DE2349707A1 - N-(mercaptoacyl)-aminosaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
N-(mercaptoacyl)-aminosaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft M-(MerGaptoacyl)-aminosäuren,Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel, Die Erfindung betrifft
auch die bei der Herstellung der erfindungsgeraäßen Verbindungen anfallenden Zwischenprodukte.
Von den N-(Mercaptoacyl)-aminosäuren sind bereits (aus der
US-PS 3 246 023 und der GB-PS 1 023 003) 2-Mercaptopropionylglycin
und 3-Mercaptopropionylglyein als' Verbindungen mit
ausgezeichneten pharmakologischen Wirkungen bekannt,
■ - 2 -
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_ 2 —
Es wurden nun neue N-(Mercaptoacyl)-aminosäuren mit überlegenen
pharmakologischen Wirkungen, verglichen mit den vorbekannten Verbindungen gefunden. Die Erfindung betrifft
daher N-(Mercaptoacyl)-aminosäuren der allgemeinen Formel
R - CH -. CONH - CH - (CH5) - COOH (l>
j ι ^n-
SH ' R*
.in der
R eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe
und
η eine ganze Zahl von Null bis 4 bedeuten, mit der Maßgabe,,
daß wenn η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 darstellt, die Gruppe R eine Methylgruppe und die Gruppe R1
ein Wasserstoffatom und wenn η Null bedeutet, die Gruppe R
eine Methyl gruppe und die Gruppe R' eine Gruppe der folgenden Formeln CH5, CgH5, CgH5CH2 und (CH3)2 CHCH2 oder die
Gruppe Rf ein Wasser stoff atom und die Gruppe R eine Gruppe
der folgenden Formeln (CH^)pCH, CgHj-, p-Cl-CgHc und
CgH5CH2 darstellen.
Die erfindungsgemäßen nicht vorbeschriebenen Verbindungen
stellen nützliche therapeutische Mittel mit verschiedenen pharmakologischen Wirkungen dar. Diese Verbindungen entfalten
nicht nur eine beschleunigende Wirkung auf die Beseitigung von Schwermetallen, wie Quecksilber, oder die Beseitigung
einer für den menschlichen Körper schädlichen Substanz wie freier Radikale oder Peroxyde und eine beschleunigende
Wirkung auf den Stoffwechsel, sondern besitzen auch eine geringe Toxizität und zeigen ein gutes Gewebedurchdringungs-
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vermögen. Diese Verbindungen sind daher für die Prophylaxe und die Therapie von Stoffwechselstörungen, v/ie der
Nosotoxikose," die durch Schv/ermetalle verursacht wird,
3trahlungsschaden, Diabetes oder Hepatitis geeignet. Die
Erfindung betrifft ferner ein industriell geeignetes Verfahren zur Herstellung dieser nützlichen Verbindungen.
Nosotoxikose," die durch Schv/ermetalle verursacht wird,
3trahlungsschaden, Diabetes oder Hepatitis geeignet. Die
Erfindung betrifft ferner ein industriell geeignetes Verfahren zur Herstellung dieser nützlichen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, wobei jedoch das erfindungsgemäße
Verfahren wegen der dabei' erzielbaren günstigen Ausbeuten bevorzugt ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R-CH- COX«
(II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
NH2 - CH - (CH2) -
COOH
Rl ." ' (in)
in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen '
Formel IV
R-CH- CONH - CH - (CH9") - COOH
ι ι C-SX
ι ι C-SX
X R'
(IV)
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erhält, die man mit einem Salz der Thiobenzoesäure oder der
Xantho gensäure umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel V
' R-CH- CONH - CH - (CHo)„ - COOH
ι
(V)
erhält, die man einer Hydrolyse unterzieht. Bei den angegebenen
Formeln besitzen R, R1 und η die oben angegebenen
Bedeutungen, während X unc X1 unabhängig voneinander Halogenatome und M den Rest der Thiobenzoesäure oder der Äthylxanthogensäure
bedeuten.
Beispiele für die dabei eingesetzten alkalischen Mittel sind Hydroxyde, Carbonate und tert.-Aminsalze, wie
Pyridin- und Triäthylaminsalze von Natrium, Kalium und
dergl; Die' Umsetzung des Halogenids mit der Aminosäure in
Gegenwart einer Alkal!verbindung wird geeigneterweise in
einem Lösungsmittel, wie Wasser, Äther, Benzol, Chloroform, Aceton, Dioxan bei einer niedrigen Temperatur durchgeführt,
wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung im neutralen oder schwach-alkalischen Bereich hält.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen. Formel IV
R-CH- CONH - CH - (CH0) - COOH
J I ei. Xi
X R' .
(IV)
wird gegebenenfalls isoliert und mit einem Salz der Thiobenzoesäure
oder einer Alkylxanthogensäure in Wasser oder
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einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem
niedrigmolekularen Alkohol oder 'Äthylacetat bei niedriger Temperatur umgesetzt, wobei man eine S-substituierte Verbindung
erhält. Diese Verbindung kann mit einem Alkalimetall-, Erdalkalimet'all-hydrqxyd oder Ammoniak in Wasser
oder einem niedrigmolekularen Alkohol bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur hydrolysiert v/erden,. um den Substituenten
abzuspalten. Die in dieser Weise gebildete N-(2-Mercaptoacyl)-aminosäure kann leicht durch Umkristallisation
aus einem organischen Lösungsmittel^, wie
Äthylacetat, gereinigt "werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern,
ohne sie jedoch zu beschränken.
B e i s ρ i e 1
Zu 62,9 g (0,293 Mol) κ-Bromphenylessigsäure gibt man 200 ml
Thionylchlorid und hält die·sich ergebende Mischung während
2 Std« am Rückfluß. Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck aus
der Reaktionsmischung abgezogen, worauf die Reaktionsmischung destilliert wird, wobei man 62,8 g 2-Bromphenylessigsäurechlorid
(Siedepunkt 105°C/5 mm Hg) erhält.
Anschließend neutralisiert man 7,5 g (0,10 Mol) Glycin mit
50 ml 2n NaOH-Lösung und versetzt die erhaltene Lösung im Verlauf von 1 Std. mit 20,0 g (0,085 Mol) 2-Bromphenylacetylchlorid
und 43 ml 2n NaOH-Lösung unter Rühren. Während der Zugabe hält man die Reaktionsmischung bei, einer Temperatur
unterhalb 5°C und stellt den pH-Wert auf etwa .8 ein. Ilach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Std.
bei Raumtemperatur gerührt, um die Reaktion vollständig ablaufen
zu lassen. Zu der erhaltenen Lösung gibt man ohne Iso-
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lierung der bromhaltigen Verbindung das Filtrat, das "man
durch Neutralisieren von 13,8 g (0,10 Mol) Thiobenzoesäure
mit.50 ml 2n KOH-Lösung erhalten hat und filtriert die in
dieser ¥eise erhaltene Lösung zur Entfernung ungelöster Substanzen, worauf man die Mischung über Wacht bei Raumtemperatur
stehen läßt, wobei man den pH-Wert auf etwa 8 einstellt. Am nächsten Tag wird die Lösung mit( Chlorwasser- stoffsäure
unter Eiskühlung angesäuert, um Kristalle auszufällen.
Die Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus Benzol umkristallisiert,, wobei man 23,9 g 2-Benoylmercaptophenylacetylglycin in Form von
weißen Kristallen (F = 133 bis 1380C) erhält.
Dann gibt man 9,9 g (0,03 Mol) des erhaltenen 2-Benzoylmercaptophenylacetylglycins
zu 50 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak und rührt die Mischung während 1 Std.. bei Raumtemperatur.
Während des Rührens und etwa 30 Min. nach der ■ Zugabe ist eine Bildung von Benzamid festzustellen. Nach
der Beendigung der Reaktion wird das Benzamid durch Extraktion mit Äther entfernt. Nach der Beseitigung des Ammoniaks
unter vermindertem Druck wird die wäßrige Schicht mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und. über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Abdestillation
des Äthylacetats setzt man eine geringe Menge Benzol zu dem
Esctrakt, wobei man 2-Mercaptophenylacetylglycin
(C6H5CH(SH)COmICH2COOH in Form von weißen Kristallen erhält,
Ausbeute 5,6 g (F - 91 bis 930C.)
IR-S-pektrura; 3260 cm"1 C-NH-); I76O cm"1 (-CQOH);
1610 cm"1, 1550 cm"1 (-CONH-).
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— 1 —
Be'ispjel 2 '
Man neutralisiert 2,9 g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen
bromhaltigen Verbindung mit Alkali, setzt dann 2,4 g (die 1,5-fache Molmenge) Kaliumäthylxanthogenat zu und
rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Am nächsten Tag wird
die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei man 3,3 g 2-Äthylxanthogenphenylacetylglycin der
Formel
a-H.-CHCONHCH.COOH
ο 5 t 2 .
in Fora von weißen Kristallen erhält (F = 133 bis 135,50C).
1 '
IR-S-pektrum; 1055 cm~ (Xanthat). ' ' .. ■
Durch Hydrolyse des in dieser Weise erhaltenen Xanthats kann
man leicht das in Beispiel 1 angegebene 2-Mercaptophenylace'tylglycin
erhalten. ·. .
Man vermischt 60,5 g 2-Brom-3-phenylpropionsäure mit 100 ml
Thionylchlorid und hält die Mischung 3 Std. am Rückfluß, worauf man nach der Abde st illation des überschüssigen
Thionylchlorids. die Reaktionsmischung unter vermindertem
Druck destilliert, wobei, man 46,2 g ^-Brom-^-phenylpropionylchlorid
(F = 100 bis 101°C/4 mm Hg) erhält..
Dann gibt man 60 g 2-Brom~3~phenylpropionylchlorid im Verlauf
von 1 Std. tropfenweise unter Rühren und Kühlung mit ·
Eis zu einer Lösung, die man durch Auflösen von 21,8 g Glycin und 19,4 g NaOH in 250 ml Wasser erhalten hat. Nach.
der Beendigung der Zugabe wird die Mischung weitere 4 Std.
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bei Raumtemperatur gerührt. Vährend der Reaktion wird der
pH-Wert der Mischung "bei 8 gehalten. Nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit. Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, wobei man 70,9 g 2-Brom-3-phenylpropionylglycin
mit einem Schmelzpunkt nach der Umkristallisation
aus Äthyläcetat von 1480C erhält.
Die in dieser Weise* gebildete bromhaltige Verbindung -wird
mit 43j2 g Thiobenzoesäure in ähnlicher Weise wie in Beispiel
1 angegeben, umgesetzt, wobei man 85,0 g 2-Benzoylmercapto-3-phenylpropionylglycin
erhält, das nach der IM- kristallisation aus einer Äthylacetat/Ätnanol-Mschung
einen Schmelzpunkt von 181 bis 1820C besitzt.
Die in dieser ¥eise erhaltene Verbindung wird in einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung ähnlich der in Beispiel
1 verwendeten hydrolysiert, wobei man 2-Mercapto-3-phenylglycin XC6H5CH2CH(SH)CONHCH2COOh (F = 122 bis 125°C))
mit einer Ausbeute von 81 % erhält. Nach der Umkristallisation
aus Äthylacetat besitzt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 126 bis 127°C und eine jodometrisch bestimmte
Reinheit von 100 %.
IR-Spektruq; 3260 cm"1 (-NH-); 1720 cm""1, 1705 cm"1 (-COOH);
1635 cm"1, I56O cm'1 (-CONH)*
Wenn man als Ausgangsmaterial L-2-Brom-3-phenylpropionsäure
verwendet, erhält man optisch aktives 2-Mercapto-3~phenylpropionylglycin
(F =55 bis 580C, LaJn = -5,3).
IR-Spektrum: 3260 cm"1 ,(-NH-); I710 cm"1 (-COOH) ;
1635 cm"1, 1550 cm"1 (-CONH-).
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Beispie'1 4
Han.vermischt 28,3 g (0,113 Mol) 2-Brom-p-chlorphenylessigsäure
mit 26,9 g (0,226 Mol) Thionylchlorid und hält die'
Mischung während 2,5 .Std. am Rückfluß. Nach dem Abdestillieren
des überschüssigen Thionylchlorids wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck destilliert, wobei man
26,7 g 2-Brom-p-chlorphenylacetylchlorid in Form eines gelborange -farbenen Öles erhält (Siedepunkt = 148 bis 1520C/
15 mm Hg). .
Man löst dann 4,9g (O,O65 Mol) Glycin in 250 ml 0,5n NaOH-Lösung
und versetzt die Lösung im Verlaufe von 1 Std. unter Rühren und Kühlen mit einer Kältemischung tropfenweise mit
14,6 g (0,054 Mol) 2-Brom-p-chlorphenylacetylchlorid. Nach
Beendigung der Zugabe v/ird die Reaktionsmischung weitere
2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Während des Rührens wird der pH-Vfert der Mischung auf 8 eingestellt. Dann gibt
man zu der Reaktionsmischung ein Filtrat., das man durch ■Auflösen von 11,6 g (0,08 Mol) Thiobenzoesäure in 40 ml
2n KOH-Lösung und Filtern der Lösung zur Entfernung ungelöster Substanzen erhalten hat, zu der Reaktionsmischung
und rührt über Nacht bei. Raumtemperatur. Am nächsten .Morgen wird die Mischung mit Chlorwasserstoffsäure' angesäuert,
wobei man zur Ausfällung der Kristalle mit Eis kühlt. Diese
Kristalle werden abfiltriert, mit ¥asser und mit Benzol gewaschen,
wobei man 15,1 g rohes 2-Benzoylmercapto-p-chlorphenylacetylglycin
erhält. Das Produkt besitzt nach der Umkristallisation aus einer Äthylacetat/Benzol-Mischung einen
Schmelzpunkt von 158 bis 159°C.
Anschließend löst man 11,0 g (0,03 Mol) 2-Benzpylmercapto-pchlorphenylacetylglycin
in 75 ml wäßrigem konzentriertem Ammoniak und rührt während 1 Std. bei Raumtemperatur. Nach
der Entfernung des Benzamids durch Extraktion mit Äthylacetat
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behandelt man die erhaltene wäßrige Schicht in ähnlicher
¥eise v/ie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man 6,0 g S-Mercapto-p-clilorphenylacetylglycin
(ClC6H4CH(SH)COImCH2COOH) P = 148 bis 149°C, Reinheit: 100 %
(jodometrisch) erhält.
IR-S-pektrum; 3260 cm"*1 (-NH-); I76O cm" (-COOH);
1610 cm"1, 1540 cm""1 (-CONH-).
Beispiel 5
Man vermischt 50 g 2-Bromisovaleriansäure mit 80 ml Thionylchlorid und hält die Mischung 4 Std. am Rückfluß, wobei man
45,9 g 2-BromisovalerylChlorid (Siedepunkt = 68 bis 700C/
29 mm Hg) erhält.
Dann gibt man 50,1 g des erhaltenen Valerylchlorids und 10 g
Triäthylamin- tropfenweise im Verlauf von 1 Std. zu einer
lösung, die man durch Neutralisieren von 18,8 g (0,25 Mol) Glycin mit 10,0 g NaOH in 100 ml Vfasser erhalten hat, unter
Rühren und Kühlen'mit Eis, worauf man eine weitere Stunde
bei Raumtemperatur rührt. Dann säuert man die Mischung mit Chlorwasserstoffsäure an, wobei man 51,6 g 2-Bromisovalerylglycin,
F = 138 bis 139°C, erhält.
In ähnlicher Tfeise wie in den vorhergehenden Beispielen besctsrieben
setzt man dann 27,5 g (0,116 Mol) 2-Bromisovalf?rylchlorid
mit 20,6 g (0,15 Mol) Thiobenzoesäure durch 40-stündiges Rühren bei Raumtemperatur um. Nach Beendigung
der- Reaktion wird die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoff
säure angesäuert, v/obei man 29,0 g 2-Benzoylmercaptoisovalerylglycin
erhält, das nach der !^kristallisation aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von I36 bis 137°C besitzt.
m-Spektrua: 3360 cm"1 (-JIH-); 1735, 1215, 920 cm"1 (Benzoat);
1650 cm""1 (-COOH); 1615, 1540 ca"1 (-COIiH-).
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In ähnlicHer Weise wie'in Beispiel 1 angegeben, "wird
2-Benzoylmercaptoisovaleryiglycin mit konzentriertem
wäßrigem Ammoniak zu 2-Mercaptoisovalerylglycin '_
((C^)2CHCH(SH)COIIHCH2COOh ) Ir^drolysiert, das nach der
Umkristallisation aus einer- Äthylacetat/Benzol-Mischung einen Schmelzpunkt von 118 bis 119°C aufweist.
IR-Spektrum:, 3280 cm""1 (-NH-); 2500 cnf1 (-SH);
1750 cm"1 (-COOH); 1605, .1560 cm""1 (-COiTH-),
Man neutralisiert 33 g (0,20 Mol) DL-Phenylalanin mit
100 ml einer 2n NaOH-Lösung und gibt im.Verlauf von etwa
1 Std» unter Rühren und unter Kühlen mit Eis gleichzeitig·
tropfenweise 34,2 g (0,20 Mol) 2-Brom-propionylchlorid
und 110 ml einer 2n NaOH-Lösung zu der erhaltenen Lösung.
Während der Reaktion wird die Reaktionsinischung in SGhwachalkalischem
Zustand gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Mischung weitere 2 Std, bei
Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung ein Filtrat, das man durch Neutralisieren von
33,7 g (0,24 Mol) Thiobenzoesäure mit 122 ml einer 2n KOH-Lösung
und Filtrieren der erhaltenen Lösung bereitet hat. Die Mischung wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend unter Eiskühlung mit Chlorwasser-' stoff säure angesäuert', wobei ein Öl anfällt» Das Öl wird
mit Äthylacetat extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser-'
gewaschen, ,über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Äthylacetats
eingedampft wird. Während der Entfernung des Äthylacetats setzt eine Kristallisation ein. Nach Beendigung
des Verdampfungsvorgangs werden diese Kristalle,mit Benzol
versetzt, dann abfiltriert und gewaschen, wobei man 25,0 g
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2-Benzoylmercaptopropionylphenylalanin, F = 173 "bis 175 C,
erhält.
Ifc-Spektrum; 3240 cm"1 (-NH-); 1710 cm*"1 (-C00H);
1630, 1540 cm"1 (-CONH-); , 915 cm" (S-Benzoat).
Das in der obigen Weise erhaltene FiItrat wird 'eingeengt,
wobei man 31,8 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt nach der umkristallisation aus einer Äthylacetat/Benzol-Mischung
von 99 bis 1O3°C erhält.-
IR-Spektrum: 3380 cm"1 (-NH-); 1?40 (Schulter), 1720 cm""1
(-COOH); 1650, 1510 cm"1 (-CONH-);
910 cm (S-Benzoat).
In dieser ¥eise erhält man zwei Kristallarten (Kristalle
mit höherem Schmelzpunkt und Kristalle mit niedrigerem Schmelzpunkt) durch Trennung der ,Diastereoisomeren. Jede
Kristallart, wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben
zu 2-Mercaptopropionylphenylalanin
CH,CHCONHCHCOOH ' SH
hydrolysiert.
Die Verbindung mit dem höheren Schmelzpunkt (F131bis 132°C)
besitzt die folgenden Analysenwerte:
IR-Spektrüm: 3320 cm"1 (-NH-); 1715 cm"1 (-COOH);
1 \ ■ 1620, 1525 cm"1 (-CONH-).
Analyse:
C H ..-N-
ber.: 56,81 5,97 5,33 % gef.: -57,00 6,01 5,54 %
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Die Verbindung rait dem niedrigeren Schmelzpunkt (F 105 "bis
1080C) ergab die folgenden Analysenwerte:
IR-S-pektrum: 3300 cm"1 (-HH-); 1705 cm""1 (-CQOH);
1625 cm""1, 1525 cm"1 (--COIIH).
Analyse;
■ C H N
| ber.: | 56, | 81 | 5 | ,97 | VJI | 53 |
| gef.: | •57, | 17 | 6 | ,06 | 5, | 54 |
Beispiel 7 ■■.'...
Man neutralisiert 13,1 g (0,10 Mol) DL-Leucin mit 50 ml
einer 2n NaOH-Losung und setzt mit Verlauf von 1 Std. unter
Rühren bei Raumtemperatur gleichzeitig tropfenweise 17,1 g (0,10 Mol) 2-BrompropionylChlorid und 50 ml einer 2n NaOH-Lösung
zu, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung bei 'schwach-alkalischem Wert hält. Nach Beendigung der Zugabe
wird· das verwendete Eisbad entfernt und die Mischung 3 Std.
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend setzt man zu der Mischung ein FiItrat zu, das man durch Neutralisieren von
13,8 g (0,10 Mol) Thiobenzoesäure mit 50 ml einer 2n KOH-Lösung
und Filtrieren erhalten hat. Die sich ergebende Mischung wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und
anschließend unter Ausbildung eines Öles mit Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Nach der Extraktion des Öles nait
Äthylacetat wird das Öl durch Chromatographie über eine mit Kieselgel gefüllte Säule gereinigt, wobei man· 18,5 g
2-Benzoylmercapotpröpionylleucin in Form eines Öles erhält.
Dann gibt man 40 ml konzentrierten wäßrigen Ammoniak zu
6,0 g 2-Benzoylmercaptopropionylleucin, um dieses in ähnli-,
eher "Weise wie in Beispiel 1 beschrieben zu 2,6 g 2-Mercaptopropionylleucin
der Formel
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CHxCHCOKHCHCOOH
SH CH2CH(CH3)
(F = 77 Ms S4°C) zu hydrolysieren.
| Analyser | ber.: | . C | 7, | H | N |
| ge f.: | 49,30 | T9 | 82 | 6,39 | |
| 49,54 | 94 | 1 .6,68 | |||
Beispiel 8
Man löst 8,9 g (0,10 Mol) ß-Alanin in 100 ml Wasser. Zu
der Lösimg gibt man 20 ml Triethylamin zu und gibt im Verlauf
von 1 Std. unter Rühren und unter Kühlen mit Eis tropfenweise 22,2 g (0,13 Mol) 2-Brompropionylchlorid zu>
Man rührt die Mischung dann weitere 2 Std. Dann versetzt man die Mischung mit einem FiItrat, das man durch Neutralisieren
von 19,5 g (0,14 Mol) Thiobenzoesäure mit einer wäßrigen KOH-Lösung und Filtrieren der Lösung erhalten hat
und rührt über Facht, Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man
20,8 g 2-Ben2oylmercaptopropionyl-ß-alanin erhält. Nach der
UmRristallisation aus Benzol besitzt das Produkt einen
Schmelzpunkt von 94 bis 970C. .
IR-Spektrum: 3240 cm"1 (-NH-); 1645 cm"1, 1545 em"1 (-CONH-);
910 cm" (S-Benzoat). .
Man gibt 22,5 g (0,08 Mol) 2-Benzoylmercaptopropionyl-ß-älanin
zu einer Lösung von 10,0 g (0,25 Mol) NaOH in 100 ml Wasser
und hydrolysiert das ß-Alaninderivat während einer Stunde
bei 40QC. Dann wird die Reaktionsmischung mit·Chlorwasserstoff säure angesäuert und nach dem Abdestillier en der .
Benzoesäure eingeengt, wobei man 8^8 g 2-Mercaptopropionyl-ß-
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alanin, .CH^CHC0HHj[CH2)2C0QH·, erhält. *
SH ·
Das Produkt besitzt nach der Umkristallisation aus Äthylacetat
einen Schmelzpunkt von 100 bis 103°C.
la-S-pektrum; 3250 cm"1 ■ (-NH-); 1700 cm"1 (-COOH);
| 1635 | cm"* ., | 1560 | cm" | (-CONH-). | 7, | N | |
| Analyse: | 7, | 91 | |||||
| Γ | C | H | 96 | ||||
| ber.: | 40 | ,68 | 6,26 | ||||
| gef.: | 40 | ,50 | 6,29 | ||||
Beispiel 9
Man.gibt-50 g (0,383 Mol) 5-Amino caprons äure zu 200 ml
Wasser und gibt zu der Lösung 10 ml Pyridin. Dann setzt man die Säure mit 66,5 g (0,383 Mol) 2-Bromproplonyl--Chlorid
und 52,9 g (0,383 Mol) Thiobenzoesäure in gleicher ¥eise v/ie in Beispiel 8 beschrieben um, worauf man.
nach der Extraktion mit Diäthyläther 2-Benzoylmercaptopropionyl-5-aminocapronsäure
in Form eines viskosen Rück-Standes erhält. . .
IR-Spektrumt 3280 cm"1 (-NH-); 1660 cm"1, 1530 cm*"1 (-CONH-);
1720 cm"1 (-COOH);. 910 cm"1 (S-Benzoat).
In gleicher ¥eise wie in Beispiel 8 beschrieben hydrolysiert
man 12,4 g 2-Benzoylmercaptopropionyl-5-aminocapronsäure
mit NaOH, v/obei man 5,2 g 2-MSrCaPtOPrOPiOOyI-S
capronsäure, CH3CHCONH(CH2) 5COOH, F = 78 bis 79°C erhält.
- ~ SH -
409815/1179
IR-Spektrum: 3240 cm"1 (-NH-); 1695 cm"1. (-COOH).;
| 1630 | cm" , | 1560 cm"1 | .(-COHH-).- | H - " | 6 | N | |
| Analyse: | . | 7,82 | 6 | ,39 | |||
| C | 7,78 | ,42 | |||||
| ber. | : 49,30 | ||||||
| - - ' | gef. | : 49,26 | |||||
Beispiel 10' " ;
Man neutralisiert 82,Og (0,54 Mol) DL-Phenylglycin durch
Auflösen in 720 ml einer wäßrigen 2n NaOH-Lösung» Dann
versetzt man die erhaltene Lösung im Verlaufe von 1 Std·
unter Rühren und unter Kühlen mit Eis gleichzeitig mit 93,1 g (0,54 Mol) 2-Brompropionylchlorid und 720 ml einer
wäßrigen 2n NaOH-Lösung. Während der Zugabe wird der"pH-
¥ert des Reaktionssystems in einem schwach-alkalischen Bereich
gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Mischung weitere 2 Std. gerührt. Anschliessend
wird die Mischung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um Kristalle auszufällen. Die in dieser Weise gebildeten
Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 147,3 g 2-Brompropionylphenylclycin
erhält (P = 144 bis 1470C, Ausbeute 94,8 %). ;
IR-Spektrum: 3200 cm"1 (-NH-); 1720 cm"1 (-COOH);
1630 cm"1, 1520 cm"1 (-CONH-).
111 g (0,39 Mol) des in dieser Weise erhaltenen 2-Brom-.
propionylphenylglycins werden in 194 ml einer wäßrigen 2n NaOH-Lösung gelöst. Zu der Lösung gibt man ein Filtrat,
das' man durch Neutralisieren von 58,9 g (0,43 Mol) Thiobenzoesäure mit 214 ml einer wäßrigen 2n NaOH-LSsung und
Filtrieren der neutralisieren Lösung bereitet hat und rührt über Nacht. Am nächsten Tag wird die Reaktionsmischung mit
4 0 9 815/1179
Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei man ein Öl erhält.
Das Öl wird Äthylacetät extrahiert und der Extrakt wird
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck destilliert, um das Äthylacetat zu entfernen* Man erhält 129 g Kristalle, die inan abfiltriert
und mit Benzol wäscht, wobei man 83,8 g 2-Benzoylmercaptopropionylphenylglycin
erhält (F = 149 bis 1510C, Ausbeute
62,9 %).
IR-Spektrum: 3280 cm""1 (-IiH-); 1720 cm"1 (-COOH);.
1630 cm"1, 1520 cm"1 (-CONH-).
Zu 34,3 g(0,1 Mol) der in dieser ¥eise erhaltenen S-Benzoylverbindung
gibt man 170 ml wäßrigen Ammoniak, um die Verbindung in ähnlicher ¥eise wie in Beispiel 1 beschrieben,
zu hydrolysieren, wobei sich 20,1 g 2-Mercaptopropionylglycin,
CH^CHCONHCHCOOH
SH C6H5
ergeben (F = 135 bis 1360C, Ausbeute 84,1 %).
IR-Spektrum; 3260 cm"1 (-NH-); 1700 cm"1 (-COOH);
1635 cm*"1, 1525 cm"1 (-CONH-).
Analyse:
- C H N
ber.: 55,23 5,48 5,86 . %
gef.: 55,17 . 5,43 5,62 %
409815/1179
Wie bereits angegeben, entfalten die erfindungsgemäßen Verbindungen
vorzügliche pharmakologische Wirkungen, die durch die folgenden Untersuchungen verdeutlicht werden sollen.
Das Gewebedurchdringungsvermögen und die strahlungsbeständigmachende
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in. der folgenden Tabelle I als Verteilungskoeffizient bzw. das .
prozentuale Überleben von den bei der Untersuchung verwendeten Mäusen angegeben. Das prozentuale Überleben der Mäuse
wurde in·der folgenden Weise durch Anwendung von Fluorenszenz-Röntgenstrahlen
bestimmt.
Bei dieser Untersuchung wurde die bekannte Verbindung
2-Mercaptopropionylglycin als Vergleichssubstanz eingesetzt.
Die Mäuse wurden in Gruppen von Jeweils 30 Individuen
aufgeteilt. Den einzelnen Mäusen wurden die zu untersuchenden Verbindungen in den angegebenen Dosierungen verabreicht.
Nach der Verabreichung wurden die Mäuse mit Fluoreszenz-Röntgenstrahlen bis zu einer Gesamtdosis von
ÖOORöntgen, ausgedrückt als γ-Strahlen bestrahlt, worauf
30 "Tage nach, der Bestrahlung die Anzahl der überlebenden
Mäuse bestimmt wurde. Die bei dieser Untersuchung erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.
4098Ί5/Ί179
tfritersuchte Verbindungen Prozentsatz . Dosis Verteilungs-
der Mäuse,· (mg/kg) koeffizient die 30 Tage (Butanol/
nach der
γ-Bestrahlung
mit einer Gesamtdosis von
800E überlebten
γ-Bestrahlung
mit einer Gesamtdosis von
800E überlebten
Puffer, pH 7,4}
| keine | 17,1 . · | 20 TO |
• | 0,17 |
| 2-Mercapto.propyonyl- glycin |
43,0 31,0 |
' .10 | 0,92 | |
| 3-Mercaptoisovaleryl- glycin |
20,0 | 10 5 , |
1,03 | |
| 2-Mercaptophynylacetyl- glycin |
54,5 31,5 |
10 5 |
2,54 | |
| 2-rMer captophenylpr op ionyl- glycin |
51,5 . 25,7 |
MO · | 3,98 | |
| 2-Mercapto-p-chloro- phenylacetylglycin |
11,4 | 10 | 0,21 | |
| 2-Mercaptopropionyl-ß- alanin |
48,0 | io: ; | 1,88 | |
| 2-Mercaptopropionyl-leucin | 24,0 | 10 | 0,63 | |
| 2-Mercaptopropionyl-5- aminocapronsäure |
60,0 | 10 | 1,73 | |
| 2-Mercaptopropionyl- phenylglycin |
46,0 | 10 | 3,68 | |
| 2-Mercaptopropionyl- phenylaianin H* · ' |
52,0 | 10 | 3,55 | |
| 2-Mercaptoprop ionyl- phenylalanin L* |
48,0 | |||
H und L stehen für Diastereqisomeren mit einem hohen bzw.
niederen Schmelzpunkt, die gemäß Beispiel 6 erhalten wurden.
409815/1179
Claims (8)
1. . N-f'lercaptoacyUjaminosäuren der allgemeinen Formel I
R- CH- CONH - CH - (CH^)_ - COOH
SH R' (I)
in der ' - . · '
R eine Alkyl-,. Aryl- oder Aralkylgruppe,
R' ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe
.und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null bis 4 "bedeuten,
mit der Maßgabe, daß wenn η eine ganze Zahl von 1 bis 4
bedeutet, die Gruppe R eine Methylgruppe und die Gruppe Rf
ein "Wasserstoffatom darstellt und wenn η Null bedeutet,
die Gruppe R eine Methylgruppe und die Gruppe R' eine Gruppe der folgenden Formeln C5H5ZCgH5CH2 und (C)
oder die Gruppe R1 ein Wasserstoffatom und die Gruppe R
eine Gruppe der folgenden Formeln (CH-)OCH, CgHc-,
P-Cl-C5H5 und CgH5CH2 bedeuten.
2. ' 2-Mercaptophenylacetylglyciru.
3. 2-Mercaptophenylpropionylglycin.
4. . S-Mercaptopropionyl-^-aminocapronsäure.
409815/1179
5. 2-Mercaptopropionylphenylalanin. .
6. Verbindungen der allgemeinen Formel V
R-CH- CONH - CH - (CH9Xn - COOH
M . R1 (V)
in der R, R' und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und M den Rest der Thiobenzoesäure oder der
Äthylxanthogensäure bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II
R-CH- COX1
in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und X und X1 unabhängig voneinander Halogenatome bedeuten
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
- CH- (Cl-^)n- COOH
R' (III)
in der R1 und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV-
409815/1179
R-CH- COIiH - CH - (CH9) - COOH
X R*
erhält, in der R, Rf, η und X die angegebenen Bedeutungen
besitzen, die man mit einem Salz der Thiobenzoesäure odar ·
der Athylxanthogensäure zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel V "
R-CH- COM - CH - (CH9) - COOH ι f ^ n
M R'
umsetzt, in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und M den Rest der Thiobenzoesäure oder der Äthylxanthogensäure
bedeutet und die erhaltene Verbindung hydrolysiert.
8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung
gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutisch inerten Verdünnungsmitteln
oder Trägermaterialien.
40 9815/1
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