DE2264938A1

DE2264938A1 - 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiacyclohex(3)en-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2264938A1
Application number: DE19722264938
Authority: DE
Inventors: Neil Lindo; Harold Zinnes
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1971-07-15
Filing date: 1972-05-30
Publication date: 1975-06-12
Also published as: DE2226298B2; DE2226298A1; AU4441372A; FR2145691A1; CA985289A; JPS50116614A; JPS51118B1; AU463811B2; DK132629C; DK132629B; FR2145691B1; SE394677B

Description

HENKEL, KERN, FEILER&HÄNZEL

,» .„,„,., r, BAYERISCHE HYPOTHEKEN- UND

29 802 HNKL D EDUARD-SCHMID-STRASSE 2 wechselbank München Nr.3is-s5iii

TELEFON: (0 89) «6 3197, 66 30 91 - 92 ^ _ΛΛ™ „„„„,„ _{r nn} DRESDNER BANJC MÜNCHEN 3 91Λ «15

TELEGRAMME: ELLIPSOID MÜNCHEN - '- -D-8000 MÜNCHEN 90 POSTSCHECK: MÜNCHEN 162! 47 .

Warner-Lambert Company,

Morris Plains, N.J., V.St.A. 2 0. JAN. 1975

3-Arylaminocart)onyl-4-hyd.roxy-benzo/B7'^tt^Liacyclohex (3) en-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese

enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft 3-Arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo-

en-1,1-dioxide der folgenden Formel:

-ι

in der R einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, der durch einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkoxyrest substituiert ist, und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkoxyrest bedeutet, oder in der R für einen unsubstituierten Phenyl- oder Naphthyl-

2
rest steht, wenn R nicht ein Wasse stoffatom darstellt, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

BAD ORIGINAL 509824/0970

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich urn entzündungshemmende Substanzen. \/enn sie beispielsweise Versuchstieren, wie Ratten, oral oder intraperitoneol in einer Dosis von 10 bis 200 mg/kg verabreicht werden, können sie die durch Injektion eines Reizmittels, z.B. von Carrageenan, in die Pfoten hervorgerufene Schwellung (der Pfoten) zurückgehen lassen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Linderung von Entzündungen, die beispielsweise bei Säugetieren, wie Katzen, Hunden, Affen und dergleichen, infolge Arthritis eintreten, indiziert. In der Regel ist zur Behandlung derartiger Entzündungen eine Dosis von 10 bis 200 ng zwei- oder dreimal täglich angezeigt. Die Dosierungsvorschrift kann in auf dem einschlägigen Fachgebiet üblicher bekannter Weise ,je nach dem Alter, Gewicht, Geschlecht und der Art des zu behandelnden Säugetiers variiert werden.

Zu ihrer Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Vereinigen mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Mannit und dergleichen, und Ausformen der erhaltenen Mischungen in auf dem pharmazeutischen Gebiet üblicher bekannter '.«eise in zur orelen Einnahme übliche Verabreichungsiormen, z.B. Tabletten, überführt werden. Ferner können sie mit sterilen Trägern, wie Wasser, in zur intramuskulären Verabreichung geeignete Injektionslösungen überführt v/erden. In den genannten Verabreichungsforaen liegt der jeweilige aktive Bestandteil in einer Menge von etwa 10 bis 200 mg pro Dosiseinheit vor.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung zur Herstellung der ;)-Arylai!)inoc;jrbonyl-4--hydrox3'-benzo-

509824/0970 _BAD qb.GINAL

^E7"thiacyclohex(3)en-1,1 -dioxide wird zunächst ein von I.W.J. Still und Mitarbeitern in der Zeitschrift "J.O.C." 33, Seite 2730 (1968) beschriebenes Thiochroman-4-on-1,1-

2 dioxid der Formel II, worin der Rest R die angegebene Bedeutung besitzt, mit Hilfe einer Base, wie Natriumhydrid, umgesetzt, worauf das hierbei erhaltene Anion mit einem Arylisocyanat der Formel R NCO, in v/elcher der Rest R die angegebene Bedeutung besitzt, in ein 3-Arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo/b"7thiacyclohex(3)en-1,1-dioxid der angegebenen Formel I überführt wird.

1. NaH

II

2. R^NCO (ΠΙ)

^NCO

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch durch Aminolyse der entsprechenden 3-Alkoxycarbonyl-4-hydroxybenzo/B7thiacyclohex(3)en-1,1-dioxide erhalten werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo_i/b"7-thiacyclohe:x(3)en-1,1-dioxiden durch Aminolyse entsprechender 3-Alkoxycarbonyl-4-hydroxy-benz(b)thiacyclohex(3)■ en-1,1-dioxide:

-4-

509824/0970

Allgemeines Verfahren:

Ein Gemisch aus 9,4 g (0,04 Mol) 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-6-chlor-benzothiacyclohex(3)en-1,1-dioxid, 0,06 Mol eines in geeigneter V/eise substituierten aromatischen Amins und 250 ml Xylol wurden 16 std lang in einem Soxhlet-Apparat, dessen Haube mit 20 g eines unter der Bezeichnung Linde Type 4A vertriebenen !lolekularsiebs gefüllt war, auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde der gebildete kristalline Niederschlag isoliert und in der bei den einzelnen Beispielen geschilderten Weise gereinigt.

A.

3-(4^!-Methyl)phenylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo/B7thiacyclohex(j5)en-1,1-dioxid der Formel:

fr ^V,

CONH { . V-CH₃

ν—¹—*■/

Bei Verwendung von 6,4 g p-Toluidin wurden 9,4 g eines Rohprodukts mit einem Schmelzpunkt von 233° bis 236⁰C (unter Zersetzung) erhalten. Beim Umkristallisieren aus 300 ml Eisessig wurden 8,6 g der genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 235° bis 237⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C₁₇H₁₅NOiS ergab folgende Werte:

-5-509824/0970

Berechnet: C 61,99; H 4,59; N 4,25; S 9,73; Gefunden: C 62,09; H 4,48; N 4,52; S 9,83.

B.

3- (2' -Methyl)phenylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo/57"thiacyclohex(3)en-1,1-dioxid der Formel:

Yiurden bei dem geschilderten allgemeinen Verfahren 6,4 g o-Toluidin als Amin verwendet, konnte keine Abscheidung des Rohprodukts aus dem Reaktionsgemisch beim Abkühlen beobachtet werden. Aus diesem Grunde wurde das Rohprodukt mit einer In-Natriumhydroxidlösung extrahiert, worauf die alkalische Lösung gründlich mit Äther gewaschen und anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sorgfältig neutralisiert wurde. Der hierbei erhaltene gummiartige Niederschlag wurde mit Dichlormethan extrahiert, worauf das Lösungsmittel entfernt und der erhaltene Rückstand aus Methanol umkristallisiert wurde. Hierbei wurden 11,5 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 149° bis 153⁰C erhalten. Bei weiterem Umkristallisieren wurden 7,5 g der genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 152° bis 153°C erhalten.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C^H^NO^S ergab folgende Werte:

Berechnet: C 61,99; H 4,59; N 4,25; S 9,73; Gefunden: C 62,15; H 4,63; N 4,30; S 9,96.

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3-(2',3^f-Dimethyl)phenylaminocarbonyl~4-hydroxy-benzo/57-thiacyclohex(3)en-1,1-dioxid der Formel:

OH ₀ · ' JnH-/

H₃ CH₃

Bei Verwendung von 7,3 g 2,3-Dimethylanilin wurden 13,0 g eines Rohprodukts mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 207°C erhalten. Beim Umkristallisieren aus Essigsäure wurden 10,7 g der genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 20£? bis 209°C erhalten.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C.oH^NO^S ergab folgende Vierte:

Berechnet:'C 62,96; H.4,99; N 4,08; S 9,34; Gefunden: C 62,83; H 5,08; N 3,97; S 9,59.

D.

3-(4'-Methoxy)phenylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo/B7thiacyclohex(3)en-1,1-dioxid der Formel:

Bei Verwendung von 7,8 g p-Anisidin wurden 12,4 g eines Rohprodukts mit einem Schmelzpunkt von 227° bis 229⁰C

-7-

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(unter Zersetzung) erhalten. Beim Umkristallisieren aus mit Holzkohle behandelter Essigsäure wurden 10,7 g der genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 227° bis 230°C (unter Zersetzung) erhalten.

Eine Elementar analyse der Verbindung C₁₇HL₁-NO-S ergab folgende Werte:

Berechnet: C 59,12; H 4,38; N 4,06; S 9,28; Gefunden: C 59,06; H 4,56; N 3,91; S 9,47.

- E.

3~Phenylaminocarbonyl-4-hydroxy-6~methyl-benzo^I57thiacyclohex(3)en-1,1-dioxid der Formel:

Eine Mischung aus 10,7 g (0,04 Mol) Methyl-4-hydroxy-6-methyl-2H-1-benzothiopyran-3-carboxylat, 5,6 g (0,06 Mol) Anilin und 250 ml Xylol wurde T6 std in einem Soxhlet-Apparat, dessen Haube 20 g eines Linde-4A-Molekularsiebs enthielt, auf Rückflußtemperatur* erhitzt. Der gebildete Niederschlag wurde vom Reaktionsgemisch abgetrennt und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 11,0 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 239° bis 241⁰C (unter Zersetzung) erhalten wurden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C₁₇H₁₅NO-S ergab folgende Werte:

5 0 9824/0970

Berechnet: C 61,99; H 4,59; N 4,25; S 9,73; Gefunden: C 61,85; H 4,66; N 4,24; S 9,73.

Die Verbindungen der Beispiele A bis E wurden gegen die bekannte entzündungshemmende Substanz "Acetylsalicylsäure" nach zwei bekannten Testmethoden zum Nachweis und zur Bewertung einer entzündungshemmenden Aktivität getestet. Bei einer dieser Testmethoden wurde die entzündungshemmende Aktivität der Testsubstanzen im Hinblick auf durch Carrageenin hervorgerufene Rattenpfotenödeme getestet (Test Nr. 1). Bei der zweiten Testmethode wurde die entzündungshemmende Aktivität der Testsubstanzen im Hinblick auf eine durch eine Adjuvans hervorgerufene Polyarthritis getestet (Test Nr. 2). Beim Test Nr. 1 waren, wie die folgende Tabelle zeigt, die Verbindungen der Beispiele A bis E ebenso aktiv wie Acetylsalicylsäure. Beim Test Nr. 2 waren sämtliche Verbindungen gemäß der Erfindung stärker aktiv als Acetylsalicylsäure.

-9-

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Tabelle

Entzündungshemmende Eigenschaften von 3-Arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo^B7thiacyclohex(3)en-

1,1-dioxiden gemäß der Erfindung im Vergleich zu Acetylsalicylsäure

Verbin- Durch Carrageenin dung ge- induziertes Ratmäß Bei- tenpfotenödem spiel Dosis %-uale In-(mg/kg) hibierung Durch ein Adjuvans induzierte Polyarthritis

(prophylaktische Behandlung (therapeutische Behandlung) bis 20 Tage)

Dosis linke Hin- rechte Hin- Dosis linke Hin- rechte Hinimg/kg) terpfote terpfote (mg/kg) terpfote terpfote

O CO CD

C E

6,25 25,0 100,0 100

100

100 100

Acetylsalicylsäure200

400

19	6,25	27*
34*	25,0	22*
50*
46*	6,25	17*
	25,0	22*
40*	6,25	33
	25,0	26*
30*
46*	1,56	35
	6,25	27*
38*	25	21
62*	100	23
57*	400	6*

14

9*

10* 11 10*

14 9* 19 19

3*

6,25

25

50

100

200

-1*

6 1*

■14*

* deutliche Abweichung vom Blindversuch

13	K)
12	CD
7*	CO
6*	CO
	co

Αό

Beispiel 2

^-Phenylaminocarbonyl-^-hydroxy-o-methyl-benzo/b/'thiacyclohex(j5)en-1,1-dioxid der Formel:

Eine Lösung von 8,4 g (0,04 Mol) ^-Oxo-o-methyl-benzo/b/thiacyclohex(3)en-1,1-dioxid in 100 ml Tetrahydrofuran wurde innerhalb von JO min bei Raumtemperatur in eine Aufschlämmung von 0,0ö8 Mol Natriumhydrid (3,7 g einer 57 #-igen Dispersion in Mineralöl) in 50 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann mit 10 g Phenylisocyanat versetzt und 1 std lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde das überschüssige Natriumhydrid durch vorsichtige Zugabe von Methanol zerstört. Dann wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Beim Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der in heißem Methanol aufgeschlämmt wurde. Der in Methanol unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 259° bis 241⁰C (unter Zersetzung) erhalten wurde.

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Claims

Patentansprüche

3-Arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo/B7thiacyclohex(3) ■ en-1,1-dioxide der folgenden Formel;

in der R einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, der durch einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkoxy-

2
rest substituiert ist, und R ein Viasserstoff atom oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkoxyrest bedeutet oder in der R für einen unsubstituierten Phenylo.der Naphthylrest steht, wenn R nicht ein Wasserstoff atom darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo/57thiacyclohex(3)en-1,1-dioxiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

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in der der Rest R die angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Base umsetzt, und daß man das erhaltene Anion mit einem Arylisocyanat der Formel R NCO, in der der Rest R die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehit an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

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