DE2348104A1

DE2348104A1 - Anthelmintisch wirksame 2-carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-amino-phenylaether und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2348104A1
Application number: DE19732348104
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Duewel; Reinhard Dr Kirsch; Heinz Dr Loewe; Josef Urbanietz
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-09-25
Filing date: 1973-09-25
Publication date: 1975-04-03
Also published as: JPS5058072A; IL45689A0; AU7358674A; BE820324A; NL7412464A; US3928375A; FI276974A7; DK502574A; SE7412041L; DD115493A5; FR2244504A1; NO743436L

Description

i>\ARBWEiiKE HOECHST

vormals Meister Lucius & Briming

Aktenzeichen: HOE 73/P 297 »Uh

Datum: 24. Sept» 1973 Dr.Km/hka

Anthelmintisch wirksame 2-Carbiilkoxy-amino-benzimidazolyl-5( 6)-ainino-plienylaether und Verfahren zu ihrer Herstellung

2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolylderivate mit Alkyl, Acyl-, Phenoxy- und Phenylthioresten in 5(6)-Stellung sind als Anthelmintica bekannt (P. Actor et al., Nature 215» 321 (1967); DOS 2,029,637); DOS 2,164,69O).

Gegenstand der Erfindung sind anthelmintisch wirksame 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolyl~5(6)-amino-phenylaether der Formel (l)

-NH-COOR (l)

in der R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluor-methyl, η die Zahlenwerte 0,t oder 2 und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

5098U/1112 _₂_

— ρ —

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (l), in denen R Methyl, R Wasserstoff und X Sauerstoff odor Schwefel bedeutet.

Als Alkylreste in den Substituenten R und R kommen in Betracht: Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär-Butyl, tertiär-Butyl. Als Alkoxygruppen im Substituenten R kommen in Betracht: Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Als Halogenatome im Substituenten R„ kommen in Betracht: Fluor, Chlor, Brom, Jod.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-.5(6) amino-phenylaethern der Formel (i), in der R₁, R„, η und X die oben angegebene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein o-Phenylen-diaminderivat der Formel (VIl), in der R_, η und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) haben, und R„ für Alkyl mit 1 bis k C-Atomen oder einen CF„-Rest steht, entweder

a) mit einem Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der Formel (iv), in der R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) hat, oder

b) mit einem Cyanamid-carboxylat der Formel (Vl), in der R₁ die, gleiche Bedeutung wie in Formel (i) hat,

jeweils in einem pH-Bereich, von 1 bis 6, vorzugsweise von 2 bis 5> kondensiert und die erhaltenen 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-acetamino-phenylaether der Formel (Viii) verseift.

509814/11 12 -3-

PS	>	1
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Seite h

H H

5098U/T112

23Ä8104

Zur Durchführung der Reaktion nach a) mischt man zunächst S-Methyl-thioharnstoffsulfat der Formel (ll) und einen Chlorameisensäureester der Formel (ill), in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) hat, in Wasser, gibt tropfen-weise eine starke Base zu, beispielsweise 25$ige Natronlauge, wobei die Temperatur niedrig gehalten wird, vorzugsweise um 0 C. Das sich bildende Alkyl-S~methylthioharnstoff-carboxylat der FormeJ. (IV) braucht nicht isoliert zu werden.

Als Chlorameisensäureester kommen beispielsweise in Frage

Chlorameisensäure-methylester,

Chlorameisensäure-aethylester,

Chlorameisensäure-propylester,

Chlorameisensäure-isopropylester, Chlorameisensäure-butylester,

Chlorameisensäure-isobutylester,

Chlorameisensäure-tertiärbutylester.

Der pH-Bereich des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Reaktionsansatzes wird dann vorzugsweise auf einen Wert zwischen 2 und 5 eingestellt, zweckmässig durch Zusatz einer organischen Säure wie Essigsäure oder Milchsäure. Dann wird das o-Phenylen-diaminderivat der Formel (VIl) zugesetzt^ entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz, beispielsweise als Hydrochlorid. Im letztgenannten Fall kann es vorteilhaft sein, ein Alkalisalz einer organischen Säure als Puffer hinzuzusetzen.

Als o-Phenylen-diaminderivate kommen beispielsweise in Betracht der

3,4-Diamino-4*-acetamino-diphenylaether, 3 >4-Diamino-3 *-acetamino-diphenylaether,

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3,4-Diam±no-2'-acetamino-diphenylaether, 3, 4-Diamino-3 * -ο1α1θΓ~4* -ace tamino-diphenylae ther, 3» 4- Diamino-2 *-chlort* -acetamino-diphenylaether, 314-Diamino-3 ^% -methyl-4 *-acetamino-diphenylaether, 3 > 4-Diamino-2 * -methyl-4¹ -ace tamiiio-diplienylae ther, 314-Diamino-2*-methyl-5 *-acetamino-diphenylaether, 3, ^-Diamino-3 · -me thy 1-5 * -ace t amino -diphenylether, 3 j 4-Diamino-4*-methyl-5*-acetamino-diphenylaether, 3,4-Diamino-2*-me thyl-3*·-acetamino-diphenylaether, 3»4-Diamino-2*-brom-4¹-acetamino-diphenylaether, 3,4-Diamir]o-2*-jod-4^t -ace tamino-diphenylae ther, 3,4-Diamino-2'-fluor-4*-acetamino-diphenylaether, 3,4-Diamino-3*-trifluormethyl-4»-acetamino-diphenylaether, 3,^-Diamino-^*-acetamino-diphenylthioaether, 3,4-Diamino-2*-chlor-4-acetamino-diphenylthioaether, 3,4-»Diamino-2, o-dimethyl-^'-acetamino'-diphenylaethei·, 3ι^-Diamino-2*-methyl-o'-chlor-^*-acetamino-diphenylaether, 314-Diamino-4 *-propionylamino-diphenylae ther, 3,4-Diaiuino-4* -butyrylamino-diphenylaether, 3,4-Diamino-4*-trifluor-acetamino-diphenylaether.

Zur Umsetzung der Reaktionspartner ist eine Temperatur zwischen 30 ^und 100° C zweckmässig; die Reaktionsdauer kann zwischen 30 Minuten und 10 Stunden liegen. Als Nebenprodukt wird Methylmercaptan frei. Die Isolierung der 5(6)-Acylamino-phenoxy- bzw. -phenylthio-2-benzimidazolylcarbaminsäure-alkylester der Formel (Viii) erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Verdünnen des Ansatzes mit Wasser und Abfiltfrieren des ausgeschiedenen Produktes.

Man erhält so den

5-(4-Acetamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuremethylester,

5-(3-Acetamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuremethylester,

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5-.(2-Acetamino-plienoxy)-2~benzimidazolyl-carbamiiisäureniethylejster, 5_(3_Chlor-4-acetamino-plienoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure-me thyle s ter, 5-(2-Chlor-4-acetamino-pheiioxy)~2-beiazimidazolyl~carbaminsäure-methylester, 5-(3-Methyl-4-acetamino-ph.encxy)-2-benzimidazolyl-carbam±nsäure-methylester, 5-(2-Methyl-^— acetamino-phenoxy )~2-ben.zimidazolyl-carbainiiisäure-methylester, 5-(2~Methyl-5-a-cetamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure-methylester, 5-(3-Methyl-5-acetaraino-phenoxy)-2-benzimidaz.olyl-carbaminsäure-methylester, 5-(^-Methyl-5-acetamino-ph.enoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure-methylester, 5-(2-Methyl-3-acetamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure-methylester, 5-(2-Brom-4-acetamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbamin~ säure-methylester, 5-(2-Jod-4-acetamino-phenoxy)-2-beiizimidazolyl-carbamin-

säuro-methylester, ,

5-(3-Tr±fluormethyl-4^f-acetamino-phenoxy)-2-bejizim.idazolylcarbaminsäure-methylester, 5-(4-Acetamino-phenylthio)-2-benzimidazolyl-cärbaminsäuremetbylester_t 5-(2-Chlor-U-acetamino-phenylthio)-2-benzimidazolylcarbaminsäure-methylester, 5-(2, 6-Dimethyl-^l— acetamino-phenoxy)-2-benzimidazolylcarbaminsäure-methylester, 5-(2-Methyl-6-chlor-4-acetamino-phenoxy)-2-benzimidazolylcarbaminsäure-methyle stor, 5-(U-Propionylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäur-er-methylester, 5-(2-Fluor-if-acetamino-phenoxy)~benzimidazolyl-carbaaiin-

säure-methylester, ο

509814/1112 ·

' '·■.■ ■'-' - · 234810A

5-(4-Butyrylamino-phe:tioxy) -2-bcnzimidazolyl-carbaniinsäuremetliylester,

5- ( 4-Trif luoi'ace tylamino-phenoxy) -2-benzimidazolylcarbaminsäure-me thyle s t er,

5-(4-Acetamiiio-pheiioxy-)2-beiizimidazolyl-carbaminsäureae thy1ester,

5-(^- Acetamiiio-phenoxy)-2-benziinidazolyl-carbam±nsäurebutylester.

Die isolierten Acylamino-phenoxy-

bzw. Acylamino-phenylthio-benzimidazolyl-carbaminsäure-alkylester der Formel (VIII) werden durch die Einwirkung von vorzugsweise anorganischen starken Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, verseift. Durch dünnschichtchromatograpbische Kontrolle wird jeweils die Reaktionszeit bestimmt, bei der zwar die Aminogruppe wrseift, d.ie Carbaminsäureester-Gruppierung aber noch nicht in nennenswertem Ausmass angegriffen wurde. Als Lösungsmittel für diesen Test eignen sich besonders Gemische aus Methylenchlorid und Chloroform, als Fliessmittel Gemische aus Benzol, Aceton und Ammoniak.

Als Reaktionsprodukte werden so beispielsweise hergestellt

5_( If -Amino-phenoxy) -2-benzi.midazolylcarbaminsäure-me thyl ester,

5-(3-Aminorf-phenoxy )-2-benzimidazolyl-carbaminsäui'e-methylester,

5-( 2-Amino-phenoxy )-Z-benzimidazolyl-carbaminsäure-me thylester,

5-(3-Chlor-4-amino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuremethyleeter,

5-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-2-l)enzimidazolyl-carbaminsäuremethylester,

5-{3-Methyl-4-amino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuremethylester,

— 9 —

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5-(2-MetliyI-4-amino~phenoxy) ~2-benziinidazolyl-carbaminsäiireine thy le s ter, 5-(2-Methyl-5-amino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäux'emethylester, 5~ (3-Mothyl-5-anu.no.-phenoxy) - 2--benzimidasolyl-carbaminsäureniethylester, 5-('l-Methyl-5-amino-ptienoxy) -2-benzimidazolyl--carbaminsäure~ methylester, 5-(2-Methyl-3-amino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäureinethylester, 5-(2-Brom-4-amino-phenoxy) -2-benziraidazolyl-carbaiainsäuremethylestei-, 5-(2-Jod-4-ainino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-oarbarainsäureme thy1ester, 5-(2-Fluor-^-araino-phenoxy)-2-benzimidazoIyI-carbaminsäuremethylester, 5-(3-Ti-ifluormethyl-4' -amino-phenoxy)-2-benzimidazolylcarbaminsäure-methylester, 5-(^-Amino-phenylthio)-2-benzimidazolyl-carbamin.säure-methylester,

5-(2-Chlor-^-amino-phenylthio)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure--methylester, 5(-2,6-Dimethyl-4-amino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure-methylester, 5-(2-Methyl-6-chlor-^-amino-phonoxy)-2-benzimidazolylcarbaininsäure-methylester, 5-(4-Propionylamino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuremethylester, 5-(4-Butyrylaraino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäuremethylester, 5- ('t-Trif luor-ace tylamino-phenoxy) -2-benzimidazolylcarbaminsäui-e-methylester, 5-(^-Amino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure-aethylester,

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5-( 't-Amino-plienoxy) ^-benzimidazolyl-cai'baniinsäure-butyl- ' ester.

Zur Durchführung der Reaktion nach b) fügt man zunächst einen Chlorameisensäureester der Formel (ill) zu einer wässrigen Suspension von Cyanamid in Form eines Salzes, vorteilhaft des Calzium-Salzeß (v), wobei man die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen -¹IO und 60° C hält.

Nach dem Abfiltrieren ausgeschiedener dunkler Nebenprodukte erhält man das Cyanamidcarboxylat der Formel (Vl) im Filtrat,

Das so erhaltene Cyanamidcarboxylat (Vl) wird mit einem o-Phenylendiaminderivat (VIl) versetzt und die Mischung durch Zugeben einer Mineralsäure, beispielsweise konzentrierter Salzsäure, auf einen pH-Wert zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 2 und h_t eingestellt. Zur Umsetzung hält man das Reaktionsgemisch zweckmässig zwischen 30 und 100 C, und zwar je nach Reaktivität des o-Phenylendiarainderivates zwischen 30 Minuten und 10 Stunden. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird das ausgefallene Reaktionsprodukt (VXIl) durch Abfiltrieren und Waschen isoliex-t und wie vorstehend beschrieben zu den freien Aminen der Formel (i) verseift.

Das als Ausgangsraaterial dienende .o-Phenylendiaminderivat (VIl) .wird durch Reduktion eines entsprechenden Aminonitrodiphenylaethers der Formel (ix) erhalten, in der R_, R„, η und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) haben, Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart von Raneynickel und eines Lösungsmittels wie Methanol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 20 und 60 C erfolgen.

Das ο-Phenylendxamxnderivat (VIl) kann entweder als freies

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Amin in der vorstehend angegebenen Weise mit einem Alkyl-S-methyltliioliarnstoff-carboxylat (iv) oder mit einem Cyanamidcarboxylat (Vl) umgesetzt werden, oder in Form seines Säureadditionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure oder ähnlichen.

Die Ainiiio-nitro-diphenylaether (ix) werden ihrerseits durch Reaktion eines Phenols der Formel (x), in der R_, R„, η und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) haben, mit 5-Chlor-2-nitroan.ilin zweckniässig in Diinethylforniamid in Gegenwart von alkalisch reagierenden Agentien wie Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 80 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, während einer Zeit von einer halben Stunde bis 5 Stunden erhalten.¹ Die Isolierung erfolgt durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und Abfiltrieren des ausgefällten Niederschlages.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier. Diese Produkte entfalten eine besondere Wirksamkeit gegen Ankylostomen, sind aber auch hervorragend wirksam gegen andere Helminthen, wie z.B. Haemonchus, Ostertaiga, Hyostrongylus, Trichostrongylus, Cooperia und viele andere mehr. Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegenüber Hakenwürmern, die vor allem Menschen, Kamivoren, aber auch Wiederkäuer befallen und erhebliche gesundheitliche und wirtschaftliche Schaden hervor-rufen, sodass eine Verwendung der beanspruchten Substanzen als Anthelmintika in Human- und Veterinärmedizin in Betracht kommt·

Die Wirkstoffe werden zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Lösungsmitteln bzw. Trägerstoffen oral öder subkutan

— 12—

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appliziert, wobei je nach den Umständen die eine oder andere Applikationsform bevorzugt wird.

Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung werden wahlweise chemotherapeutische Untersuchungen an Hunden oder Schafen durchgeführt. Ei^stere werden experimentell mit Larven von Ancylostoma caninum, letztere mit Larven von Haemonchus contortus und Trichostrongylus colubriformis infiziert. Die Versuchstiere werden in gefliesten Boxen gehalten, die täg3.ich gründlich gereinigt werden, um Superinfektionen zu vermeiden. Nach Ablauf der Präpatenzperiode (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Vermehrungsprodukten) werden im modifizierten McMaster-Verfahren (s. Tierärztl. Umschau O₁ 209 - 210, (i95i)) dio Eizahl pro Gramm Kot (EpG) bestimmt. Unmittelbar danach erfolgt die Behandlung der Tiere, im allgemeinen h bis 8 Tiere pro Gruppe, mindestens aber zwei, oral oder subkutan, wobei eine Suspension von 0,5 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht in jeweils einer 1$igen 10 ml einer Tylose-Suspension appliziert wird. Jeweils am f., 1*1. und 28. Tag nach der Behandlung wird wiederum nach vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre Veränderung prozentual zum Ausgangswert vor der Behandlung ermittelt« Gegebenenfalls erfolgt bei überzeugendem Erfolg eine Sektion der Versuchstiere und Untersuchung des Verdauungstraktes auf eventuell noch vorhandene Nematoden.

Die nachfolgende Tabelle gibt antheImintische Wirkungen von ausgewählten Substanzen der beanspruchten Erfindung wieder, die nach vorstehend beschriebener Versuchsmethode ermittelt wurden. Verg3.eichsweise sind die anthelmintische- Wirkung zweier bekannter Verbindungen mit ähnlicher Struktur aufgeführt.

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. rt <

• I * ■ *

II·· ■ I

Vorfahrensprodukt nach Beispiel	Dosis mg/kg	anthelmint.Effekt - Hakenwürmer -
1	10	100 #
2	10	100 $
h	15	80 $
3	15	80 $
5	15	80 $>
6	15	100 #
Thiabendazole '	500	82 #
2) Parbendazole '	100 - 200	77 - 93 1°

Novilla, M.N. u. R.F. Flauta (196"7), Philipp. J. Vet. Med. (J_4- 135 - 1 ^.

Theodorides, V.J. u. M. Laderman (1968), Vet. Med, u. Small Vet. Pract. 6^ 985.

Die in der Tabelle aufgeführten Beispiele zeigen die Über legenheit dex" beschrxebenen und beanspruchten Vorfahrensprodukte gegenüber Vergleichspräparaten.

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Beispiel 1;

Man löst 166 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat in k35 ml Wassor und lässt unter Rühren bei einer Temperatur von weniger als 20 C 77 nil Chlorameisensäuremethylester und danach 35^ g einer 25$igen Natronlauge tropfen. Man rührt 20 Minuten nach und versetzt sodann das Reaktionsgemisch mit 700 ml Wasser und 120 ml Eisessig; nach der Zugabe einer Lösung von 15^ S rohem 3» ^-Diamino-M-acetamino-diphenylaether in einem Gemisch von 500 ml Isopropanol und 300 ml Dimethylformamid rührt man das Gemisch 90 Minuten bei 80 C, wobei sich Methylraercaptan abspaltet. Man lässt erkalten und saugt nach, dem Kühlen in Eis den ausgefallenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisieren aus 2,75 1 Eisessig erhält man I30 g reinen 5-(^-Acetamino-phenoxy)-2-benzimiäazolyl-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 292 C (Zers.).

Diese Verbindting wird in 65O ml 2n HCl 90 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Kohle wird da.s Gemisch noch heiss. filtriert und daraus durch Zugabe von Natriumacetat der freie 5~(^~Amino-phenoxy)-2-benzimidazolylcarbaminsäure-methylest.er ausgefällt, der nach dem Erkalten abfiltriert wird. Ausbeute 70 g vom Schmelzpunkt 2*45 C (Zers.). Zur Reinigung kann aus Dimethylsulfoxid / Methanol umkristallisiert werden.

Zur Darstellung des als Zwischenprodukt benötigten 3,k-Diamino-4^x-acetamino-diphenylaethers werden I5I G h~Acetamino-phenol in 5OO ml Dimethylformamid mit 1^8 g K C0„ und 173 S 5-Clilor-2-nitranllin vier Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 5OO ml Wasser und filtriert den ausgefallenen Niederschlag von 3~Amino-4-nitro--'l·¹ -acetamino-diphenylaGther ab. Nach

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dem Umkristallisieren aus Methylglykol erhält man diese Verbindung in reinor Form in einer Ausbeute von 172 g mit einem Schmelzpunkt von 213 C.

172 g des vorstehend beschriebenen 3-Απιϊηο-:4--ηχΪΓθ-4*- acetamino-diphonylaethers werden in 500 ml Isopropanol mit Raneynickel unter Normaldruck und Raumtemperatur hydriert und das Filtrat, das 15^ S 3»^-Diamino-4*-acetaminodiphenylaether enthält, nach Zugabe von 3OO ml Dimethylformamid zur Umsetzung mit S-Methylthioharnstoffsulfat eingesetzt.

Analog verden aus 5-Chlor-2-nitranl3.in die folgenden Verbindungen dargestellt, wobei die aufeinander folgenden Reaktionsstufen und ihre Reaktionsprodukte alphabetisch fortlaufend bezeichnet sind:

Beispiel 2:

Aus 4-Acetaraino-thiophenol über

a) 3-Amino-^-nitro-4*-acetamino-diphenylthioaether (Schmelzpunkt 177° C)

b) 314-Diamino-4*-acetamino-diphenylthioaether (direkt als Rohprodukt weiterverarbeitet)

^c) 5-(^-Acetamino-phenylthio)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure-methylester (Schmelzpunkt 268° C (Zers.))

der 5-(>I-Amino-phenylthio)2-benzimidazolyl-cai-baminsäuremethylester (Schmelzpunkt 2*i<?° C (Zers.)).

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Beispiel 3?

Aus 3-Acetamino-phenol über

a) 3-Amino-4-nitro-3^t-acetainino-diphenylaether (Schmelzpunkt 187° C)

t>) 3 j 4-Diamino-3^f -acetamino-dipheiiylaether (direkt als Rohprodukt weiterverarbeitet)

c) 5-(3-Acetamino-phenoxy) -2-benzimidazolyl-carbaminsäui'e· methylester (Schmelzpunkt 285° C (Zers.))

der 3-(3-Άηιχηο--phenoxy) -2-benzimidazolyl-carbaininsäuremethylester (Schmelzpunkt 275 C (Zers.)).

Beispiel 4;

Aus 4-Acetamino-2-hydroxy-toluol über"

a) 3-Amino-4-nitro-2¹ -inethyl-5^t-acetamino-diphenylaether (Schmelzpunkt 186° C)

b) 3» 4-Diamino-2^T-methyl-5*-acetamino-diphenylaether (direkt als Rohprodukt weiterverarbeitet)

c) 5""(2-Methyl-5-acetamino-phenoxy) -2-benzimidazolylcarbaminsäure-methylester (Schmelzpunkt 1^4 C (Zers.))

der 5-(2-Methyl-5-amino-phenoxy)-2-benzimidazolyl-carbaminsäure-methylester (Schmelzpunkt 280 C (Zers.)).

Beispiel $z

Aus 2-Chlor-4-acetamino-phenol über

a) 3-Amino-^-nitro-2* -chlor-4* -acetamino-dipnenyläetlicf (Schmelzpunkt 143° c)

-17- ^; 5098U/1112

b) 3» 4-Diainino-2 * -chlor-*! * -acetamino-diphenylaether (direkt als RohpxOdukt weiterverarbeitet)

^c) 5-(2-Chloi--^/+-acetamino-pherioxy)-2-benzimidazolylcarbaminsäure-methylester (Schmelzpunkt 290 C (Zers.))

der 5~(2-Chlor-4-amino-phenoxy) ^-benziinidazolyl-cax^baminsäure-methylestex¹ (Schmelzpunkt 287° C (Zers.)).

Beispiel 6:

Aus 3-Chior-4-acetamino-phenol über

a) 3-Amino-4-nitro-3*-chlor-4*-acetamino-diphenylaether

(Schmelzpunkt 168° C)
t>) 3 j 4-Diamino-3^t-chlor-^^t-acetamino-diphenylaöther

(direkt als Rohprodukt'weiterverarbeitet) c) 5-(3-Chlor-4-acetamino-phenoxy)-2-benzimidazolylcarbaminsäure-methylester (Schmelzpunkt 299 C (Zers.))

der 5-(3-Chlor-4-amino-phenoxy)-2-benzimidazolylcarbaminsäure-methylester (Schmelzpunkt 280 C (Zers.)).

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Claims

Patentansprüche ;

in der R₁ Alkyl mit 1 bis h C-Atomen, R_ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis h C-Atomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluox'methy, η die Zahlenwerte 0,1 oder'2 und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxy-aminobenzimidazolyl-5(6)-aininophenyl-aethern der Formel (l)

(l)

in der R Alkyl mit 1 bis h C-Atomen, R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis h C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl, η die Zahlenwerte 0,1 oder 2 und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Phenylen-diaminderivat der Formel (VIl)

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R-OC-HN

in der R„, η und X- die gleiche Bedeutung- wie in Formel (i) haben und R für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atonien oder einen CF„-Rest steht, entweder

a) mit einem Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der Formel

. S

in der R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) . hat, oder

b) mit einem Cyanamid-carboxylat der Formel (Vl)

NC-NH-COOR₁ (Vl)

in der R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) hat, . ·

jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6 kondensiert und die erhaltenen 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-acetamino-phenylaether der Formel (viii) verseift,

R„-OC-HN^«=^

> S^=Z/ TLjr C-NH-COOR₁ (VIII)

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3) Mittel zur Bekämpfung von Würmern, dadurch gekennzeichnet, dass es einem 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-amino-plionylaetliei* der Formel (l) in Anspruch 1
in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und gegebenenfalls einem Konstituens enthält.

-I) \^rerwendung eines Stoffes der Formel (l) in Anspruch 1 zum Bekämpfen vo3i Würmern.

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