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DE2345443A1 - Neues verfahren zur herstellung von 2-amino-benzylaminen - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von 2-amino-benzylaminen

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Publication number
DE2345443A1
DE2345443A1 DE19732345443 DE2345443A DE2345443A1 DE 2345443 A1 DE2345443 A1 DE 2345443A1 DE 19732345443 DE19732345443 DE 19732345443 DE 2345443 A DE2345443 A DE 2345443A DE 2345443 A1 DE2345443 A1 DE 2345443A1
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DE
Germany
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denotes
general formula
amino
methyl
formula
Prior art date
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DE19732345443
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English (en)
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DE2345443B2 (de
DE2345443C3 (de
Inventor
Johannes Dipl Chem Dr Keck
Gerd Dipl Chem Dr Krueger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Priority to NL7410820A priority patent/NL7410820A/xx
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Priority to YU2392/74A priority patent/YU37109B/xx
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Publication of DE2345443B2 publication Critical patent/DE2345443B2/de
Publication of DE2345443C3 publication Critical patent/DE2345443C3/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Case 5/609 Dr. Cr./Kp.
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzyl-
aminen
In den US-Patentschriften 3 5^6 713 und 3 712 924 werden unter anderem 2-Amino-benzylamine der allgemeinen Formel I,
(D
Hai
in der
Hai ein Brom- oder Chloratom, R1 ein Wasserstoff- oder Bromatom,
R2 einen Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl- oder MorpholinocarbonylmethyIrest und
R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere sekretolytische und/oder hustenstillende Wirkungen.
509813/1159
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß sich die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
CH f- O * R4
(H)
HaX
in der
Hai und R1 wie eingangs definiert sind, und Rj. eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
H - N -^ (III)
in der
Rg und R-2 die oben genannte Bedeutung haben, herstellen lassen.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Xylol oder Tetralin, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Ammoniumchlorid oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des verwendeten Amins unter normalem oder erhöhtem Druck, bei Temperaturen zwischen l4o°C und 22O°C. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II erhält man beispielsweise aus den entsprechenden acetylierten Benzy!halogeniden und den Alkalisalzen des Phenols bzw. Methanols und anschließende Abspaltung der Acylgruppen.
509813/1159
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Äther sind neu,
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II können gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden'. Als Säuren haben sich hierbei Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu beschränken.· Das Beispiel A beschreibt die Herstellung eines als Ausgangsmaterial verwendeten Phenyläthers.
509813/1159
Beispiel A
(2-Amino- 3 «5-dibrom-benzyl)~pheny lather
19,7 g Phenol und 12,5 g Kaliumhydroxid werden in 0,2 1 absolutem Äthanol gelöst und während 20 Minuten zu einem siedenden Gemisch von 85,6 g 2-Diacetylamino-3,5-dibrom-benzylbromid in 0,5 1 absolutem Äthanol getropft. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei das Benzylbromid in Lösung geht und Kaliumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen saugt man den anorganischen Niederschlag ab, versetzt das Piltrat mit 100 ml 10 η Natronlauge und kocht weitere 15 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat eingeengt, Den Rückstand versetzt man mit 0,5 1 Wasser und schüttelt zweimal mit Chloroform aus. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand chromatographiert man über Kieselgel mit Chloroform, wobei man den (2-Amino~3,5-dibrom-benzyl)-phenylather in reiner Form als ölige Substanz erhält. Strukturbeweis durch UV-, IR- und NMR-Spektren. UV Maxima bei 247 nm und 310 nm
IR 3^50 cm"1 und 3365 cm"1 NH.
-1
1220 cm Ätherbande
NMR 2 aromatische Protonen bei 7,2 und 7,5 ppm 5 aromatische Protonen bei 6,8 bis 7,1J ppm CHp bei 4,9 ppm
NH2 bei 4,4 ppm
Beispiel 1 2-Amino-N-cyclohexyl-3^5-dibrom-N-methyl-benzylamin
1,0 g (0,0028 Mol) (2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-phenylather und 3,2 g (0,028 Mol) N-Methyl-cyclohexylamin werden im geschlossenen Gefäß 15 Stunden auf 2000C erhitzt. Dabei entsteht ein Druck von etwa 5 atü. Die Reaktionslösung wird anschließend in Chloroform auf-
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genommen, dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löst man in wenig absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und versetzt bis zur beginnenden Kristallisation des 2-Amino-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-N-methyl-benzylamin-hydrochlorids mit Äther.
Ausbeute: 0,97 g (84,0 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 233 - 234,50C (Zersetzung).
Beispiel 2
2 ■» Amino-3 , 5-dibrom-N- (trans -4-hydroxy- eye lohexy 1 )-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233 - 234,5°C (Zersetzung),
Hergestellt aus (2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-phenylather und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 1.
Beispiel 3 2-Amino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino-carbonyl-methyl)-benzylamin
Schmelzpunkt: 116 - ll8°C.
Hergestellt aus (2-Amino-6-chlor-benzyl)-methylather und Sarcosinmorpholid analog Beispiel 1.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzylaminen der allgemeinen Formel I,
    (D
    Hai
    in der
    Hai ein Brom- oder Chloratom,
    R^ ein Wasserstoff- oder Bromatom,
    R2 einen Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest und
    R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    CH - 0 - R,
    (ID
    Hai
    in der
    Hai und R. wie eingangs definiert sind und
    Ru eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
    h H - N ^ (HD
    509813/1159
    in der
    Rg und FU die oben genannten Bedeutungen besitzen, umgesetzt j wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allge- ' meinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Um-
    ; Setzung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen I1IO0C < j und 22O0C durchgeführt wird,
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ale Lösungsmittel Xylol oder Tetralin verwendet wird oder die Reaktion in einem Überschuß des verwendeten Amins durchgeführt
    ! wird.
    *f. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt wird. ;
    5. Verfahren nach Anspruch 1J, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Ammoniumchlorid oder p-Toluolsulfonsäure verwendet wird.,
    509813/1159
DE19732345443 1973-09-08 1973-09-08 Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzylaminen Expired DE2345443C3 (de)

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