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DE2341044A1 - Neue substituierte pivaloylphenylderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue substituierte pivaloylphenylderivate und verfahren zu deren herstellung

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Publication number
DE2341044A1
DE2341044A1 DE19732341044 DE2341044A DE2341044A1 DE 2341044 A1 DE2341044 A1 DE 2341044A1 DE 19732341044 DE19732341044 DE 19732341044 DE 2341044 A DE2341044 A DE 2341044A DE 2341044 A1 DE2341044 A1 DE 2341044A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
formula
pivaloylphenyl
methyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732341044
Other languages
English (en)
Inventor
William Joseph Houlihan
Jeffrey Nadelson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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Publication date
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Description

■ 234104A
Sandoz A(J. Case 600-6509 ■
Basel / Schweig
Patentanwalt· Dipl.-Ing. P. Wirth Dr. V. Schmied-Kowarzilc Dipl.-Ing. G. Danner.bsrg Dr. P. Weinhob', Dr. D. Gudel
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sir. 39.
iuish'im'&rl·*- Ρ,'νetloylphettyM&r'V^y Neue -t^und Verfahren zu deren
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel I,
R-C-COOH
worin R1 für Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine n-Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Methyl oder Aethyl bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
409809/1250
- 2 - 600-6509
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
R.-C-CN 1 ι
II
worin R-, R^, R,. und R obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert.
Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel II erfolgt zweckmässigerweise durch Einwirkung von wässerigen Mineralsäuren. Das für die Hydrolyse geeignete Medium kann entweder Wasser allein oder Wasser und ein inertes mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise einen Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Aethanol oder Methanol, enthalten. Geeignete Mineralsauren sind beispielsweise die Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Hiervon wird jedoch die Chlorwasserstoffsäure bevorzugt. Die Reaktionstemperatur soll zwischen 80 und 150° C betragen, vorzugsweise erfolgt die Hydrolyse jedoch bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktionsdauer beträgt zwischen 12 und 72 Stunden, insbesondere zwischen 40 und 50 Stunden.
4098Q9/1250
- 3 - ' 600-6509
Falls von Verbindungen der Formel II ausgegangen wird, worin R~ für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, verwendet man vorzugsweise konzentrierte wässerige Mineralsäuren. Falls jedoch Verbindungen der Formel II, worin R für eine Alkoxygruppe steht, als Ausgangsverbindungen verwendet werden, führt man die Hydrolyse zweckmässigerweise mit verdünnten wässerigen Mineralsäuren durch;
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden« Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit entsprechenden Oxiden oder Hydroxiden von Alkalimetallen, beispielsweise Natrium oder Kalium oder Erdalkalimetallen, beispielsweise Magnesium oder Kalzium, in ihre Salze übergeführt werden, bzw. können die Verpfandungen der Formel I aus ihren Salzen freigesetzt werden,
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu und können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
Zu Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem ■ man Verbindungen der Formel III,
R1-CH-Z
III
C=O
CH3-C-]
409809/ 12B0
- 4 - 600-6509
worin R., R?, R_ und R obige Bedeutung besitzen und Z für Chlor oder Brom steht, mit einem Alkalirr.etallcyanid in ienem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit einem Alkalimetallcyanid/ vorzugsweise einem Natrium- oder Kaliumcyanid, erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 40 und 120° C, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsmediums. Die Reaktionsdauer beträgt zwischen 1 und 10 Stunden, insbesondere zwischen 3 und 5 Stunden. Das bei dieser Reaktion verwendete inerte organische Lösungsmittel ist zweckmässigerweise ein wässeriges organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein wässeriger Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen t beispielsweise ein wässeriges Methanol oder Aethanol, oder wässeriges Dio::an. Ein wasserfreies Dimethylsulfoxid kann ebenfalls verwendet v/erden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III sind neu und können wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
Zu Verbindungen der Formel III kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IVf
40980 9V 1250
- 5 - 600-6509 ■
IV
C=O
worin R , R2, R_ und R4 obige Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines freie Radikale bildenden Katalysators bromiert oder chloriert.
Für diese Umsetzung haben sich als Bromierungsmittel Brom, N-Bromsuccidimid, N-Bromphthalimid und N-Bromacetamid, vorzugsweise jedoch N-Bromsuccinimid, als' geeignet erwiesen. Als Chlorierundsmittel verwendet man zweckmässigerweise Chlor, N-Chlorsuccinimid, N-Chlorphthalimid und N-Chloracetamid, vorzugsweise jedoch N-Chlorsuccinimid. Katalysatoren, die freie Radikale bilden sind insbesondere anorganische und organische Peroxide, wie Benzoylperoxid. Die Chlorierung bzw. Bromierung kann jedoch ebenfalls unter Einwirkung von ultraviolettem Licht erfolgen. Für die Chlorierung bzw, Bromierung geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Die für diese Umsetzung
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geeigneten Temperaturen betragen zwischen 50 und 80° C, vorzugsweise erfolgt die Umsetzung jedoch bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktionsdauer beträgt zwischen 12 und 48 Stunden, insbesondere zwischen 8 und 25 Stunden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen, beispielsweise unter Verwendung des im Abschnitt a) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I eine günstige blutfettspiegelsenkende Wirkung, wie dies den Resultaten der entsprechenden Versuche entnommen v/erden kann, worin die Senkung des Cholesterin- und Triglyceridblutspiegels bei männlichen Albinoratten gemessen wurde.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als blutfettspiegelsenkende Mittel, insbesondere als cholesterinblutspiegelsenkende und triglycerxdblutspiegelsenkende Mittel verwendet werden.
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Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I soll zwischen 75 und 2500 mg, zweekmässigerweise aufgeteilt in Dosen zwischen 18,75 und 1250 mg, die 2-4 mal täglich gegeben werden, wobei jedoch die Verabreichung ebenfalls in Retardform erfolgen kann, betragen.
Die Verbindungen der Formel I können entweder allein oder zusammen mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I können hierbei in Form der freien Säuren oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verabreicht v/erden, wobei die Wirkung der Salze in der gleichen Grössenordnung liegt wie die Wirkung der Säuren.
Die Verbindungen der Formeln I, II und III, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können deshalb in Form von optischen Isomeren oder Racematen auftreten. Die optisch aktiven Verbindungen erhält man auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Auftrennung der Racemate.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R3 und R4 jeweils Methyl und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie auch die entsprechenden Verbindungen der Formeln II und III.
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- 8 - 600-6509 ■
Beispiel 1: p-Pivaloy!phenylessigsäure
In eine Suspension von 28,5 g Magnesiumspänen in 150 ml Toluol wird in Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 10 ml 4-Bromtoluol in 650 ml trockenem Tetrahydrofuran eingetragen, wobei die Zugabe in Portionen erfolgt und die Reste der Lösung tropfenweise in einer Geschwindigkeit zugegeben werden, dass das Geraisch bei schwachem Sieden verbleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während weiterer 1 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die gebildete Grignardsche Lösung wird tropfenweise in eine kalte Lösung von 128 g Pivaloylchlorid in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran eingetragen, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe so eingestellt wird, dass das Geraisch bei einer Temperatur zwischen 0 und -5° C verbleibt. Danach wird die erhaltene Lösung während weiterer 1 1/2 Stunden bei 00C gerührt und danach das Rühren während 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Anschliessend wird das Gemisch auf 0° abgekühlt und durch Zugabe von 100 ml einer 2N Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Die Schichten werden getrennt und zu der organischen Phase 200 ml Aether zugefügt. Das Gemisch wird mit jeweils 100 ml einer 2N Chlorwasserstoffsäure, 100 ml einer 10 %igen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die verbleibende organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und danach im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene p-Pivaloyltoluol siedet
bei 80-84° C/0,7 mm Hg, η = 1,5108.
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156,3 g p-Pivaloyltoluol werden in ein. Gemisch von 157,8 g N-Bromsuccinimid, 4 g Benzoylperoxid und 150 ml Tetrachlorkohlenstoff eingetragen, und das erhaltene Gemisch während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt und abfiltriert und der Filterrückstand mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt vom Lösungsmittel befreit und das zurückbleibende OeI im Vakuum destilliert. Das erhaltene oc-Broin-p-Pivaloyltoluol siedet bei 12 4-132° C/0,7 mm Hg, η = 1,5546 (Zusammensetzung:96 % Monobromo und 4 % Dibromo).
Zu einer Lösung von 34,3 g Natriumcyanid in 40 ml Wasser, die auf 50° C erhitzt wurde, gibt man eine Lösung des oben erhaltenen a-Brom-p-pivaloyltoluols in 85 ml Aethanol tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zu, dass die Temperatur immer bei 50° C verbleibt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird der üeberschuss Aethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch von Aether und Wasser verrührt. Die Schichten werden getrennt und die Aetherschicht mit einer kalten 50 %igen Schwefelsäure, Wasser und einer wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Danach wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der Rück-
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- 10 - 600-6509 '
stand wird im Vakuum destilliert, wobei man das p-Pivaloylphenylacetonitril vom Sdpkt. 143-148° C/ 0,75 mm Hg, n22 = 1,5244 erhält.
In einem mit einem Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehenen Kolben gibt man 50 g p-Pivaioy!phenylacetonitril und 1 Liter konz. Chlorwasserstoffsäure und erhitzt das Gemisch während 48 Stunden zum Sieden. Der hierbei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer 2K wässerigen Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Die wässerig alkalische Phase wird von der organischen Phase abgetrennt, abgekühlt und mit konz. Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Der hierbei entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus heissem Benzol umkristallisiert. Die erhaltene p-Pivaloylessigsäure schmilzt bei 111-112° C.
Beispiel 2:
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, und geeigneter Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) Verbindungen der Formel III tunter Verwendung der in den Abschnitten a) und b) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren]
i) a-Brom-2-methoxy-4-pivaloyltoluol,
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- 11 - 600-6509
ii) a-Brom-cc-methyl-4-pivaloy!toluol f iii) α-Brom-2-fluor-4-pivaloyltoluol, j.v) a-Brom-cc-methyl-2~chlor-p--pivaloyltoluol,
v) a~Brom-cc~inethyl-2-methoxy--p-pivaloyltoluol, vi) a-Bronv-a~inetbyl~2-fluor-p-pivaloyltoluol und vii) a-Brora-2-chlor-p-pivaloy!toluol.
b) Verbindungen der Formel II tunter Verwendung des im Abschnitt c) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens]
i) 2-Methoxy-4-pivaloy!phenylacetonitril,
ii) 2-(p-Pivaloy!phenyl)-prcpionitril,
iii) 2--Fluor~4-pivaloy!phenylacetonitril,
iv) 2-(2-Chlor-4-pivaloylphenyl)-propionitril/
v) 2-(2-Methoxy-4-pivaloylphenyl)-propionitril,
vi) 2-(2-Fluor-4-pivaloy!phenyl)-propionitril,und
vii) 2-Chlor-4-pivaloy!phenylacetonitril.
c) Verbindungen der Formel I [hergestellt unter Verwendung des im Abschnitt a) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens]
i) 2-Chlor-4-pivaloylphenylessigsäure/ Smp. 121,5-123,5° C, ii) 2-(p-Pivaloy!phenyl)-propionsäure, Smp. 64-71° C,
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7341044
iii) 2-Fluor-4-pivaloylphenylessigsäure Sircp. 124-126° C, iv) 2- (2-Chlor-4-pivaloylphenyl)-propionsäure, ν) 2~(2-Fluor-4-pivaloylphenyl)-propionsäure,
und, falls verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure anstelle von konz. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure verwendet wurde,
vi) 2~Methoxy-4-pivaloylpheny!essigsäure und vii) 2-(2-Methoxy-4-pivaloy!phenyl)-propionsäure.
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Claims (3)

  1. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel I,
    H
    R-C-COOH
    worin R., für Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, R3 für
    Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine n-Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R_ und R. gleich oder verschieden sind und jeweils Methyl oder Aethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
    II
    worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert.
    409809/1250
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  2. 2. Neue organische Verbindungen der Formel I,
    H
    R-C-COOH
    V7orin R. für Viasserstoff, Methyl oder Aethyl, R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine n-Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Methyl oder AethyI bedeuten .
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    3700/ST/SE
    XAJQDKXXXASX
    Der Patentanwalt :
    409809/1250
DE19732341044 1972-08-18 1973-08-14 Neue substituierte pivaloylphenylderivate und verfahren zu deren herstellung Pending DE2341044A1 (de)

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AU5935373A (en) 1975-02-20
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FR2196163B1 (de) 1977-11-10
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CH584178A5 (de) 1977-01-31
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DD106359A5 (de) 1974-06-12
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