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DE2238304A1 - Choleretisch wirksame ester bzw. salze von gallensaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Choleretisch wirksame ester bzw. salze von gallensaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2238304A1
DE2238304A1 DE2238304A DE2238304A DE2238304A1 DE 2238304 A1 DE2238304 A1 DE 2238304A1 DE 2238304 A DE2238304 A DE 2238304A DE 2238304 A DE2238304 A DE 2238304A DE 2238304 A1 DE2238304 A1 DE 2238304A1
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acid
esters
coo
methoxy
bile
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DE2238304B2 (de
DE2238304C3 (de
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Lazlo Baum
Konrad Prof Lang
Suzanne Szabo
Josef Olav Widauer
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Medichemie AG
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Medichemie AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

DIPL.-CHEM. DR, ELISABETH -J1JNC. DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE
C MÜNCHEN 40,
CLEMENSSTRASSE; 30
TELEFON 34 SO 67
TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 5-29 GSB
2238301A
3. August 1972
u.Z.: H 053 C Fall 12+13+14 MEDICHEMIE A.G., Basel, Schweiz
"Choleretisch wirksame Ester bzw. Salze von Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
Priorität: 4. August 1971, Schweiz, Nr, 11 484/71
28. September 1971, Schweiz, Nr. I1J 085/71 und 24. Januar 1972, Schweiz, Nr. 1 012/72
Die.Erfindung betrifft choleretisch wirksame Ester "bzw. Salze von Gallensäuren der allgemeinen Formel
i . H ■"■■*■■
A-COO-AIk-NR1R2-HOOC-B oder A-COOH.RgRjN-AIk-OOC-B
worin A-COO den Rest einer Gallensäure, B-COO den Rest einer mit
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einer Gallensäure choleretisch zusammenwirkenden Säure, Alk den Aethylen-, Propylen- oder Isopropylenrest und R1 und Rg, welche gleich oder verachieden-'sein können, Wasserstoff oder einen Ni ederalkylrest oder zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring, welcher als weiteres Heteroatom N oder 0 enthalten kann und welcher mit Alkylresten substituiert sein kann, bedeuten.
Als Gallensäuren kommen vor allem Cholsäure, Deoxychol« säure, Chenodeoxycholsäure, Dehydrocholsäure oder Lithocholsäure in Frage.
Die andere Säure, welche den Rest B enthält, kann beispielsweise eine der folgenden Säuren sein: l,2-Dithiolan->-valeriansäure der Formel HOOC-(CHp)h T
U'
eine Zimtsäure der allgemeinen Formel
CH=CH-COOH
ist, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxyl, Niedrigalkoxy, Niedrigacyloxy oder Halogen bedeuten, beispielsweise
■>- Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure, 3-Methoxy-4-acetoxy-zlmtsäure oder 2-Methoxy-5-broni-zlmtsäure;
und ferner Orotsäure, eine schwefelhaltig© Aminosäure, beispielsweise Cystein oder Methionin, oder Arginin.
3G9807M341
In der obigen Formel I ist der basische Rest -AIk-NR1R,-Bestandteil eines Gallensäureesters, während gemäss der Formel II dieser basische Rest Bestandteil der anderen saure ist, das heisst der Säure, die den Rest B enthält. Solche Ester können aus der entsprechenden Säure und dem entsprechenden Aminoalkohol durch eine bekannte Veresterungsreaktion hergestellt werden.
Die Salze der Formeln I und II können in bekannter Weise hergestellt werden, indem man den basischen Ester oder ein Säureadditionssalz davon mit der gewünschten Säure oder einem Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
Man kann.beispielsweise zu einer Suspension eines Dehydroeholsäure-dialkyiaminoalkylesters in Alkohol eine äquimolare alkoholische Lösung einer substituierten Zimtsäure, hinzufügen und das Gemisch auf den Siedepunkt erhitzen, wobei sich eine klare Lösung bildet. Nach Abkühlen kristallisiert das gewünschte Salz aus, das nach einigen Stunden filtriert, gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeuten liegen zwischen 80-95#. ■
Man kann die Salzbildung auch in einem geeigneten organisehen Lösungsmittel beim Siedepunkt durchfuhren. Eventuelle Verunreinigungen kann man heiss filtrieren. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Salz aus. Es kann auch durch Eindampfen in kristallisierter Form gewonnen werden.
Die Anwendung von Gallensäuren sowie ihrer anorganischen Salze und Ester als Choleretica ist"seit langem bekannt. Die choleretische Aktivität von substituierten Zimtsäuren wurde ebenfalls besehrieben: M. Pesson, J. Salle, C.-Auffret. Arch. int. pharmacodyn. CXIX. 4^-481(1959).
Es wurde nun gefunden, dass.die erfindungsgemässen Ester bzw. Salze eine unerwartete synergistische Wirkung in den choleretischen Eigenschaften zeigen. - - -
Die Untersuchungen wurden an männlichen Ratten weitgehend nach der Methode und Technik durchgeführt, wie sie von G. Czok in dem Supplementing zur Zeitschrift fUr Ernährungswissenschaft, Nr. 5, Seite 22-23* 1966, beschrieben wurde. ·
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- 2j -
Die gewonnenen Gallenmengen wuru.on volumetrisch Gemessen. Dann wurde die Galle im Trockenschrank eingedampft und anschliessend das Trockengewicht ermittelt. Als Vergleichsbasis dienten Versuchsgruppen, 'deren Tiere äquimolare bzw. äquivalente Mengen 2~Methoxy-4-hydroxy-zirntSciure und Dehydrocho] säure verabreicht erhielten.
Die Ergebnisse dieser pharinakologischen Untersuchungen zeigten, dass gewisse den Formeln I und II entsprechende Substanzen sowohl den Galleflus.s bedeutend steigern, als auch den Gehalt der Galle an festen Bestandteilen, gemessen am TrockenrUckstand, wesentlich erhöhen. Benutzt man die Versuchswerte, welche mit der 3-Methoxy-4~hydröxy~zirntsäure und Dehydroeholsäure für sich allein in bezug auf die beiden Parameter gemessen wurden, zur Beurteilung der erwähnten Testsubstanzen, so ergibt sich, dass verschiedene dieser Testsubstanzen aus der hier beschriebenen chemischen Reihe in der Lage sind, die Gallewirkseunkeit der zwei genannten Standardsubstanzen in bezug auf den Gallefluss bis um. das ca. h- bis 5-fache und in bezug auf den TrpckenrUckstand bis um das ca. 8-bis 9»fache zu Übertreffen.
Aufgrund der vorliegenden Untersuchungsergebnisse ist zu erwarten, dass Substanzen der Formeln I und II zur Behandlung von Erkrankungen der Leber und der galleableitenden Organe erfolgreich eingesetzt werden können.
Die neuen Verbindungen der Formeln I und II besitzen somit lcberschUtzende und choleretische Eigenschaften. Beispiele:
1. Eine Suspension von 2'j>0 ml absolutem Aethy!alkohol und h"(,h g (0,3 Mol) DehydrocholsaurcdiuiothylaminoUthylcster wird m;il einer Lösung von 19,7 g (0,1 Mol) 3-Mc.;thoxy-^-hydroxy-zimt~ .-w'uru in 2ijO ml /'.ethylalkohol versetzt. Das Heaktionsgemisch wird kur;' auf Hückriury gebracht, wobei sich eine klare gelbe Losung bildet. Nach AbkilhLen kristallisiert das Dehydrocholsuure-cliiiiethylaminoacl-hylestcr-^-inethoxy-^-hyuj'o^'y-cJnnamat in farblosen Kriüt fallen aus, die η ich einJccn Stunden abgesaugt, mit kai tun
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SAD
er
Aethylalkohol gewaschen und in Vakuum bei-5Q0C getrocknet werden. Man gewinnt 54,8 g des gebildeten Salzes, dessen Zersetzungspunkt zwischen l65-17O°C liegt.^ Ausbeute: 82^1
2, Nach Beispiel. 1 wird das. Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester~>~methoxy-4-aeetoxy-cinnamat mit einer Ausbeute von 86$ gewonnen. Dessen Zersetzungspunkt liegt nach Umkristallisieren in 6-fächern Aethylalkohol bei l40-l43°C. .
5. Nach Beispiel 1 kann man das Dehydrocholsäure-diäthylamino"äthylester-3-m'ethoxy-4-»hydroxy-clnn.amat in 90$iger Ausbeute gewinnen. Zersetzungspunkt der farblosen Kristalle: 147-1500C. ·
4. Nach Beispiel 1 wurde das Dehydroeholsäure-diäthylaminoäthylester-3-methoxy»4~acetoxy--cinnamat in einer Ausbeute von 85$ synthetisiert, Zersetzungspunkt: 157-160 C.
5. Nach Beispiel !wurde aus Dehydroeholsäure-dlrnethyl"· 'aminoäthylester und 2-Methoxy--5-b*Om~zimtsäure das Dehydrochol-•s'äure-dimethylaniinoäthylester-2-niethoxy~5-t)i*on'-cinnamat mit einer ' Ausbeute von 80$ hergestellt.
6. Nach Beispiel 1 kann man aus Dehydrocholsäure-diäthylaminoäthylester und 2~MethQxy-5-brom~zirntsaure das Dehydrocho1säure-diäthylaminoät hyIe st er-2-methoxy-5-bröm cinnamat synthetisieren.'
7. 25 g Dehydrocholsäure-diäthylaminoäthylester (0,05 Mol) werden in 100 ml absolutem Aethanol" suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 10,5 g l,2-Dithiolan-;5--valeriansäure (0,05 Mol) in 50 ml Aethanol versetzt» Das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt, worauf sich eine gelbe Lösung bildet. Sie wird heiss filtriert und danach im Vakuum das Lösungsmittel verdampft. Der kristallinische Rückstand wird mit 50 ml Isopropyläther verdünnt und abgesaugt, mit 20 ml Isopropyläther gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 28,7 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt zwischen l8o-l84 C liegt..
8. Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wird das Dehydro-
cholsäure-dimenthylamlnoäthylester-1,2-dithiolan^-valerat in
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88^1ger Ausbeute gewonnen.
9· 5*1 ß Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester (0,01 Mol) werden in 100 ml Wasser bei Zimmertemperatur gelöst. Diese farblose, klare Lösung wird mit einer Lösung von 2,j5 g Natrium l,2~Dithiolan~3-valerat (0,01 Mol) in 10 ml Wasser versetzt. Das Dehydrocholsäure-diniethylaminoäthylester-l^-dithiolan-J-valerat scheidet sich in Form einer hellgelben Masse aus, die nach kurzer Zeit in kristallinisches Pulver übergeht. Nach einigen Stunden wird das Produkt^ filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Exsiccator getrocknet. So erhält man 4,8 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt zwischen I82-I86 C liegt.
10. Nach dem Verfahren des Beispiels £ wird aus Cholsaure-dimethylaminopropylester und aus 1,2-Dithiolan-^-valeriansäure das Cholsäure-dimethylarninopropylester-l^-dithiolan-J-valerat hergestellt.
11. Nach Beispiel 9 wird aus Deoxycholsäure-dimethylaminoisopropylester Chlorhydrat und aus Natrium l,2-Dithiolan-3-valerat das Deoxycholsäure-dimethylaminoisöpropylester-l^-dithiolan~3-valerat gewonnen.
12. Nach Beispiel 9 wird aus Lithocholsäure-diisopropylaminoUthylester und l,2~Dithiolan->-valeriansäure das Lithocholsäure-diisopropylaminoäthylester-l,2-dithiolan- >-valerat synthetisiert.
In gleicher Weise wir oben beschrieben kann man die folgenden Salze gewinnen:
13-20:
Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester-cinnamat. (farblose Kristalle, Zersetzungspunkt: 158-l60°C).
Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester-orotat. Cholsäure~dimethylaminopropylester~l,2-dithiolan-3-valerat. Cholsäure-diraethylaminopropylester-2-methoxy-5-brom-cinnamat, Deoxycholsäure-diisopropylaminoathylester-l,2-dithiolan-^-valerat.
Deoxycholsäure-diisopropylaminoäthylester-methioninat.
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Lithocholsäure-(2-morpholiiip)-äthylester-l,2-dithioian-5-valerat.
Lithocholsäure-- (2-morpholino )-"äthylester~eysteinat.
21. l6,8 g (0/05 Mol) ^-Metnoxy-^-acetoxy-zimtsäurediäthylaminoäthylester werden in 150 rnl absolutem Aethylalkohol gelöst. Man fügt 20,1. g (0,05 Mol) Dehydrocholsäure zu dieser Lösung und heizt das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt, wo sich eine klare Lösung bildet. Nach Abkühlen kristallisiert das j5~Me« thoxy-^Uaeetoxy-zimt säure-diät hylamino-alkylester-dehydrochol at aus, Das Rohprodukt wird nach einigen Stunden abgesaugt, mit Aethy-1alkohol gewaschen und in Vakuum getrocknet. So gewinnt man 32,5 G des gewünschten Salzes, dessen Zersetzungspunkt nach Umkristallisieren aus Aethylalkohol bei l68~l69°C liegt.
22. 6,0 g (0,02 Mol) 3-MethQxy-4-hydroxy-zimtsäure-di~ ät hy 1 amino-ät hy lest er. v;erden in 30 ml Chloroform gelöst, und mit einer Suspension von 8 g Dehyärocholsäiire in 80. ml-Chloroform vorsetzt* Man heizt das Gemisch am.Rückfluss, filtriert die--Lösung von den eventuellen Verunreinigungen,'und dampft sie in Vakuum ein* Der Rückstand wird in Diisopropyläther aufgenommen, filtriert,mit Aether gewaschen und in Vakuum getrocknet.
Man gewinnt 12,8 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt 102-105°C ist, Ausbeute: 91,5$.
In gleicher Welse wie gemäss den Beispielen 21 und -22 kann man die folgenden, der Formel II entsprechenden Substanzen gewinnen: ' ' '
■ 2>2β.:
3~Methoxy-4-aeetoxy--5-brom-zimts'äure-dibutylamino-isopropylester·· dehydrocholat.
^-Methoxy-^-acetoxy-zimtfjäure-dimethylaminolKopropylester-cliülat c
2-Methoxy-5-~brom~ziratslJure-2-(Nl-methyl-pipcriizino")-äthylester-dcoxycholat. ■ '
?■ Methoxy-5~brom-zimtsäure-2-(N1methy3-piperazino)-äthy 1 esterch'-nodeoxycholat. . ". ■
■ 309807V 13.41

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Choleretisch.wirksame Ester bzw. Salze von Gallensäuren der Allgemeinen Formel
    I II
    A-COO-AIk-NR1R2JIOOC-B oder A-COOILR2R1N-AIk-OOC-B
    worin A-COO den Rest einer Gallensäure, B-COO den Rest einer mit einer Gallensäure choleretisch zusammenwirkenden· Säure, A3 Ic den Aethylen-, Propylen- oder Isopropylenrest und R1 und R , welche gleich oder verschie-V." sein künnen, Wasserstoff oder einen Niederalkylrest oder zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring, welcher als weiteres Heteroatom N oder 0 enthalten kann und welcher mit Alkylresten substituiert sein kann, bedeuten,
    2) Ester bzw. Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die GallenslJure CholsUure, Deoxycholsäure, Chenodeoxychplsäure, Dehydrocholsäure oder Lithocholsäure ist." ·■'
    3) Ester bzw. Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die andere Säure l,2-Dithiolan-2-valcrianüäure der Formel HOOC-(CH^)1, "T" 1 ist.
    4) Ester bzw. Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die andere Säure eine Zimtsäure der allgemeinen Formel
    — CH=CH-COOH
    ist, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxyl, Niedricalkoxy; Nicdrigacyloxy oder Halogen bedeuten.
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    BAD ORlGSNAL
    5) Ester bzw. Salze nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die andere Säure 5--.Meth.oxy~4~hydroxy~z.tmtsäure 1st,.
    6) Ester bzw. Salze nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die andere' Säure 5-Methoxy-4-acetoxy~zimtsäure ist.
    7) Ester bzw. Salze nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die andere Säure 2-Methoxy-*5~brom zimtsäure ist.
    8) Ester bzw. Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die andere Säure Orotsäure, eine schwefelhaltige Aminosäure, beispielsweise'Cystein oder Methionin, oder Arginin ist. ' -'.-.";.-
    9) Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Estern bzw. Salzen von Gallensäuren der allgemeinen Formel
    I ' II
    A-COO-AIk-NR R .HOOC-B oder A-COOH.R R N-AIk-OOC-B
    1 cL ' .
    worin A-COO den Rest -einer Gallensäure, B-COO den Rest einer mit, einer Gallensäure choleretisch zusammenwirkenden Säure, Alk den • vAethylen-, Propylen- oder'Isop'ropyienrest UM-R1.und- R?, welche · gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Niederalkylrest oder zusammen mit"dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring, welcher als weiteres Heteroatom N oder 0 enthalten kann und welcher mit Alkylresten substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen basischen Ester der Formel A-COO-AIk-NRJR2 oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Säure der Formel B-COOH oder einem Salz davon umsetzt, oder dass man einen basischen Ester der Formel B-COO-AIk-NRJnU mit einer Gallensäure der Formel A-COOH umsetzt,
    10) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Gallensäure Cholsäure, Deoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Dehydrocholsäure oder Lithocholsäure ist.
    11) Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die andere Säure l^-Dlthlolan-^-valerlansMurö der Formel HOOC-(CH2 ^-] f ist.
    ■ )
    V.
    309807/1341
    12) Verfahren nach Anspruch 9 odor 10, dadurch gekennzeichnet, dass die andere saure eine Zimtsäure dor allßeraeinon
    Formel
    .-CH=CH-COOH
    ist, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können,'
    Wasserstoff, Hydroxyl, Niedrigalkoxy, Niedrigacyloxy oder Ilalogen bedeuten.
    12) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die andere Säure 2-Methoxy-k~hydroxy-zimtsäure ist.
    14) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die andere Säure >-Methoxy-4~acetoxy-zimtsäure ist,
    15) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die andere Säure 2-Methoxy-5-bröm-zimtsäure ist; '*
    16) Nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet,
    dass die andere Säure Orotsäure, eine schwefelhaltige Aminosäure, beispielsweise Cystein oder Methionin, oder Arginin ist.
    17) Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis l6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise beim Siedepunkt durchführt.
    18) Verfahren nach einem der'Ansprüche"9 bis l6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einer alkoholischen Suspension oder Lösung durchführt.
    19) Arzneipräparate, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 8 als Wirkstoff. - " · .
    309807/1341
DE2238304A 1971-08-04 1972-08-03 (Choleretisch wirksame) Ester bzw. Salze von Dehydrocholsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate Expired DE2238304C3 (de)

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CH1408571A CH551998A (de) 1971-09-28 1971-09-28 Verfahren zur herstellung eines salzes von gallensaeuredialkylaminoalkylestern.
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