DE2332343A1

DE2332343A1 - 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen

Info

Publication number: DE2332343A1
Application number: DE2332343A
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Duewel; Reinhard Dr Kirsch; Heinz Dr Loewe; Josef Urbanietz
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-06-26
Filing date: 1973-06-26
Publication date: 1975-01-16
Also published as: YU178074A; ATA525274A; YU37147B; NL7408394A; JPS5758343B2; JPS5040564A; HU168527B; CA1031781A; SE7408321L; AT342041B; DK341474A; CH614706A5; ES427455A1; IT1056735B

Description

FARBWERKS HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Gle Meister Lucius & Brüning 2332343

Aktenzeichen: P 23 32 343.5 HOE 73/F 133

Datum: 29. Api-il 1974 Dr. KM/Eh

2-Carbalkoxy-aa!ino~benzimidazol-5(6)-phenyläther, ihre Herstellung und Verwendung in Mitteln, gegen Helminthen

2~Carbalkoxy-amino-benziraidazolderivatG mit Alkyl- oder Acyl-Resten in 5(6)~Stellung sind als Anthelmintica bekannt (P. Acfcor et al., Nature 215, 321 (1967);DOS 2.029.637).

Gegenstand der Erfindung sind anthelmintisch wirksame 2-Carbalkoxy-amino--benziraidaaol-5(6)-phenyläther der Formel (1)

C-NH-COOR₁ (1),

in der R Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, R₂ und R^ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy rait 1 bis Ί

409883/1323 sad

C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxy-Rest, R. Wasserstoff oder Chlor und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formol (1), in denen R. Methyl, R₀, R und R. jeweils Wasserstoff und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

Als Alkylroste in den Substituenten R₁, R„ und R_ kommen in Betracht: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär-Butyl, tertiär-Butyl. Als Alkoxygruppen in den Substituenten R₀ und R.J kommen in Betracht: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Als Halogen-Atome in den Substituenten R₀

und R- kommen in Betracht: Fluor, Chlor, Brom und Jod. Als Car balkoxy gruppen in den Substituenten. R₀ und R₀ kommen in Betracht: Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy oder Carbobutoxy.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)-phenyläthern der Formel (I)₁-In der R₁₁ R₀, R₀, R·, und X die oben angege-

i - λ j t

bene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein o-Phenylen-diaminderivat der Formel (5)

NH₀

² (5),

in der R_, R , R. und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben, entweder mit einem Bis-Alkyl- oder Bis-arylthio-methylenamino-ameisensäureester der Formel (2)

C=N-C-OR₁ (2),

Il *

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in. welcher R. die für Formel (1) angebene Bedeutung hat und R₀ und R, entweder gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis k C-Atomen, einen Alkenylreet mit 3 bis 5 C-Atomen, einen Cyclohexylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- bzvr. Benzylrest der Formeln (3) bzw. (k) bedeuten,

(3)

wobei für X unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Methyl- oder Nitrogruppe steht, oder in welcher R₀ und R_ auch zu einem Ring verbunden sein können, der 2 oder 3 Methylen-Gruppen enthält, und in welcher η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet.

Der Reaktionsablauf wird durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben:

^R2^S

R₃

C=N-C-OR₁

Die Bis-alkyl- oder Bis-arylthio-methylenamino-ameisensäureester sind aus den entsprechenden Dithio-iminokohlensäureestern durch Umsetzung mit Chlorameisensäureestern nach US-Patent 3 562 zugänglich.

Als Beispiele für Bis-alkyl- oder Bis-arylthio-methylenaminoameisensäureester seien genannt: der Bis-raothylthio-methylenamino-ameisensäure-methylester, der Bis-methylthio-methylenamino-ameisensäure-äthylester, der Bis-methylthio-methylenamino-ameisensäure-propylester, der Bis-methylthio-methylen-

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amino-ameisensäure-isopropylester, der Bis-methylthio-methylenamino-anieisensäitre-butylester, der Eis-mcthylthio-methylenaminoameisensäure-sec.butylester, der Bis-butylthio-methylenaminoameisensäure-methylester, der Methylthio-butylthio-methylenamino-ameisensäure-methylester, der Allylthio-cyclohexylthioraethylenamino-ameisensäure-methylester, der Methylthio-phenylthio-methyienamino-ameisensäure-methylester, der Methylthio-(3 ι^-dichlor-benzyl-thio)-raethylenamino-amßisensäure-ttethylester oder der Methylthio-(2-chlor-4-methylthio)-niethylenaminoameisensäure-methylester.

Bei der Durchführung des erfindungsgcmäßen Verfahrens setzt man zweckmäßig 1 Mol des o-Phenylen-diamin-derivates der Formel (5) mit 1 Mol des Bis-alkyl- oder Bis-arylthio-niethylenaminoameisensäureesters in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Isopropyläthcr odei- Chloroform bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels um.

Man kann gemäß dem Verfahren der Erfindung den Bis-alkyl- oder arylthio-methylenamino-ameisensäureester auch erst im Reaktionsgefäß aus dem Hydrochlorid des Imino-dithiokohlensäureesters durch Zufügen eines Chlorameisensäureesters erzeugen.

In diesem Fall muß ein Säureakzeptor zugegen sein, der eine organische oder anorganische Base, wie Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Triäthylamin sein kann. Als Reaktionsmadium eignen sich polare und unpolare Lösungsmittel wie Äther, Aceton, Dioxan, V/asser, Dimethylformamid, Benzol oder Cyclohexan, wobei ι
steigen läßt.

hexan, wobei man die Temperatur vorteilhaft nicht über 20 C

Das als Ausgangsmaterial dienende o-Phenylendiamiiiderivat (5) wird gemäß nachstehendem Rcaktionsschema durch Reduktion eines entsprechender« Anvinonilrodiplieiiylätherr. der Formel (6) erhalten, in der R , R , R. und X die gleiche Bedeutung v;io in Formel (1) haben, nie Reduktion kann btiispielsweifie-- durch Hydriorori. in

409883/1323 «dormin«.

Gegenwart von Ranaynickel in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 20 und 60 C oder durch Behandeln mit reduzierenden Agentien, z.B. mit einer Lösung von Zinn-2-chlorid in Eisessig, die mit Chlorwasserstoff gas gesättigt ist, durchgeführt werden; in diesem Fall wird zunächst das Zinn-doppelsalz des o-Phenylendiamins (5) isoliert, das durch Behandeln mit konzentrierter Natronlauge zerlegt wird. Das so freigesetzte Diamin wird zweckmäßig in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel aufgenommen.

XH + Cl

(7)

(6)

— X

(5)

Dio Amino-nitro-diphenyläther (6) werden ihrerseits durch Reaktion eines Phenols der Formel (7), in der R₃, R und X

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die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben, mit 5-Chlor-2-nitroanilir» oder - soweit es sich um Verbindungen der Formel (6) handelt, bei denen R_; Chlor bedeutet - mit 4,5-Dichlor-2-nitroanilin, zweckmäßig in Dimethylformamid in Gegenwart von alkalisch reagierenden Agentien wie Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 8θ C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, während einer Zeit von einer halben Stunde bis 5 Stunden erhalten. Die Isolierung erfolgt durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und Abfiltrieren des ausgefällten Niederschlags.

Soweit in einem der Amino-nitro-diphenyläther (6) R„ oder R₀ Hydroxyl bedeutet, geht man von solchen Verbindungen der Formel (6) aus, bei denen R₀ oder R eine Methoxygruppe bedeutet, und behandelt diese mit ätherspaltenden Mitteln, z.B. mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure.

Die 2-Carbalkoxy-amino-ben2iinidazol-5(6) -phenyläther gemäß der Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier.

Sie sind besonders wirksam gegen eine große Anzahl von Helminthen, z.B. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia,

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Strongyloidos, Coopcria, Chabertia, Oesophagostoinum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris und Heteiakis. Bosonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegenüber Magen-Darm-Strongyliden, von denen vor allem Wiederkäuer befallen werden. Der Befall der Tiere durch diese Parasiten führt zu grossen wirtschaftlichen Schaden, weshalb die Verbindungen gemäss der Erfindung insbesondere in Tierarzneiinitteln Verwendung finden.

Die Wirkstoffe werden zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Lösungsmitteln bzw. Ti^ägerstoffen oral oder subcutan appliziert, wobei je nach den Umständen die eine oder andere Applikationsform bevorzugt wird.

Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersucliungen an ca. 30 kg schweren Schaflämmern durchgeführt, die experimentell mit Larven ypn Haemonclius coiitortus bzw. von Trichostrpngj'ljUa cplubrifoi^mis infiziert worden waren. Die Versuchstiere wurden in gefliesten Boxen gehalten, die täg3.ich gründlich gereinigt wurden. Nach Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten Mc>lastei--Verfahron nach Wetzol (Tierärztliche Umschau ^, 209 - 210 (1951)) die Eizahl pro Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen h bis 8 Tiere px'o Wirkstoff, mindestens aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurde pororal, in einem Fall auch subcutan, eine Suspension von 2,5 bzw. 5 mg/kg Körpergewicht in jeweils 10 ml einer 1$>igon TyJose-Suspension appliziort. Jeweils am 7·» 1^· umd 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dom vorstehend angegebenen Verfahren die Kizahl pro Gramm Kot

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BAD 0RK3INAL

t und ij.u-e prozentuale Abi ι. ah in ο im Vergleich zum
Auegangsvex-t vor dor Behandlung errechnot.

In der nachstehenden Tabelle ist die nach der vorstehend beschriebcmcai Versuchsmetliodik ermittelte Wirkung- dei?
neuen Stoffe gemäss der Erfindung dargelegt und mit zwei bekannten Verbindungen ähnlicher Stimktur verglichen;
dabei handelt es sieh um Parbfndazol (vorgl· P. Actor et al., Nature ^, 321 (1967); D. Ross, Veterinary Record
82, 731 (1968); I). R. Johns et al., Australian Veterinarian Journal ^, Ί6θ (1969)) sowie Mebendazol (DOS 2.029.637).

Die untersuchten neuen Wirkstoffο gemäss der Erfindung
wurden wie folgt bezeichnet:

A = 5 ~ Phen o>r. j--ben;i :i.mld£iz ο 1 - 2 -me thyl - carbamin a t
13 = 5- ( 'l"Chlor-p]ienoxy) -beiizimidazol~2-ine th3^rl~cax^sbcimiiiat C = 5""(3~Clilor-pli.enoxy) "benaiiiiidazol-2-iHO tbyl-carbaminat D - 5-(2-Clilor-p]ienoxy) -benzini;ldazol-2-inethj'l-carbanjiiiat 3D = 5- ( 3-I^vIotⁿoxy-- pberio^-y) -benzimidazol-2~niet]iyl--carbaminat

Die bekannton Wirkstoffe wurden wie folgt bezeichnetJ

Vgl. 1 = Parbendazol
Vgl. 2 = Mebcndazol

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T a b e .1. J

Wirkstoff	Dο.s . cur. min. in mg/kg	Applikation	Wirkung in $
A	2,5	peroral	100 "
B	5,0	peroral	9h
C	2,5	peroral	100
D	5,0	peroral	96
E	2,5	peroral	100
F	2,5	pororal	100
P	2,5	subcutan	100
Vgl. 1	15,0	peroral	100 ' '
Vgl. 2	10,0	peroral	76 - 100

Vie die Tabelle zeigt, sind die neuen Carbaininatc gemäss der Erfindung bekannten Verbindungen äbn3.icher Struktur durch die niedrigere Dosis curativa überlegen.

\
j

Die Dosis tolerata maxima der Verfahrensprodukte beträgt sowohl bei peroraler als auch bei subcutaner Applikation mehr als 3200 mg/kg Körpergewicht.

- 10 -

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Die Wirkstoffe der Formel I werden je nach Lage des Falles in Dosierungen zwischen 0,5 und 50 mg pro kg Körpergewicht 1 bis 14 Tage lang verabreicht.

Zur oralen Applikation kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate oder Pasten in Betracht, welche die Wirkstoffe zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wie
Stärke, Cellulosepulver, Talcum, Magnesiumstearat, Zucker, Gelatine, Calciumcarbonat, feinverteilter Kieselsäure, Carboxymethylcellulose oder ähnlichen Stoffen enthalten.

Zur parenteralen Applikation kommen Lösungen in Betracht,
z.B. ölige Lösungen, die unter Verwendung von Sesamöl,
Ricinußöl oder synthetischen Triglyceriden, ggf. mit einem Zusatz von Tokopherol als Antioxydans und/oder unter Verwendung von grenzflächenaktiven Stoffen wie Sorbitanfettsäureester hergestellt werden. Daneben kommen wäßrige Suspensionen in Betracht, die unter Verwendung von äthoxylierten Sorbitan-Fettsäureestern, ggf. unter Zusatz von Verdickungsmittel^· wie Poly&thylenglykol oder Carboxymethylcellulose, hergestellt werden.

Die Konzentrationen der Wirstoffe gomäß der Erfindung in den damit hergestellten Präparaten liegen vorzugsweise für den Gebrauch als Veterinärarzneimittel zwischen 2 und 20 Gewichtsprozent; für den Gebrauch als Humanarzneimittel liegen die Konzentrationen der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20 und 80 Gewichtsprozent.

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- Ii -

Bexspiel 1;
5~Pher)oxy-benzimidazol-2-methyl-carba!ninat

Man gibt 17,9 g Bis-raethylthio-methylenaminoatneisensäure-methylester zu 20,1 g 3,^-Diamino-diphenyläther in 200 ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Mischung einige Stunden am Rückfluß. Man läßt erkalten und saugt das ausgefallene 5-Phenoxy-benzimidaxol· 2-methyl-carbaminat ab. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/ Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 248 unter Zersetzung.

Zur Herstellung des als Ausgang.«material verwendeten 3i^~ Diamino-diphenyläthers werden 172,5 g 5"-Chlor-2-nitro-anilin in 500 ml Dimethylformamid mit 9^ g Phenol in Gegenwart von I50 g wasserfreiem Kaliumcarbonat vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit 1000 ml Wasser, saugt den ausgefallenen 3-Amino-^/i-nitro-diphonyläther ab und reinigt ihn durch Umkristallisieren aus Isopropanol, Ausbeute: 110 g; Schmelzpunkt: 142⁰C.

IO3 g des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro~diphenyläthers werden in 800 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel unter 100 at Druck bei Zimmertemperatu hydriert, der Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der gebildete 3,4-Diaminodiphenyläther liegt als dunkle, sirupöse Masso vor, die ohne weitere Reinigung wie vorstehend in die Reaktion eingesetzt wird.

Beispiel 2:

5"Phenoxy-benzimidazol-2-methyl-carbaminat

Zu einer gekühlten Lösung von 1917 g Imino-dithiokohlensäuremethylester-hydrochlorid und 12,5 g Chlorameisensäuremethylester in 50 ml Wasser tropft man 10%ige Natronlauge, wobei die Temperatur 10 C nicht übersteigen soll. Sobald sich der pH-Wert auf 7,5 eingestellt hat, fügt man 20,1 g 3,4-Diamino-diphenyläther in 5 «ti Eisessig dazu und erhitzt die Mischung 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Man läßt erkalten und saugt das gebildete 5-Phenoxy-benzimidazol-2-methyl-carbaininat ab, das in seinen Eigenschaften dem Renktionsprodukt des im Beispiel 1 beschriebenen

/12

Verfahren entspricht. 409393/^23

BeJ .spiele 3 - 31^

Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3) Aus 3-Amino~'l-nitx^o-4 ·-chlor-diphenylaether vom Schmelzpunkt 135 C über den 3 j 4-Diamino~4'-chlor-

\ diplieny.1 aether das 5-(^~d-J.or~phenoxy) -benziniidazol-2-metliyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 197 C.

4) Aus 3-Amxno-4-nitro-3 ' -cblor-diplienylae tber· vom Schmelzpunkt 114 C über den 3 > 'f-Diamino-3 ^f -clilordiph.enylaetb.er das 5~(3-Chlor-phenoxy) -benzimidazol-2~meth3'l-carbaminat vom Selimelzpixnkt 230 C.

5) Aus 3~Amino-4-n:Ltro-2 ^! -clilor-dxpl'ienylaethei* vom Schmelzpunkt 161° C über den 3, ^f-Diamino-2'-chlordiphenylaetlier das 5~(2"^>ChloT^>-phenoxy)~benz:imiclas5ol·- 2-metbyl-carbciininat vom Sclimelzpunkt 200 " C.

6) Aus 3~Amino-'l-nitro-2^l, 5'~dlchlor-dipheri3^rlaetber vom

: Schmelzpunkt 14O° G über den 3,^-Diamino~2^t, 5'-dichlor~ '■ diphenylaether das 5~(^, 5"Diclilor-phenox3^r) -benzlmid- \ azol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 244 C.

7) Aus 3-Amino~4~nitro-3 ' > 5 ^f -diclilor-diplienylaether vom Schmelzpunkt 162° C über den 3,4-Diamino-3',5'~

ι dichlor-diphenylaether das 5~(3»5-Dichlor-phenoxy)- '■ benzimidazol-2-metliyl-carbaininat vom Schmelzpunkt 226° C.

8) _; Aus 3~Ainiiio-4-nitro-4'-brom-diphen3^rlaether vom Schmelzpunkt 129 C über den 3»4-Diamino~4'-brom-diphenylaether das 5-(^-I3rom-phenoxy) -benzimidazol-2-raetliylcarbaininat vom Schmelzpunkt 248 C.

-12-

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BAD ORtGINAL

-13-

S) Aus 3-Amiiio-4-nitro-3^!-bx'oin--diphenylaetIier vom S< punkt 127 C übei· den 3»4-Diaiaiiio-3^t -barom-diphenylaether das 5-(3-Bi-oni-ph.enoxy)-benziniidazol~2-methylcarbaminat vom Schiselzpunkt 232 C.

Aus 3-Amino-4~nitro-2^I-brom-diphenylaether vom Schmelzpunkt 152 C über den 3 ^-Diamino-2^! -brom-diphenylaether das 5-"{2-Brom-phenoxy)-benziHiidazol-2-iHethylcarbaminat vom Schmelzpunkt 211 C.

Aus 3-Amino-4-nitro-4^f-methyl-diphenylaüther vom Schmelzpunkt 128 C über den 3? 4-Dianiino-4 ' -methyldijihenylaether das 5-(4~Mcthyl~phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 251 C.

Aus 3~Amino-4-niti"o-3' -methyl-dxphonyJ.aether vom Schmelzpunkt 110° C über den 3,4-Diamino-3^f-methyldiphenylaether das 5-(3-Mcthyl~phenoxy)-benzimidaüol-2~methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 228 C.

3-Ainino-4-nitro-2' -methyl-diphenylae tliei' vom Schmelzpunkt 137° C über den 3 _s 4-Diamlno-2 * -rneth)^ldiphenylaether das 5-(2--Methyl-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 216° C.

Aus 3-Amino-4-nitro~4^I-tert.butyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt Sh C über den 3,4-Diamino-H-Mjert-butyldiphenylaether das 3-(4-tert.butyl_rphenoxy)-benza.midazol-2-inethyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 25O C.

Aus 3-Araino-4~nitro~2^f,4'-dimethyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt 116° C über den 3,4-Diamino-2^l,4^l-dimethyldiphenylaother das 5~"(2, 4-Dimethyl~plienoxy)~benzimid" azol-2~methyl-carbamiriat vom Schmelziiunkt 239 C.

-13

409883/1323 **

Aus 3~Ainino--4~nitro-2 · -chlor-'+^! -methyl-diphenylaether vom Schmolzpunkt i'l5° C über den 3 ? '+-Diamino-2 ' -chlor-4·-methyl-diphenylaether das 5~(2-ChIor-4-methylphenoxy) -benzim:Ldazol~2--niethyJ -carbaminat vom Schmelzpunkt 209° C. · .

Aus 3-Amino-'i-ni tro-2' «chlor-6 ^! -nie thyl-diph.eiiylaeth.er vom Schmelzpunkt 164 C übea? den 3 > 'l~ßiamiiio-2 ' -chlor-6'-methyl-diijhenylaether das 5~( 2«Chlor-6-motlryljjhenoxy) ~benzimidazol-2~m«othyl~carbaminat vom Schmelzpunkt 300° C.

IS) Aus 3~-Amlno-4--nitro-3' -chlor-'+' -methyl-diphenylaethei" vom Schmelzi>u.nkt 139° C über den 3 , 4-Diamiiio-3 ' -chlor-4'-methyl-diphenylaothei^ das 5~(3-Chlor-4-methylphenoxy)-benzimida.zol-2-tHethyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 236° C.

Aus 3~Amlno-4~nitro-3 ' -chlor-6 ' -nie thyl-dii>henylae ther vom Schmelzpunkt i4i° C über den 3»4-Diarnino-3'-chlor-6¹-methyl-diplienylaether das 5-(3-ChIor-6-methylphenoxy)-benzimidazol-2-metliyl-carbaminat vom Schmelz-

; punkt 218° C.

j Aus 3--Ä.miiio-4-niti^<o-3' -chlox·-'+¹ -cax^boaethoxy-diphenyl-J aether vom Schmelzpunkt 13^ C über- den 3 j4-Diamino-3' -chlor-'+'-carboaethoxy-diphenylaether das 5-(3-Chlor-4-carboaethoxy-phenox3^)-benzimidaz öl-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 19'l C.

Aus 3-Amino-4-n:ltro-4'-chlor~2 ^f-methyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt 142 C über den 3,4-Diamino-4'-chlor- ! 2^l -methyl-diphenylaetliei* das 5-(4-Chlor-2-methyl-

ί -14-

BAD 409883/1323

; phenoxy)-bGnzimidazol~2-mctliyl--carbaminat vom Sclimelz-ί punkt 230° C.

22) Aus 3-Aiflino-4-nitro-4*-chior-3'-methyl-diphenylaether vom Schmelzpunkt 135 C über den 3> ^-Diamino-**¹ -chlor-3 * -mothyl-diphenylae ther das 5""(^"-Clilor-3~inethylphenoxy)~benzimidazol~2-methyl--carbaminat vom Schmelz-. punkt 253° C. ,

23) Aus 3-Ainino-4-nitro-4'-chlor-3' , 5^!-dimethyl-dipheiiylaether vom Schmelzpunkt I58 C über den 3_}^-Diamino-4«-chlor-3',5'-dimethyl-diphenylaether das 5-(A-Chior-3, 5-dä methyl-phenoxy) -benziiiiidazol-2-metliyl-carbaniiriat vom Schmelzp\inlct 239 C.

24) Aus 3-Ajnino-4-nltro~3 ' » 5 ' -bis-trif luoirniGthyl-dipheiiylaether vom Schmelzpunkt 129 C über den 3j4~Diamino-3«,5«-bis-trifluormethyl-diphenylaether das 5-(3,5-bistr !fluorine thy !-phenoxy) -benzimidazol-2-meth3^rl-cai*bamJnat

^! vom Schmelzpunkt 238 C.

.

25) Aus 3-Amino~4~ialtro-J|' -methoxy-diphenylaether vom Schmelzpunkt 169 C über den 3»4-Diamino-4^J-methoxydiphenylaether das 5~(k-Methoxy-phenoxy)~ben2;imidazol~

, 2-methyl-carbamina.t vom Schmelzpunlct 2h6 C.

26): Aus 3-Ajniiio-4~nitro-3^! -methoxy-diphenylaether vom Sclimolzpunkt 128° C über den 3,4-ϋχΒΐηχηο~3· -methoxydiphenylaether das 5-(3-M^ethoxy-phenoxy)-benxisnidazol~ 2-methyl-carbaminat vom Sclxmelzpunkt 203 C.

27) Aus 3-Amino-4-nitro-2^l-methoxy-diphenylaether vom Schmelzp^inkt I3O⁰ C übex- den 3 , 4-Diamino~2 « -methoxy-

— 1 D

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diphenylether das 5-(2~Methoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 212°C.

28. Aus 3-Amino-^-nitro-4'-propoxy-diphenyläther (ölig) über den 3ί4-Diamino-4·-propoxy-diphenyläther das 5~(^-pfopoxyphenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbatainat vom Schmelzpunkt 218°C.

29. Aus 3-Amino-4-nitro-^/i'-isopropoxy-diphenyläther (ölig) über den 314-Diamino-4^f-isopropoxy-diphenyläther das 5-(^-Isopropoxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methylcarbaminat vom Schmelzpunkt 208°C.

30. Aus 3-Amino-4-nitro-^/i'-butoxy-diphenyläther (ölig) über den 31^-Diamino-^'-butoxy-diphenyläther das 5-(4-Butoxyphenoxy)-benziraidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 210°C.

31. Aus 3-Amino-4-hitro-^zl^f-iso-butoxy-diphenyläther (ölig) über den 3,4-Diamino-^'-iso-butoxy-diphenyläther das 5-(4-Iso-butoxy-phenoxy) -benziniidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 198⁰C.

Beispiel 32: g-Phenoxy-benzimidazol^-butyl-carbaminat

Man verfährt analog Beispiel 1, wobei man den Bis-methylthiomethylenaminoameisensäui-e-methylester durch 22,1 g Bis-methylthiomethylenaminoameisensäure-butylester ersetzt und so das 5-Phenoxy-benzimidazol-2-butyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 188°C erhält.

Beispiel 33:

J?-Ph onGxy-6-chl·or-benziPlidazol·-2-mGthyl-carbam i 11 a t

Man verfährt nach Beispiel 1, wobei man den 3, ^-Dia:i3xno-di~ phenyl&ther durch 23,6 g 3, 't-Diauino-o-chlor-dipheiiylather

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ersetzt. Man erhält so das 5-Phenoxy-6-chlor-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 27O C.

Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3»^- Diamino-6-chlor-diphenyläthers werden 20,7 g 't,5-Dichlor-2-nitro-anilin in I50 ml Dimethylformamid mit 9,4 g Phenol in Gegenwart von Ik g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen setzt man 150 ml Wasser zu, rührt noch 3 Stunden und saugt da.3 Rohprodukt ab. Nach dem Umkristallxsieren aus Eisessig/Methanol erhält man 3~Ainino-4-nitro-6-chlor-diphenyläther· vom Schmelzpunkt 131^OC.

4l,5 g des so erhaltenen 3~Araino-'i-nitro-6--chlor-diphenyläther werden in 300 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel bei Normaldruck und 40°C hydriert. Das Filtrat vom Katalysator wird im Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende braune zähflüssige Masse des 31^-Diamino-6-chlor-diphenyläthers wird ohne weitere Reinigung zur Reaktion nach Absatz 1 eingesetzt.

Beispiel 3*t - 36:

Analog Beispiel 33 werden die folgenden Verfahrensprodukte hergestellt:

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34) Aus 3~*Amiiio-^-nitro-6-cl")loi'-^ ' ~chlor-diph.enylfietb.er vom Schmelzpunkt 210° C über den 3 > ^t-Diamino~6~ chlor-'l ^f -chlor'-diph.onylaether das 5~ ( 4~Chlorphenoxy) ö-chlor-benzimidazol^-me thyl-~carbamin.at vom Schiaelzpunkt 305° C.

) Aus 3-Άηι1ηο-J|--nxtro-6-ch.lor-3 ' -chlor-diphenylae tilter

; vom Scliiiielzpunkt 120 C über den 3, ^-Diainino-o-chlox'* 3 ' -chior~d:Li)honylae ther das 5~ ( 3~C)alox^>plienox3i-) 6-Chlor-beiiz:Lmidazol-2-inethyl-carbaniinat vom Schmelzpunkt 263° C.

36) Aus 3-Aiiiino--4-nitro--6-chlor-2^I -chlor-diphenylaetlier voiii Schmelzpunkt I67 C über den 3>^-Dia.mino~6-chlor-2·-chlor-diphenylaether dp.η 5"(2-Chlorphenoxy)-6-chlor-benzImidazo1-2-mothyl-carbaminat vom Schmelz- \ punkt 238⁰C.

Beispiel· 37?

- ( k— ITydr oxy-phenoxy ) -boiiziini d uz ο 1 - 2 -me tliyl carbaiiiina t

Man verfährt analog Beispiel 1, wobei man den 3,4-Diaminodiphenylather durch 21,7 g 3,4--Diamino-4'-hydroxy-diphenyläther ersetzt. Man erhält so das 5-(4-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat mit einem Schmelzpunkt von 238 C.

BAD ORfGINAL 409883/1323

Zur Deir.s teilung de;s als Aus gang?; materiell verwendoten 3>^!*~ Diamino-^ ' -hydroxy-dipbanylacthßrs setzt man 117 g Ί-Hydroxyanisol in ^00 ml Dimethylformamid mit 163 g 5~Chlor-2-ni1;ro·- anllin in Gegenwart von I32 g wasserfreiem Kaliumcarbonat h Stunden am Rückfluss um. Nach dom Erkalten verdünnt man mit JfOO ml Wasser, saugt das Rohprodukt ab, und erhallt nach Umkristallisieren aus Methyl glykol I5I S 3~Aniino~^l-n.itro·- ^l'-mothoxy-diphenylaether mit einem Schmelzpunkt von 16$)'' C«

100 g des so erhaltenen 3-A.mlno~k~nltvo~k^l -met.]ioxy~di]i]ieny.L-aethers werden ^l Stunden mit 1 1 kSfyigcr BiOmwassoratofisäure zum Sieden ei-hitzt. Es entsteht eine klare Lostmft,
aus der nach kurzer Zeit ein Niederschlag ausfällt. Ei'
wird nach Erkalten abgesaugt mid aus einem Gemisch von
250 ml Aethanol und I3O ml Wasser umkristallisiert, wobei 60 {; des 3-Amino-^-nitro-^l'-hydroxy-diphcnj'laGtliors vom
Schmelzpunkt I96 C erhalten werden.

60 g der so erhaltenen Nitroverbinduug verdcn in 'lOO ml
Dimethylformamid mit Raney~Nickel bei 50 Atmosiihären
liasserstüffdruck und Raumtemperatur hydriert. Das Filtx-at Λί-ird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Dei" rohe 3 > Ί-Diamino-A ' -hydroxy-diplionylaether iv'ird ohne
weitere Reinigung weiter· umgesetzt.

Beispiele 38 und 30;

Analog Beispiel 37 worden die folgenden Verfahrensproc'ukte hergestellt:

38. Aus 3-A.iuino~'l-n:i tro-3 ' -inothox3'-diphonyl aotlior vom

SchnioJ zpunJvt 128 C über 3~Am.ino-'-i-n j tx^o-3 ' -hydroxy-

-Ά0-

U 0 9 8 8 3 / 1 3 2 3 ^ ₀RK31NAL

diphenylether (ölig) und den 3_t4-Diamino-3·-hydroxy-diphenyläther das 5-(3-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methylcarbaminat vom Schmelzpunkt 197 C.

39· Aus 3-Amino-4-nitro-2^f-methoxy-diphenyläther vom·Schmelzpunkt I30 C über 3-Atnino-4-nitro-2^l-hydroxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 134°C und den 3t^-Diamino-2¹-hydroxydiphenyläther das 5-(2-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 223 C.

Beispiel kO ; 5-Phenylthio-benzimidazol~2-raethyl-carbaminat

Man verfährt analog Beispiel l_t wobei man den 3,^-Diaminodiphenyläther durch 21,7 S 3i^-Diamino-diphenyl-thioäther ersetzt. Man erhält so nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/ Methanol das 5-Phenylthio-benzimidazol-2-methyl-carbaminat vom Schmelzpunkt 233 C.

Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,^-Diamino· diphenyl-thioäthers werden 22 g Thiophenol in 100 ml Dimethylformamid mit 3^i6 g 5-Chlor-2-nitro-anilin in Gegenwart von 30 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 100 ml Wasser zugefügt und das Rohprodukt abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 38 g 3-Amino-4-nitro-diphenylthioäther vom Schmelzpunkt 112 C.

38 g des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro-diphenylthioäthers werden in eine Lösung gegeben, die durch Auflösen von I80 g kristallwasserhaltigem Stannochlorid in 200 ml Eisessig und Sättigen mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur erhalten wurde. Nach kurzer Zeit scheidet sich ein Niederschlag ab· Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Eis und überschüssiger konzentrierter Natronlauge. Das sich abscheidende Öl wird in Xther aufgenommen. Nach dem Verdampfen des Äthers bleibt der 3,4-Diamino-

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diphenylthioaether als Öl zurück, das ohne weitere Reinigung veitervex*arbeitet wird.

Beispiele 4i bis k$i

g-Phenoxy-benzirflida2ol-2-methyl--carbaffiinat

man

Man verfährt analog Beispiel 1, wobei/anstelle von Bismethyl thio-methylen-amino-ameisensäure-methylester

41. 26,3 g Bis-butylthio-methylGnamino-ameisensäuremethylester

k2, 27,3 g Allyl thi ο-cyclohexyl thio-inethylenaminoameisensäure-methylester

43· 24,1 g Methylthio-phenylthio-methylenamino-ameisensätiremethylester

44. 32,5 g Methylthio-(3,4-dichlor-benzylthio)-methylenaminoameisensäure-methylester

45. 29,0 g Methylthio-(2-chlor-4-methylthio)-methylenamiiioameisensäure-methylester

verwendet und jeweils_: das 5-Phenoxy-benziraidazol-2-iaethylcarbaminat, erhält, das in seinen Eigenschaften mit dem Verfahrensprodukt aus Beispiel 1 identisch ist.

/22

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Claims

Patentansprüche:

1/, 2-Carbalkoxy~amino-benzimidazol-5(6)-phenyläther der Formel (i)

C-NH-COOR.

(D,

in der R. Alkyl mit 1 bis h C-Atomen, R₀ und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxy-Rest, R. Wasserstoff oder Chlor und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxy-amino-benziraidazol-5(6)-phenyläthern der Formel (1)

C-NH-COOR.

(D,

in der R₁ Alkyl mit 1 bis ¹I C-Atomen, R₀ und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis k C-Atomen, Halogen Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1 bis k C-Atomen im Alkoxy-Rest, R, Wasserstoff odor Chlor und X Sauerstoff oder Schv.'efel bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Phenylen-diamindorivat cter Formel (5)

/23

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ORIGINAL INSPECTED

(5)

in der R₂, R-, R. und X die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben,

mit einem Bis-alkyl- oder -arylthio-methylenaraino-araeisensäureester der Formel (2)

C=N-C-OR₁ (2)

ti ■*· 0

in welcher' R₁ die für die Formel (1) angegebene Bedeutung hat und R₀ und R- entweder gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis k C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, einen Cyclohexylrest oder einen Aryl- bzw. Benzylrest der Formeln (3) bzw. (4) bedeuten,

(3)

wobei für X unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Methyl- oder Nitrogruppe steht und η den Wert 0, 1 oder 2 annehmen kann. R₀ und R können auch zu einem Ring verbunden

* . j
sein, der 2 oder 3 Methylengruppen enthält.
3. Mittel zur Bekämpfung von Würmern, dadurch gekennzeichnet, daß es einen 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazol~5(6)-phenyläther der Formel (1) in Anspruch i in Mischung mit einem

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HOK 7^/P 1C-3

pharmazeutisch üblichen Trägerstoff enthält.

k. Verwendung eines Stoffes nach Formel (1) in Anspruch 1 zur Bekämpfung von Würmern.

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