DE2929760A1

DE2929760A1 - 2-acyl-6-aminomethylphenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende derivate

Info

Publication number: DE2929760A1
Application number: DE19792929760
Authority: DE
Inventors: Masaki Hayashi; Sadahiko Iguchi; Hiroyuki Itoh; Mitoshi Konno; Takao Tokuhiro
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-07-27
Filing date: 1979-07-23
Publication date: 1980-02-07
Also published as: FR2433506B1; DE2929760C2; FR2433506A1; JPS623145B2; GB2026480A; IT7949843A0; US4245099A; CH641148A5; JPS5519214A; IT1118899B; GB2026480B

Description

IETRIFFT:

Anmelder: Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan

2-Acyl-6-atninomethylphenolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und aie enthaltende Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft neue 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate,die als Arzneimittel, insbesondere als entzündungshemmende Mittel bzw. Antientzündungsmittel verwendbar sind, mit der nachstehenden Formel (I):

(D

worin R¹ einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylrest, der mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann oder auch nicht, ein Wasserstoffatom oder einen Rest der nachstehenden Formel (II) bedeutet:

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-C_nH_2n-R⁷ (II)

worin η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet; und R' einen C, g-Cycloalkylrest,der mit mindestens einem niederem Alkylrest substituiert iat oder auch nicht» oder einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem Pialogenatom, einem niederen Alkoxyrest oder einem niederen Alkylthiorest substituiert ist oder auch nicht, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, einen niederen Alkylsulfinylrest, einen niederen Alkylsulfonylrest, einen niederen N-Alkylaminrest, einen niederen N,F-Dialkylaminrest oder einen Pyridylrest, Furylrest oder Thienylrest bedeutet;

ρ
R bedeutet darin einen geradkettigen oder verzweigtkettigen

einen C,_g-Cyeloalkylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; oder einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest, einem niederen Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituiert ist oder auch nicht; oder einen niederen Alkylthiorest;

R und R bedeuten darin jeweils ein Wasserstoffatom; oder R und R oder R und r'* bedeuten zusammengenommen einen Cpr-Alkylenrest, der mit 1 oder 2 niederen Alkylresten substituiert ist oder auch nicht;

R"^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; und

R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Acylrest.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Übliche saure entzündungshemmende liittel, die keine. Steroide sind, werden als nachteilig angesehen, weil sie als Nebenwirkung die Komplikation aufweisen, daß sie Magengeschwüre entwickeln. Erfindungsgemäß wurdenals neue entzündungshemmende Mittel, die die Nachteile der üblichen entzündungshemmenden Mittel nicht aufweisen, die erfindungsgemäßen Verbindungen ent-

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entwickelt.Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben entzündungshemmende, analgetische, antipyretische,diuretiache und hypotensive Wirkungen und man kann sie zur Verhütung und Heilung von Krankheiten verwenden, die beispielsweise durch Entzündung, Ödem oder erhöhten Blutdruck verursacht werden.

Es ist also Aufgabe der Erfindung, entzündungshemmende Mittel vorzusehen,die keine Steroide sind, und die im wesentlichen keine der Nebenwirkungen aufweisen,die übliche entzündungshemmende Mittel begleiten.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, Verbindungen mit entzündungshemmenden, anaigetischen, antipyretischen, diuretischen und hypotensiven Wirkungen vorzusehen,die man zur Vorbeugung und Bekämpfung von Krankheiten verwenden kann, die beispielsweise durch Entzündung, Ödem oder hohen Blutdruck verursacht werden.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, Verbindungen vorzusehen, die die genannten Wirkungenzeigen,aber nicht als Nebenwirkung Magengeschwüre verursachen.

Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen vorzusehen.

Diese Aufgabe der Erfindung wird durch die Z-Acyl-ö-aminomethylphenolverbindung gemäß der Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft neue 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Insbesondere betrifft die Erfindung a-Acyl-ö-aminomethylphenolderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon mit der nachstehenden Formel (I):

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0RJ31MAL !MSPECTED

worin R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen 0_H ,--Alkylrest, der mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist oder auch nicht, ein Wasserstoffatom oder einen Rest der nachstehenden Formel (II) bedeutet:

worin η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet; R' einen CU g-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niedrigen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem Halogenatom, einem niederen Alkoxyrest oder einem niederen Alkylthiorest substituiert ist oder auch nicht; einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, einen niederen Alkylsulf inylrest, einen niederen Alkyl3ulfonylrest, einen niederen N-Alkylaminrest, einen niederen Ν,Ν-Dialkylaminrest, einen Pyridylrest, Furylrest oder Thienylrest bedeutet;

ρ
R bedeutet darin einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C₁ g-Alkylrest, einen C, g-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest, einem niederen Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituiert ist oder auch nicht; oder einen niederen Alkylthiorest;

R^ und R^ bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder

ο "5 2 4·
R und R^ oder R und R^ bedeuten zusammengenommen einen C2-5"" Alkylenrest, der mit einem oder zwei niederen Alky!resten substituiert ist oder auch nicht;

R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest

R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Acylrest.

Diese Verbindungen sind als Pharmazeutika und insbesondere als entzündungshemmende Mittel verwendbar.

Die hier verwendeten Ausdrücke: " "niederer

Alkylrest", "niederer Alkoxyrest", "niederer Alkylthiorest"

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"niederer Alkyl sulfiny Ire st", "niederer Alkylrul.v.:. "niederer N-Alkylaminrest", "niederer K, Il-Diai:·:;/"_.·.:. "niederes Alkanol" werden für Reste bz;j. Verbinfu*: ~ geraden oder verzweigten Alkylketten benutzt; l_vc :·.. Ie sind der Methyl- und Äthylrest.

Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, irc .- oder Jodatom.

Der Rest "C_nHp_n- in der allgemeinen Formel (II) btJcuict ti--it geradkettigen oder verzweigtkettigen C^g-Alcylenre t o:.oi eine Einfachbindung.

1 2 Der C, g-Alkylrest, der durch R bzw. R dar;:ecLeIl: ::

ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder i.c.-i oder ein Rest ihrer Isomeren.

i.r..

Die Verbindungen der Formel (I), worin die Rente :." ■;· saaimengenominen bzw. die Reste R und R^ zusn:.-:c. einen C₂_₅-Alkylenrest bedeuten, der mit 1 oder 2 r' Alkylresten substituiert ist oder auch nicht, haben :: stehenden Formeln:

(Uli

or

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Copy

BAD ORIGINAL

R"

(IV)

-X-

g q

worin m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist und R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten und die anderen Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben.

Der Acylrest R ist ein lOrmylrest, ein Gp_i--Alkansäurerest bzw. ein Cgc-Alkanoylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem Benzoylrest substituiert ist, wobei dieser mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem Hydroxylrest oder einem Halogenatom substituiert ist oder auch nicht.

Vorzugsweise ist der Rest R ein geradkettiger oder verzweigtkettiger G^.-Alkylrest (insbesondere ein t-Butylrest) oder ein Phenylrest oder, wenn die Verbindung der Formel (III) oder (IV) Tetrahydronaphthol oder Indanol ist, worin m 3 oder 4 bedeutet, bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest

und bedeutet R ein Wasserstoffatom.

Vorzugsweise ist R ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder ein Äthylrest.

Vorzugsweise ist der Rest R ein Wasserstoffatom, ein Methylrest, ein Äthylrest oder ein Chloracetylrest.

Bevorzugte Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind anorganische Salze, wie z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat und Nitrat, und organische Salze, z.B. das Acetat, Lactat, Tartrat, Gitrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und Isothionat.

Die üblichen nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittel haben den Nachteil, daß sie bei ihrer Anwendung als Nebenwirkung begleitende Magengeschwüre verursachen. Als neue entzündungshemmende Mittel, die diesen Nachteil beseitigen, wurden die Verbindungen gemäß der Erfindung entwickelt.

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909886/0807 COPY

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben antiphlogistische, analgetische, antipyretische, diuretische und hypotensive Wirkungen, und man kann sie daher zur Behandlung und Vorbeugung verschiedener Krankheiten verwenden, die beispielsweise auf Entzündung, Ödem oder hohem Blutdruck beruhen.

Erfindungsgemäß kann man die 2~Acyl-6-aminomethylphenolderivate der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und alle anderen Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, d.h. die Verbindungen der nachstehenden Formel:

(V)

worin alle Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, dadurch herstellen, daß man die 2-Acyl-6-arainomethylphenolderivate, worin R ein Acylrest ist, d.h. Verbindungen der nachstehenden Formel:

O OH

(VI)

worin R einen Acylrest bedeutet und alle die anderen Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, einer Reaktion unterwirft, dieden Rest B entfernt. Diese Eliminierungsreaktion führt man aus, indem man eine wässerige Lösung einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure in einem niederen Alkenol, z.B. Methanol oder

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Äthanol, oder Essigsäure, vorzugsweise in Äthanol, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels verwendet. Das erhaltene Produkt kann man durch Umkristallisieren reinigen oder Carbobenzoxylieren und danach durch Umkristallisieren oder Ghromatographieren reinigen, worauf man den Carbobenzoxyrest entfernt. Das erhaltene Produkt gewinnt man in Form seines Säureadditionssalzes mit einer anorganischen Säure. Die freien Amine kann man erhalten, indem man die Säureadditionssalze auf bekannte Weise neutralisiert. Andere anorganische Säureadditionssalze, als die erhaltenen, oder die organischen Säureadditionssalze kann man erhalten, indem man eine anorganische oder organische Säure zu den freien Aminen zugibt.

Die 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate der Formel (VI) kann man erhalten, indem man eine Verbindung der nachstehenden Formel:

CVII)

worin alle Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel umsetzt:

R⁵

(VIII) _R10

worin R^ und R die gleichen Bedeutungen wie oben haben. Die Reaktion führt man in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, in einem niederen Alkanol, wie z.B. Äthanol, oder einer aliphatischen Säure, wie z.B. Essigsäure, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 130 ⁰C durch.

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Die Z-Acyl-ö-aminomethylphenolderivate der Formel (I), worin R einen niederen Alkylrest bedeutet und die anderen Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, d.h. die Verbindungen der nachstehenden Formel:

(IX)

worin R einen niederen Alkylrest bedeutet und alle anderen Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, kann man erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin der nachstehenden Formel:

R⁵-NH-R¹¹ (X)

worin R^ und R die gleichen Bedeutungen wie oben haben, und mit einer wässerigen Lösung von Formaldehyd, d.h. mit Formalin umsetzt. Die Reaktion führt man in Gegenwart oder Abwesenheit eines niederen Alkanols, z.B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von O bis 50 ⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durch. Das erhaltene Produkt kann man gegebenenfalls in die Säureadditionssalze auf bekannte Weise umwandeln.

Die Ausgangsstoffe der Formel (VII) kann man gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata A bzw. B erhalten. Alle Variablen in den Schemata haben die gleichen Bedeutungen wie oben.

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Reaktionsschema A

OCR¹

OCH.

-> Jo

(XII)

0 OCH-

R^J

R³^V^R⁴ r'

(XIII)

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Reaktionsschema B

OH

R
(XV)

¹¹ 1 OCR

(XVI)

,10

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Zur Erklärung der genannten Schemata kann man die Umwandlung der Verbindungen der Formel (XI) in die Verbindungen der Formel (XII) auf bekannte Weise durchführen, z.B. durch Verätherung durch Erwärmen mit Methyl jod id in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton.

Die Umwandlung der Verbindungen der Formel (XI) in die Verbindungen der Formel (VII) und die Umwandlung der Verbindungen der Formel (XII) in die Verbindungen der Formel (XIII) kann man auf bekannte Weise durchführen, z.B. mit einer Grignard-Reaktion unter Verwendung von Metallderivaten, mit einer Friedel-Craft-Reaktion oder mit einer Fries-Umlagerung. Die Reaktionen unter Verwendung von Metallderivaten, wie z.B. die Grignard-Reaktion, führt man durch, indem man die Phenole oder Anisole halogeniert, sie in die Grignard-Reagenzien oder Lithiumverbindungen umwandelt und danach mit dem entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt.

Die Halogenierungsreaktion kann man durchführen, indem man ein Halogenierungsmittel, wie z.B. Jodmonochlorid, Brom oder Sulfurylchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol,oder Essigsäure bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100 ⁰C verwendet.

Die Umwandlung in die Grignard-Reagenzien oder Lithiumverbindungen kann man durchführen, indem man die halogenierten Verbindungen mit Magnesium oder einem Alkyllithium, beispielsweise Butyllithium, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur umsetzt.

Die Grignard-Reagenzien oder die

Lithiumverbindungen setzt man mit einem Acylierungsmittel, wie z.B. einem Acylhalogenid, einer Säure oder einem niedrigen Ester davon in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur, beispielsweise bei 0 G, um, oxidiert den Hydroxylrest, beispielsweise mit Mangandioxid

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in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur und erhält die Verbindungen der Formeln (VII) oder (XIII).

Die Acylierung durch Friedel-Craft-Reaktion wendet man vorzugsweise auf die Anisole der Formel (XII) an, weil der HydroxyI-rest der Phenole oft vorzugsweise acyliert ist. Die Reaktion führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Petroleurabenzin in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinntetrachlorid, Eisentrichlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Titantetrachlorid, FIu orwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorpentoxid, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsaureester oder Jod, mit einem Acylierungsmittel, wie z.B. einem Acylhalogenid, Säureanhydrid, Säureester oder Säureamid im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von O ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch. Das erhaltene Produkt ist im allgemeinen eine Mischung des Phenols der Formel (VII) und des Anisols der Formel (XIII), und durch Regelung der Bedingungen ist es möglich, vorwiegend Anisol der Formel (XIII) zu erzeugen. Dös erhaltene Anisol kann man in das Phenol der Formel (VII) auf bekannte Weise umwandeln, z.B. durch Erwärmen bei Rückflußtemperatur, wobei man eine Lösungsmischung von Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure in Essigsäure verwendet.

Die Acylierung durch Fries-Umlagerung kann man erzielen, indem man das Phenol der Formel (XI) auf bekannte Weise verestert und die Verbindung der Formel (XIV) erhält, danach die erhaltene Verbindung der Formel (XIV) beispielsweise mit Aluminiumchlor id, Aluminiumbromid, Zinntetrachlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid oder Titantetrachlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan bei einer Temperatur im Bereich von etwa O ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels umsetzt und eine Verbindung der Formel (VII) erhält.

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Ferner kann man wie in Reaktionsschema B die Terbindung der Formel (V) erhalten, indem man die Verbindung der Formel (XV) verestert und danach die erhaltene Verbindung der Formel (XVI) der Fries-Umlagerung unter den genannten Bedingungen unterwirft.

Die Acylierung der Phenole und Anisole ist genauer in "Organic Synthetic Chemistry (Yuji Gosei Kagaku) I Reaction I", Seiten 367 bis 379 (Tetsuji Kameya, Nanko-do) beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird.

Die Verbindungen der Formel (VII), worin R einen niederen Alkylthiorest oder einen mit einem niederen Alkylthioreet substituierten Phenylrest bedeutet, wenn R einen derartigen Rest in Fomel (II) bedeutet, kann man erhalten, indem man die Verbin- ' düngen der Formel (VII), worin R einen mit nur einem Halogenatom substituierten Alkylrest bedeutet oder R einen mit einem einzigen Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet, mit einem niederen Alkylthiol in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid oder Natriummethoxid, in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, oder einer Lösungsmittelmischung aus einem niederen Alkanol und Tetrahydrofuran bei einer Tempeietur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Iiösungsmittels umsetzt. Die Verbindungen der Formel (VII), worin

R' einen niederen Alkylthiorest bedeutet, kann man in die SuIfinyl- oder Sulfonylverbindungen auf bekannte Weise umwandeln.

Die Phenole der Formel (XI) sind bekannte Verbindungen, oder man kann sie auf bekannte Weise herstellen. Bezüglich der Verbindungen der Formel (XI), die den Bicycloring der Formel (III) bzw. (IV) enthalten, wird auf die JA-Patentanmeldung Nr. 158737/77 verwiesen.

Weil die 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze antiphlogistische,

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analgetische, antipyretische, diuretische und hypotensive Wirkungen ■ aufweisen, kann man sie als entzündungshemmende Mittel, Anaigetika, Antipyretika, Diuretika, harntreibende Mittel und hypotensive Mittel verwenden. Beispielsweise injizierte man in einem Laborexperiment 1 h nach der oralen Verabreichung dieser Verbindungen den Ratten subkutan 0,1 ml einer Carrageen-Suspension (1 fo) in die Planta-Oberfläche der rechten Hinterpfote. Die Schwellung maß man in der dritten Stunde nach der Carrageen-Injektion. Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen bestimmte man als Prozentsatz der Schwellungshemmung, wobei man die Schwellung in den Vergleichsgruppen als 100 fo annahm. Die Ergebnisse des Tests sind in der nachstehenden Tabelle I gezeigt.

Tabelle I

Entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung auf carrageeninduzierte Ödeme in Rattenpfoten

Verbindung fo Hemmung von Pfotenödem: 30 mg/kg {jo)

2-Acetyl-4-t-butyl~6-aminomethylphenolhydrochlorid 46,7

Z-Propionyl-^t-butyl-ö-aminomethylphenolhydrochlorid 72,8

Z-Butyryl-^t-butyl-ö-aminomethylphenolhydrochlorid 34,1

Z-Isobutyryl^-t-butyl-ö-aminomethylphenolhydrochlorid 55,5

2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid 59,2

2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid 29,3

2~Cyclohexylcarbonyl-4~t-butyl-6-aminomethyl~ phenolhydrochlorid 27,1

2-Benzoyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid 47,6

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2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethyl~ phenolhydrochlorid ■ 35,0

2-Phenyla c ety1-4-t-b uty1-6-am in omethylphen olhydrochlorid 20,3

1 ~Aminomethyl-3-acetyl-5-tnethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid 66,3

1-Acetyl-3-aminomethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid 55,3

1-Propionyl-3-aminomethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid 37,4

Wie sich aus den Ergebnissen der Tabelle I ergibt, hemmen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen carrageen induzierte Ödeme gut bei niedrigen Dosierungen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen ferner eine ausgezeichnete analgetische Aktivität, und die anaigetischen Wirkungen der typischen Verbindungen gemäß der Erfindung, die man durch die Essigsäure-Streckmethode (acetic acid stretching method) und die Randall-Selitto-Methode bestimmte, sind in Tabelle II bzw. III gezeigt.

(1) Essigsäure-Streckmethode:

Männlichen Mäusen verabreichte man oral die nachstehenden Verbindungen und injizierte ihnen 30 min später intraperitonal 0,1 ml/10 g 0,6 $-ige Essigsäure. Die Anzahl der Streckungen zählte man 10 min lang ab einem Zeitraum von 5 min nach der Injektion der Essigsäure. Den Wert drückte man in Prozent bezogen auf die Vergleichsgruppe aus.

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Tabelle II

Anaigetische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an Mäusen

Verbindung Dosis ⁰Jo Hemmung

(mg/kg) (#)

2-Propionyl-4-t-butyl~6-aminomethyl- 10 35,3 phenolhydrochlorid |° ^&\

2-Isobutyryl-4-t-butyl-6~aminomethylphenolhydrochlorid 50 49,7

(2) Randall-Selitto-Methode:

Männlichen Ratten verabreichte man oral 2~Propionyl-4-t-butyl~ 6-aminomethylphenolhyärochlorid 2 h nach einer Injektion von 0,1 ml einer 20 %-igen Suspension von Bierhefe in den subplantaren Bereich einer Hinterpfote. Die Schmerzschwellenbestimmung führte man an dem normalen und an dem entzündeten Fuß durch, wobei man eine Vorrichtung verwendete, die der von Randall-Selitto beschriebenen ähnelte. Die Veränderung der Schmerzschwelle drückte man in Prozent bezogen auf die Vergleichsgruppe aus.

Tabelle III

Anaiget ische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an Ratten

Verbindung Dosis ^c/o Hemmung (mg/kg) ffl

2-Propionyl-4-t-butyl-6-amino- 50 70

methylphenolhydrochlorid 100 113

Wie aus den Ergebnissen in Tabelle II bzw. III ersichtlich ist, zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine ausgezeichnete analgetische Wirkung bei einer niedrigen Dosierung.

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Ferner besteht ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen gemäß der Erfindung darin, daß sie keinerlei Anzeichen von Geschwüren bei oraler Verabreichung induzieren. Beispielsweise zeigte eine typische Verbindung gemäß der Erfindung, 2-Propionyl-4-t-butyl-6-aminoaiethylphenolhydrochlorld, keinerlei Zeichen von Geschwür bzw. Magengeschwür bei Ratten bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 200 mg/kg.

Beispiele für die bevorzugten 2-Acyl-6-atninomethylphenolderivate der Formel (I) sind: 2-Acetyl-4-t-butyl-6-aminoιnethylphenol, 2~Propionyl-4-t-butyl-6-aminomethy!phenol, 2-Butyryl-4-t-butyl~ 6-aminomethylphenol, 2-I8obutyryl-4-t-butyl-6-aminomethylpheDol, 2-Valeryl~4-t-butyl-6-aminomethylphenol, 2-Chloracetyl-4~tbutyl-6-aminomethylphenol, 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-aminomethy!phenol, 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-aαlinomethylphenol, 2~Benzoyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol, 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol, 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl~6-aminomethylphenol, 2~Phenylacetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol, 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol, 2-(3-Methoxypropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol, 2-(3-N,N-Dimethylaminopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol, 2-Acetyl-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-Propionyl-4-phenyl~6-aminomethylphenol, 2~Butyryl-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-Isobutyryl-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-Valeryl~4-phenyl-6-aminotnethylphenol, 2-Chloracetyl-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-Trifluoracetyl-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-Cyclohe^lcarbonyl-4-phenyl-6-aminoinethylphenol, 2-Benzoyl-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-(4-Brombenzoyl)-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-Pheny la cetyl-4-phenyl-6-aminoaiethy !phenol, 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-phenyl-6-aminomethy!phenol, 2-(3-Methoxypropionyl)-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 2-(3-N,N-Dimethylprop ionyl)-4-phenyl-6-aminomethylphenol, 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2~naphthol, 1-Prop ionyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Butyryl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Isobutyryl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahyäro-2-naphthol, i-Valeryl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, i-Chloracetyl-3-amino-

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tnethyl-5 »6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1 -Tr if luoracetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1 -Cyelohexylcarbonyl~3-aminomethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-2-naphthol, 1 -Benzoyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-(4-Brombenzoyl>3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-(4-Methylthiobenzoyl)-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, i-Phenylacetyl-3-aminoraethyl-5,6,7,8-tetrahyäro-2-naphthol, 1-(3-Methylthioprop ionyl )-3-aaiinomethy 1-5,6,7,8-t etrahydro-2-naphthol, 1-(3-Methoxyprop ionyl)-3-aminomethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-(3-N,N-Dimethylaminoprop ionyl)-3-aminomethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Aminomethyl-3-a c etyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Aminomethyl-3-prop ionyl-5,6,7, 8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Aminomethyl-3-butyryl-5,6,7»8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Atninomethyl-3-isobutyryl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, i-Aminomethyl-S-valeryl-Sjö^jS-tetrahydro^- naphthol, 1 -Aminomethyl^-chloracetyl-S »6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, i-Aminomethyl^-trifluoracetyl-Sjö^jS-tetrahydro-2-naphthol, 1 -Aπlinomethyl-3-cyclohexyloarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Aminomethyl-3-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Aminomethyl-3-(4-brombenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Aminomethy1-3-(4-methylthiobenzoyl)-5,6,7,8-t etrahydro-2-naphthol, 1 -Aminomethyl^-phenylacetyl-S ,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Aminomethy1-3-(3-methylthiopropionyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Aminomethyl-3-(3-methoxypropionyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-Aminomethyl-3-(3-N,N-dimethylaminopropionyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1 -Aminomethyl^-acetyl^-methyl-S ,6,7,8-tetrahydr o-2-naphthol, 4-Acetyl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-Propionyl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-Butyryl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-Isobutyryl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-Valeryl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-Chloracetyl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-Tr.ifluoracetyl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-Gyclohexylcarbonyl-5~aminomethyl-5-indanol, 4-Benzoyl-6-aminomethyl-5-indanol, 4-(4-Brombenzoyl)-6-aminome thy 1-5- indan öl, 4-(4~Methylthiobenzoyl)-6-atainomethyl-5-indanol, 4-Phenylacetyl-6-atainomethyl-5-indanol, 4-( 3-Methylthiopropionyl)-6-aminomethyl-5-indanol, 4-(3-Methoxypropionyl)-

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b-aminomethyl-5-indanol, 4-(3-Er,N-Dimethylarainopropionyl)-6-aminomethyl-5-indanol, ^Aminomethyl-e-acetyl-S-indanol, 4-Aminomethyl-6~propionyl-5-indanol, 4-Aminoraethyl-6-butyryl-5-indanol, ^Aminome-thyl-e-isobutyryl-S-indaaol, 4-Aminomethyl-6-valeryl~5-indanol, 4-Aminomethyl-6-chloracetyl-5-indanol, 4-Aminomethyl-6-trifluoracetyl-5-indanol, 4-Aminomethyl-6-cycloliexylcarbonyl-5-indanol, 4-Aminomethyl-6-benzoyl-5-indanol, 4-Aminomethyl-6-(4-brombenzoyl)-5-indanol, 4-Aminomethyl-6-(4-methylthiobenzoyl)-5-indanol, 4-Aminomethyl-6-phenylacetyl-5-indanol, 4-Aminoraethyl~6-(3-methylthiopropionyl)~ 5-indanol, 4-Aminomethyl-6-(3-N,N-dimethylaminopropionyl)-5-indanol, 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8~tetrahydro-2-naphthol, 1-Prop ionyl-3~aminomethyl-5 »6,7» 8-tβtrahydro-2-naphthol, 2-Nicot inyl-4-t-buty1-6-aminomethylphenol, 2-Prop ionyl-4-methylthio-6-atninomethy!phenol, ihre F-Methyl-, Ν,Ν-Dimethyl- und N-Chloracetylaminophenolderivate, wie auch ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionasalze.

Die wirksame Verabreichung zur Behandlung oder Verhütung verschiedener Krankheiten, die durch Entzündung, Ödem und hohen Blutdruck verursacht werden, ist die orale oder parenterale Verabreichung, und es ist wünschenswert, daß man eine Einheitsdosis von 5 bis 2000 mg einmal bis mehrere Male täglich verabreicht. Die genaue Dosis muß man jedoch in Abhängigkeit vom Alter und Körpergewicht des Patienten, der Schwere der Krankheit, dem gewählten Verabreichungsweg und der Anzahl der Verabreichungen bestimmen.

Feste Dosierungsformen sind beispielsweise Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen. In derartigen festen Dosierungsformen sind einer oder mehrere Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel gemischt, wie z.B. halbverdauter Stärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, Mannit oder Lactose. Die Dosierungsformen können weitere Zusatzstoffe außer den Verdünnungsmitteln, beispielsweise Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, gemäß der Standardpraxis enthalten. Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise pharmazeutisch verträgliche

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Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, und sie enthalten im allgemeinen übliche inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser und flüssiges Paraffin. Die Dosierungsformen enthalten neben den inerten Verdünnungsmitteln beispielsweise Benetzungsmittel, Suapendierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Parfüms oder Konservierungsstoffe. Ferner sind ein Beispiel für eine weitere orale Dosierungsform Kapseln, die einen oder mehrere Wirkstoffe und gegebenenfalls Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe enthalten, z.B. solche aus absorbierbaren Stoffen, z.B. Gelatine.

Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Nicht wässerige Lösungsmittel oder Suspensionen sind beispielsweise Propylenglycol, Polyäthylenglycol, Pflanzenöl, z.B. Öl und injizierbare Ester von organischen Säuren, z.B. Äthyloleat. Diese Dosierungsformen können Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel. Man kann sie durch Filtrieren durch ein Bakterienfilter, durch Einarbeiten eines Bakterizides oder durch Bestrahlen sterilisieren. Ferner kann man sterile feste Zubereitungen herstellen, die man in einem sterilen Lösungsmittel zur Injektion knapp vor der Anwendung auflöst.

Die Erfindung betrifft also 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate der nachstehenden Formel (I):

(D

worin R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C^grestjder mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist oder auch

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nicht, ein Wasserstoffatom oder einen Rest der nachstehenden Formel (II) bedeutet:

worin η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet; η

R einen CUg-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem Halogenatom, einem niederen Alkoxyrest oder einem niederen Alkylthiorest substituiert ist oder auch nicht; einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, einen niederen Alkylsulfinylrest, einen niederen Alkylsulfonylrest, einen niederen N-Alkylaminrest, einen niederen Ν,Ν-Dialkylaminrest, einen Pyridylrest, Furylrest oder einen Thienylrest bedeutet;

2
R bedeutet darin einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C, g-Alkylrest, einen C,_g-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht; einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest, einem niederen Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituiert ist oder auch nicht; oder einen niederen Alkylthiorest;

R^ und R^" bedeuten darin jeweils ein Wasserstoffatom oder R und Ir oder R und R^" bedeuten zusammengenommen einen Cp r-Alkylenrest, der mit einem oder zwei niederen Alkylresten substituiert ist oder auch nicht;
R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest;

und R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Acylrest.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate und pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon.

Nachstehend wird die Erfindung durch Bezugsbeispiele zur Herstellung von Ausgangsverbindungen und durch Beispiele näher er-

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läutert, wobei in den Bezugsbeispielen und den Beispielen die Abkürzungen "TLC", "IR", "KMR" und "MS" folgende Bedeutung haben: Dünnschichtchromatographie, IR-Absorptionsspektrum, Spektrum der kernmagnetischen Resonanz bzw. Massenspektrum; worin die Anteile an Lösungsmitteln, die man für die Trennung durch Chromatographie verwendete, in Yolumina gegeben sind; die Lösungsmittel, die in Klammern bei "TLC" angegeben sind, die eluierenden Lösungsmittel waren; die IR-Spektren durch eine Lösungsmethode gemessen wurden, sofern nicht anders angegeben ist; und die NMR-Spektren in Deuterochloroformlösung (CDGl,) gemessen wurden, sofern nicht anders angegeben ist.

Bezugsbeispiel 1.: 4-t-Butylanisol

Zu 15,0 g 4-t-Buty!phenol, das in 100 ml Aceton gelöst war, gab man 37,5 ml Methyljodid und 83,0 g Kaliumcarbonat und erwärmte unter Rückflußkochen 20 h lang. Die Reaktionsmischung filtrierte man und engte das Piltrat bei vermindertem Druck ein. Diäthyläther gab man zu dem Rückstand, entfernte die unlöslichen Anteile durch Abfiltrieren und engte das Filtrat bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Vakuumdestillation und erhielt 15»5 g 4-t-Butylanisol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften: Siedepunkt: 63 bis 64 °C/2,66 mbar (°C/2,0 mmHg)

IR : v= 3050, 2960, 2900, 2870, 2830, 1615, 1585,

1515, 1460, 1440, 1395, 1370, 1300, 1250,

1180, 1115, 1040, 830, 795, 660 cm"¹.

NMR : 6 = 7,08 (2H, d, J = 9Hz)₅ 6,62 (211, d, J = 9Hz),

3,67 (3H, s), 1,27 (9H, s) .

Auf gleiche Weise erhielt man eine Verbindung mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften aus 2-Jod-4-t-buty!phenol (die Verbindung ist in Beispiel 8 der JA-OS 13224/72 beschrieben).

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(a) 2-Joä-4-t-butylanisol:

Ausbeute: 74 °/>

Schmelzpunkt: 115 bis 120 °C/2,66 mbar (°G/2,0 mtaHg).

Bezugsbeispiel 2: 2~Aeetyl-4-t-butylphenol

Zu 7,4-0 g Aluminiumchlor id, das in 100 ml Methylenchlorid suspendiert war, gab man unter einer Stickstoffatmosphäre 8,20 g 4-t-Butylanisol (hergestellt in Bezugsbeispiel 1), das in 50 ml Methylenchlorid gelöst war, bei 0 ⁰C zu, worauf man tropfenweise 3,92 ml Acetylchlorid, das in 50 ml Methylenchlorid gelöst war, bei der gleichen Temperatur zugab'. Die Mischung rührte man bei 20 ⁰O 30 min lang. Die Reaktionsmischung engte man bei vermindertem Druck ein, schüttete sie in 200 ml Eiswasser und extra- ' hierte sie mit Diäthyläther. Den Extrakt wusch man mit Wasser und danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung bzw. Salzlauge, trocknete über Magnesiumsulfatanhydrid und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man ein Lösungsmittelgemiach von Methylenchlorid und Cyclohexan (1:2) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 5,30 g 2-Acetyl-4-t-butylphenol und 3,79 g 2-Acetyl-4-t-butylanisol. Die physikalischen Eigenschaften der beiden Verbindungen sind nachstehend gegeben:

2-Acetyl-4-t-butylphenol:

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,60

IR: ν = 2960, 1770, 1645, 1620, 1595, 1490, 1370,

1330, 1310, 1270, 1250, 1230, 1200, 1120, 1070, 1030, 960, 890, 860, 825, 790, 640 cm"¹. NMR: 6 = 12,10 (III, s) , 7,60 - 7,25 (211, m) , 6,74 (III, d, J = 9Hz), 2,57 (311, s) , 1,27 (911, s) .

2-Acetyl-4-t-butylanisol:

TLG (Methylenchlorid): .Rf = 0,44

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IR: ν = 2960, 1675, 1610, 1575, 1500, 1460, 1440, 1400, 1370, 1305, 1295, 1270, 1255, 1235, 1180, 1150, 1070, 1020, 980, 910, 820 cm'¹.

NMR: δ = 7,57 (Ul, d, J - 2,5Hz), 7,30 (IH, dd, J = 9Hz und 2,5 Hz), 6,70 (HI, d, J = 9Hz), 3,77 (3H, s), 2,53 (3Π, s), 1,27 (9H, s). __

Auf gleiche Weise erhielt man die nachstehenden Verbindungen aus dem entsprechenden Säurechlorid und 4-t-Butylanisol.

(a) 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylanisol: Ausbeute: 65 $>

TIC (HethylenchloridrCyclohexan = 1:1): Rf = 0,32

IR: ν = 2960, 2930, 2850, 1670, 1605, 1580, 1495, 1460,

1450, 1400, 1370, 1295, 1270, 1255, 1200, 1180, 1150, 1130, 1110, 1030, 990, 895, 820 cm"¹. NMR (CCJl₄ -Lösung·') : <S = 7,40 - 7,03 (2H, m) ,

6,60 (IH, d, J = 8Hz) , 3,77 (3H, s),

3,40 - 2,73 (IH, breit s), 2,20 - 1,10 (1OH, m), 1,30 (9H, s).

(b) 2-Benzoyl-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 62 ^cJo

TIC (Methylenchlorid:Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,16. IR: ν = 3060, 2960, 2900, 2870, 1660, 1610, 1600, 1580, 1500, 1460, 1450, 1405, 1370, 1320, 1275, 1255, 1205, 1180, 1170, 1135, 1110,

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1075, 1030, 970, 900, 855, 820, 810, 750, 730,

710, 690, 670, 640 cm"¹.
NMR (CC£₄_Lösung ): 6 = 7,77 - 7,17 (7H,m),

6,71 (IH, d, J = 9Hz)

3,57 (3H, s) , 1,30 (911, s) .

(c) 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 48 $>

TLC (Methylenchlorid:Cyolohexan = 1:1): Ef = 0,20.

IR: ν = 2960, 1660, 1610, 1585, 1570, 1500, 1480, 1460, 1405, 1365, 1310, 1270, 1255, 1180, 1165, 1130, 1100, 1070, 1030, 1010, 970, 855, 820, 770,
735 cm"¹.

NMR: δ = 7,70 - 7,20 (6H, m), 6,77 (IH, d, J = 9Hz),
3,62 (3H, s), 1,30 (9H, s).

(d) 2-Propionyl-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 40,3 i»

Schmelzpunkt: 40 bis 41 ⁰C (weiße Kristalle, nicht umkriatallisiert).

IR (KBr_Scheibe):v = 3040, 2965, 2945, 2900, 2875, 2845,

1670, 1610, 1580, 1500, 1460, 1410,

1400, 1370, 1300, 1270, 1210, 1190,

1180, 1140, 1110, 1080, 1040, 1030,

980, 870, 820, 815, 675, 620, 540 cm"¹.

NMR: δ = 7,57 (IH, d, J = 2Hz), 7,37 (IH, dd, J = 2Hz),

6,85 (III, d, J = 9Hz), 3,83 (3H, s) ,

3,00 (211, q, J = 8Hz), 1,29 (9H, s) ,
1,17 (311, t, J = 8Hz) .

MS: m/e - 220 (M⁺), 205, 191. —

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TLG (Cyclohexan:Äthylacetat = 9:1): Rf = 0,60.

(e) 2-Phenylacetyl-4-t-butylanisol:

Ausbeute: 100 °ß> (nicht durch Säulenchromatographie gereinigt),

IR: ν = 3080, 3050, 2950, 2920, 2875, 1810, 1680,

1605, 1500, 1470, 1455, 1405, 137O₃ 1275,

1260, 1190 cm"¹.

NMR: δ = 7,95 (IH, d, J = 3Hz), 7,37 (IH, dd) ,

7,15 (5H, s), 6,77 (IH, d, J = 9Hz),

4,28 (2H, s), 3,80 (3H, s) , 1,27 (9H₅ s).

(f) 2~Chloracetyl-4-t-butylphenQl: Ausbeute: 10 %

Schmelzpunkt: 51 bis 52 ⁰C (nicht umkristalliaiert) TLC ( Methylenchlorid:Cyclohexan = 1:2): Ef = 0,22» IR (KBr-Scheibe):ν = 34 50, 307 5, 2975, 2920, 2880, 17SQ,

1640, 1625, 1595, 1495, 1490, 1405, 1375, 1265, 1195, 1050, 760 cm"¹. NMR: δ = 7,55 - 6,72 (4H, m), 4,65 (2H, s) , 1,32 (9H, s).

2-Chlora c etyl~4--t-b utyla η is ol:

Ausbeute: 6,6 $

NMR: δ = 7,85 - 6,73 (3Η, m), 4,72 (2H₁ s),

3,87 (3Η, s), 1,30 (9Η, s) .

(g) 2-Valeryl-4-t-butylanisol:

Ausbeute: 1OO <f° (nicht durch Säulenchromatographie gereinigt) TLC (Cyclohexan:Methylenchlorid = 1:1): Rf = 0,38.

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(h) 2-Butyryl-4-t-butylanisol:

Ausbeute: 85 i>

TLC (Cyclohexan:Methylenchlorid = 1:1): Rf = 0,51 NMR (CC)I₄ -Lösung): & - 7,50 (IH, d, J = 3Hz),

7,29 (IH, dd, J = 9Hz -und 3Hz)

6,70 (IH, d, J = 9Hz) ,

3,85 (3H, s), 2,85 (2H, t) ,

1,70 (2H, m), 1,35 (9H, s) ,

0,95 (3H, t) .

(i) 2-Isobutyryl-4-t-butylanisol:

Ausbeute: 58 #

TIG (Cyclohexan:Methylenchlorid = 1:1): Rf = 0,51.

NMR (CCl₄-LoSung): S= 7,37 (1H, d, J = 3Hz),

7,2 5 (IH, dd, J = 9Hz und 3Hz),

6,65 (IH, d, J = 9Hz), 3,77 (3Π, s), 3,35 (IH, m), 1,28 (9H, s), 1,05 (611, d) .

(j) 2-(3-Brompropionyl)-'4-t-butylanisol:

Ausbeute: 55>9 1>

Schmelzpunkt: 125 bis 126 ⁰C (weiße Nadeln, nicht umkristalliaiert)

TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 9:1): Rf = 0,40

(k) 3-Acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol:

Ausbeute: 55,9 $

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,63 IR: ν = 3400, 2940, 2860, 1765, 1640, 1620, 1580, 1490,

1460, 1425, 1370, 1340, 1310, 1270, 1230, 1170, 1140, 1065, 1020, 960, 895, 780 cm'¹. NMR: δ = 11,80 (IH, s), 7,38 (IH, s), 6,55 (IH, s) , 3,10 - 2,50 (3H, m), 2,S5 (3H, s) , 2,2 - 1,4 (4H, m), 1,27 (3H, d, J = 7Hz).

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Bezugsbeispiel 3: 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylphenol

Zu 1,70 g 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylanisol (hergestellt in Bezugsbeispiel 2 (a)), das in 10 ml Eisessig gelöst war, gab man 1,0 ml Jodwasserstoffsäure (57 %) und 2,0 ml Bromwasserstoffsäure (47 i°) und erwärmte unter Rückflußkochen 2 h lang. Die Reaktionsmischung goß man in 50 ml Eiswasser, extrahierte mit Diäthyläther, wusch den Extrakt nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumthiosulfat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über

Magnesiumsulfatanhydrid und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Cyclohexan (1:2) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 1,54 g 2-Oyclohexylcarbonyl-4-t-butylphenol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:
TLO (Methylenchlorid:0yclohexan = 1:1): Rf = 0,50

IR: ν = 2940, 2860, 1640, 1615, 1490, 1450, 1370, 1340, 1300, 1290, 1270, 1250, 1240, 1190, 1170, 980, 830, 800, 725, 660 cm"¹.
NMR (CCJtj-Lösung ): δ = 12,13 (IH, s) ,

7,52 (IH, d, J = 2Hz),

7,30 (IH, dd, J = 9Hz und 2Hz),

6,70 (IH, d, J = 9Hz) ,

3,40 - 2,90 (IH, breit sj,-

2,30 - 1,20 (1OH, m),

1,30 (9H, s).

Auf gleiche Weise erhielt man die Verbindungen mit den nachstehenden Eigenschaften aus den entsprechenden Anisolen:

(a) 2-Benzoyl-4-t-butylphenol:

Ausgangsstoff: 2-Benzoyl-4-t-butylanisol (von Bezugsbeispiel

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Ausbeute: 89 i°

TLC (Methylenchlorid:Cyclohexaη = 1:1): Rf = 0,30 IR: ν = 3200, 3060, 2960, 2900, 2860, 1690, 1630, 1600, 1580, 1480, 1460, 1445, 1400, 1370, 1340, 1300, 1270, 1250, 1230, 1200, 1180, 1160, 1130, 1110, 1080, 1030, 1000, 960, 910, 870, 840, 825, 765, 720, 700, 680, 660, 595 cm"¹.
NMR (CCJl₄-LoSUrLg 0= δ = ¹¹J⁰ (^1H> ^s) .

7,77 - 7,07 (7H, m), 6,69 (IH, d, J = 9Hz), 1,20 (9H, s) .

(b) 2-(4-Brorabenzoyl)-4-t-butylphenol: Ausgangsstoff: 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-buty!anisol (von Bezugsbeispiel 2 (c))
Ausbeute: 87 1°

Schmelzpunkt: 83 bis 85 ⁰C (nicht umkristallisiert) , TLC (Methylenchlorid:Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,45 IR (KBr-Scheibe).^ = 3100, 2950, 2860, 1630, 1600, 1590,

1560, 1480, 1395, 1360, 1340, 1300, 1270, 1250, 1230, 1200, 1170, 1160, 1120, 1105, 1070, 1010, 960, 900,

865, 845, 830, 780, 760, 730, 710, 685, 660, 595, 565, 510, 470, 445, 415 cm'¹.

NMR: 6 = 11,57 (IH, s), 7,70 - 7,30 (6H, m), 6,90 (Ui, d, J = 9Hz), 1,27 (9H, s) .

Ono P27O679

909886/0807

t, JttSPECTED

(c) 2-Propionyl-4-t-butylplienol:

Ausgangsatoff: 2-Propionyl-4-t-butylanisol (von Bezugsbeispiel

Ausbeute:- 69,6 $>

TLC (CyclohexantÄthylacetat =-■ 9:1): Rf = 0,80 IR: ν = 306O₅ 2980, 2960, 2930, 2880, 1730, 1650, 1620,

1490, 1460, 1375, 1360, 130O₁ 1275, 1250, 1220,

1200, 1020, 975, 880, 840, 825 cm"¹.

NMR (CC£₄i.Lc5suiig "): S = 7,50 (IH, d, J= 2Hz),

7,46 (IH, dd, J = 2Hz und SfIz),

6.8 5 (UI, d, J= 8Hz) ,

2.9 5 (2H, q, J = 7H₂) , 2,30 (9H, s),

1,19 (3H, t, J = 7Hz).

(d) 2-Phenylacetyl-4-t-butylp2ienol; Ausgangsstoff: 2-Phenylacetyl-4~t~butylanisol (von Bezugsbeispiel 2 (e))
Ausbeute: 63,2 $
TLC (CyclohexantÄthylacetat = 4:1): Ef = 0,63

IR: ν = 3440, 3050, 2970, 2875, 1740, 1645, 1490,

1370, 1270 cm'¹.
NMR: δ = 7,72 (IH, d, J = 2Hz),

7,40 (IH, dd, J = 2Hz u.nd 91Iz) ,

7,20 (5H, s), 6,80 (IH, d, J = 9Hz),

4,22 (2H, s), 1,28 (9H, s) .

(e) 2-Valeryl-4-t-butylplaenol:

Ausgangsstoff: 2-Valeryl-4-t~butylanisol (von Bezugsbeispiel 2 (g))
Ausbeute: 45 f°

Ono P270679 909886/0807

INSPECTED

-X-

TLC (MethylenchioridrCyclohexan = 1:1): Rf = 0,45 IR: ν = 3500 - 2200, 1950, 1850, 1720, 1640, 1610,

1580, 1480, 1460, 1360, 1290, 1260, 1230, .

1180, 1100, 1010, 980, 840, 820, 780 cm"¹. NMR (CCiI₄-Losung ·.) : δ = 11,85 (IH, breit s) ,

7,55 (IH, d, J = 3Hz) , 7,35 (IH, dd, J = 9Hz und 3Hz), 6,70 (IH, d, J = 9Hz) , 2,90 (2H, t) ,

2,00 - 1,20 (13H, m), 0,95 (3H, t).

(f) 2-Butyryl-4~t-butylphenol:

Ausgangsstoff: 2-Butyryl-4-t-buty!anisol (von Bezugsbeispiel

Ausbeute: 81 $

TLC (Methylenchlorid:Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,53

NMR (Ca₄-LOSUiIg -) : δ = 11,96 (IH, s) ,

7,55 (IH, d, J = 2,5Hz) , 7,35 (IH, dd, J - 9Hz Und 2,5Hz), 6,73 (IH, d, J = 9Hz) , 2,95 (2H, t), 1,75 (2H, m), 1,30 (9H, s), I₁OO (3H, t)

(g) 2-Isobutyryl-4-t-butylphenol:

Ausgangsstoff: 2-Isobutyryl-4-t-butylanisol (von spiel 2 (I))

Ausbeute: 86 °ß>

TLC (Methylaachlorid:Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,67

Ono P270679

.« J&^9886/0807

IR: ν = 3400 - 2500, 3080, 2950, 2850, 1740, 1720, 1590, 1490, 1470, 1380, 1360, 1300, 1260, 1240, 1210, 1190, 1160, 1010, 990, 840, 820, 800, 760 cm"¹

NMR (CCJl₄-Lösung ■) _: δ = 11,95 (IH, s) ,

7,65 (IH, d, J = 3Hz),

7,35 (IH, dd, J = 9Hz und 3Hz), 6,72 (IH, d, J = 9Hz) ,

3,52 (III, in) , 1,30 (9H, s) , 1,25 (6H, d).

(h) 2-(3-Brompropionyl)-4-t-butylphenol: Ausgangsstoff: 2-(3-Brompropionyl)-4-t-butylanisol (von Bezugsbeispiel 2 (j))
Ausbeute: 75,2 ^

TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 9:1): Rf = 0,47 IR: ν = 3060, 3040, 2970, 2910, 2870, 1640, 1590, 1480,

1410, 1370, 1300, 1270, 1245, 1200, 1010, 990, 840, 830 cm"¹.
NMR (CCiI₄-LOSUiIg ): δ = 11,57 (IH, s)

7,53 (IH, d, J = 2,5Hz) , 7,36 (IH, dd, J = 9Hz und 2,5Hz), 6,79 (IH, d, J = 9Hz), 3,57 (4H, m), 1,30 (9H, s).

MS: m/e = 286 und 284 (M⁺), 271, 269, 205, 204, 190, 189, 177, 161.

2-Trifluoracetyl-4-t-butylphenol: Ausgangsstoff: 2-Trifluoracetyl-4-t-butylanisol (vom nachstehenden Bezugsbeispiel 6)

ono Ρ27Ο679 909886/0807

ORIGINAL INSPECTED

Ausbeute: 70 $

TLC (Methylenchlorid:Cyclohexaη = 1:2): Rf = 0,52 IR: ν = 3200, 2960, 1665, 1630, 1580, 1490, 1400,

1370, 1280, 1265, 1235, 1205, 1165, 1150, 970, 870, 840, 820, 790, 720, 660, 590 cm"¹. NMR (CCJl₄-Lösung ): δ = 1,86 (IH, s) ,

7,76 (IH, t, J = 2,5Hz) , 7,14 (IH, dd, J = 8,5Hz Und 2,5Hz), 6,97 (IH, d, J = 8,5Hz), 1,32 (9H, s). MS: m/e = 246 (M⁺), 231, 203, 191, 183, 177, 161, 134.

Bezugsbeispiel 4: 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butylphenol

Zu einer Natriummethoxidlösung (die man aus 15 ml Methanol und 0,35 g Natriummetall bei 30 bis 40 ⁰C hergestellt hatte) gab man 2,40 ml Methylmercaptan (30 $) in Methanol und rührte bei Raumtemperatur 20 min lang. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise 1,67 g 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butylphenol (von,Bezugsbeispiel 3 (b)), das man in 5 ml Methanol gelöst hatte, und erwärmte beim Rüekflußkochei 4 ä lang. Die Reaktionsmischung säuerte man mit 1 η Salzsäure an und engte sie bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand löste man in Diäthyläther, wusch mit Wasser und danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung bzw. Salzlauge, trocknete über Magnesiumsulfatanhydrid und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine LösungB-mittelmischung von Methylenchlorid und Cyclohexan (1:2) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 0,51 g 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butylphenol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften als gelbe Kristalle.

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Schmelzpunkt: 130 bis 104 C

TIC (Methyl enchlorid^yclohexan = 1:2): Rf = 0,22 IR (ΚΒϊ-Scheibe): ν = 3050, 2960, 1630, 1590, 1550, 1480,

1435, 1400, 1370, 1340, 1300, 1270, 1250, 1230, 1205, 1190, 1155, 1125, 1105, 1085, 1005, 955, 905, 865,850 835, 820, 785, 760, 745, 725, 695, 655, 590, 525, 510, 480, 450 cm"¹.

NMR: δ = 11,60 (III, s) , 7,70 - 6,80 (711, m) , 2,50 (3H, s), 1,27 (911, s) .

Bezugsbeispiel 5: 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butylphenöl

Zu einer Lösungsmischung von 1,65 g Natriumhydrid (Gehalt 63 %) und 15 ml Methanol gab man 7,2 ml Methylmercaptan (30 fi) in Methanol und rührte bei Raumtemperatur 15 min lang. Die Lösung gab man tropfenweise zu 4»289 g 2-(3-Brompropionyl)-4-t~butylphenol (von Bezugsbeispiel 3 (h)), das man in 37»6 ml Tetrahydrofuran gelöst hatte, bei Raumtemperatur zu und rührte bei der gleichen Temperatur 1 h lang. Die Reaktionsmischung säuerte man mit 1 η Salzsäure an und extrahierte sie mit Äthylacetat. Den Extrakt wusch man mit Wasser und danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknete über Natriumsulfatanhydrid und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Cyclohexan und Äthjrlacetat (30:1) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 2,304 g 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butylphenol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften als blaßgelbes Öl. TLC (Cyclohexan:Äthylacetat = 9:1): Rf = 0,45 IR: ν = 3400, 3060, 3040, 2960, 2920, 2870, 1615,

1600, 1590, 1482, 1365, 1295, 1265, 1250, 1180 cm"¹.

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NMR (CC£_r Lösung.): δ = 11,70 (IH, s) ,

7,53 (IH, d, J = 2Hz),

7,33 (IH, dd, J = 8Hz und 2Hz),

6,77 (IH, d, J = 8Hz)

3,40 -·3_;03 (2H, m),

2,93 - 2,60 (2H, m),

2,10 (3H, s), 1,30 (9H, s).

MS: m/e = 252 (M⁺), 234, 205, 189, 177, 161.

Bezugsbeispiel 6: 2-Trifluoracetyl-4-t-butylanisol

Zu 0,73 g Magnesium, das in 5 ml Diäthyläther suspendiert war, gab man tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre 8,70 g 2-Jod-4-t-butylanisol (von Bezugsbeispiel 1 (a)), das in 15 ml Diäthyläther gelöet war und erwärmte beim Rückflußkochen 1 h lang. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise 0,74 tnl !Drifluoressigsäure, die in 3 ml Diäthyläther gelöst war, bei Raumtemperatur zu und erwärmte beim Rückflußkochen 1,5 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in Eiswasser, säuerte mit konzentrierter Schwefelsäure an und extrahierte mit Diäthyläther. Den Extrakt wusch man mit Wasser und danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfatanhydrid und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand'chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Cyclohexan (1:2) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 1,83 g 2-Trifluoracetyl-4-t-buty!anisol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften als blaßgelbes Öl.
TLC (MethylenchloridiCyclohexan = 1:2): Rf = 0,55 IR: ν = 2960, 2900, 2870, 1715, 1610, 1580, 1500, 1460, 1440, 1410, 1370, 1290, 1270, 1180, 1160, 1110, 1025, 980, 960, 855, 825, 785, 750, 675 cm"¹.

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«a

NMR (CCA₄-Lösung -): δ = 7,60 - 7,33 (211, m) ,

6,80 (IH, d, J = 9Hz), 3,83 (3H, s), 1,30 (9H, s) .

MS: m/e = 260 (M⁺), 245, 217, 205, 191, 175, 148, 133.

Bezugsbeispiel 7: 2-Propionyl-4~t~butylphenol

28 g 4-t-Butylphenylpropionat löste man in 70 ml Nitrobenzol und gab 30 ml (51»8 g ) Titantetrachlorid tropfenweise zu der Lösung zu. Nach Beendigung der Zugabe rührte man die Mischung bei 50 ⁰C 5 h lang und schüttete sie danach in 100 ml Eiswasser. Die erhaltene Mischung extrahierte man mit Diäthyläther, wusch die Ätherschicht nacheinander mit Wasser und einer wässerigen Natriumchloridlösung, trocknete sie und entfernte das Lösungsmittel. Nach Abdestillieren des Nitrobenzols destillierte man den Rückstand und erhielt 26 g 2-Propionyl-4-t-butylphenol mit einem Siedepunkt von 119 bis 122 °C/8 mbar (°C/6 mmHg).

Die TLC-Werte, IE- und NMR-Spektren des Produktes waren die gleichen wie in Bezugsbeispiel 3 (c).·

Beispiel 1: 2-Acetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol

Zu 2,88 g 2-Aeetyl-4~t-butylphenol (aus Bezugsbeispiel 2), das in 20 ml einer Lösungsmittelmischung aus Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure (1O:i)gelöst war, gab man 2,78 g N-Hydroxymethylchloracetamid bei Raumtemperatur und rührte bei 60 ⁰C 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in 1OO ml Eiswasser, extrahierte mit Diäthyläther, wusch den Extrakt nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfatanhydrid und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kie-

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-χ-

selgelsäule, wobei man eine Losungsmittelmischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (50:1) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 3,83 g 2-Acetyl-4~t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.
TLC (Methylenchlorid:Äthylacetat = 10:1): Rf = 0,60

IR: ν = 3300, 3080, 2960, 2870, 1740, 1680 - 1640, 1540, 1460, 1370, 1330, 1280, 1245, 1150, 1120, 1030, 980, 930, 885, 825, 790, 6 50 cm'¹.

NMR: 6 = 12,50 (IH₁ s), 7,57 (IH, d, J = 2,5Hz), 7,45 (IH, d, J = 2,5Hz),
7,20 (IH, breit s) ,

4,48 (2H, d, J = 6Hz), 4,00 (2H, s), 2,63 (311, s) , 1,30 (9H, s) .

Auf gleiche Weise erhielt man die Verbindungen mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften aus den entsprechenden Phenolen.

(a) 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)· phenol:

Ausgangsstoff: 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel 3)
Ausbeute: 62 $

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,20
IR (CHCJl₃-.Lösung .) : ν = 3420, 2950, 2860, 1670, 1635,

1530, 1450, 1410, 1370, 1340, 1275, 1245, 1140, 1080 cm"¹.

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NMR (CCA₄- Lösung ): δ = 12,77 (IH, s) ,

7,47 (IH, d, J = 2Hz), 7,37 (IH, d, J = 2Hz),

7.30 - 6,90 (IH, breit s) ,

4_;33 (2H, d, J = 2Hz), 3,85 (211, s),

3,40 - 3,00 (IH, breit s) , 2,20 - 1,20 (1OH, m),

1.31 (9H, s)

(b) 2~Benzoyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylatninomethyl)-phenol: Ausgangsstoff: 2-Benzoyl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel 3 (a))

Ausbeute: 78 $

TLC (Methylennhlorid): Rf = 0,20 NMR: δ = 12,20 (IH, s) , 7,70 - 7,10 (811, mj , 4,50 (211, d, J = 6Hz), 3,98 (211, s) , 1,20 (9H, s).

(c) 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6~(N-chloraeetylatninomethyl)-phenol:

Ausgangsstoff: 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel 3 (b))
Ausbeute: 63 i»

Schmelzpunkt: 52 bis 55 ⁰O (nicht umkristallisiert) IR (KBr-Scheibe):v = 3300, 3060, 2960, 1660, 1625, 1590,

1530, 1450, 1395, 1370, 1340, 1275, 1250, 1180, 1070, 995, 830, 790 cm"¹.' NMR: δ = 7,70 - 7,07 (8H, m), 4,48 (2H, d, J = 6Hz), 3,97 (2H, s), 1,23 (9H, s).

MS: m/e = 438, 423, 403, 361, 330, 204, 189, 183, 173, 155.

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(d) 2-Propionyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)~phenol:

Ausgangsstoff: 2-Propionyl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel

Ausbeute: 65,3 %

TLG (Cyclohexan:Äthj'lacetat = 4:1): Rf = 0,25

IR: ν = 3290, 3080, 3050, 2960, 2900, 2870, 1660, 1640,

1540, 1530, 1455, 1365, 1270, 1230, 1100, 820 cm'¹. NMR (CCA₄-LOSUiIg J: δ = 12,5 (IH, s) ,

7,50 (IH, d, J = 2Hz),

7,39 (IH, d, J = 2Hz),

7,35 - 7,00 (IH, breit s) ,

4,35 (2H, d, J = 6Hz),

3,86 (2H, d) ,

2,9 7 (2H, q, J = 8Hz) ,

1,29 (9H, s),

1,22 (3H, t, J = 8Hz).

MS: m/e = 311 (M⁺), 276, 246, 234, 218, 203, 189, 162, 161.

(e) 2-Phenylacetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminotnethyl)-phenol:

Ausgangsstoff: 2-Phenylacety1-4-t-buty!phenol (von Bezugsbeispiel

Ausbeute: 57,9 °h

TLG (Äthylacetat:Cyclohexan = 1:2): Rf = 0,34

IR: ν = 3425, 3300, 3075, 3045, 2975, 2945, 1670, 1640,

1535, 1455, 1370, 1280, 1250, 1230, 1080 cm"¹.

NMR: δ = 7,72 (IH, d, J = 2Hz), 7,45 (IH, d, J = 2Hz),

7,23 (5H, s), 4,45 (2H, d, J = 6Hz), .

4,27 (2H, s), 3,98 (211, s) , 1,30 (9H, s)

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(f) 2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-(N-cliloracetylaniinometliyl)-phenol: Ausgangsstoff: 2-Chloracetyl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel 2 (f))
Ausbeute: 24,6 ^

IR: ν = 3400, 3300, 2940, 2860, 2800 - 2100, 1735, 1710,

1660, 1535, 1455, 1370, 1330, 1225, 1205, 1000 cm"¹. NMR: δ = 7,77 - 7,37 (3Η, m), 7,37 - 6,97 (IH, breit s),

4,65 (2H, s) , 4,47 (211, d, J = 6Hz)

3,97 (2H, s), 1,30 (9H, s) .

(g) 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chloracetylamino<methyl)~phenol:

Ausgangsstoff: 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-buty!phenol (von Bezugsbeispiel 4)

Ausbeute: 54 i>

Schmelzpunkt:- 154 bis 157 ⁰C (nicht umkristallisiert) IR (KBr-Scheibe): ν = 3400, 3270, 3080, 2970, 1680, 1625,

1600, 1555, 1460, 1405, 1375, 1345, 1320, 1290, 1255, 1190, 1100, 1045, 1010, 850, 800, 670, 620, 595, 510 cm"¹. NMR: δ = 7,90 - 7,06 (7H, m), 4,52 (2H,d, J = 6Hz), 4,02 (211, s), 2,53 (3H, s) , 1,25 (911, s) .

(h) 2-Valeryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol:

Ausgangsstoff: 2-Valeryl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel

Ausbeute: 60 f»

TIC (Methylenchlorid): Rf = 0,26

IR: ν = 3300, 3050, 2950, 2850, 1670, 1640, 1540, 1480,

1370, 1270, 1220, 1080, 1050, 830, 790, 770, 740 cm"¹.

Ono P27O679

909886/0807 _{0RlelNAL 1NSPECTED}

NMR (CCJl₄-Losung ): δ = 12,40 (IH, s) ,

7,50 (IH, d, J = 3Hz) _t

7,40 (IH, d, J = 3Hz),

7,40 - 6,70 (IH, breit s) ,.

4,40 (2H, d), 3,90 (2H, s) ,

2,90 (2H, t), 1,30 (9H, s) ,

0,95 (3H, t) .

(i) 2~Butyryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)~phenol: Ausgangsstoff: 2-Butyryl-4-t~butylphenol (von Bezugsbeispiel

Ausbeute: 82 $

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,29 NMR (CCJl₄-Lösung ): δ = 12,50 (IH, s) ,

7,52 (IH, d, J = 2,5Hz) ,

7,42 (IH, d, J = 2,5Hz) ,

7,42 - G,70 (IH, breit s) ,

4,35 (2H, d), 3,87 (2H, s) ,

2,92 (21!, t).,

2,05 - 1,50 (211, m) ,

1,30 (911, s), 1,05 (3H, t) .

(j) 2-Isobutyryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminotnethyl)-phenol: Ausgangsstoff: 2-Isobutyryl-4-t-butylphenol (von BezugBbeispiel

Ausbeute: 69 i°

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,42

IR: ν = 3420, 3300, 3080, 2950, 2850, 1680, 1640, 1610, 1530, 1470, 1370, 1280, 1240, 1070, 790, 770 cm"¹.

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NMR (CCiI₄ -Lösung .) : δ = 12,50 (IH, s) ,

7,53 (IH, d, J = 2,5Hz) 7,39 (IH, d, J = 2,5Hz), 7,30 - 6,70 (IH, breit s) , 4,32 (2H, d), 3,85 (2H, s) , 3,50 (IH, m), 1,30 (9H, s), 1,25 (6H, d).

(k) 2-(3-Methylthiopropionyl)H--t-butyl-6-(N-chloracetylamlnomethy1)-phenol:

Ausgangsstoff: 2-(3~Methylthiopropionyl)-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel 5)

Ausbeute: 41,1 fa

TLC (Cyclohexa^Äthylacetat = 4:1): Rf = 0,24

IR: ν = 3275, 3070, 2960, 2910, 2860, 1675, 1640, 1575,

1410, 1370, 1275, 1240, 850, 810, 735 cm"¹.

NMR: δ = 7,60 (IH, d), 7,50 (IH, d), 4,50 (2H, d),

4,00 (2H, s) , 3,50 - 3,17 (2H, ni) ,

3,03 - 2,66 (211, m) , 3,17 (3H, s) , 1,33 (9H, s)

MS: m/e = 357 (M⁺), 339, 322, 310, 294, 274, 246, 232, 217, 201, 189.

(1) 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-(N~chloracetylaminomethyl)-phenol:

Ausgangsstoff: 2-Trifluoracetyl-4-t-butylphenol (von Bezugsbeispiel 3 (i))
Ausbeute: 32 fo
TIC (Methylenchlorid:Gyclohexan = 2:1): Rf = 0,12 IR: ν = 3270, 2960, 1740, 1665, 1535, 1460, 1370, 1270,

1205, 1150, 1045, 1010, 840, 795, 720 cm'¹. Ono P270679

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ORIGINAL INSPECTED

NMR (CC£₄-Lösung ): 6 = 7,83 - 7,67 (2H, m),

7,25 (IH, breit s), 4,47 (2H, d, J = 6,5Hz), 3,96 (2H, s) , 1,33 (911, s) .

MS: m/e = 351 (M⁺), 336, 316, 299, 274, 259, 243.

(m) 1-(K-Chloracetylatninomethyl)-3--acetyl-5-methy 1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol:

Ausgangsstoff: 3-Acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahyäro-2-naphthol (von Bezugsbeispiel 2 (k))

Ausbeute: 51 fi

Schmelzpunkt: 156 bis 157 ⁰C (nicht umkristallisiert) TIC (Methylenchlorid): Rf = 0,27 IR (KBr-Scheibe):ν = 3310, 2940, 2860, 1640, 1535, 1460,

1420, 1375, 1335, 1320, 1300, 1280, 1260, 1230, 1160, 1090, 1055, 1020, 975, 960, 890, 810, 790, 680, 640, 590, 550, 510, 420 cm"¹.

NMR: 6 = 12,40 (IH, s) , 7,40 (IH, s) , 7,13 (III, breit s) , 4,49 (211, d, J = 6Hz), 3,93 (2H, s) , 3,10 - 2,60 (3H₁ m), 2,55 (3H, s) , 2,10 - 1,50 (4H, m), 1,27 (3H, d, J = 7Hz).

Beispiel 2: 2-Acetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid

Zu 1,49 g 2-Acetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1), das in 10 ml Äthanol gelöst war, gab man 4>0 ml konzentrierte Salzsäure zu und erwärmte beim Rückflußkochen 20 h lang. Die Reaktionsmischung engte man bei vermindertem Druck ein, kristallisierte den Rückstand aus einer

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292976Q

Lösungsmittelmischung von Methanol und Diäthylather um und erhielt 1,19 g 2-Acetyl-4~t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften als weiße Nadeln.

Schmelzpunkt: 191 bis 193 ⁰C

TLC (n-Butanol:Eisessig:Wasser = 5:2:3): Ef = 0,73 IR (KBr-Scheibe): ν = 3400, 2960, 1640, 1615, 1470,

1450, 1370, 1330, 1280, 1250, 1150, 1130, 990, 885, 820, 770, 645, 630 cm"¹. NMR (CD₃OD- Lösung ): δ = 7,7 0 (IH, d, J = 2,5Hz),

7,55 (IH, d, J = 2,5Hz),

4_?75 (4H, breit s),

4,10 (2H, s), 2,60 (3H, s) ,

1,33 (9H, s).

Auf gleiche Weise erhielt man die Verbindungen mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften aus den entsprechenden N-Chloracetylaminomethylverbindungen.

(a) 2-Cyclohexylcarbonyl-^-t-butyl-ö-aminomethylphenolhydrochlorid:

Ausgangsstoff: 2~Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1 (a)) Ausbeute: 67 $

Schmelzpunkt: 205 bis 2O9°C(weiße amorphe Kristalle) TLC (Äthylacetat:EBsigsäure:Wasser = 3:1:1): Ef = 0,64 IR (KBr-Scheibe):ν = 3350, 3250, 3170, 2930, 2850, 1640,

1630, 1600, 1550, 1470, 1450, 1425, 1370, 1335, 1320, 1300, 1290, 1250, 1225, 1180, 1140, 1010, 895 cm"¹

Ono.P 270679

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hL 'HSPECTED

NMR (CD₃OD-LOSUHg ): δ = 7,90 (IH, d, J = 2Hz),

7,70 (IH, d, J = 2Hz),

4,17 (2H, s), 3,30 (-1H, m) ,

2,10 - 1,30 (1OH, m),

1,37 (9H, s).

(b) 2-Benzoyl-4-t-butyl-6-Aminometh3'-lphenolhydroGhlorid:

Ausgangsstoff: 2-Benzoyl-4-t-'butyl-6-(N-chloracetylaminomethy3)-phenol (von Beispiel 1(b))

Ausbeute: 92 1<>

Schmelzpunkt: 227 bis 228 ⁰C (gelbe amorphe Krisüle)

TLC (n-Butanol:Eisessig:Wasser = 5:2:3): Rf = 0,82

IR (KBF-Scheibe): ν = 3400, 2950, 2860, 2620, 1630, 1600,

1560, 1510, 1475, 1465, 1445, 1395,

1390, 1370, 1340, 1325, 1290, 1280, 1250, 1180, 1130, 1080, 1040, 1010,

970, 935, 900, 880, 860, 830, 815, 800, 765, 715, 695, 665, 640, 600, 540, 520, 490 cm"¹'.
NMR (Oimcthylsulfoxid -dg-Lösung .) :

δ = 7,80 - 7,27 (711, m) , 4,03 (2H, s) , 1,23 (9H, s) .

(c) 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:

Ausgangsstoff: 2-(4~Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1(c))

Ausbeute: 89 f<>

Schmelzpunkt: 240 bis 245 ⁰C (gelbe amorphe Kristalle) IR (KBi-Scheibe):v = 3400, 3000, 2960, 1630, 1600, 1590,

1560, 1500, 1470, 1450, 1395, 1365, 1340, 1330, 1280, 1250, 1180, 1130, 1070, 1000, 900, 880, 850, 830, 810, 785, 740, 685 cm"¹

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ORIGINAL INSPECTHD

NMR CCD₃OD + Dimethylsulfoxid -d.-Lösung .) :

δ = 7,83 - 7,33 (6H, m), 4,07 (2H, s), 1,27 (9H, s).

(d) 2-PropionylH■-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:

Ausgangsstoff: 2-Propionyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1 (d)) Ausbeute: 48,3 ί°

Schmelzpunkt: 182 bis 184 ⁰C (weiße amorphe Kristalle) TLC (ÄthylacetatEssigsäure:¥asser = 3:1:1): Rf = 0,85 IR (KBr-Scheibe):v = 3400, 3200, 3080, 3040, 2960, 2920,

1630, 1610, 1570, 1500, 1450, 1380, 1360, 1290, 1270, 1230, 1090, 1055, 815, 780 an'¹.

NMR (CD₃OD -Lösung ): δ = 7,85 (111, d, J = 2Hz),

7,65 (IH, d, J = 2Hz) , 4,13 (211, s), 3,15 (2H, q, J = 7Hz), 1,36 (911, s), 1,19 (311, t, J = 7Hz)

MS: m/e = 235 (M⁺), 220, 218, 206, 203, 189, 178, 163, 162.

(e) 2-Phenylacetyl~4~t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:

Ausgangsstoff: 2-Phenylacetyl~4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1 (e)) Ausbeute: 70,1 fo

Schmelzpunkt: 196 bis 198 ⁰C (blaß-gelbe Nadeln) TLG (ÄthylacetatEssigsäure:Wasser = 3:1:1): Rf = 0,88 IR (KB^-Scheibe):ν = 3430, 2980, 2900, 1640, 1620, 1475,

1460, 1375, 1350, 1290, 1255, 1180, 1135, 725 cm"¹.

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NMR (Dimethylsulfoxid -dg-Lösung ,) _:

ό = 7,93 (IH, d, J = 2Hz), 7,83 (IH, d, J = 21Iz), 7,25 (5H, s), 4,48 (2H, s), 3,98 (2H, s), 1,30 (9H, s).

(f) 2-Chloracetyl-4~t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid: Ausgangsstoff: 2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylamino-

methyl)-phenol (von Beispiel 1 (f)) Ausbeute: 64,4 °ß>

Schmelzpunkt: 160 ⁰C (Zersetzung) (blaß-gelbe amorphe Kristalle)

TLC (ÄthylacetatEssigsäure :Wasser = 3:1:1): Rf = 0,76 IR (KBr-Scheibe):_v = 3425, 2970, 2900, 2870, 2850 - 2200,

1660, 1640, 1615, 1460, 1275,

1230 cm'¹.

NMR (CD₃OD-Lösung ·): <$ = 7,82 (IH, d, J = 2Hz),

7,70 (IH, d, J = 2Hz), 4,93 (2H, s), 4,15 (2H, s) , 1,35 (9H, s).

(g) 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:

Ausgangsstoff: 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chlor-

acetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1 (g))

Ausbeute: 86,5 #

Schmelzpunkt: 205 bis 208 ⁰C (gelblich grüne amorphe Kristalle)

TLC (ÄthylacetatEssigsäure:Wasser = 3:1:1): Rf = 0,86 IR (KBr-Scheibe):v = 3400, 2960, 1635, 1595, 1570, 1515,

1470, 1455, 1405, 1370, 1345, 1330, 1295, 1280, 1250, 1180, 1140, 1095, 1035, 1010, 960, 900, 890, 855, 840, 815, 790 cm"¹.

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NMR (CD₃OD-Lösung ·) : δ = 7,90 - 7,15 (6Η, m) ,

4,20 C2H, s), 2,53 (3Η, s), 1,27 (9Η, s).

(h) Z-Valeryl-^t-butyl-G-aminomethylphenolhydroclilorid:

Ausgangsstoff: 2-Valeryl-4-t-butyl-6-(lf-chloracetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1 (h))

Ausbeute: 68 fo

Schmelzpunkt: 187 bis 190 ⁰G (weiße amorphe Kristalle) TLG (Butanol:Essigsäure:Wasser = 5:2:3): Rf = 0,75 IR (KBr-S'cheibe): ν = 3200 - 2500, 2950, 2850, 1650, 1620,

1450, 1410, 1380, 1360, 1340, 1290, 1270, 1230, 1130, 1100, 890, 820, 780 cm*¹
NMR (CD₃OD- Lösung ): δ = 7,98 (IH, d, J = 2,5Hz),

7,78 (IH, d, J=2,5Hz),

4,20 (2H, s) , 3,10 (211, t) ,

2,10 - 1,25 (13II, m) ,

0,98 (3H, t).

(i) 2-Butyryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:

Ausgangsstoff: 2~Butyryl-4-t-butyl~6-(F-chloracetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1 (i))

Ausbeute: 56 %

Schmelzpunkt: 197 bis 200 ⁰G (weiße amorphe Kristalle) TLC (Butanol:Essigsäure:Yfe8ser = 5:2:3): Rf = 0,81 NMR (CD₃OD-Lösutng.): δ = 7,98 (IH, d, J = 2,5Hz)

7,80 (IH, d, J= 2,5Hz) ,

3,10 .(2H, t) ,

2,01 - 1,60 (2H, m),

1,37 (9H, s) , 1,02 (3H, t).

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(j) 2-Isobutyryl-4-t-butyl-6~aminomethylphenolhydrochlorid:

Ausgangsstoff: 2~Isobutyryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1 (j)) Ausbeute: 26 i<>

Schmelzpunkt: 180 bis 192 ⁰C (weiße Nadeln) TLC (Butanol:Essigsäure:Wasser = 5:2:3): Rf = 0,85 IR (KBr-Scheibe); ν = 3450, 2950, 2850, 3300 - 2500,

1640, 1610, 1470, 1370, 1280, 1240, 1130, 1100, 1060, 1040, 940, 900, 840, 820, 800 ent"¹.

NMR CCD₃OD-LOSiUIg .) : 6 = 8,00 (111, d, J = 2,5Hz),

7,79 (IH, d, J = 2,5Hz) , 4,20 (2H, s), 3,78 (IH, m), 1,36 (911, s) , 1,23 (6H, d)

(k) 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:

Ausgangsstoff: 2-(3-Methylthiopropionyl)-4~t-butyl~6-(N~ chloracetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1 (k)) Ausbeute: 38,1 $

Schmelzpunkt: 162 bis 163 ⁰C (blaß-gelbe amorphe Kristalle) TLC (man verwendete die organische Phase einer Mischung aus Diethylether: Essigsäure -.Wasser =3:1:1): Rf = 0,72 IR (KBr-Scheibe):v = 3425, 3060, 3030, 2980, 2940,

1640, 1620, 1475, 1450, 1375, 1280, 1125, 1105 cm"¹ NMR (CD₃OD + CCJL₄-LOSUiIg ..) :

6 = 7,67 (2H, s), 4,08 (2H, s), 3,56 - 2,66 (4M, m),

2,10 (3H, s), 1,30 (9H, s). MS: m/e = 281 (M⁺), 264, 246, 233, 190, 175, 162.

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(1) 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid; Ausgangastoff: 2~Trifluoracetyl-4~t~butyl~6-(lf-chloracetylaminomethyl)-phenol (von Beispiel 1 (I)) Ausbeute: 83 ⁰A

Schmelzpunkt: 180 bis 186 ⁰C (gelbe amorphe Kristalle) TLC (Äthylacetat:Essigsäure:¥asser = 3:1:1): Rf = 0,70 IR (KBr-Scheibe)w = 2950, 2860, 1670, 1610, 1460,

1395, 1385, 1370, 1330, 1280, · 1210, 1150, 1040, 1020, 790, 720, 690 cm"¹ NMR (CD₃OD-Lösung 0 δ = 7,56 - 7,38 (211, m) ,

4,16 (211, s) , 1,31 (9H, s)

(m) 1-Aminomethyl-3-acetyl-5-methyl-5i6,7»8 -tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid:

Ausgangsstoff: 1-(N-Chloracetylaminomethyl)-3-acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol (von Beispiel 1 (m)) Ausbeute: 90 i°

Schmelzpunkt:"^ 230 ⁰C (Zersetzung) (blaß-gelbe amorphe Kristalle)

TLC (Butanol!Essigsäure!Wasser = 5:2:3): Rf = 0,75 IR (KBp-Scheibe):v = 3400, 2900, 1635, 1485, 1460,

1420, 1370, 1310, 1280, 1230, 1165, 1110, 880, 780 cm"¹ NMR (CDCJt₃ + CD₃OD- Lösung ):

δ = 7,63 (IH, s), 4,67 (411, s) , 4,13 (2H, s) ,

2,85 (311, m) , 2,60 (3H, s) , 2,30 - 1,50 (411, m) , 1,30 (4H, d, J = 7Hz). MS: m/e = 233 (M⁺), 216, 201, 173.

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Beispiel 3: 2-Nicotinyl-4-t^utyl~6-aniinomethylphenol2929760

(a) 2-/1'-Hydroxy-1^l-(3-pyridyl)-methyl/-4-t-butylani8ol:

270 mg Magnesium suspendierte man in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther und 0,5 ml einer Lösung von 2-Jod-4~t-butylanisol (die man durch Auflösen von 2,90 g des Aniaols in 5 ml Mäthyläther hergestellt hatte), worauf man die Mischung erwärmte und die Reaktion einleitete. Nach Zugabe der restlichen Ätherlösung des Anisols begann die Mischung rückflußzukochen. Die Mischung erwärmte man unter Rückflußkochen 30 min lang, kühlte danach auf 0 ⁰C und gab 1,03 ml Nicotinaldehyd, der in 5 ml Diäthyläther gelöst war, tropfenweise zu der Mischung. Nach Rühren 1 h lang bei 0 ⁰C gab man eine gesättigte wässerige Lösung von Ammoniumchlorid zu der Mischung zu, die man danach mit Äthylacetat extrahierte. Die Äthylacetatschicht wusch man nacheinander mit Wasser und einer wässerigen Natriumchloridlösung, trocknete und engte ein. Den Rückstand chromatographier— te man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (1:1 bezogen auf das Volumen) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 1,76 g 2-/1^l-Hydroxy-1'-(3-pyridyl)-methyl/-4-t-butylanisol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften. TLC (Methylenchlorid:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,20 IR (KBr- Scheibe)? = 3180, 2950, 1610^ 1595, 1500,

1460, 1430, 1365, 1280, 1250, 1185, 1135, 1110, 1055, 1030,

845, 805 cm"¹

NMR (CDC A₃-Lo sung ): δ = 8,03 - 8,43 (211, m) ,

6,83 - 7,70 (4H, m), 6,60 (III, d, J = 8 Hz), 5,90 (III, s), 3,85 - 4,60 (IH, breit), 3,63 (3H, s), 1,27 (9H, s)

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(b) 2-Nicotinyl-4-t-butylanisol:

1,67 g der Verbindung von Beispiel 3 (a) löste man in 200 ml Methylenchlorid, gab 15 g Mangandioxid zu und rührte danach 1,5 h lang. Die Mischung filtrierte man, engte das Filtrat ein und erhielt 1,61 g 2~Nicotinyl-4-t-butylanisol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften. TLC (Methylenchlorid:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,60 IR: ν = 2960, 1660, 1610, 1590, 1500, 1460, 1420, 1405,

1370, 1335, 1310, 1260, 1180, 1135, 1105, 1025, 970, 855, 820 cm"¹

NMR (CDC£,₃-Lösung ): δ = 8,77 (IH, d, J = 2Hz),

8,50 - 8,72 (IH, del, J = 2Hz, 5Hz),

7,87 - 8,17 (IH, m) ,

7,10 - 7,60 (3H, m),

6,70 - 7,00 (IH, d, J = 8Hz),

3,62 (3H, s), 1,30 (9H, s). MS: m/e = 269 (M⁺)

(c) 2-Hicotiny1-4-t-buty!phenol:

1,56 g der Verbindung von Beispiel 3 (b) löste man in 6 ml Essigsäure und gab 1,2 ml Jodwasserstoffsäure (57 /O und 1,0 ml Bromwasserstoff saure (47 i°) zu. und erwärmte danach beim Rückflußkochen 30 h lang. Die Mischung engte man unter vermindertem Druck ein, gab Wasser zu dem Rückstand und extrahierte die Mischung mit Äthylacetat. Den Äthylacetatextrakt wusch man mit Wasser, trocknete, engte ein, chromatographierte den Rückstand auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Athylacetat (20:1 auf Volumenbasis) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 510 mg 2-Nicotinyl-4-t-butylphenol mit den nachstehenden Eigenschaften. TLC (Methylenchlorid:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,65

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NMR (CDCJl₃-Losung ): δ = 11,50 (III, s) ,

8,53 - 8,85 (2Η, m), 7,70 - 8,00 (IH, m), 7,05 - 7,60 (3Η, m), 6,83 (IH, d, J = 8Hz), 1,23 (911, S) .

MS: m/e = 255 (M⁺)

(d) 2-Nicotinyl-4-t-butyl-6-(N-alpha-chloracetaminomethyl)-phenol:

450 mg der Verbindung von Beispiel 3 (c) löste man in 2 ml einer Lösungsmittelmischung von Essigsäure und Schwefelsäure (1:1 auf Volumenbasis) und gab 330 mg N-Hydroxymethyl-alphachloracetamid zu der Lösung. Die Mischung rührte man danach bei 60 ⁰C 2 h lang und bei 80 ⁰G 1 h lang und schüttete sie in Wasser. Die Mischung extrahierte man mit Äthylacetat, wusch die Äthylacetatschicht nacheinander mit V/asser und einer wäseerigen Natriumchloridlösung, trocknete und engte ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (5:1 auf Volumenbasis) verwendete, und erhielt 390 mg 2-Mcotinyl~4-t-butyl-6-(N-alpha-chloracetaminomethyl)-phenol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften. TLG (Methylenchlorid:Äthylacetat = 1:2): Rf = 0,30 IR (Chloroformlösung ): V = 3430, 2960, 1670, 1630,

1590,	1530,	1460,	1415,
1370,	1345,	1275,	1250,
1130,	1100,	1055,	1020,
995 cm	-1

NMR (CDCi.₃-Lösung ): δ = 12,10 ClH, s) , 8,47 - 8,85 (2H, m) ,

7,70 - 8,00 (IH, m), 7,10 - 7,60 (4H, m),

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ORIGINAL INSPECTED

4,48 (211, d, J = 6Hz) , 3_;98 C2H, s), 1,23 (9H, s) MS: m/e =360 (M⁺)

(e) 2-Nicotinyl-4-t~butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid:

370 mg der Verbindung von Beispiel 3 (d) löste man in 2 ml Äthanol, gab 1,5 ml konzentrierte Salzsäure zu und erwärmte danach·beim Rückflußkochen 24 h lang. Den Rückstand löste man in einer geringen Menge Methanol und gab Diäthylather zu der Lösung. Die ausgefallenen Kristalle filtrierte man ab und erhielt 290 mg 2-Nicotinyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhyärochlorid als gelbe Kristalle mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.
Schmelzpunkt: 158 bis 163 ⁰C IR (KBr-Seheibe):v = 3400, 2960, 1630, 1460, 1370, 1350,

1260, 1195, 1120, 1015, 900, 830 cm"¹ NMR (CD₃OD-LOSUnS ): δ = 9,20 - 9,30 (IH, m) ,

9,05 - 9,20 (IH, m), 8,80 - 9,05 (IH, m), 8,20 - 8,45 (IH, m), 7,95 (IH, d, J = 21Iz) , 7,61 (IH, d, J = 21Iz) , 4,29 (2H, s), 1,32 C9H, s).

Beispiel 4: 1-Propionyl-3-aminomethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid

(a) 1-Propionyl-3-acetylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol:

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2 9 2 9 IB O

1 »45 g 3-Propionyl-3-acetylaminomethyl--5»6,7,8-tetrahyaro-2-· naphthylpropionat löste man in 5 ml Methylenchlorid und gab 2,0g Aluminiumchlorid zu der Lösung. Nachdem sich eine homogene Lösung gebildet hatte, destillierte man das Methylenchlorid aus dem Reaktionssystem ab, während die Temperatur anstieg, und erwärmte die Lösung bei 100 ⁰C 10 min lang. Nachdem man die Lösung abkühlen gelassen hatte, gab man Wasser zu und extrahierte die Mischung mit Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wusch man nacheinander mit Wasser, einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer wässerigen Natriumchloridlösung, trockuete und engte ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (10:1 auf Volumenbasis) verwendete, und erhielt 640 mg i-Propionyl-3-acetylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol mit den nachstehenden physikalisehen Eigenschaften.
Schmelzpunkt: 136 bis 140 ⁰C

TLC (Methylenchlorid:Äthylacetat = 4:1): Rf = 0,57 IR (KBr-Scheibe>V = 3300, 3100, 2980, 2930, 2890, 2860,

1700, 1610, 1560, 1470, 1410, 1380, 136S, 1295, 1270, 1245, 1120, 1075, 1050, 1020, 950 cm'¹

NMR (CDC^-Lösung .) : δ = 9,93 (IH, s) , 6,79 (IH, s) ,

6,70 - 7,05 (IH, breit) , 4,20 (2H, d, J = 6,5Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,40 - 2,80 (411, m) , 2,20 (2H, q, J = 7,5Hz), 1,50 - 1,90 (4H, in), 1,14 (311, t, J = 7,5Hz) , 1,08 (3H, t, J = 7,5Hz). MS: ra/e =289 (M⁺)

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ORIGINAL iKSPECTED

(b) 1 -Prop ionyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-t etrahydro-2-naphthol·- hydrochlorid:

Zu 400 mg der Verbindung von Beispiel 4 (a) gab man 2 ml Methanol und 1 ml konzentrierte Salzsäure, worauf man 15 h lang rückflußkochte. Die Mischung engte man ein, wusch den Rückstand mit Mäthyläther und löste ihn in Methanol. Man gab Aktivkohle zu der Lösung zu und filtrierte danach. Diäthyl- ■ äther gab man zu dem Piltrat, filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab und erhielt 160 mg 1-Propionyl~3-aminomethyl-5,6, 7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.

IR (KBr-Scheibe): ν = 3100, 2940, 1695, 1580, 1500, 1470,

1435, 1380, 1355, 1250, 1120, 1080, 945 cm"¹

NMR CCD₃OD-ICDCA₃-LOSUn₆ ): ^δ = 7,14 (IH, s) , 4,10 (2H, s) ,

2,89 (211, q, J = 7,5Hz), 2,40 -3,00 (4H, n0, 1,50 - 2,00 (4H, m), 1,18 C3H, t, J = 7,5Hz). MS: m/e = 233 (M⁺)

Beispiel 5: i-

naphtholhydrochlorid

(a) 1-Acetyl-3-acetylaminomethyl-5j6,7>8-tetrahydro-2-naphthol:

1,30 g 3-Acetylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylacetat löste man in 5 ml Methylenchlorid und gab 2,0 g Aluminiumchlorid zu der Lösung. Die erhaltene Mischung arbeitete man darauf auf gleiche Weise wie in Beispiel 3 auf und erhielt 260 mg i-Acetyl^-aminomethyl^jö^jS-tetrahydro^-naphtholhydrochlorid mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.

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OEI35NAL "'""

(sH

TLC (Methylenchloridrlthylacetat = 1:1): Rf = 0,50 IR (KBr-Scheibe):v = 3250, 3100, 2920, 1700, 1610, 1440,

1380, 1360, 1310, 1270, 1245, 1155, 1105, 1020, 710 cm"¹

NMR (CDC^₃-Losung ): 6 = 10,17 (IH, s), 6,77 (IH, s),

6,50 - 7,10 (III, br-eit) , 4,17 (211, d, J = 6Hz) , 2,40 - 3,00 (411, m) , 2,50 (3H, s) , 1,93 (3H, s) , 1,50 - 2.10 (4H, m) .

(b) 1-Acetyl-3-aminomethyl-5»6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydro- ■ chlorid:

195 mg der gemäß 5(a) erhaltenen Verbindung löste man in 3 ml Äthanol, gab 0,5 ml konzentrierte Salzsäure zu und erwärmte danach unter Rückflußkochen 16h lang. Die Reaktionsmischung engte man unter vermindertem Druck ein, wusch den Rückstand mit Diäthyläther und löste in einer geringen Menge Methanol auf. Die lösung filtrierte man und gab Diäthyläther zu dem FiI-trat zu. Die ausgefallenen Kristalle filtrierte man ab, kristallisierte sie aus einer Methanol/Diäthyläther-Mischung um und erhielt 130 mg 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7>8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid.

NMR (CD,OD+CC£, -Lösung ): δ = 7,16 (IH, s), 4,07 (2H, sj,

2,50 - 3,00 (411, m) ,

2,56 (3H, s),

1,50 - 2,00 (4H, m).

Beispiel 6: 2-Propionyl-4~methylthio-6-aminomethylphenolhydrochlofid

(a) 4-Methylthio-2-propionylphenol

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ORIGINAL INSPECTED

5,8 g Titanchlorid gab man zu 6,0 g 4-Methylthiophenylpropionat zu und erwärmte die Mischung bei 150 ⁰C 10 min lang. Nachdem man die Mischung abkühlen gelassen hatte ι gab man Chloroform und Eiswasser zu und gab danach konzentrierte Salzsäure zu. Die wässerige Schicht trennte man ab und extrahierte sie mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformschichten wusch man mit Wasser, trocknete und engte ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Äthylacetat und Benzol (1:40.auf Volumenbasis) als Eluierungsraittel verwendete, und erhielt 2,16 g 4-Methylthio-2-propionylphenol.

TLC (Äthylacetat:Benzol = 1:10): Rf = 0,80 IR (KBr-Scheibe):v = 3400, 3000, 2950, 1640, 1610, 1475,

1440, 1415, 1370, 1355, 1280, 1245, 1190, 1015, 970, 810, 800 cm"¹

NMR (CDCA₃-Losung ): δ = 12,25 (IH, s) ,

7,74 (HI, d, J = 21Iz) ,

7,45 (IH, dd, J = 2Hz, 9Hz),

6,92 (IH, d, J = 9Hz) ,

3,02 (211, q, J - 7Hz) ,

2,45 (311, s),

1,22 (311, t, J = 7Hz) .

MS: m/e 196 (M⁺), 167, 139, 78.

(b) 2-Propionyl-4-methylthio-6-(N-alpha~ehloracetylaminomethyl)-· phenol:

2,16 g der gemäß6(a) erhaltenen Verbindung löste man in einer Mischung von 15 ml Essigsäure und 15 ml Schwefelsäure, gab 2,0 g N-Hydroxymethylchloracetamid zu der Lösung zu und rührte danach bei 50 ⁰C 2 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in Eiswasser und extrahierte sie mit Äthylacetat. Den Extrakt wusch man nacheinander mit Wasser und einer wässerigen Natrium-

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chloridlösung, trocknete und engte danach ein. Den erhaltenen Rückstand chrotnatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Äthylacetat und Benzol (1:3 auf Volumenbaais) als Eluierungsmittel verwendete, und erhielt 1,62 g 2-Propionyl-4-methylthio~6-(N~alpha-chloracetylaminotnethyl)-phenol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.
TIC (Äthylacetat.-Benzol = 1:10): Rf = 0,30

NMR (CDCA₃-lösung ■): δ = 7_}63 (IH, d, J = 2,5Hz),

7.42 (IH, d, J = 2,5Hz), 4,45 (211, d, J = 6Hz), 4,00 (211, s),

3,02 (2H, q, J = 71Iz) ,

2.43 (311, s),

1,23 (3H, t, J = 7Hz) . MS: m/e 3Ql (M⁺), 224, 208, 179

678 mg der gemäß 6(b) erhaltenen Verbindung löste man in 10 ml Äthanol, gab 2 ml konzentrierte Salzsäure zu der Lösung und erwärmte danach beim Rückflußkochen 20 h lang. Die Reaktionsmischung engte man unter vermindertem Druck ein, kristallisierte den Rückstand aus Äthanol um und erhielt 287 mg 2-Propionyl-4-methylthio-6-aminomethylphenolhydrochlorid mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften.
Schmelzpunkt: 202 bis 204 ⁰O

TLC (n-Butanol!Essigsäure!Wasser = 10:1:1): Rf = 0,58 IR (KBr-Scheibe):V = 3400, 2970, 2910, 1640, 1610, 1450,

1380, 1275, 1110, 820, 770 cm"¹

NMR (CD₃OD- Lösung ): δ = 7,92 (IH, d, J = 2,4Hz),

7,68 (IH, d, J = 2,4Hz) ,

4,78 (3H, bieit) 4,18 (2H, s),

3,15 (211, q, J = 7_}4Hz) ,

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2,51 C3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,4Hz), MS: m/e 225 CM⁺), 208, 179, 161

Die Offenbarung umfaßt auch den korrespondierenden englischen Text.

1 mm Hg = 1,33 mbar

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Claims

292S76C

Patentansprüche

V 1. / 2-Acyl~6-aminomethylpheuolderivate der nachstehe: Formel (I):

en

worin E' einen geradkettigen oder varzweigtketti^e^ rest, der mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert Ib"z nicht» ein Wasserst off atom oder einen Rest der nachsteh Formel (II) bedeutet:

worin η O oder eine ganze Zahl von 1 "bis 6 bedeutet:: R einen C, g-Cycloalkylrest, der mit mindestens eines niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht, einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem. Halogenated, einem niederen Alkoxyrest oder einem niederen Alkylthiorest substituiert ist oder auch nichtj einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, einen niederen Alkylsulfinylrest, einen niederen Alkylsulfonylrest, einen niederen IT-Alkylaminrest, einen niederen Ν,ϊΙ-Dialkylaminrest, einen Pyridylrest, einen Purylrest oder Thienylrest bedeutet;

ρ
R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C, ^-Alkylrest, einen C^ o-Cycloalkylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest substituiert ist oder auch nicht, oder einen Phenylrest, der mit mindestens einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest, einem niederen Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituiert ist oder auch nicht,oder einen niederen Alkylthiorest bedeutet;
R^ und R^ jeweils ein Wasseratoffatotn bedeuten oder

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ο* ¹Z OA

E und R oder R und R* zusammengenommen einen Cp r-Alkylen-

rest bedeuten, der mit 1 oder 2 niederen Alkylresten substituiert

ist oder auch nicht;

R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet;

und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen

Acylrest bedeutet;

und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
2. 2-Acetyl-4-t-butyl-6~aminomethylphenol.
3. 2-Propionyl-4~t-butyl-6-aminomethylphenol.
4. 2-Butyryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol«
5. 2-Isobutyryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
6. 2-Valeryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
7. 2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-aminomethy!phenol.
8. 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-aminomethy!phenol.
9. 2-Cyclohexylearbonyl-4~t-butyl-6-aminomethylphenol.
10. 2-Benzoyl-4-t--butyl-6-aminomethylphenol.
11. 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
12. 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
13. 2~Phenylacetyl~4-t-butyl-6~aminomethylphenol.
14. 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
15. 1-Aminomethyl-3-acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol.
16. 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol.

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17. 1 -Prop ionyl-3-aminotnethy 1-5 »6,7,8-tetrahyüro~2-naphthol.
18. 2-Nicotinyl-4-t-butyl-6-atninoraethylphenol.
19. 2-Propionyl-4-methylthio~6~aminoniei;hy !phenol.
20. 2-Acetyl-4-t-butyl~6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
21. 2-Propionyl~4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
22. 2-Butyryl-4-t-butyl-6~(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
23. 2-Isobutyryl-4-t-butyl~6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
24. 2-Valeryl-4-t-butyl-6-(H-ch.loracetylaminomethyl)-plienol.
25. 2-Chloracetyl-4-i;-butyl-6-(N-chloraGetylaminomethyl)-phenol.
26. 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-(lT-cliloracetylaaiinomethyl)-phenol.
27. 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
28. 2-Benzoyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaQiinociethyl)-phenol.
29. 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomet]ayl)-phenol.
30. 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-(N~chloracetylaminomethyl)-phenol.
31. 2-Phenylacetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
32. 2-(3-Methylthioprop ionyl )-4-t-butyl-6-(N-ch.loracety laminomethyl)-phenol.

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33« 1-(N-Chloracetylaminomethyl)-3-acetyl-5-methyl-5,6,7»8-tetrahydro~2~naphthol.
34. 1-Acetyl-3-(N-acetylaminomethyl)-5,6,7,8-te'trahydro-2-naphthol.
35. 1 -Prop ionyl~3- (N-prop ionylaminomethyl)-5 »6,7,8~tetrahydro-2-naphthol.
36. 2-Nicot inyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaininomethyl )-pheno
37. S-Propionyl-A-methylthio-e-iN-chloracetylarainoinethyl)-phenol.
38. Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivaten eier nachstehenden Formel (V):

O OH

(V)

worin die Reste R , R , R'', R^ und Tr die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,

und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche^dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden Formel (VI):

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worin R , R , R , R und R^ die gleichen Bedeutungen wie oben

10
haben und R einen Acylrest bedeutet,

einer Reaktion sum Entfernen des genannten Restes R¹^ unterwirft.

_P1O
39. Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivaten der nachstehenden Formel (YI):

CVI)

worin die Reste R , R , R⁵, Pl und R⁵ die gleichen Bedeutungen

10

wie in Anspruch 1 haben und der Rest R einen Acylrest bedeutet,

und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze

gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden Formel (VII):

OH

CVIi)

worin R , R , R^ und R⁴ die gleichen Bedeutungen wie oben haben,

mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (VIII) umsetzt:

^HOCI¥

j|

io

(VIII)

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5 10
worin R und R die gleichen Bedeutungen wie oben haben.
40. Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-6~aminomethylphenolderivaten der nachstehenden Formel (IX):

OH

(IX)

worin die Reste R , R , R , W

die gleichen Bedeutungen

wie in Anspruch 1 haben und R einen niederen Alkylrest bedeutet und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden Formel (VII):

011

(VII)

Λ Q X A

worin R , R , R und R⁴ die genannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der nachstehenden Formel (X):

(X)

R⁵-NH-R¹

worin R⁵ und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, und Formaldehyd umsetzt.

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41) Arzneimittel zur Bekämpfung von Krankheiten, die
durch Entzündung, Ödeme oder hohen Blutdruck verursacht werden, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren 2-Acyl~6-aminomethylphenolderivaten oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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