DE2342061A1

DE2342061A1 - Arzneipraeparate mit einem gehalt an 2-(3,5-di-tert.-butylphenyl)-indan-1,3-dion

Info

Publication number: DE2342061A1
Application number: DE19732342061
Authority: DE
Inventors: Wijbe Thomas Prof Nauta
Original assignee: Gist Brocades NV
Current assignee: Gist Brocades NV
Priority date: 1972-08-21
Filing date: 1973-08-20
Publication date: 1974-03-07
Also published as: FR2196805A1; BE803797A; NL7311431A; JPS5046815A; FR2196805B1

Description

¹¹ Arzneipräparate mit einem Gehalt an 2--(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-indan-1,3-dion "

Priorität: 21. August 1972, Großbritannien, Nr. 38 939/72

Die Erfindung betrifft Arzneipräparate mit einem Gehalt an 2-(3» 5-Di-tert.-buty!phenyl)-indan-1,3-dion.

Es sind zahlreiche 2-(Alkylphenyl)-indan-1,3-dione bekannt. Beispielsweise sind in der GB-PS 1 172 696 2-(o-Alkylphenyl)-indan~ 1,3-dione mit antikoagulierender und antiphlogistischer Wirkung beschrieben. Die gleichen Verbindungen und einige andere 2-(Alky!phenyl)-indan-1,3-dione wurden von CA. Bruynes in seiner an der Freien Universität Amsterdam 1968 eingereichten Dissertation beschrieben, der eine Anzahl von ihnen auf ihre antikoagulierenden Eigenschaften untersuchte und der feststellte, daß die in der britischen Patentschrift beschriebenen 2-(o-Alkylphenyl)-indan-1»3-dione die größte Aktivität aufweisen.

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Es sind auch verschiedene 2-Phenylindandione mit antiphlogistischer Wirkung bekannt. Die antiphlogistische Aktivität der bekannten Verbindungen ist zwar für therapeutische Zwecke häufig ausreichend, doch können die Verbindungen, von denen eine antiphlogistische Aktivität bekannt ist, klinisch nicht zur Bekämpfung von Entzündungen eingesetzt werden, da sie auch antikoagulierende Eigenschaften aufweisen. Diese Eigenschaft ist unerwünscht, und es scheint schwierig zu sein, die beiden

der Vcrbinriun'j'ji".

Eigenschaften durch strukturelle Abwandlung/zu trennen.

L. Fontaine et al., Med. Pharmacol. Exp, Bd. 17 (1967), Seiten 497 bis 507 und J. G. Lombardino und E. H. Wiseman, J. tfed. Chem., Bd. 11 (1968), S. 3^2 bis 3^7, haben verschiedene Phenyl indandionderivate auf ihre antiphlogistische und antikoagulierende Wirkung untersucht. In diesen Veröffentlichungen bestätigen diese Forscher, daß die antiphlogistische Aktivität im allgemeinen von einer antikoagulierenden Aktivität in den 2-Phenylindan-1,3-dionen begleitet ist. Lombardino und Wiseman fanden jedoch einige Verbindungen innerhalb dieser Gruppe, die bei ihren Versuchen mit Ratten keine meßbare antikoagulierendc Wirkung, jedoch noch antiphlogistische Aktivität zeigten. Typisch für diese Verbindungen ist ein Substituent in der m-Stellung der Phenylgruppe und in der 5-Stellung des Indandionrestes. Nach den Befunden von Lorabardino und Wiseman besitzt 2-m-Tolyl-5-(trifluorniethyl)-indan-1,3-dion, nachstehend als Verbindung B bezeichnet, die stärkste antiphlogistische Wirkung.

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Die vorliegende Erfindung beruht auf dem Befund, daß ein 2-Phenylindan-1,3-dion wesentlich einfacherer Struktur eine höhere antiphlogistische Wirkung besitzt als die Verbindung B und auch keine unerwünschten antikoagulierenden Eigenschaften aufweist. Bei dieser Verbindung handelt es sich um das 2-(3,5~ Di-tert.-buty!phenyl)-indan-1,3-dion, nachstehend als Verbindung A bezeichnet, der Formel

O ^, C(CI-I₃)

Diese Verbindung ist zwar in der Dissertation von Bruynes beschrieben, doch war nicht bekannt, ob diese Verbindung pharmakologische Eigenschaften besitzt.

Die pharraakologischen Eigenschaften der Verbindung A wurden mit denen der Verbindung B verglichen. Die Prothrombinzeit wurde nach der ^rtthrombotestⁿ-Methode (P.A. Owren, Arch. int. Med. III, 248 (1963) und Parmacoterapi, Bd. 25 (1969), S. 1) bestimmt. Die Koagulierung wurde mit dem "Dedex"-Coagulometer anstatt manuellem Schütteln bestimmt. Bei diesem Versuch zeigte keine der Verbindungen in nicht-lethalen Dosen eine antikoagulierende V/irkung. Die antiphlogistische V/irkung wurde am experimentiellen Carrageeninödem an der Rattenpfote nach der Methode von CA. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 111 (1962), S. 544, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

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Tabelle I

Testverbindung	Dosis, mg/kg p.o.	Pfotenvolumen (100 Einheiten = 1 ml)	LD₅₀ mg/kg p.o.
Kontrollversuch		117	-
Indomethacin	2 6 18	79,5 56,6 51,9	r 25 -
Verbindung Λ	9 27	70,7 45,7 43,0	194
Verbindung B	9 27	125 107 74,5	-

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die antiphlogistische Aktivität der Verbindung A in der gleichen Größenordnung liegt wie die von Indomethacin, einem bekannten Antiphlogistikum, und daß die Verbindung B wesentlich weniger aktiv ist. Die Verbindung A hat eine erheblich geringere Toxizität als Indomethacin.

Die Viirlcung der Verbindung A im Vergleich zu Indomethacin bei der durch das Na-salz der Harnsäure induzierten Arthritis an Hunden wurde nach der Methode von D.J.C. Mc. Carthy et al., J.Exp. Med., Bd. 124 (1966) S.99, modifiziert von Euchi Fujihira, Chem.Pharm.Bull., Bd.19 (1971), Seiten 1506 bis 1508 untersucht. Bei dieser Methode wird das Gewicht registriert, das von dem durch das Na-salz der Harnsäure beeinträchtigten Bein auf einer Ua agc lastet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

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Tabelle II

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§urch die injizierte Pfote nungoübtv?·. tr-G-./ichi- xr.%' es durchoclinittl. Gewichts pro Dor. χ π gruppe vo.v

der Νη-Γ.ΓΠί.ίηΙρ¹;·:·!^'.

■ vor der Urat- [ Stunden Dach der ■•Ta-uratlpehancn.iir. ϊbehandlung ι

iKontroll-

■102,7 97,3 i 64,7 0,0 0,0 19,0 31,2

■ Verbindung Λ (mg/kp; i.m. ) ^;	102,8 I 97,4 100,4 ! 99,7 84,6 j 115,2	76,4 70,9 82,7 ; 89,7 86,4 :100,0	Indomethacin ■ j · (mp/kß i.m.) ' \	92,3 97,4 102,3	107,7 102,4 97,4	80,9 119,9 104,0	37,6 45,7 96,9	83,8 82,6 82,6 101,1 96,8 95,6 99,9 99,2 104,4
1 3 9		1 3 9
25,2 : 58,9 68,8 26,7 j 69,1 104,0 107,6 1110,4 ,106,2 1 ·

Ha-urats Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die Wirkung des / durch 3 mg/kg der Verbindung A und durch 9 mg/kg Indomethacin vollständig aufgehoben wird. Dies bedeutet, daß in diesem Versuch die Verbindung A eine dreimal höhere Aktivität besitzt als Indomethacin.

Da nicht-steroide Antiphlogistika häufig eine ulcerogene Wirkung zeigen, wurde die Bildung von Magenulcus nach Verabfolgung therapeutisch wirksamer Dosen der Verbindung A und bekannter Antiphlogistika untersucht. Fastende männliche Ratten in Käfigen mit Drahtböden erhielten während 24 Stunden Wasser ad libitum. Danach wurde ihnen eine Suspension der 2'.u untersuchenden Verbindung oral verabfolgt. 6 Stunden später v/urden die

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Tiere getötet und laparotomiert. Es wurde die Zahl und dar, Ausmaß der Ulcusbildung untersucht. Die ulccrogene Wirkung wurde als Ulcus-Index nach folgender Formel ausgedrückt:

Ί Π

Ulcus-Index - 10 . log ,/XZahl . Ausmaß der Ulcusbildung) (- 1/.

Das Ausmaß der Ulcusbildung wird nach folgender Bewertung:";skala

ausgedrückt:

1 bedeutet eine gerade sichtbare Ulcusbildung in der Magen*":! η d und 4 bedeutet Perforierung.

Die Ergebnisse einer typisch&n Versuchsreihe sind in Tabelle-;

III zusammengefaßt.

Tabelle III

Testverbindung

Dosis, rag/kg

Verbindung A

27 9 3

; indomethacin

■27 9 3

jO-Acetylsalicylsäure

300

100

33

Ulcus-Index

0,4 0,0 0,0

10,4 6,8 0,8

2,8

1,9 0,8

'Kontrollversuch 1 Kontrollversuch 2

0,0 0,0

Aus Tabelle III ist ersichtlich, daß die Verbindung A bei Ver abfolgung in therapeutisch wirksamen Dosen eine wesentlich ge

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BAO ORIGINAL

ringere ulcerogone "tfirkung besitzt als Indomethacin und O-Acetylr.alicylsäurc.

Die akute Toxizität (LDj-q) bei Ratten, berechnet auf Grund der Mortalität innerhalb 8 Tagen nach oraler Verabfolgung beträgt für die Verbindung A 194 rag/kg und für Indomethacin 25 mg/kg. Auch bei oraler Verabfolgung an Ratten während h Tagen ist die Verbindung A wesentlich weniger toxisch als Indomethacin. Drei von sechs Tieren, die täglich 5 mg/kg Indomethacin erhielten und sämtliche sechs Tiere, die täglich 25 mg/kg Indomethacin erhielten, starben. Alle Tiere (zwei Gruppen von jeweils sechs Tieren), ve]ehe die gleichen Dosen der Verbindung A erhielten, überlebten den Versuch.

Das Fehlen einer antikoagulierenden Aktivität in der Verbindung A ist überraschend, da diese Aktivität in strukturell eng verwandten 2-(3j5-Dialkylphenyl)-indan-1,3-dionen gefunden wird, Ratten wurde während 2 Tagen oral die Verbindung A_t das 2-(3,5-Diäthylphenyl)-indan-1,3-dion (Verbindung C) und das 2-(3,5-Diisopropylphenyl)-indan~1,3-dion (Verbindung D) verabfolgt. 100 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung wurde viermal verabreicht, und zwar um 17°° sowie am folgenden Tag um 9°°, 17°° und 9°° Uhr. Die Prothrombinzeit wurde um 15°° Uhr am letzten Tag des Versuchs bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.

9 8 10/1176 BAD OBlQiNAL

Tabelle IV

Testverbindung	Prothrombinzeit, see *
A C D Kontrollversuch	31 49-39-159-44 125 - 161 - 116 - 118 30

■*) Wenn die mit verschiedenen Tieren erhaltenen Vierte nur kleine Unterschiede zeigen, ist der Mittelwert angegeben; die einzelnen Werte sind aufgeführt, wenn sie innerhalb einer Dosisgruppe beträchtlich streuten.

Die Verbindung A zeigt nicht nur antiphlogistische Wirkung sondern auch analgetische Wirkung, wenn sie an Ratten nach der Methode von M.V. Caroll et al., Archiv, int. Pharmacodyn., Bd. 125 (1960), S. 383 untersucht wird. Die Verbindung B hat keine analgetische Wirkung.

Die Verbindung A kann nach bekannten Methoden zur Herstellung analoger Verbindungen hergestellt werden. Ein Verfahren besteht in der Kondensation von Phthalid mit 3,5-Di-tert.-butylbenzatldehyd in Gegenwart von Natriummethylat. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit überschüssigem Natriummethylat und in Gegenwart einer, wasserbindenden Substanz, vorzugsweise eines organischen Esters, wie Äthylacetat, durchgeführt. Bei einem anderen Verfahren wird 3,5-Di-tert.-butylbenzylidenphthalid mit Natriummethylat in Methanol umgesetzt und das erhaltene Alkalimetallsalz durch Behandlung mit verdünnter Säure versetzt. Die Um- Setzung wird vorzugsweise durch Rückflußkochen des Phthalids

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mit einer äquivalenten Menge Natriummethylat in Methanol durch geführt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand in kaltem Wasser gelöst. Beim Ansäuern fällt das Produkt aus. Beispiele für geeignete Säuren sind nicht oxidierend wirkende anorganische Säuren, wie Salzsäure oder organische Säuren, wie Essigsäure.

Ein weiteres Verfahren ist die Umsetzung eines Phthalsäuredialkylesters der allgemeinen Formel II .

.COOR

(II)

COOR

mit einem Phenylessigsäurealkylester der allgemeinen Formel

¹¹¹

R-O-C-CH₂ γ) (III)

In den Formeln bedeutet R einen niederen Alkylrest. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat und vorzugsweise unter Rückflußkochen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit V/asser zersetzt und das Produkt isoliert.

Die Verbindung A kann sowohl in der Veterinärmedizin als auch in der Humanmedizin als Antiphlogistikum verwendet werden. Zur Behandlung von Menschen kann die Tagesdosis 10 bis 100 mg bei oraler oder parenteraler Verabfolgung betragen. Für thera- _j

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peutische Zwecke kann die Verbindung in Form von üblichen Arzneipräparaten eingesetzt werden. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die die Verbindung A zusammen mit einem üblichen Trägerstoff und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoff enthalten. Arzneipräparate mit einem Gehalt von etwa 10 bis 100 mg der Verbindung A werden bevorzugt.

Arzneipräparate zur oralen Verabfolgung, insbesondere Tabletten, einschließlich Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Pillen und Kapseln, sind bevorzugt. Die Tabletten und Pillen können in üblicher V/eise mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Excipientien konfektioniert sein. Beispiele für diese Verdünnungsmittel sind Lactose, Stärke, Calciumsulfat, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose und Formaldehyd-Casein. Die Tabletten und Pillen können noch Sprengmittel, wie Stärke, Katriumalginat, hochdisperse Kieselsäure, Methylencnsein, Diocty!natriumsulfosuccinat oder Kaliumbicarbonat, Gleitmittel, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, ein Gemisch aus Glycerinpalmitat und -stearat, Stearinsäure, Talcum oder Polyäthylenglykol, Bindemittel, wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, oder Cellulosederivate, wie Methylcellulose, enthalten. Kapseln aus absorbierbaren Substanzen, wie Gelatine, können den Arzneistoff allein oder im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel enthalten.

Flüssige Arzneipräparate können in Form von Suspensionen, Emulsionen, als Sirup oder Elixier den Arzneistoff in einem üblichen, flüssigen Träger für oral verabreichbare Präparate

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enthalten. Beispiele für solche flüssige Träger sind pflanzliche Öle, wie Olivenöl, Erdnußöl oder Sesamöl, Polysorbinsäureester, Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Glycerin oder ein Sirup oder eine Elixierbase.

Der Arzneistoff kann auch zu parenteral verabreichbaren Arzneipräparaten konfektioniert werden, z.B. als Suspension oder Emulsion in einer üblichen, für Injektionspräparate verwendeten organischen Flüssigkeit, z.B. einem pflanzlichen Öl, wie Olivenöl.

Die Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten.

Beispiel 1

Tabletten werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 2-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-indan-1,3-dion '100 g Lactose 50 g

Kartoffelstärke 50 g.

Die Bestandteile werden miteinander vermischt und mit einer 5gewichtsprozentigen Lösung von Stärke in V/asser granuliert. Das Granulat wird getrocknet. Aus dem Granulat werden 1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg hergestellt.

Beispiel 2 Tabletten v/erden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

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2-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-indan-1,3-dion < 25 g

Lactose 20 g

Dicalciumphosphat " 20 g

Kartoffelstärke 25 g

Polyvinylpyrrolidon 5 g

Magnesiumstearat 1 g

Talcum 4 g.

Der Arzneistoff, die Lactose, das Dicalciumphosphat und die Stärke werden miteinander vermischt und mit einer 5gewichtsprozentigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit Magnesiumstearat und Talcum vermischt. Aus dem Granulat werden Tabletten mit einem Gewicht von Jeweils 100 mg hergestellt.

Beispiel 3

Tabletten werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-indan-1,3-dion 50 g

mikrokristalline Cellulose 50 g

Natriumalginat 25 g hochdisperse Kieselsäure 2,5 g

Methylcellulose 5g

Stearinsäure 7,5 g

Der Arzneistoff, die mikrokristalline Cellulose und das Natriumalginat werden miteinander vermischt und mit einer 5gewichtsprozentigen Lösung von Methylcellulose in Vasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit der hochdispersen Kieselsäure und der Stearinsäure vermischt. Aus dem Gemisch

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werden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 140 mg hergestellt.

Beispiel 4

Tabletten werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-indan-1,3-dion 50 g

Lactose 22 g

Kartoffelstärke 22 g

Talcum 5 g

Magnesiumstearat 1g

Der Arzneistoff, die Lactose und die Stärke werden miteinander vermischt und mit einer 5gewichtsprozentigen Lösung von Stärke in YJasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit Talcum und Magnesiumstearat vermischt. Aus dem Gemisch werden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg hergestellt.

Beispiel 5 erläutert die Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-indan-1,3-dion.

Beispiel 5

17,3 g Natriummetall werden in 200 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung des Natriummethylats wird zu einer Lösung von 56,5 g 3,5-Di-tert.-butylbenzaldehyd und 33,5 g Phthalid in 150 ml wasserfreiem Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Methanol abdestilliert/und nach dem Abkühlen wird der Rückstand in etwa 1 Liter kaltem Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit jeweils 100 ml Di-

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äthyläther extrahiert und anschließend mit 4 η Schwefelsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird äbfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 2-(3t5-Di-tert.-butylphenyl)-indan-1,3-dion vom F. 134 bis 135°C.

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Claims

- 15 Patentanspruch

Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(3»5-Di-tert.-butylphenyl)-indan-1,3-dion.

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