DE1518652A1 - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans - Google Patents

Description

Chemische Werke Albert, Wiesbaden-Biebrich, Albertstraße 10 - 14

Patentanmeldung

"Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans"

Derivate des Indans, insbesondere auch durch Aminogruppen substituierte, sind in der Literatur mehrfach beschrieben. Einige im Kern alkoxylierte, gegebenenfalls an Stickstoff alkylierte Derivate des 2-Aminoindans besitzen eine anaigetische Wirkung. Andere N-Stlckstoff substituierte Derivate des 2-Aminoindans wirken bronchodilatatorisch.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß bisher nicht bekannte 2-Phenoxyalkylaminöindane der allgemeinen Formel

^R6 ' - N - CH- A-O-C ^λ) (D-

worin R. und Rp für Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder Alkoxylgruppen mit bis zu drei C-Atomen oder Hydroxylgruppen stehen, R, und R^. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₁- und R,- Wasserstoff oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu drei, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atomen sind und A einen, vorzugsweise geradkettigen > Alkylenrest mit 1 bis J5 C-Atomen bedeutet, vor allem in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionsverbindungen besonders günstige gefäßerweiternde Wirkungen besitzen. Die Reste- R und R„, R^ und R^ sowie Rg. und R,- können jeweils gleich oder verschieden sein. Soweit

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die Reste R₁ bis Rg Alkoxygruppen bzw. Alkylgruppen darstellen, sind die darin enthaltenen Alkylreste z. B. Ä'thyl-, Propyl- oder Isopropylreste, bevorzugt aber Methylreste. .

Die Verbindungen der Struktur (I) lassen sich erfindungsgemäß auf folgenden Wegen herstellen:

1.) 2-Aminoindane der allgemeinen Formel

- NHR., (II)

worin R, bis R^, die angegebene Bedeutung haben, werden mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel

X-CH₂-A-O -r Λ (III)

in der R-, Rg und A die angegebene Bedeutung haben und X für ein Halogenj vorzugsweise Chlor oder Brom steht, kondensiert. Diese Arbeitsweise wird durch die Beispiele 1 bis 8 erläutert.

2.) Säureamide der allgemeinen Formel

N - CO - CH₂-A- 0-Γ J (IV)

in der R₁ bis Rg und A die angegebene Bedeutung haben, werden in an sich bekannter Weise hydriert. Diese Arbeitswelse wird durch die Beispiele 9 und 10 erläutert. Die Säureamide sind bisher nicht be-

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kannt gewesen und werden vorzugsweise aus den Säurehalogeniden oder Estern und den Aminen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung in wäßrig-alkalischem Medium oder durch Umsetzung in einem tertiären Amin wie Dirne thylanil in, Pyridin oder Chinolin, hergestellt.

3·) Verbindungen der Formel (I), die nach den Arbeitsweisen 1 oder 2 hergestellt sind und in denen R^. fUr Wasserstoff steht, können anschließend am Stickstoffatom in an sich bekannter Welse, z. B. bei 70 bis lOO'C, reduktiv alkyliert werden, wobei man als Alkyllerungsmittel den entsprechenden Aldehyd und als Reduktionsmittel vorzugsweise Ameisensäure verwendet und gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser arbeitet. Diese Arbeitsweise wird durch das Beispiel 11 erläutert.

4.) Verbindungen der Formel (I), die nach den Arbeitsweisen 1, 2 oder > hergestellt sind und in denen R. und/oder R„ Alkoxygruppen sind, R_ und R^ Jedoch eine andere Bedeutung als eine Alkoxygruppe haben, können durch Spaltung mit Jodwasserstoff in an sich bekannter Weise in Verbindungen, in denen R. und/oder R_ Hydroxylgruppen darstellen, umgewandelt werden.

Die Arbeitsweise 1 kann in an sich bekannter Weise in wasserfreiem Medium in An-.oder Abwesenheit von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich ali- . phatische oder vorzugsweise ringförmige Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol und die verschiedenen Xylole und Ä'ther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Diisobutyläther, Tetrahydrofuran und Anisol. Die Reaktion kann bei gewöhnlichem oder erhöhtem Druck und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B. bei 50 bis lj50^oC, besonders beim Siedepunkt des Jeweils verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Zur Bindung der frei werdenden Halogenwasserstoffsäure können tertiäre Basen wie Pyridin, Dirnethylanilin oder Chinolin, oder basische anorganische Verbindungen wie Soda, Kaliumcarbonat oder auch das verwendete Amin selbst dienen, wobei man Im letzten Falle die doppelte bis dreifache molare Menge des Amins der Formel (II) verwendet.

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Die Reduktion der Säureamide (Arbeitsweise 2) wird mit Alkalialuminiumhydriden_f besondere mit Mthiumalumlniumhydrid in einem wasserfreien und nicht mit Lithiumaluminiumhydrid reagierenden Lösungsmittel, besonders einem Xther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan im allgemeinen bei 35 bis 100*0« besondere beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt, oder aber durch katalytisch« Reduktion, z.B. am Kupferchromoxyd-Katalyeator bzw. anderen Hydrierungekatalysatoren.

Die Ausbeute ist bei allen Arbeitsweisen gut. Die Rohausbeute (etwa 80 bis 95 giges Produkt) betragt im Durchschnitt 80 bis 90 %.der Theorie. Die endliche Ausbeute hängt selbstverständlich von den an die Substanz gestellten Reinheitsanforderungen ab.

PUr die Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditioneverbindungen eignen sich anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffeäuren, s. B. Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, ferner Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure* Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure,, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Glukonaäure.

Außer der bereite erwähnten sehr guten gefäßerweiternden Wirkung haben einige der erfindungsgemäß erhaltenen Substanzen wie das 2-Phenoxyäthylaminoindan, das l-Methyl-2-phenoxyäthylamlnoindan· das 2-(^-Phenoxypropylaraino)-5,6-dimethoxyindan und das 2-(CJ-Phenoxybutylamlno)-indan (vergl. Beispiele 9 und S bis 4) gewöhnlich in Porm ihrer pharmakologisch verträglichen Salze eine gute analgetisohe Wirkung.

Beispiel 1

7*57 g 2-Aminoindan werden in 40 ml getrocknetem Benzol gelöst und auf 50*C erwärmt. Dazu läßt man langsam eine Lösung von 6,1 g f -Phenoxypropylbromid in 20 ml Benzol tropfen. Als Schutzgas wird Stickstoff durch die Apparatur geleitet. Anschließend wird das Reaktionegemisch 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Der größte Teil des Benzole wird abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml getrocknetem Äther versetzt. Das ausgefallene Amlno-

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■- 5 -

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indanhydrobromid wird abgesaugt und die Mutterlauge mit ätherischer Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid des 2-{^-Phenoxypropylamino)-indana ausfällt. Es wird abgesaugt und aus Iaopropanol unter Zusatz von Aktivkohle umkriatallisiert. Das reine Produkt hat einen Schmelzpunkt von

Beispiel 2

3,7 g 2-Amino-l-methyl-indan in 30 ml getrocknetem Benzol und 2,5 g PhenoxyHthylbromid in 15 ml Benzol werden gemäß Beispiel 1 eingesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das Hydrochlorid des l-Methyl-2-phenoxy~ athylaminolndane, das aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle oder aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert wird und bei 190 bis 198⁰C schmilzt.

Beispiel 3

3,9 δ 5,6-Dimethoxyaminoindan in 25 ml getrocknetem Benzol werden mit 2,1 g 2Γ-Phenoxypropylbromid in 15 ml getrocknetem.Benzol gemäß Beispiel 1, jedoch 6 Stunden lang, umgesetzt und aufgearbeitet, wobei lediglich das Dirnethoxyarainoindanhydrobromid mit 60 statt 50 ml getrocknetem Äther ausgefällt wird. Das aus dem Piltrat erhaltene 2-(3f-Phenoxypropylamino)-5,6-difflethoxyindan-hydröchlorid wird aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert und schmilzt dann bei 247⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 4

4 g 2-Aroinoindan in JO ml getrocknetem Benzol werden mit 3,4 g cj -Phenoxybutylbromid in 20 ml getrocknetem Benzol gemäß Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Hydrochlorid des 2-(CJ-Phenoxybutylamino)-indane wird aus Isopropanol/Chloroform (60 : 40) oder aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 186 - l88°C. Die freie Base schmilzt bei 120 - 122⁸C.

Beispiel 5

4 g 2-Aminoindan in 30 ml getrocknetem Benzol werden mit 3,75 g 3-Methyl-4-chlorphenoxy-äthylbromid in 20 ml getrocknetem Benzol gemäß Beispiel 3

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- 6 BAD ORiGJNAL

umgeaetst und aufgearbeitet. Dae Hydrocfolorld dea aphenoxyMthylaminol-lndana wird aus verdünnter Salzsäure umkriatalliaieipt. Die reine Verbindung schmilzt bei 236*0 unter Zersetzung.

Baispiel 6

2,66 g 2-Amlnoindan. in 20 ml getroetaPtam Benzol und 3»31 g p-Methoxyphenoxyäthylbrasilö in 15 si fptfasteot&a Btnzol werden gemäß Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet« Bas Hydroshlorid dea 2-(V-Methoxypheno3£y-Mthylamino)-indana wird aus ttfasss? umtoistallisiert und aohmilzt bei 212 bis 213⁰C, Die freie Bas® schallst ImI &> hin 6B⁹O, ■

Belaplel 7 · ' .

6,65 g 2-Aminoindan in 40 ml ga-trocknetom Bezusol tmvmn mit 5,85 g o-ChlorphenoxySthylliromid in 20 sal" getrooJmetera Benzol 15 Stunden ans Rückfluß gekooht und das Rsaktionspj?säakt wi© ira Bai spiel 3 aufg®ßrbsdt«t. Das Hydroohlopid u»b S-fS'-ChlorptenoxySti^rlaniino)"!»:!,».«^ wird au» Iaopropanol' od@j? &.:o Wasser unter Eusats von Aktivkohle*. und schsnilat h$i

SiiSEiSLi

2 g 2-AmInO-⁵? -iiiIoriRdan in 30 ml afosolutom E-angiA «id 1^3 g-o-MethylphenoxySt⁷ "rlbroraid in 15 ml absolutem· Baniol mroen wie im Beispiel 3 umgesetzt, imd "aufgearbeitato läse H^fdroehlastfld des ^-(©-Methylphenoxy-Kthylamino-)-5-chlorli%ian8'Wirä atas Wasser tmter Zusatz von Aktivkohle umfcpiatailisiert und schmilzt bei 200 bis SOl^-C₀.

Beispiel 9

Eine Suspension von 1 g I4.thiUKÄluminiumbydrid in 100 ml Diäthyläther wird portionsweise mit einer AufsehlMraraung von 2^3 B N-Indanyl-(2)-phenoxacetamid in 75 ml DiSthylather vermischt. Eis wird kräftig gerUhrt und unter langsamem Stickstoffstrom 20 Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das überschüssig« Llthiumaluminiumhydrid durch Zufügen von Wasser zersetzt, die ätherische Phase abgetrennt

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j/.-.'-;·.-" : CAST BAD ORlGINAl ^l

und daraus dse Amir, ait 2-normaler Salzsäure extrahiert. Die salzsäure AminlBeung wird stark alkalisch gemachtj das 2-Phenoxyäthyl-amino-lndan wird mit Xther extrahiert und nach kurzem Trocknen der Lösung mit ätherischer Salzsäure ale Hydrochlorld gefällt. Das 2-Phenoxyüthylaminoindan-hydrochlorid wird aus Wasser umkrietalllsiert und schmilzt bei 21@ bis 219"G (unter Zersetzung).

Dta N-Indanyl- (2)-phenoxaoeteniid (Schmelzpunkt 121 bis 123*C) wurde zuvor aus 2-Äjninoindan durch Kondensation mit Phenoxyacetylchlorid in wHSrlg-alkalisohem Medium hergestellt.

Beispiel 10

1 g Xdthlumaluminiumhydrid wird in 75 ml Diäthyläther aufgeschlämmt. D*su werden langsam ^,2 g^^ K-^,6-Diroethoxy-indanyl-(2_-]7*-Phenoxacetamid in 75 ml Diäthyläther gegeben. Um eine bessere Löslichkeit des Amide zu erzielen, werden dem Ansatz 3 ml getrocknetes Pyridin zugefügt. Unter einer Stickstoffatmosphäre wird das Reaktionsgemisch unter gleichzeitigem Rühren 23 Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt; dann wird das Überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit 2 ml Wasser und 2 ml 15 $iger Natronlauge zersetzt und danach weitere 6 ml Wasser zugesetzt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, der Rückstand noch einmal mit Ä'ther extrahiert und aus der Ätherschicht mit 2-normaler Salzsäure das Amin ' extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit J>0 $iger Natronlauge alkalisch gemachtj das 2-PhenoxYäthylamino-5f6-dimethoxy~indan wird mit ftther ausgezogen, die Lösung getrocknet und die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid ausgefällt. Die Kristalle des 2-Phenoxyäthylamlno-5,6-dimethoxy-indan-hydrochlorids werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Sie schmelzen bei 2^9 bis 250⁰C unter Zersetzung.

Das N-_i/^_t6-dimethoxy-indanyl-(2j7⁹'Phe^riox^aeet*"nid (Schmelzpunkt l42 bis 144°C) wird durch Kondensation von 5i6-Dimethoxy-2-aminoindan mit Phenoxyacetylchlorid in wäßrig-alkalischem Medium hergestellt«

Beispiel 11

3,1 g 2-Phenoxyäthylaminolndan (vergl. Beispiel 9) werden in 5 ml 98 £iger Ameisensäure gelöst und 3 ml 30 £ige Formaldehydlösung zugegeben.

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Ί t I Ö b Jd Z

Anschließend wird die Mischung 8 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 7 ml 20 ^ige Salzsäure zugegeben. Formaldehyd, Ameisensäure und Wasser werden im Vakuum abdestilliert, bis im Rückstand Kristallisation beginnt. Der Rückstand wird jetzt mit 50 #lger Kalilauge stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert; die ätherische Lösung wird getrocknet und das Hydrochlorid des N-Methyl-N-phenoxyäthyl-2-aminoindans mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Die Substanz wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei I6j5 bis

Die Wirkung und Toxizität der in den Beispielen 4, 5 und 9 erhaltenen Verbindungen werden in der folgenden Tabelle der eines bekannten Präparates (Papaverin) gegenübergestellt. Bei den Versuchen wurden stets gleiche Substanzmengen verwendet.

Tabelle

Substanz

LD- intravenös bei der Maus

Gefäßwirkung, bezogen auf Papaverin = 100 +)

2-(<J -Phenoxybuty1-araino)-indan . HCl
(Beispiel 4)

2-(3'-Methyl-V-chlor-phenoxyäthy1-amino)-indan . HCl
(Beispiel 5)

2-Phenoxyäthylaminoindan . HCl
(Beispiel 9)

Papaverin

25 - 50 mg/kg

50 - 75 mg/kg

50 - 75 mg/kg 25 mg/kg

148

164

270

100

+) Die relative Gefäßwirkung wurde nach Krawkow-Pissemski am isolierten Kaninchenohr bestimmt. Zur Gefäßtonisierung wurde der Nährflüssigkeit l-(m-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-hydrochlorid ) zugesetzt.

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Aus den Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei erheblich besserer Wirkung nur eine etwa halb so große Toxizität wie das Vergleichspräparat aufweisen. Die therapeutische Breite ist somit wesentlich größer. .

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Claims (2)

Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans der Formel

-A-O-

(D

worin R und

für Wasserstoff oder Halogen oder Alkoxylgruppen

mit bis zu drei C-Atomen oder "Hydroxylgruppen stehen, R, und R₂, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Z) Kohlenstoffatomen bedeuten, R~ und Rg Wasserstoff oder ein Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit Jeweils bis zu drei C-Atomen sind und A einen Alkylenrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, bzw» ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionsverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man

1. 2-Aminoindane der Formel

- NHR₁,

mit Halogenverbindungen der Formel

X - CH₂ - A - O -

kondensiert, oder 2. Säureamide der Formel

-N-CO-CH^-A-O R₁.

(II)

(III)

in an sich bekannter Weise hydriert, oder

- 11 -

>. Verbindungen der Formel (I), die nach den Arbeitsweisen 1 oder hergestellt sind und in denen Rj, für Wasserstoff steht, am Stickstoffatom in an sich bekannter Weise reduktiv alkyliert, oder

4. Verbindungen, in denen R, und/oder R₂ Methoxylgruppen bedeuten, JL· und R^- jedoch eine andere Bedeutung als Alkoxygruppen haben, und die nach einer der Arbeitsweisen 1 bis j5 hergestellt worden sind, in an sich bekannter Weise durch Spaltung mit Jodwasserstoff in Verbindungen, in denen R₁ und/oder R_p Hydroxylgruppen bedeuten. Überführt, wobei die Reste R₁ bis Rg, A und Hai die angegebene Bedeutung haben, und daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Basen durch Umsetzung mit Säuren in pharmakologisch verträgliche Säureadditionsverbindungen verwandelt.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen Chlor oder Brom ist.

>.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die in den Alkyl- bzw. Alkoxygruppen enthaltenen Reste Methylreste sind.

4.) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Arbeitsweise 2 benötigten Säureamide zuvor aus den Säurehalogeniden oder Estern einerseits und Aminen andererseits in an sich bekannter Weise hergestellt worden sind.

5.·) Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel (I).

28.5.1965
Dr.Klr/mm

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