DE1668968A1

DE1668968A1 - Neue organische Verbindungen

Info

Publication number: DE1668968A1
Application number: DE19681668968
Authority: DE
Inventors: Dr Griot Rudolf G
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1967-02-21
Filing date: 1968-02-20
Publication date: 1971-10-14
Also published as: ES365515A1; GB1205173A; FR1575591A; JPS4831102B1; CH514581A; JPS4831101B1; ES350640A1

Description

Patentnnwclie , ·

Sandoz AG Dr.W.Schrik.W-Ahe.?. Wirrti

Basel DipL-i-G. G. u-r..-/i..bcr3 -Case 6ΟΟ-6136

Dr. V. Sc'iTii.T·' '.Lyvarzk

Dr. P. Wcii;'iülJ,. Dr. D. Gudel

6 FrankiurifM., Gr. Eschenheimer S»r. 39

Neue organische Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allg. Formel I, worin der Rest Y jeweils die gleiche Bedeutung besitzt und entweder für die Trifluorraethyl- oder für die 4-Chlorphenyl- oder die Phenylgruppe steht und R, Wasserstoff, ein salzbildendes Kation, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen basischen Rest der allg. Formel

-(CH₀)

bedeutet, worin η für eine ganze Zahl von 0-4, n¹ für 4 oder und R, für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, sowie die Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen von Verbindungen der allg. -Formel I, die den o.e. basischen Rest enthalten

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NeU3 Unterlagen (Art. 7 11 Abs. 2 Nr. I Satz 3 des Änderungaees. v.

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Erfindungsgemäss kann man entweder

a) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin Y obige Bedeutung besitzt und R₂ für eine Gruppe der allg· Formel

steht, worin n, n¹ und R, obige Bedeutung besitzen, ihren quartären Ammoniumverbindungen bzw. ihren Säureadditionssalzen, gelangen, indem man entweder

i) Verbindungen der allg· Formel Ib, worin Y und R_ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der. allg· Formel IV, worin R₀ obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder

ii) Verbindungen der allg. Formel II, worin Y

und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg· Formel IV bei Temperaturen, wobei partielle Decarboxylierung eintritt, umsetzt oder

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iii) Verbindungen der allg. Formel IHa, worin Y obige Bedeutung besitzt und Hai für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allg. Formel IV bzw. mit Verbindungen der allg. Formel IVa, worin R_ obige Bedeutung 'besitzt und Me für ein Alkalimetall steht, umsetzt

und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ia gegebenenfalls anschliessend in ihre quartären Ammoniumverbindungen bzw. in ihre Säureadditionssalze überführt oder . .

b) zu Verbindungen der allg· Formel Ib gelangen, indem man entweder

i) 1 Mol Verbindungen der allg. Formel VI, worin Hai und FU obige Bedeutung besitzen, mit mindestens 2 Mol Verbindungen der allg. Formel V, worin Y und Me obige Bedeutung besitzen, in einem unter

den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel miteinander umsetzt oder

ii) Verbindungen der allg. Formel II partiell decarboxyliert oder

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iii) Verbindungen der allg. Formel III, worin Y obige Bedeutung besitzt und Q für eine Hydroxylgruppe, Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allg. Formel VII, worin R-. obige Bedeutung besitzt, . umsetzt oder

iv) Verbindungen der allg. Formel IHa mit Verbindungen der allg. Formel VIIa, worin PL· und Me obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder

c) zu Verbindungen der allg. Formel Ic, worin Y obige Bedeutung besitzt, und/oder ihren .Salzen, mit salzbildenden Kationen gelangen, indem man entweder

i) Verbindungen der allg. Formel VIII, worin Y obige Bedeutung besitzt, partiell decarboxyliert oder

ii) Verbindungen der allg. Formel Ib verseift oder

iii) Verbindungen der allg. Formel II bei Temperaturen, wobei partielle Decarboxylierung eintritt, verseift oder

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iv) 1 Mol Verbindungen der allg. Formel VIa, worin Hai und Me obige Bedeutung besitzen, mit mindestens 2 Mol Verbindungen der allg. Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel miteinander umsetzt

und aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen die Säuren der allg. Formel Ic freisetzt oder die erhaltenen Säuren der allg. Formel Ic gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit entsprechenden Basen in.'i: Salze mit salzbildenden Kationen überführt.

Die im Abschnitt a) unter i) beschriebene Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel Ib mit Verbindungen der allg. Formel IV wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Xylolod· Benzol, in Gegenwart eines niederen Alkalimetallalkoholates, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat, bei Temperaturen zwischen 50 und 15O⁰ C, vorzugsweise Jedoch bei Siedetemperatur der entsprechenden Lösung, durchgeführt.

Die im Abschnitt a) unter ii) beschriebene Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit Verbindungen der allg. Formel IV wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von mindestens 100° C, beispielsweise Toluol oder Xylol, in Gegen-

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wart eines Alkalimetallalkoholates« vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat, durchgeführt· Da die zur partiellen Decarboxylierung benötigte Temperatur bei ca, 100° C liegt, soll die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen von mindestens 100° C, d.h. zwischen 100 und I5O⁰ C erfolgen.

Die im Abschnitt a) unter iii) beschriebene Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel IHa mit Verbindungen der allg. Formel IV bzw. mit Verbindungen der allg. Formel IVa wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform oder Diäthyläther, bei Raumtemperatur (20° C) oder darunter, vorzugsweise zwischen 5 und -10° C, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch bei höheren Temperaturen erfolgen, doch muss hierbei wegen der bei der Reaktion auftretenden starken Hitzeentwicklung gekühlt werden. Falls für diese Umsetzung Verbindungen der allg. Formel IV verwendet werden, empfiehlt es sich, den bei der * Umsetzung entstehenden Halogen-Wasserstoff mit Hilfe von geeigneten anorganischen, basischen Reagenzien, beispielsweise Alkalimetallcarbonaten wie Kalium- oder Natriumcarbonat oder von organischen,basischen Reagenzien wie Pyridin, zu binden. Anstelle von basischen Reagenzien kann ein Ueberschuss an Verbindungen der allg. Formel IV treten. Falls von Verbindungen der allg. Formel IVa ausgegangen wird, empfiehlt es sich, deren Natrium- oder Kaliumverbindungen zu verwenden·

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Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ia werden aus Jen entsprechenden Reaktionsgemisehen auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt und gegebenenfalls anschliessend in ihre quartären Ammoniumverbindungen bzw. in ihre Säureadditionssalze übergeführt.

Die im Abschnitt b) unter i) beschriebene Umsetzung von 1 Mol Verbindungen der allg. Formel VI mit mindestens 2 Mol Verbindungen der allg. Formel V wird, vorzugsweise mit den Natriumoder Kaliumverbindungen der Verbindungen der allg. Formel V, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (20° C) und 80° C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetaraid oder Dimethylformamid, durchgeführt.

Die im Abschnitt b). unter ii) beschriebene partielle Decarboxylierung von Verbindungen der allg. Formel II erfolgt zweckmässigerwelse in einem wasserfreien, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, das einen Siedepunkt von mindestens 75° C besitzt, beispielsweise Toluol oder Xylol, " durch Erhitzen auf mindestens 80° C. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von hydroxylgruppenfreien anorganischen oder metallorganischen Basen,wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydriden oder -alkoholaten mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Natrium-methoxid oder Kalium-tert.-butoxid, durchgeführt.

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Die im Abschnitt b) unter iii) und iv) beschriebene Umsetzung von SäureChloriden oder Säurebroraiden von Verbindungen der allg. Formeln III und IHa mit Verbindungen der allg. Formel- VII bzw. VIIa wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmitte1, beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform oder Diäthyläther, bei einer Temperatur von 30° C oder darunter durchgeführt. Die Umsetzung kann ebenfalls bei höheren Temperaturen durchgeführt werden, doch muss man hierbei auf starke Kühlung achten. Bei Verwendung von Verbindungen der allg· Formel VII und insbesondere von tert. Butylalkohol muss der, bei der Umsetzung entstehende, Halogen-Wasserstoff mit Hilfe von geeigneten basischen Reagenzien, beispielsweise Alkalimetallcarbonaten wie Kalium- oder Natriumcarbonat oder von organischen, basischen Reagenzien wie Pyridin, gebunden werden. Als Verbindungen der allg. Formel VIIa werden vorzugsweise die Kaliumoder Natriumverbindungen verwendet. Die unter ill) ebenfalls beschriebene Umsetzung einer Säure der allg· Formel III (Q « OH) mit Verbindungen der allg. Formel VII kann entweder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Veresterungskatalysators, wie z.B. Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen

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zwischen 50 und I3O⁰ C, vorzugsweise jedoch bei Siedetemperatur, unter Verwendung von Verbindungen der allg. Formel VII in einem üeberschuss von 10 bis 100 % oder ohne zusätzliches Lösungsmittel, in einem weit über die o.e. notwendige Menge gehenden Üeberschuss von Verbindungen der allg. Formel VII in Gegenwart eines o.e. Veresterungskatalysators bei Siedetemperatur durchgeführt werden.

Die so erhaltenen Verbind' en der allg. Formel Ib werden aus ihren Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt. ·

Die im Abschnitt c) unter i) beschriebene partielle Decarboxylierung von Verbindungen der allg. Formel VIII kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindungen entweder ohne Lösungsmittel oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von .mindestens 100° C, z.B. Toluol oder Xylol, auf Temperaturen oberhalb ihres Schmelzpunktes erhitzt. Weiters kann die partielle Decarboxylierung in einer wässrig-alkalischen Lösung, beispielsweise einer wässrigen Kalium- oder Natriumhydroxid-Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren, mit Wasser mischbaren organischen, Lösungsmittels wie 2-Methoxyäthanol, bei mindestens 70° C, vorzugsweise jedoch bei Siedetemperatur der jeweiligen lösung, durchgeführt werden.

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Die im Abschnitt c) unter ii) beschriebene Verseifung von Verbindungen der allg. Formel Ib wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man diese in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol oder einem cyclischen Aether wie Dloxan oder Tetrahydrofuran, mit einer starken anorganischen Base bei Temperaturen zwischen 10 und 100⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen

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80 und 100° C, behandelt. Zur Verseifung wird vorzugsweise . ' eine anorganische Base verwendet, die ein wasserlösliches Salz der gewünschten Säure bildet, wie beispieIsweise Natriumoder Kaliumhydroxid, Aus den hierbei erhaltenen Salzen werden die Verbindungen der allg. Formel Ic durch Behandlung mit Säuren, beispielsweise mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, freigesetzt.

und part. Decarboxylierung Die im Abschnit c) unter iii) beschriebene Verseifung/von Verbindungen der allg· Formel II wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man diese in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol oder einem cyclischen Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einer starken Base bei Temperaturen von* mindestens 75° C behandelt. Zur Verseifung wird Vorzugs-

weise eine anorganische Base verwendet, die ein wasserlösliches Salz der gewünschten Säure bildet, wie beispielsweise Natriumoder Kaliumhydroxid. Aus den hierbei erhaltenen Salzen werden

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die Verbindungen der allg. Formel Ic durch Behandlung mit Säuren, beispielsweise mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, freigesetzt·

Die im Abschnitt c) unter iv) beschriebene Umsetzung von 1 Mol Verbindungen der allg. Formel VIa mit mindestens 2 Mol Verbindungen der allg. Formel V wird vorzugsweise mit den Natriumoder Kaliumverbindungen der Verbindungen der allg. Formel V bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (20° C) und 80° C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dirnethylacetamid, Diäthylacetamid oder Dimethylformamid, durchgeführt. Aus den hierbei erhaltenen Salzen werden die Verbindungen der allg. Formel Ic durch Behandlung mit Säuren, beispielsweise mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, freigesetzt.

Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ic werden aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt und gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit geeigneten Basen in ihre Salze mit salzbildenden Kationen übergeführt.

Die Herstellung der im Abschnitt a) unter i) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel Ib wird im Abschnitt b) unter i), ii), iii) und iv) beschrieben.

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Die im Abschnitt a) unter ii) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II sind neu und bilden ebenso, wie das im folgenden beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung, einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Zu Verbindungen der allg. Formel II kann man gelangen,indem man 1 Mol Verbindungen der allg. Formel IX, worin Hai und R, obige Bedeutung besitzen, mit mindestens 2 Mol Verbindungen der allg· Formel V," vorzugsweise deren Natrium- oder Kaliumverbindungen,.

bis zu 80° C, vorzugsweise
bei Temperaturen/zwischen Raumtemperatur (20° C) und 80° C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dirnethylacetamid, Diäthylacetamid oder Dimethylformamid, umsetzt.

Die im Abschnitt a) unter iii) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel IHa sind neu und bilden ebenso, wie das im folgenden beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung, einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Verbindungen der allg. Formel Ic werden vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, mit geeigneten Chlorierungs- oder

Thionylchlorid,
Bromierungsmitteln wie/Thionylbromid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (20° C) und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches behandelt. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht unbedingt

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notwendig, da ein Uebersehuss des Halogenierungsmittels das Lösungsmittel ersetzen kann. Die Halogenierungsreaktion wird durch die Anwesenheit von katalytischen Mengen von Dimethylformamid begünstigt.

Die im Abschnitt a) unter i), ii) und iii) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel IV sind bekannt und können zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel IVa verwendet werden, sofern diese noch nicht bekannt sind. Die für die Herstellung der im Ab^ ^snitt a) unter ii) verwendeten Ausgangsverbindungen der allg. Formel II benötigten Verbindungen der allg· Formel IX sind ebenfalls bekannt.

Die im Abschnitt b) unter i) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel VI sind bekannt. Die in diesem Abschnitt ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel V werden erhalten, indem man Verbindungen der allg. Formel X mit Alkalimetallhydriden, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydriden, umsetzt. Die Verbindungen der allg· Formel X sind bekannt.

Die im Abschnitt b) unter iii) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel III sind in Form der freien Säuren (Q « OH) identisch mit den Verbindungen der allg.

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Formel Ic, deren Herstellung im Abschnitt c) unter i), ii), iii) und iv) beschrieben wird. In Form der Säurechloride oder Säurebromide (Q = Chlor oder Brom) sind die Verbindungen der allg. Formel III identisch mit den Verbindungen der allg. Formel IHa [Ausgangsverbindungen für die in den Abschnitten a) unter iii) und b) unter iv) beschriebenen Verfahren], deren Herstellung oben beschrieben wird.

Die im Abschnitt c) unter i) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel VIII sind neu und bilden ebenso, wie das im folgenden beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung, einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Verbindungen der allg. Formel II werden in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Aethanol oder einem cyclischen Aether wie Dloxan oder Tetrahydrofuran, durch Behandlung mit einer starken anorganischen Base bei Temperaturen, die 80° C nicht übersteigen, verseift. Als anorganische Basen können diejenigen verwendet werden, die ein wasserlösliches Salz der gewünschten Säure bilden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder auch diejenigen,die ein wasserunlösliches Salz bilden wie Bariumhydroxid.

Aus den hierbei erhaltenen Salzen können die Säuren der allg. Formel VIII durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise

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einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, im Falle, dass das Bariumsalz hergestellt wurde, vorzugsweise durch Behandlung mit Schwefelsäure,freigesetzt werden.

Die im Abschnitt c) unter iv) verwendeten Ausgangsverbindungen der allg. Formel VIa sind bekannt. Die Herstellung der ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel V ist oben beschrieben. Ebenfalls oben beschrieben ist die Herstellung der im Abschnitt c) unter ii) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel Ib und der im Abschnitt c) unter iii) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II.

Bei praktischer Ausführung der Reaktionen, die unter Beteiligung von Di-estern von Dicarbonsäuren oder von Dicarbonsäuren selbst als Ausgangs- oder Zwischenverbindungen stattfinden, ergibt es sich verständlicherweise, dass nicht in Jedem Fall diese Zwischenverbindungen isoliert werden müssen. So können beispielsweise [nach dem oben unter c) iii) angegebenen Verfahren] bei der Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ic entweder die Verbindungen der allg. Formel II zunächst zu Verbindungen der allg. Formel Ib [Verfahren b) ii)] partiell decarboxyliert und diese ohne Isolierung gleichzeitig oder anschliessend zu Verbindungen der allg. Formel Ic [Verfahren c) ii)] verseift werden, oder die Verbindungen der allg. Formel II zu Verbindungen der allg. Formel VIII verseift und diese ohne Isolierung gleich-

zeitig oder anschliessend partiell zu Verbindungen der allg.

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Formel Ic decarboxyliert [Verfahren c) i)] werden·

Einige Verbindungen der allg. Formel Ia besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Optisch aktive Verbindungen der allg. Formel Ia können durch Auftrennung von racemischen Verbindungen der allg. Formel Ia in ihre optischen Antipoden oder bei ihrer Herstellung unter Verwendung von optisch aktiven Alkoholen bzw. optisch aktiven Alkoholaten als Zwischenverbindungen erhalten werden. Die so erhaltenen optisch aktiven Verbindungen der allg. Formel Ia können gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssaize bzw. quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.

Verbindungen der allg. Formel Ia können durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze und mit geeigneten Quartärnisierungsmitteln in ihre quartären Ammoniumsalze übergeführt werden. Für die Herstellung von Säureadditionssalzen haben sich folgende Säuren als geeignet erwiesen:

Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfon- säure und Benzolsulfonsäure.

Als geeignete Quartärnisierungsraittel haben sich geradekettige

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Alkylbromide, -chloride und -jodide wie Methylbromid, Methyl-Chlorid, Aethylbromid, Methyljodid und Aethyljodid und geradekettige Dialkylsulfate wie Dimethylsulfat, als geeignet erwiesen·

Salze von Verbindungen der allg. Formel Ic mit salzbildenden Kationen sind beispielsweise die Aluminiumsalze, nicht toxische Alkalimetallsalze, z.B. Kalium- und Natriumsalze, nicht toxische Erdalkalimetallsalze, z.B. Magnesium- und Calciumsalze, Ammoniumsalze sowie entsprechende Ammoniumsalze mit organischen, basischen Verbindungen, die mindestens 1 Stickstoffatom enthalten, z.B. physiologisch verträglichen primären, secundären und tertiären Aminen, wie beispielsweise Aethanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin usw.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I besitzen günstige pharmakodynamische Wirkungen und können deshalb als Heilmittel verwendet werden. Die Verbindungen besitzen insbesondere eine Cholesterinblutspiegel-senkende Wirkung und sind daher .zur Verabreichung als Cholesterinblutspiegel-senkende und Blutfettspiegel-senkende Mittel geeignet. Zum Erzielen des gewünschten therapeutischen Erfolges sollen täglich 0,25-2 g einer Verbindung der allg. Formel I gegebenenfalls in mehreren kleineren Dosen von 62,5 bis 1000 mg 2-4 mal täglich verabreicht werden.

Jede der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann z.B.

für die orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender

Zusammensetzung gebracht werden:

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1-3 % Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 % Stärke, 2-10 % Talk, 0,25-1 % Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 % Füllsubstanz, z.B. Lactose.

Der o.e. Substituent R« bedeutet einen heterocyclischen Ring, der an jeder möglichen Position an.die -(CH ) - Gruppe gebunden sein kann.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, * erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.

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- 19 -

?H-COOR,

600-6136

vy-ο-

m-cooR,

Ia

Vo,

• CH-COOR.

γ- Λ \y-o-

γ-β V>-o.

CH-COOH

Y-// V,-O

Ib

Ic

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6OO-6I36

Y-A \V -<

JOOR,

'CH'

II

COOR.

CH-COQ

III

CH-COHaI

IHa

Y-/TV0

- OH

IV

- OMe

IVa

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βοο-6136

Y-J/Vv-O-Me

Ha]₂-	CH	- COOR
Ha]₂-	CH	- COOMe
^R3-	OH

VI ·

Via

VII

- OMe

Vila

COOH VIII

coo:

HaI₂-C

COOR, IX

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Beispiel It Bis-(4-Biphenylyloxy)--essip:säureäthylester Zu einer Lösung von 37,8 g (0,22 Mol) 4-Phenylphenol in 500 ml DimethyIacetamid werden unter Rühren 5,28 g (0,22 Mol) Natriumhydrid, erhalten aus 8,8 g einer 60 J&Lgen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl (nach Auswaschen des Mineralöls mit Petroläther) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend schnell 27 g (0,11 Mol) Aethyldibromacetat in 25 ml Dimethylacetamid tropfenweise hinzugefügt. Danach wird während l6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer unter Vakuum (Wasserstrahlpumpenvakuum) bei 7O-8O°C abgedampft. Der Rückstand wird in 1500 ml Aethylacetat aufgenommen und die Aethylac et at lösung zuerst zweimal mit je 100 ml Wasser und dann zweimal mit je 50 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Aethylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei der rohe Bis-(4-Biphenyiyloxy)-essigsä"ureäthylester erhalten wird.

Das Produkt wird mittels Chromatographie an einer Sillcagel-Säule, unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel, gereinigt. Die ersten Anteile der Chloroforrafraktion werden gesammelt, das Chloroform abgedampft und das so erhaltene Produkt aus Isopropyläther kristallisiert. Nach neuerlicher Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man den reinen Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureäthylester vom Smp* 103,5-106,5⁰C.

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Beispiel 2; Bis-(4-Biphenylyloxy)-esslp;säuremethylester Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gelangt man

bei Ersatz des darin verwendeten Aethyldibromacetats durch eine äquivalente Menge von Methyldibromacetat zum Bis-(4~BiphenyIyI-

oxy)-essigsäuremethylester vom Smp. 108-110°C.

Beispiel 3; Bis-(4-Biphenylyloxy) -essigsäure-l-methyl-4-pipe-

ridylester

Ein Gemisch, bestehend aus 12 g (0,0275 Mol) Bis-(4~Bipheny IyI-oxy)-essigsäuremethylester, 3,2 g (0,0275 Mol) l-Methyl-4-hydroxy-piperidin, 100 ml Toluol und 0,2 g Natriummethylat*, wird unter Atmosphärendruck destilliert, bis die Temperatur des Kolbeninhalts (nach ungefähr 30 Minuten) 150⁰C erreicht hat. Diese Temperatur von 150°C wird noch während 15 Minuten beibehalten. Anschliessend wird mit Abstellen des Erhitzens vorsichtig bis zum Aufhören der Destillation ein Vakuum (Wasserstrahlpumpenvakuum) angelegt. Das erhaltene Gemisch wird auf 50⁰C gekühlt und mit 200 ml Benzol versetzt. Danach wird weiter auf 20⁰C gekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Die obere ölige Phase wird abgetrennt, zuerst mit 200 ml V/asser, dann mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird im Rotationsverdampfer bei ungefähr 100 mm Hg Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei der reine Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure-l-methyl-4-piperldylester vom Smp. ll4-117°C erhalten wird.

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Analog dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz. des darin verwendeten Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureniethylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Biphenylyloxy)~essigsäureäthylester ebenfalls zum Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäurel-methyl-4-piperidylester.

Beispiel 4; Bis-(4~Trifluormethylphenoxy)-essigsäure a) Bis-^-Trifluormethylphenoxy^-malonsäurediäthylester

6,7 g einer 56,7 #igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit trockenem, niedrig-siedendem Petroläther gewaschen und das dabei erhaltene Natriumhydrid, anschliessend in 100 ml Dimethylacetamid suspendiert. Die Suspension wird auf 0° gekühlt und mit 25,5 g p-Trifluormethylphenol in 25 ml Dimethylacetamid versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur 10° nicht übersteigt (falls notwendig, kann äusserlich mit einem Eis-Kochsalz-Bad gekühlt werden). Nach Beendigung der Zugabe wird das"Gemisch noch während einer Stunde gerührt und anschliessend die Kühlung entfernt. Danach werden rasch 23,8 g Diäthyldibrommalonat zugesetzt und die Temperatur auf ungefähr 32° ansteigen gelassen. Das Gemisch wird nun während 88 Stunden gerührt, anschliessend 3/4 des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft und zu dem verbleibenden Rest 1500 ml Aethylacetat zugesetzt. Nach jeweils zweimaligem Waschen der Aethylacetatlösung mit 1500 ml Wasser und 750 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung wird diese abge-

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schieden, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei der reine Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 55*5-5^*5°* Sdp. 154-135β°/0,05 mm Hg, erhalten wird.

b) Bis-{4-Trifluormeth^lghenox5r2^njalonsäure

¹Zu einer bei 20^rfC unter Rühren .hergestellten Lösung von 9,75 g (0,0507 Mol) Bariumhydroxid (99,5 % Ba(OH)₂ · 8HgO) in 115 ml Methanol und 115 ml Wasser wird bei gleicher Temperatur rasch eine Lösung von 14,756" g ",0507 Mol) Bis-(4-Trlfiuormethylphenoxy)-malonsäurediäthylester in 40 ml Methanol unter Rühren zugegeben. Drei Minuten nach Mischen der Lösungen werden 10 ml Wasser unter Rühren zugesetzt und das Gemisch anschliessend noch während 15 Minuten gerührt, wobei das Bariumsalz der Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-malonsäure ausfällt. Dieses wird durch Filtrieren abgetrennt und bei 6O⁰C während 5 Stunden im Vakuum getrocknet.

Eine Suspension von 16,19 S (0,02895 Mol) Bariumsalz der BIs-(4-Trifluormethylphenoxy)-malonsäure und 5 g Diatomeenerde (Celit) in 200 ml Methanol wird bei 0⁰C unter Rühren durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 2,97 g konz. Schwefelsäure (95-95,5 %) in 5 ml Wasser angesäuert. Anschliessend wird das Gemisch während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur

Entfernung fester Bestandteile filtriert. Die abgetrennten festen Bestandteile werden mit 100 ml Aethylacetat gewaschen. Die Aethylacetatphase wird mit dem Piltrat vereinigt und die

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Lösungsmittel in^akuum (Wasserstrahlpumpenvakuum) abgedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird· Dieser wird in 100 ml Aethylacetat gelöst und zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird. Dieser wird dreimal mit Portionen von 70 ml Petroläther bei 35O-6o°C gewaschen, wobei die Bis-(4-Trifluormethylpherioxy)-malonsäure in fester Form vom Smp. 155-156,5°C (unter Zers.) erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Hexan/Aethylacetat (10:1) schmilzt die Verbindung bei 157-158°C (unter Zers.)·

c) Bis-(4-Trifluormethylphenoxy2-fssigsäure

7*3 g (0,01725 Mol) Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-malonsäure werden in einer Lösung von 1,95 g (0,0^5 Mol) Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser gelöst. Anschliessend werden der Lösung 60 ml 2-Methoxyäthoxyäthanol hinzugefügt und das erhaltene Gemisch während 4 Stunden in einem Oelbad von 170⁰C am Rückfluss erhitzt. Durch Kochen unter Atmosphärendruck wird das Gemisch weitestgehend vom Wasser befreit. Das Gemisch wird anschliessend noch weitere 15 Minuten bei 190⁰C erhitzt. Danach wird das 2-Methoxyäthoxyäthanol im Wasserstrahlpumpenvakuum bei 70⁰C weitgehend abgedampft, wobei das rohe Kaliumsalz der Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure zurückbleibt. Dieses wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Holzkohle behandelt und durch Celit filtriert. Nach Ansäuern mit l8 ml 2 N HCl

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scheidet sich die rohe Bis-(4-Trifluormethy!phenoxy)-essigsäure als OeI ab, das fest wird. Die rohe Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-' essigsäure wird durch Filtration gesammelt und dann in 100 ml Aethylacetat gelöst. Die Aethylacetatlösung wird zweimal mit 50 ml-Portionen einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung

gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der durch . Kratzen fest wird. Nach Waschen mit 50 ml Petroläther bei 30-60°C wird Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure vom Smp. 120-12J⁰C erhalten. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan/Benzol (5il) schmilzt die Verbindung bei 127-128,5°C.

Beispiel 5: Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essip;säure-l-rnethyl-4-piperidylest er

a) Bis-^-Trifluormeth^lghenoxjr^-acetylchlorid

Ein Gemisch von 2,5 g (0,00657 Mol) Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure, 100. ml wasserfreiem Diäthyläther, 0,1 ml Dimethylformamid und 2 g (0,0168 Mol) Thionylchlorid wird in einem Gefäss während k Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei ein Strom von Stickstoffgas zur Entfernung der während der Reaktion gebildeten Salzsäure durchgeleitet wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch, im Rotationsverdampfer unter Vakuum (Wasserstrahlpurapenvakuum) bei 45°C eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird. Dieser wird in 6o ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-

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trocknet und filtriert. Das Flltrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft, wobei das Bis-(4-Trifluor~ methylphenoxy)-acetylChlorid zurückbleibt.

b) Bis-^-Trifluormethylghenox^^-essigsäure-l-meth^l-^-gigeridjlester

Einer Lösung von 1,49 ε (0,0129 Mol) l-Methyl-4-hydroxy-piperidin in 50 ml trockenem Diäthyläther wird bei 0° tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 2,57 g (0,00645 Mol) Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-acetylchlorid in 25 ml trockenem Diäthyläther zugesetzt und das Gemisch während, der Zugabe gekühlt, um die Temperatur zwischen 0° und 5°C zu halten. Hierbei beginnt ein weisser fester Niederschlag auszufallen. Danach wird noch während 18 Stunden bei 20⁰C gerührt. Der weisse feste Niederschlag (vorwiegend l-Methyl-4-hydroxypiperidin-hydrochlorid) wird durch Filtration entfernt und das Filtrat zuerst mit 50 ml

eiskalter wässriger 10 ^iger Natriumbicarbonat-, dann mit JO ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt. Dieser wird in 20 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung auf Silicagel, das sich in einem gesinterten Glasfiltertrichter befindet, gegeben. Durch Eluieren'mit 175 ml Chloroform werden Verunreinigungen entfernt und durch nochmaliges Eluieren mit 400 ml Aethylacetat das Produkt gewonnen. Die Aethylacetatlb'sung wird im Vakuum, eingedampft, wobei der

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Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure-l-methyl-4-piperidylester als freie Base erhalten wird.

0,977 g (0,00205 Mol) Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essigsäurel-jnethyl-4-piperidylester werden zu 0,2^8 g (0,00205 Mol) Fumarsäure in 10 ml Isopropanol gegeben, wobei das Säureadditionssalz der Fumarsäure mit dem Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure-l-methyl-4-piperidylester gebildet wird. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus 5 ml Isopropanol und Holzkohle schmilzt das Bis-(4-Trifluormethyl'*"Bnoxy)-essigsäure-l-methyl-4-piperidylester · fumarat bei

Beispiel 6; Bis-(4-Biphenylyloxy)-essiKsäureäthylester Einer Lösung von 8,4 g Kallumäthylat In 85 ml Aethanol wird unter Rühren und bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20° und 30° eine Lösung von 41,6 g Bis-(4-Biphenylyloxy)-acetylchlorid in 50 ml abs. Diäthyläther zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand werden 200 ml Chloroform, 100 ml Eis-Wasser und 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt. Die organische Phase wird nun abgetrennt, mit 75 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropyläther erhält man den Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureäthylester vom Smp. 103,5-106,5⁰C.

Beispiel 7: Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und bei Ersatz

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des darin verwendeten Aethyldibromacetats durch eine äquivalente Menge von Natriumsalz der Dichloressigsäure,. Aufarbeitung des Reaktionsproduktes sowie Freisetzung der Säure aus dem erhaltenen Salz durch Behandlung mit Chlorv/asserstoff säure auf an sich bekannte Weise, gelangt man zur Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure vom Smp. 179-l8l°C:

Beispiel 8: Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureäthylester 39 g (0,1 Mol) Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure werden in 3OO ml Aethanol, das noch 1 g p-Toluolsulfonsäure enthält, während 14 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch auf 6o°C abgekühlt, mit 3 g Kaliumcarbonat versetzt und schliesslich im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wird in 300 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird zuerst mit 100 ml Wasser, anschliessend mit 100 ml 10 #iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 150 ml Isopropanol umkristallisiert und mit eiskaltem Petrol· äther gewaschen. Der erhaltene Bis"-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureäthylester schmilzt zwischen 103,5 und 106,5°C.

Beispiel Q; Bis-(4-3iphenylyloxy) «.essigsäure

Zu 500 g (1,1 Mol) Bis-(4-Biphenylyloxy) -essigsaureraethylester werden 56,1 g (1 Mol) Kaiiumhydroxid, 40 g (1 Mol) Natriumhydroxid und 1500 ml Wasser zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird zum Sieden erhitzt und das dabei freigesetzte Methanol bei einer Dampftemperatur von 65⁰C abdestilliert. Nach Tempe-

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raturanstieg des Dampfes auf ca. 100⁰C, wird das noch verbliebene Gemisch am Rückflusskühler während einer·Stunde zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei die Salze der Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure ausfallen. Dieser Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschiiessend in ein Gemisch von 1000 ml Wasser und 2000 ml Aethylacetat eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt und die organische Phase, worin sich die freigesetzte Säure befindet, abgetrennt. Nach Waschen mit 500 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Phase eingedampft, wobei die Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsaure vom Smp. 179-l8l° C auskristallisiert.

Beispiel 10; Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureäthylester ^a)

* 3 ß (1 ^M°l) einer 56,7 #igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit trockenem, niedrig siedendem Petroläther gewaschen und das hierbei erhaltene Natriumhydrid in 1500 ml Dimethylacetamid suspendiert. Die erhaltene Suspension wird auf O⁰C abgekühlt und anschliessend mit 187,2 g (1,1 Mol) p-Phenylphenol so langsam versetzt, dass hierbei die Temperatur 10⁰C nicht übersteigt (äussere Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Gemisch kann, falls notwendig, erfolgen). Nachdem die gesamte Menge des p-Phenylphenols zugefügt ist, wird die gebildete

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Phenolatsuspension noch eine weitere Stunden gerührt. Nach Entfernung des gegebenenfalls verwendeten Kühlbades werden 159 g (0»5 Mol) Diäthyldibrommalonat rasch zugefügt, -wobei die Temperatur auf ungefähr J>2°0 ansteigt. Anschliessend wird während 88 Stunden gerührt, dann 5/4 des Lösungsmittels im Vakuum verdampft, 1500 ml Aethylacetat zugefügt und das erhaltene Gemisch zweimal mit je 1500 ml Wasser und zweimal mit je 750 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Zu dem hierbei erhaltenen Rückstand werden 500 ml Isopropylather zugefügt, wobei ein kristallines Produkt entsteht, das mit kaltem Isopropyläther gewaschen wird. Die gewaschenen Kristalle werden während einer Stunde bei 80⁰C im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Bis-(4-Biphenylyloxy)-malonsäurediäthylester schmilzt bei 107-108,5°C.

100 g Bis-(4-Biphenylyloxy)-malonsäurediäthylester werden mit 0,1 g Natriummetall in 100 ml eines Gemisches, bestehend aus 98 % Aethanol und 2 % Benzol, zusammengefügt und das erhaltene Gemisch unter Atmosphärendruck so lange erhitzt, bis 50 ml des Gemisches, bestehend aus 98 % Aethanol und 2 % Benzol, abdestil liert sind (während ungefähr einer Stunde). Das verbleibende Reaktionsgemisch wird noch während einer weiteren Stunde am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt und anschliessend unter Erhitzen ein Teil-Vakuum (Vakuum einer Wasserstrahlpumpe) ange-

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legt, um das verbleibende Lösungsmittelgemisch zu entfernen.

Danach wird im Hochvakuum der rohe Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäur eäthy lest er abdestilliert und aus Isopropyläther urakristallisiert.. Der so gereinigte Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureäthylester schmilzt zwischen 10j5,5 und 1O6,5°C.

Beispiel 11; Bis-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]essigsäure

Analog dem im Beispiel 4 a) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Trifluormethylphenols durch eine äquivalente Menge von 4-(4-Chlorphenyl)phenol zum Bis-[4-(4-Chlorphenyl)~phenoxy]malonsäurediäthylester vom . Smp. 1O4-1O9°C.

b) Bis-[4-£4-Chlorphenyl)-phenoxy]essigsäure Ein Gemisch von 14,1 g Bis-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]malon-

und
säurediäthylester/ 2,8 g Kaiiumhydroxid in 100 ml. A ethanol Wasser-(95:5)-Lösung wird während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend der Aethanol verdampft. Die verbleibende Phase wird mit einem Gemisch von 100 ml Wasser und 52 ml 1 N Salzsäure behandelt, wobei die rohe Bls-[4-(4-Chlorpheriyl)-phenoxy]essigsäure ausfällt. Diese -wird auf einem Filter gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und unter Verwendung von Holzkohle aus Eisessig kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Eisessig erhält man die Bis-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]essigsäure vom Smp. 157-l67°C.

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Beispiel 12: Monoäthanolaminsalz der Bis-(4-Blphenylyloxy)-essig;

säure

• Ein Gemisch von 400 g (l Mol) Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure, 6l g (1 Mol) Monoäthanolamin und 3000 ml Isopropanol/Aethanol (3:1) wird unter Rühren erhitzt, wobei eine klare Lösung (ungefähr bei 8O⁰C) erhalten wird. Anschliessend wird auf Raumtemperatur (20⁰C) abgekühlt. Das Monoäthanolaminsalz der Bis-(4-Blphenylyloxy) -essigsäure kristallisiert beim Stehen aus der Lösung, wird gesammelt und aus Isopropanol/Aethanol (3:1) umkristallisiert. Smp. 135-137⁰C.

Beispiel 13: Triäthanolaminsalz der Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure

Analog dem im Beispiel 12 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten Monoäthanolamins durch eine äquivalente Menge von Triethanolamin zum Triäthanolaminsalz der Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure. Dieses wird gesammelt und dreimal aus Isopropanol/Aethanol (4:1) umkristallisiert. Smp. 113,5-114,5°C.

Beispiel 3.4: Beschreibung einer Tablettenzusammensetzunp; Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essig-

säure-l-methyl-4-piperidylester 50 g

Tragacanth 2 g

Lactose 39»5 g

Maisstärkepulver 5 g

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Talk . 3 ε

Magnesiumstearat · 0,5 ε

Alkohol SD-30 1

T in notwendigen Mengen Dest. Wasser J

Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu ver-' abreichenden Menge an Wirkstoff ab.

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindungen der allg. Formel I, worin der Rest Y jeweils die gleiche Bedeutung besitzt und entweder für die Trifluormethyloder für die 4-Chlorphenyl- oder die Phenylgruppe steht, und R, Wasserstoff, ein salzbildendes Kation, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen basischen Rest der allg. Formel

bedeutet, worin η für eine ganze Zahl von 0-4, n' für 4 oder 5 und R, für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, sowie die Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen von Verbindungen der allg. Formel I, die den o. e. basischen Rest enthalten.

^ 2. Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureäthylester. 5. Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäuremethylester.

4. Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure-l-methyl-4-piperidylester.

5. Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure.

6. Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essig.säure-l-methyl-piperidylester ₌

Ne\] -> Ό Π terlääefl ϊλΛ. ^ 11 Abs. Ι Nh I Satt 3 des Änderungsgee. ν. 4.9.

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γ. Bis-(4-Biphenyloxy)-essigsäure.

8. Bis-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-essigsäure.

9. Therapeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der allg. Formel I.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin der Rest Y jeweils die'gleiche Bedeutung besitzt und entweder für die Trifluormethyl- oder für die 4-Chlorphenyl- oder die Phenylgruppe .steht und R Wasserstoff, ein salzbildendes Kation, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen.basischen Rest der allg» Formel

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bedeutet, worin, η für eine ganze Zahl von 0-4, n¹ für 4 oder und R, für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, sowie von Säureadditionssalzen bzw. quartären Ammoniumverbindungen von Verbindungen der allg. Formel I, die den ο^e. basischen Rest enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

. a) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin Y obige Bedeutung besitzt und R₂ für eine Gruppe der allg. Formel

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steht, worin η, η¹ und R, obige Bedeutung besitzen, ihren quartären Ammoniumverbindungen bzw. ihren Säureadditionssalzen, gelangt, indem man entweder

i) Verbindungen der allg. Formel Ib, worin Y und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel IV,worin Rp obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder

ii) Verbindungen der allg. Formel II, worin Y und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel IV bei Temperaturen, wobei partielle Decarboxylierung eintritt, umsetzt oder

iii) Verbindungen der allg. Formel IHa, worin Y obige Bedeutung besitzt und Hai für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allg. Formel IV bzw. mit Verbindungen der allg. Formel IVa, worin R₂ obige Bedeutung besitzt und Me für ein Alkalimetall steht, umsetzt

und die so erhaltenen Verbindungen der allg· Formel Ia gegebenenfalls anschliessend in ihre quartären Ammoniumverbindungen bzw. in ihre Säureadditionssalze überführt oder

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b) zu Verbindungen der allg· Formel Ib gelangt, indem man entweder

i) 1 Mol Verbindungen der allg. Formel VI, worin Hai und R, obige Bedeutung besitzen, mit mindestens 2 Mol Verbindungen der allg. Formel V, worin Y und Me obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen • Lösungsmittel miteinander umsetzt oder

iij Verbindungen der allg. Formel II partiell decarboxyliert oder

iii) Verbindungen der allg. Formel III, worin Y obige Bedeutung besitzt und Q, für eine Hydroxylgruppe, Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allg. Formel VII, worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder

iv) Verbindungen der allg. Formel IHa mit Verbindungen der allg. Formel VIIa, worin R-. und Me obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder

c) zu Verbindungen der allg. Formel Ic, worin Y obige Bedeutung besitzt, und/oder ihren Salzen, mit salzbildenden Kationen gelangt, indem man entweder

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i) Verbindungen der allg. Formel VIII, worin Y

obige Bedeutung besitzt, partiell decarboxyliert

-oder

ii) Verbindungen der allg· Formel Ib verseift oder

iii) Verbindungen der allg. Formel II bei Temperaturen, wobei partielle Decarboxylierung eintritt, verseift oder

iv) 1 Mol Verbindungen der allg. Formel VIa, worin

Hai und Me obige Bedeutung besitzen, mit mindestens 2 Mol Verbindungen der allg. Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel miteinander umsetzt

und aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen die Säuren der allg. Formel Ic freisetzt oder die erhaltenen Säuren der allg. Formel Ic gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit entsprechenden Basen in ihre Salze mit salzbildenden Kationen überführt.

11. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel Ib mit Verbindungen der allg. Formel IV bei Temperaturen zwischen 50 und I5O⁰ C umsetzt.

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12. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel II mit Verbindungen der allg. Formel IV bei Temperaturen von mindestens 100° C umsetzt.

15· Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel IHa mit Verbindungen der allg· Formel IV bzw. mit Verbindungen der allg. Formel IVa bei Raumtemperatur (20° C) oder darunter umsetzt.

14. Verfahren nach Anspruch 10 und 13 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg· Formel HIa mit Verbindungen der allg«, Formel IV in Gegenwart von anorganischen oder organischen, basischen Reagenzien oder in einem Ueberschuss von Verbindungen der allg. Formel IV umsetzt*

1"5. Verfahren nach Anspruch 10 und 13 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel HIa mit Natrium- oder Kaliumverbindungen der allg. Formel IVa umsetzt.

l6. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol Verbindungen der allg. Formel VI mit 2 Mol Kaliumoder Natriumverbindungen der allg. Formel V umsetzt.

17· Verfahren nach Anspruch 10 und 16 dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (20° C) und 80° C durchführt.

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18. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass die partielle Decarboxylierung von Verbindungen der allg. Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durch Erhitzen auf mindestens 80° C durchgeführt wird.

Verfahren nach Anspruch 10 und 18 dadurch gekennzeichnet, dass die partielle Decarboxylierung in Gegenwart von hydroxylgruppenfreien anorganischen oder metall-organisctien Basen durch geführt wird.

20. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Säurechloriden oder Säurebromiden von Verbindungen der allg. Formeln III und IHa mit Verbindungen der allg. Formeln VII bzw. VIIa bei einer Temperatur von 3O⁰ C oder darunter durchgeführt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 10 und 20 dadurch gekennzeicnnet, dass bei Verwendung von tert. Butylalkohol als Verbindung der allg. Formel VII der entstehende Halogenwasserstoff mit Hilfe von geeigneten basischen Reagenzien gebunden wird.

22. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Säuren der allg. Formel III (Q « OH) mit Verbindungen der allg. Formel VII in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Veresterungskatalysators durchführt.

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23. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass man zur partiellen Decarboxylierung,Verbindungen der allg. Formel VIII ohne Lösungsmittel oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel auf Temperaturen oberhalb ihres Schmelzpunktes erhitzt.

24. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass man zur partiellen Decarboxylierung die wässrig-alkalische Lösung von Verbindungen der allg. Formel VIII zum Sieden erhitzt.

25. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass die Verseifung von Verbindungen der allg. Formel Ib in Wasser oder in einem Gemisch von V/asser und einem mit Wasser misch-

Hilfe baren organischen Lösungsmittel mit/einer starken anorganischen

Base bei Temperaturen zwischen 10 und 100° C durchgeführt wird.

26. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch, gekennzeichnet, dass die Verseifung und partielle Decarboxylierung und Verbindungen der allg. Formel II in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base bei Temperaturen von mindestens 75° C durchgeführt wird.

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27. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von 1 Mol Verbindungen der allg. Formel VIa mit mindestens 2 Mol Natrium- oder Kaliumverbindungen von Verbindungen der allg. Formel V durchgeführt wird.

28. Verfahren nach Anspruch 10,16 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Äethyldlbromacetat mit der Natriumverbindung des 4-Phenylphenols zum Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureäthylester gelangt.

29. Verfahren nach Anspruch 10, 16 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Methyldibromacetat mit der Natriumverbindung des 4-Phenylphenols zum Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäuremethylester gelangt.

30. Verfahren nach Anspruch 10 und 11 dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäuremethylester mit 1- Methyl-4-hydroxy-piperidin zum Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure-l-methyl-4-piperidylester gelangt und diesen gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

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2.1 · Verfahren nach Anspruch 10 und 11 dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Bls-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureäthylester mit l-Methyl-4-hydroxy-piperidin zum Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure-l-methyl-4-piperidylester gelangt unä diesen gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

32. Verfahren nach Anspruch 10 und 24 dadurch gekennzeichnet, dass man durch partielle Decarboxylierung von Bis-(4-Trifluormethylphenoxy) -malonsäure zur Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure gelangt und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt.

33". Verfahren nach Anspruch 10, I3 und l4". dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-acetylchlorid mit l-Methyl-4-hydroxy-piperidin zum Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-essigsäure-1-methyl-piperidylester gelangt und diesen gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

34 . Verfahren nach Anspruch 10 und 20 dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Bis-(4-Biphenylyloxy)-acetylchlorid mit Kaliumäthylat in Gegenwart von Aethanol zum Bis-(4-Biphenylyloxy) -essigsäureäthylester gelangt.

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35. Verfahren nach Anspruch 10 und 2? dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Natriumdichloracetat mit der Natrium· verbindung des 4-Phenylphenols und anschliessender Freisetzung der Säuren aus dem erhaltenen Salz zur Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäure gelangt.

36.. Verfahren nach Anspruch 10 und 22 dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsaure mit Aethanol in Gegenwart von p-Toluolsülfonsäure zum Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureäthylester gelangt·

37. Verfahren nach Anspruch 10 und 25 , dadurch gekennzeichnet, dass man durch Verseifung von Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäuremethylester zur Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsaure gelangt.

38. Verfahren nach Anspruch 10 und iSdadurch gekennzeichnet,

dass man durch partielle Decarboxylierung von Bis-(4-Biphenylyloxy)-malonsäurediäthylester zum Bis-(4-Biphenylyloxy)-essigsäureäthylester gelangt.

39. Verfahren nach Anspruch iO und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man durch partielle Decarboxylierung und Verseifung von Bis-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-malonsäurediäthylester zur Bis-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-essigsaure gelangt und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt.

57OO/ST/SE , _n- _{n o} _ f.)j_U ANDOZ AG.