DE2350395B2

DE2350395B2 - N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Zwischenverbindung zur Herstellung von Piperazin-Derivaien

Info

Publication number: DE2350395B2
Application number: DE19732350395
Authority: DE
Inventors: Don Pierre Rene Lucien Fontenay-Sous-Bois Val De Marne Giudicelli; Henry Paris Najer
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1973-10-08
Filing date: 1973-10-08
Publication date: 1980-01-03
Also published as: DE2350395A1; DE2350395C3

Description

und seine Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säure.

Das Verfahren zur Herstellung von N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin und seiner Salze, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise m-Trifluormethylthioanilin mit Diäthanolamin in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in ihre Salze überführt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist schließlich die Verwendung der obigen Verbindung und ihrer Salze als Synihesezwischenprodukte.

Das erfindungsgemäße N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin besitzt eine therapeutische Aktivität, nämlich eine appetitzügelnde Wirkung, welche derjenigen des anerkannt guten Mittels Amphetamin überlegen ist. Die therapeutische Überlegenheit des erfindungsgemäßen N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazins gegenüber Amphetamin geht aus nachfolgender Tabelle I hervor.

Eine weitere vorteilhafte Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindung ist die Tatsache, daß im Tierversuch bei Mäusen selbst eine Dosis von 20 mg/kg keine Erhöhung der motorischen Aktivität bei den Versuchstieren hervorruft, während die Mäuse schon bei Verabreichung einer Dosis von 1 mg/kg Amphetamin sehr stark erregt werden.

Darüber hinaus weist die erfindungsgemäße Verbindung eine hohe anxiolytische Wirkung auf, wie aus den nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht.

Die Wirkungsrichtung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde erst nachträglich mitgeteilt

Abgesehen von ihrer therapeutischen Aktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zwischenprodukte einsetzbar, da sie in Piperazinderivate der allgemeinen Formel (H)

und seine Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise m-Trifluormethylthioanilin mit Diäthanolamin in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in ihre Salze überführt.

3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Zwischenverbindung zur Herstellung von Piperazin-Derivaten.

Gegenstand der Erfindung ist das N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin der Formel (1)

NH

—A

(H)

SCF,

überführt werden können, worin A entweder eine —(C^)_nCOOR-Gruppe worin π eine ganze Zahl von

is mindestens 1 bis höchstens 6 und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eine — CH2—(CH2)_n— Ri-Gruppe bedeutet, worin η die vorstehende Bedeutung besitzt und Ri entweder eine Nitrilfunktion oder eine Carboxy-

funktion darstellt In gleicher Weise ist die Überführung in die Additionssalze, die die Amine (II) mit jeglicher pharmazeutisch geeigneten Mineral- oder organischen Säure bilden und im Fall, wenn Ri eine Carboxylgruppe darstellt, die nichttoxischen Salze, die die Verbindungen

(H) mit Mineral- oder organischen Basen wie den Aminen bilden, möglich.

Die Überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die Piperazinderivate der Formel (II) oder deren Additionssalze ist auf die in der Patentanmeldung P 23 22 070.4, angemeldet am 2. Mai 1973, beschriebenen Weise möglich.

Das N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin kann in der Weise hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise m-Trifluormethylthioanilin mit Di-

j5 äthanolamin in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 180 und 240⁰C, während einiger Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, umsetzt.
Die Salze, die N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin mit organischen Säuren oder Mineralsäuren bildet, werden nach für die Herstellung von Additionssalzen bekannten Verfahren gewonnen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1
N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin

In einen 500-ml-Dreihalskolben, der mit einem Eintauchthermometer, einem Gaseinlaßrohr und einem Rückflußkühler ausgestattet ist, werden 38,6 g (0,2

^r>o Mol/g) m-Trifluormethylthioanilin und 21 g (0,2 Mol/g) frisch destilliertes Diäthanolamin eingegeben und man läßt durch dieses Gemisch während etwa 40 Minuten einen Chlorwasserstoffgasstrom hindurchtreten. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde auf 180°

v-, gebracht, man führt aufs neue einen Chlorwasserstoffstrom während 30 Minuten ein, während man die Temperatur bei 200° hält, wobei man sodann die Reaktion durch 1 V2Stündiges Erhitzen auf 240° beendet. Man läßt sodann abkühlen und gießt den Kolbeninhalt

w) in 100 ml Wasser, bringt die rote Lösung mit 40%iger Sodalösung auf einen alkalischen pH-Wert, extrahiert 3mal mit mindestens jeweils 100 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Chloroformextrakte mindestens mit 100 ml Wasser, trocknet diese mit Calciumchlorid,

h5 filtriert und verdampft das Lösungsmittel des Filtrats im Vakuum. Man rektifiziert den öligen Rückstand und fängt eine Fraktion auf, die zwischen 80 und 130°/4 mm übergeht, die sodann erneut rektifiziert wird. Schließlich

erhält man 17,4 g (Ausbeute 33%) N-(m-Trifluormethylthiophenylj-piperazin in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei 118 bis 12 Γ/3 mm übergeht und in Wasser und in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel löslich ist

π =1,545

Analyse: C₁₁H₁₃F₃N₂S (262):

Ber.%: C 5037, H 4,96, N 10,68;
gef.%: C49,78, H 4,82. N 10,47.

Beispiel 2

N (m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin-hydrochlorid

Man löst N-(M-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin in wasserfreiem Äther und läßt durch diese Lösung einen trockenen Chlorwasserstoffgasstrom hindurch-

10 treten. Man filtriert das ausgefällte Hydrochlorid ab und kristallisiert dieses aus Isopropylalkohol um. Die Verbindung wird in Form von weißen, in Wasser löslichen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt 134°.

Analyse: C₁₁H₁₄F₃ClN₂S (298,5):

Ber.%: C44,23, H 4,72, N 9,28, F 19,08, Cl 11,87;
gef.%: C44,23, H4,89, N9,42, F 19,10, Cl 11,87.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte m-Trifluormethylthioanilin kann durch Reduktion von M-Nitrotrifluormethylthiobenzol nach der Methode von L M. Yagupolsky und M. S. Marenets, J. of General Chemistry, U.R.S, 1956, 26, 1, Seite 161 hergestellt werden. Das m-Nitrotrifluormethylthiobenzol wird, ausgehend von m-Nitrotrichlormethylthiobenzol, erhalten. Diese Verbindung wird ihrerseits durch Chlorierung von m-Nitromethylmercaptobenzol erhalten.

Tabelle I

Verbindung

LD₅₀ (in Gruppen eingeteilte Appetitzügelnde Therapeutischer
Mäuse), mg/kg Wirkung, Index

ED₅₀ (konditio-

nierte Ratte)

I.V. P.O. mg/kg P.O.

(m-Trifluormethyl- 90

thiophenyl)-piperazi η

Amphetamin 5,7

20 4

10,5
8,5

Vergleichsversuche zur anxiolytischen Wirkung

4-Platten-Test nach Aron 1970;
Boissier et al, 1968

Prinzip der Bestimmung

Die anxiolytische Wirkung eines Produktes ergibt sich aus dem inhibitiven Effekt des suppressiven Zustandes, der nicht mit einem stimulierenden Effekt assoziert ist.

Bei der Versuchsdurchführung erfährt eine nicht dahingehend trainierte Maus jedesmal, wenn sie von einer Platte auf die andere überwechselt, einen elektrischen Schock. Das Versuchstier befindet sich in einer latenten Konfliktsituation, in dem es zwei entgegengesetzten Motivationen unterliegt: einer posi- so tiven, dem Wunsch Neues zu erforschen, und einer negativen, nämlich der Erfahrung des elektrischen Schocks.

Das Versuchstier assoziiert schnell das Überwechseln oder die Platzveränderung mit dem elektrischen Schock, und es verhält sich sehr ruhig auf einer der Platten.

Methode

Jede Maus wird eine Munute lang in einen Käfig oo gegeben, dessen Boden sich aus vier Metallplatten zusammensetzt, die jedesmal, wenn das Versuchstier von einer Platte auf die andere überwechseln will, elektrisch aufgeladen werden können.

Der Versuch wird drei Tage lang mit zwei Übungssitzungen mit elektrischen Schocks und einer Sitzung nach erfolgter Behandlung ohne Schock wie folgt durchgeführt:

l.Tag: Die nichttrainierte Maus erhält jedesmal, wenn sie von einer Platte auf die andere überwechselt, einen Schock. Dadurch erfährt die Maus eine Inhibition. Die Anzahl der Passagen * werden gezählt und ergeben den Bezugswert 100.

2. Tag: Die Maus wird von neuem konditioniert. Es wird

die Anzahl der Passagen y gezählt und man bestimmt den prozentualen Wert E₂, der die Abnahme der Übergänge bedeutet.
Es wird immer eine Abnahme der Anzahl von Übergängen beobachtet.

3. Tag: Die Maus erhält die zu untersuchende Substanz.

Sie erfährt nunmehr bei den Übergängen keine

elektrischen Schocks mehr. Man bestimmt die

Anzahl der Übergänge ζ und den prozentualen

Wert E₃, der eine Abnahme oder Zunahme von

Übergängen bedeutet.

Ist die Anzahl der Übergänge ζ kleiner als y, so

besitzt die Substanz keine desinhibierende

Wirkung.

1st die Anzahl der Übergänge ζ größer als y, so

besitzt die Substanz eine desinhibierende

Wirkung, d. h. sie wirkt anxiolytisch.

Wenn das Verhältnis

IMzlIM χ loo

positiv ist, so liegt eine Desinhibierung vor. Je höher der erhaltene Wert ist, um so aktiver wirkt die Verbindung.
Dabei kann sich ein Wert größer als 100% ergeben.
Im folgenden wird hierzu ein Beispiel angegeben:

l.Tag 10 Übergänge

2. Tag 2 Übergänge

(-80%: Inhibierung)

3. Tag 8Übetgänge

(desinhibicende Wirkung)
(-20%)

(E₂ ) - (E₃)
(E₂)

χ 100 =

In der nachfolgenden Tabelle II sind die Versuchserebnisse zur anxiolytischen Wirkung der erfindungsgeiä?en Substanz LD 5102 im Vergleich zu den bekannten anxiolytisch wirkenden Substanzen Chlor diazepoxid und Meprobamat aufgeführt.

Tabelle II	Dosis, mg/kg 1	3	10	30	LD₅₀ P.O.
Produkt	+ 43	+ 86 + 53 + 331	+ 24 38 + 331	+ 142 + 445	720 980 210
Chlordiazepoxyd Meprobamat LD 5102

Wie aus Tabelle Il deutlich hervorgeht, weist die findungsgemäße Verbindung im Vergleich zu den :iden Vergleichssubstanzen eine deutlich höhere anxiolytische Wirkung auf, so daß sich ein erhöhter therapeutischer Index der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber den Vergleichsprodukten ergibt.

Claims

Patentansprüche:

1. N-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazin der Formel (I)

NH

SCF₃