DE1445892A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

RAS 4008/29 cip.

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von Benzodlazepin-Derlvaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten. Biese können durch die folgende Allgemeine Formel wiedergegeben werden:

(D

12 worin R und R Wasserstoff oder niederes Alkyl und

R^ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino bedeuten, und Säur eaddit iönssalze solcher Verbindung.

Wie er in dieser Offenbarung verwendet wird, umfasst der Ausdruck "niederes Alkyl¹* sowohl gerade als auch verzweigt- Ztt/Og/Cae coil. Cas/öoe .

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kettige Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen» Der Ausdruck "Halogen¹* bezieht sich auf alle 4 Halogene, d.h. Chlor, Brom, Jod und Fluor.

Die Verbindungen, die durch die obige Formel I definiert ist, bilden Säureadditionssalze mit sowohl anorganischen als auch organischen Säuren, wie z.B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen heterocyclischen Verbindungen gemäss Formel I oben. Die genannten Verbindungen können mittels mehrerer verschiedener Reaktionen aus einer Vielzahl von Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Gewisse der Reaktionen, wie sie unten auseinandergesetzt werden, sind auf die Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I anwendbar, die nur gewisse

12 3

der Substituenten, die durch die Symbole R , R und Έτ umschrieben werden, enthalten. Die Substituenten, auf die jedes Verfahren verwendbar ist, sind unten in der Beschreibung der speziellen Reaktion, die in Frage steht, auseinandergesetzt.

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Sine Ausführun^sform des erfindungsgemässen Verfahrens 1st dadurch gekennzeichnfc, dass eine Verbindung mit der allgemeinen Formel

12 worin R und R Wasserstoff oder niederesAlkyl, und

R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Vitro bedeuten,

alt Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt wird. Biese Reaktion kann bei Zimmertemperatur sowie auch über oder unter Zimmertemperatur ausgeführt werden. Die Reaktion wird -vorzugsweise in einem inerten organ&t&hen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Diäthyläther oder dergleichen ausgeführt. Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen bewirkt.

Die Behandlung -von Verbindungen der Formel II mit Idthiumalxminixuahydrid, worin R Nitro bedeutet, führt natürlich zur Reduktion des genannten Substltuenten.

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Eine zweite Ausftihrungsform des erfindtingsgeinässen Verfahrens ist dadurch, gekennzeichnet«, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

τ "5

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl und Br Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl* Nitro oder Aminö bedeuten, ' .

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂C

\„/

OH-R

(IV)

worin E Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, umgesetzt wird»

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Die obige Reaktion kann "bei Zinmertemperatur oder über oder-unter Zimmertemperatur ausgeführt werden, wird aber -voreugsweise tenter Anwendung von Hitze bewirkt. Temperaturen von oa. 20⁰C bis ca. 10O⁰C werden bevorzugt. Ferner wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Benzol, Bioxan, DiäthylEther oder dergleichen, ausgeführt.

Eine weitere Ausfuhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Pormel

(V)

worin Sr Wasserstoff oder niederes Alkyl und ΈΓ Wasserstoff, Halogen, Trifluoraethyl oder Amino bedeuten, slt RaneyvJdckel in Gegenwart eines geeigneten lösungsmlfctele behandelt wird. Sie Reaktion kann bei Ziemer temperatur oder darunter oder unter Anwendung von Wärme bewirkt werden. Sie wird*

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vorzugsweise durch Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluss bewirkt. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten organischen lösungsmittel, wie z.Bo Aceton, Aethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, ausgeführt werden.

Noch eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VI)

worin R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Tosyl und E^ Wasserstoff, Halogen, Trifluörmethyl oder Nitro bedeuten,

ait.einem (3-Acylaminoäthylhalogenid umgesetzt und die entstehende entsprechende Verbindung mit der allgemeinen Formel

CD '8

oo HCHCHR

1 5

worin E -and R die gleiche Bedeutung vie in der obigen

_und Formel YI haben\R die Acylaminohälfte des ß-Acylamino-

äthylhalogenldreaktionspartners ist, hydrolysiert wird.

Obgleich ß-Acylaminoäthylbromide bevorzugt werden, können andere Halogenide, wie z.B. die Chloride, verwendet werden. Der Ausdruck "Acyl", wie er im Ausdruck ^Hß-Acylaminoäthylhalogenid" verwendet wird, umfasst hydrolysierbare Säure=· reste, wie z.B. Benzoyl, Phthaloyl, Tosyl, niederes Alkanoyl und dergleichen. Demgemäss sind Verbindungen, wie z.B. ß-Broieäthylbenzaaid,. e-Broinäthylphthali&id, ß-Tosylaainoäthylbromid und dergleichen Beispiele von ß-Acylaainoäthylhalogenidreaktionspartnern.

Die Kondensation des ß-Acylaminoäthylhalogenids Bit der Verbindung der obigen Formel VI kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bewirkt werden, wie z.B. Xitromethan, H,!^Dimethylformamid, Dichlorbenzol, Pyridin und dergleichen. Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen bewirkt, wie z.B. zwischen ca. 100⁰C und ca. 200⁰C. Dme Lösungsmittel sollte genügend hochsiedend sein, dass es sich bei der Eeaktionstemperatur nicht verflüchtigt. Die zweite Stufe des obigen Verfahrens, d.h. die Hydrolyse der Acylgrupp«> wird vorzugsweise in sauren Medien ausgeführt. Eine bevorzugte Aus-

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führungsfornr umfasst die Verwendung von starken Mineralsäuren, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen!. Si· Hydrolysenreaktion kann bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen ausgeführt werden und wira vorzugsweise unter Anwendung von Hitze ausgeführt.

Eine andere wertvolle Ausführungsforai des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII),

worin "Br Wasserstoff, Halogen» !rifluormethyl, Nitro oder Amino und Σ Halogen, vorzugewtlet Chlor, bedeuten, mit einem Alkyl-1,2-Diantin der allgtaeinen Formel

E²

-CH-

2 worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,

umsetzt.

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Das Verfahren nach dieser Ausführungsform liefert entweder direkt Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

⁴ (X)

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worin R tmd Br die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

die' zu entsprechenden Verbindungen der Formel I cyclisiert werden können. Biese Cyclisation kann durch längeres Stehen oder durch Anwendung τοη Hit se bewirkt werden.

Bei der Umwandlung τοη Verbindungen der Formel VIII is ■elooe der. Formel I mittels Reaktion mit einem Alkylen-l,2-dia*in der Formel IX wendet man bevorzugt erhöhte Temperaturen an, s.B. über etwa 65*0. Sas Alkylen-l,2-diamin kann im Ueberflues vorhamden sein vnd dabei als Reaktionsmedium dienen. Alternativ daxu kann man irgendein übliches inertes organisches Lösungsmittel, s.B. eisen niederen Alkohol oder eine tertiäre Base, Wie Pyridin, Picolin, Qhinolin oder dergl. als Reaktionsmedimi

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einsetzen. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man ein 2-(Halogen-benzoyl)-pyridin, zweckmässigerweise 2-(Chlorbenzoyl)-pyridin mit !ethylendiamin umsetzt,,

Der obigen Formel I entsprechende Verbindungen, die mittels des erfindungsgemässen Verfahrens_. erhalten werden, können in andere Verbindungen, die der Formel I entsprechen» übergeführt werden. Beispielsweise können der obigen Formel I entsprechende Verbindungen, worin R Wasserstoff ist, in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, worin der Wasserstoff durch Alkylierung durch niederes Alkyl ersetzt ist. Die Alkylierung kann in wirkungsvoller Weise durch Umsetzung einer Verbindung, worin R Wasserstoff ist, mit Natriumhydrid oder einem Batriumalkoholat, wie Hatriummethoxy, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Toluol und Umsetzung des gebildeten Natriumderivates mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid, erreicht werden.

Dimethylsulfat und Methyl j odid sind die bevorzugten Alkylierunge-

«5 6 mittel. Verbindungen, worin einer der Reste Ir und R Wasserstoff ist, können nitriert werden. Ferner können Verbindungen, worin Br Amino 1st, durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, die einen Hltrosubstltuenten tragen, hergestellt werden. Sie können mittels üblicher Verfahren reduziert werden, z.B. durch Hydrierung in Anwesenheit von Raney-Nickel. Die erhalten· Ver bindung, worin R Amino ist, kann erwünschtenfalls in die ent-

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sprechende Verbindung, worin R Halogen ist, übergeführt werden, indem man sie mit salpetriger Säure in Anwesenheit einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, und anschliessend mit einer starken Halogenwasserstofisäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit eines Kupferkatalysators, z.B„ Cuprochlorid, behandelt.

Manche der im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Auegangsmaterialien sind neu; ihre Herstellung wird in den Beispielen offenbart.

Verbindungen der Formel VIII können durch Umsetzung eines Pyridyl-Ckrignardreagens, z.B. Pyridyllithium oder Pyridylmagnesiumhalogenid, mit einem 2-Halogen-benzonitril erhalten werden. Man kann auch ein 2-(2-Halogenphenyl)-pyridyl-carbinol mit einem üblichen Oxydationsmittel, wie Chromsäure und dergl., oxydieren. Verbindungen der Formel VIII, worin R Nitro ist,

•x

können aus entsprechenden Verbindungen, worin R Wasserstoff ist, durch Behandlung mit Salpetersäure in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, hergestellt werden.

Verbindtaxgen der obigen Formel I und medizinisch annehmbare Säureadditionssalze derartiger Verbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel, die als muskelentspannende Mittel, Beröhigttngsmittel und kraapflösende Mittel brauchbar sind. Biese

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können als Medikaments ia Sbrs pharmazeutischer verwendet werden * die di® "Verbindungen oder Salze

im össmissh mit eine® phai-MBseiitigeheii organischen oder anorganischen, festen oder-flüssigen Srägex^s _p der für enterale_s ι;0B₀ oraleg oder parenteraLe TerabreieSiiosg geeignet lst_p ent-= halten ο Um dia !Präparate hsrsiia teilen ₉ können Substanzen Yev~> wandet werdsnj, die mit äen Verbindtüagen nicht reagieren» wie Z₀B₀ ¥aseer_f G-a3,atine_p Laktoße, Stärken^ Msgnesiumstearat, Bflsiiseaöle, GumsiirSi, Polyalkylenglyteols, natürliehe ©der jeder andere bekamte Sräger^, der für die Her-

Medikamenten T@rw@ndet wird_c Die phsmazeiitiaehen Präparate köisnezi In fester SOm,, b@ispielsweiae als Drageess Eapp©aitorien odsr Kapseln, oder ia flüssiger

als Iiösungeü_s Bamleiones. oder Suspensionen ₉ vor-

werden/ liegen_β Sewunssateafallß könnea sie steril!gi»rt/®iä/ oaer Hilfe

wie z.B. Kons®rvi@2ⁱaagsiaitt©l_Si Stabili-, !fetz- oder Emulgiermittels, Sals® zum Aendern dea osmotisches, Druckes oder Puffer« Sie können ation in Kombina« tioa aadar» therapeutisch brauchbare Substaaaen enthalten.

Die folgenden Beispiel® sollen die Erfindung erläutern, aber nicht beschränken. Aaders Ausführuagsformen sind für din Paclnaami offensichtlich und werden "rom kahmen der Erfindung umfasst. Alle Temperaturen sind in $rad Celsius angegeben.

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Belsriel 1

Bine Lösung τοη 9»5 g 7-Brom-l,3-dihydro~5~(2~pyridyl}~ 2H-l,4-benzodiasepin-2~on in 0,4 1 Tetrahydrofuran wird im Verlaufe von 30 Minuten zu einer Suspension von 4,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 0,1 1 Tetrahydrofuran zugeset&t. Man erhitzt die Reaktionsmischung 5 Minuten sum Rückfluss und kühlt hierauf unter Ruhren 45 Minuten in einem Sisbad. Nach sorgfältigem Zusatz τοη etwa 0,6 1 Aether, der mit Wasser gesättigt ist, und eedann von 20 ml Wasser wird die Reaktionemiacliung durch eine Lage eines Filtrierhilfemittels abgenutscht. Dar» gelbe Filtrat wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende rotbraune, gummiartige Material wird 2 Stunden mit 250 ml wasserfreiem Aether gerührt. Die Reaktionsmischung wird sodann filtriert und das Filtrat eingedampft.

Der Rückstand wird in Benzol gelöst und über eine Kolonne von 270 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivitätegred 1) Chromatographie rt. Durch Waschen mit Benzol entfernt man Verunreinigungen, Durch Eluierung mit Benzol/Aetbylacetat (3si) erhält man Fraktionen, die ein gelbes, festes Reaktionsprodukt enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt, in wasserfreiem Aether gelöst und axt Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat gerUkrs, Man filtriert durch einen fiHassintertrichter vnd dampft das Filtrat ein. Man erhält e^.n gelbes, krlstallis-lertes Produkt, ϊ.~« nach. Umkristallisieren aus Aether gelbe Kristalle vcr» 7-*roc-2,3-

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dikydro-5-(2-pyridyl)-lH-l_i4-»benzodiaEepija liefert. Das Produkt sintert bei 182° und schmilzt unter Zersetsung zwischen 183 und 184^G (korrigiert).

Pas Ausgangsraaterial kann wie folgt hergestellt werdenj

32 _f 8 g 2«{2~Aminobensoyl}-pyridin und 200 ml Essigsäureanhydrid werden bei SiMaertempsratur 3 Stunden läng gerührt und sodann übar Haelit stsheri gelassen. Das Reaktionsprodukt wird zur Trockene eingedampft ρ der Eücket&nd mit 200 ml Wässer» welches etwas Natriumhydrogencarbonat enthält ₉ um den pH-Wert schwach alkalisch su machen ₀ digeriert und d$s so erhaltene'leicht braun gefärbte Bslver a«s Metheadi iaakristallisiert _e Man erhält farblose Kri= stall© von 2-(2-Aeetamiaob©nzoyl}~pyriiiin vom Schmelzpunkt 3.51-153°.

liü® Eoßüjig Tön e_sl.ill Brom in 100 ml Essigsäure wird langsam 3Ί· Sttmder* su @iner gerührten Lösung tos. 3S_e5 g 2-(2-

"in -2'5O ml-Iseigeä^'t 2Hg@aetzt „ Bis

"liöstmg wird weitere 5 Stimden'lang g©rührs_s über iJacht stehen gelasseiij, ®ia© Stimda imter Durchiaitea. won Stickstoff gerührt mad bei vermiBdof-teia Bräcli ixater dem Abs^g ©imgedaapft _β Dc-i\ giimiW"tigi"*lilöks'iaa#, (75 §)" wird "mit ¥sss©r vsM. Aether befessäe-ltsi rait Y&TäWmte,T lstriiasdiiydrogencarbonatlostaig alkalisch gestellt iiad' ebgetrenst _o Beide Phasen enthalten ungelöstes Matfcris-ij. a&m sbfiltri@s?t" Fird_o ZiAsätaliek© Haages erhält man durch weitere Extraktion der wässerigen Phase mit Aetlisr und Eindampfen

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der erhaltenen Aetherlösungen. Das gesamte Reaktionsprodukt wird unter Zusatz von Aktivkohle aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-(2-Acetamido--5-brom-benzoyl)--pyridin als gelbe Erietalle.vom Schmelzpunkt 131»5 bis 133°.

20,85 g dieser Verbindung werden in 250 sal 20#Lger äthanolischer Salzsäure 2 Stunden zum Rückfluss erhitst. Nach einer Stunde setzt man zur Aufrechterhaltung des flüssigen Zustandes 100 ml Alkohol zu. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht stehen, kühlt ab und filtriert, wobei man 20,5 g farblose Kristalle von 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin-bydrochlorid erhält. Digerieren diesea Hydrochloride mit Q₉ 5 1 heissem Wasser hydrolisiert dieses Produkt zur freien Base, 2~{2-Assino-5-brombensoyl)-pyridin, dae gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 98-100° bildet.

Durch Verdampfen der alkoholischen Mutterlauge, Digerieren des Rückstandes mit Wasser und Zusatz von Alkali erhält man weiteres 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin·

145 g 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin, erhalten gemäss den vorstehenden Angaben, werden in 2,0 1 Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung gibt man in einen Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter auegestattet ist. Man schützt das System vor Feuchtigkeit durch, einen Calciumchloridaufsatz. Man setzt unter Rühren bei Raumtemperatur sorgfältig ' 46,7 ml Bromacetylbromid zu. Nach beendigtem Zusatz rührt man

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2 Stunden«, Die äeaktionsmischung wird sodann auf 40° erwärmt_s

b®i äieser Temperatur 1-|· Stunden gerührt nnä sodasm abgekühlt und filtrierte Der Hückstand wird saob. Waaehea mit Eisessig im Vatetttssa über Saliiuahydroxyd getrocknete Man ©rMlt e-i*aageg©£ärbta Eristalle von 2~{ 2-Bromacetsi!i&do=5^CTbrQ2a.b@&&Gyl} -pyridin-hydrovom Schmelzpunkt 205»206° (S©rs_e)

119 g diseer Verbindxmg werden mit 1,2 1 keltern Wasser Stuääsn gerühmt«, Sie Mischung wird gekühlt und filtriert und

der Eüokstsnfi aalt kaltem Wasser gewaschen vnd getrocknet ₀ Man erhält 2-{2-Broaiacet8iniäo-5-fc2^!omben2iO^l)-pfridi.*i₉ Die Verbindung sintert bei 101° nand schmilzt bei 1Ο5-1Ο6⁰ «nter Zerseteuog·

33 f 2»{2-Bro»aacetaiBido-5-broml)enzo3rl)-pyridia werdea sorgfältig su -i 1 laaaoniak (wasserfrei) in einem 1 Litsr Breihäls-" kolben mit Eiiferer, Eüokflusskühler zugeeetst» Das durch einen Öalöimehlöridaufsatss gegen Fe-siehtigkeit gesehütate und durch ein 2?2?oeken©ig/Ac©tonbad gekühlte System "wird 2 Stunden gerührt Sodeca satfemt issa das üühlbad imd rührt weitere β Standen, wobei der Anmöjai^r allmählich T@rdampft_e StM festen Eückstaad setst san 400 ml Wasser au uM rührt etwa 2 Stunden» Bas feste Material wir! aodaim abfiltriert _g isit feseer gewaschen und üb@r Ealitiialijdrosjd getrocknet. Der Eückstanä fird unter 2usatis von AktiTkohle, in 1,4 1 Aethylalkohol/Acetonitril auf einem Dampfbad gelöst. Bie Eeaktionslösung wird heies filtriert und dae Filtrat üb»r Hacht abgekühlte Is scheidet sich ein kriitalli- / Biertee Produkt ab, das abfiltriert» mit kaltem Aethylalkohol

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gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd geti'oeknet wird. Man 54,2 g 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l_s4-benzodia-

zepin-2-on. Die Verbindung sintert bei 238° und schmilzt zwischen 239 und 240,5° unter Zersetzung» Durch Aufarbeiten der Mutterlauge erhält man weiteres Reaktionsprodukt,

Beispiel 2

Eine Lösung von 10,66 g (40,6 mMol) 2-(2-CMo:r-.5~nitrobenzoyl)r pyridin in einer Mischung von 40 ml wasserfreiem Pyridin und 13,6 ml (20? mMol) !ethylendiamin wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, sodann im Vakuum eingeengt und in Wasser gegossen_β Der entstehende gelbe, kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und mit 100 ml l~n Salzsäure 3 Stunden zum Rückflußβ erhitzt. Die Lösung wird sodann gekühlt, mit 150 ml Wasser verdünnt .άΐά mit Aether extrahiert. Die wässrige, saure Schicht wird mit 3-n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Me- V. .enchlorid extrahiert. Durch Eindampfen der gewaschenen Me-'hylenchloridextrakte erhält man einen gelbbraunem, kristallisierten Rückstand, der mit 50 ml Pyridin 3 Stunden sum Rückfluss erhitzt wird. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man einen bräunen, kristallisierten Rückstand, der mit Methylenchlorid und Wasser vtrrieben wird. Man erhält ein gelbes,kristallisiertes Material, das abfiltriert und aus Aethanol (erforäerlicfr etwa 1 Idter) uakristallieiert wird, wobei man 2,3~I>ihydrc~7-nitrc·- 5-(2-pyridyl)-IH-I,4-benzodiazepln erhält.

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Ξ,ΐηβ Lös-ong χοη 1*70 g (6_?34 jeMoI) 2„5-DihydrQ-7-nitrq-5~ (2-pyridyl)-lH-lp4-benzodi£tsepi3i in 17 ml wasserfreiem Ν_?Ν-Simethylformaiaid wird isit 0*38 g (7,0 ieMoI) Hatriummetlioacyd versetst und eine Stunde bei Hausitemperatiir gerührte Die Lösung wird sodann in eifern Eisbad afege.iühlt ttnd sorgfältig in Yer~ laufe von 15-20 Minuten, mit einer Miseinmg von G„88 g (7»0 miiOl) SiHsthylsttlfat mi& 5 bO. Dimethylformamid versetzt« Man röhrt sodann 5 Stunden hei Säumtemperatur? giesst die Heaktiensisiscliiaag in liswasser und rührt bis sur Bildung eines kristallisierten KiederschlagsSa Man filtriert ab und trocknet, wobei man Prismen von 2j3-Dihjäro-l--metiiyl-7»i'iitro-5-(2-pyridyl}-lH-l₉4~fc®&zQdiasepiiL voa Sehffielzpiißfet 175-1*77° erhält. Durch üaskristallisieren aus Meth^-lenclilorid/H®zan vsnd Aethanol/Wasser (lsi) erhält man ein Produkt vosa Schmelspiankt 181-183°,

^. AusgangszBat®£laL kann %?i© folgt hergestellt werdens

A) Zu 100 ie! von 15$ Butyllithium in K®xas gelöst iß 200 nil Aether und gekühlt auf -40° setzt, man sorgfältig imter Büiirsn 14 j 7 au. S-Brompyridin in 60 ml Aether zu, Mach 15 Minuten ver-MEa die -ißsktioagEsischsing tmter Isaf recht erhaltung der röuif von -50° sait 2ö_g? g o-Ghlorbensonitril la 75 al •i rüiirt. ©int Stunde und lässt die Temperatur der Lsohimg soßami aaf @tx/a IO anst©ig©ja_o Di© Eeaktioas-" ag fc'ird saaami in eine® lisbad gekühlt und durch 2-aeatz ■r-.m 150 au. Wassei¹⁵¹ imd 100 al 5-°a Salzsäure zersetzt _β Bi© ©2%» gsmische Schicht wird sbgetreimt xtnä neuerlich mit 3~n Salssäure

Q fi Q fi ft £ / Π CS Ö ß BAU um«

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extrahiert. Die vereinigten, wässerigen Schichten werden auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzt, abgekühlt "und mit Natronlauge neutralisiert ο Die wässerige Phase wird mit Aether extrahiert und die Aetherschicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Aether wird abdestilliert und der Rückstand mit einer methanolisehen Salzsäurelösung in das Hydrochlorid übergeführt. Das Lösungsmittel wird abdeetilliert und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert, wobei man 2-(2-Chlorbenzoyl)-pyridin-hydrochloria vom Schmelzpunkt 157-163° erhält. Die Base wird in Freiheit gesetzt und aus Hexan kristallisiert, wobei man farblose Prismen von 2-(2-Chlorbenzoyl) -pyridin vom Schmelzpunkt 52-54° erhält'. Das Hydrochlorid wird aus Acetonitril umkristallisiert und schmilzt sodann bei 160-164°ο

B) Zu einer Lösung von 42,8 g 2-(2~Chlorphenyl)~pyridylcarbinol in 300 ml Essigsäure setzt man sorgfältig eine Lösung von 19 »5 β Chromsäure in 40 ml Wasser zu. Im Verlaufe von ■£■ Stunde steigt die Temperatur auf 45°. Die Reaktionsraiseiiung wird sodann 2 Stunden auf 60° erhitzt. Die erhaltene Lösung wird in 1,5 1 kalt Wasser gegossen. Das gebildete, kristallisierte Material wird abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(2-0hlor^. beneoyl)-pyridin vom Schmelzpunkt 52-54° erhält.

0) Bine Lösung von 105,3 g (0,55 Mole) 2-Brom-chlorbenzol in 500 al wasserfreiem Aether wird durch Reaktion mit 13 »38 g tÖ,55 Grammatome) Magr^iium unter einer Atmosphäre von trockenem

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Stickstoff in das Grignardreageas übergeführt „ Der Zusatz iron 2-3rom~ehlofbenz©l erfordert etwa 2 Stunden, wobei der Aether infolge der Heaktionswärme leicht raaisr Rückfluss kocht« Di« Bildung des örignardreagens wird durch Erhitzen aus Rückfluss während einer zusätzlichen Stunde vervollständigt« Die Reactionsmiselmng wird sodana bei Säumtemperatur g@vWa.vt und tropfenweise im Verlaufe i bis 1 Stunde mit einer L'ösimg von 52,0 g (0,50 Mole) frisch destilliertem 2-Cyanpyridin "in 500 ml trockenem Benaol versetzt ο Die Mischung wird sodann unter !Uhren in einem Oelbad eingeengte Haeh Terdampfen der Hälfte des Lösungsmittels wird 8 Stunden zvm. Rückfluss erhitzt» Man kühlt sodann auf 5-10° in einem Eis/Wasserb&d und versetzt sorgfältig mit 500 ml eiskalter 3-n Salasäura unter Eühren» Man' setzt das Etihren während 2-3 Stimden bei lauiatemperatur fort. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und die organisch® Schicht sweimal mit _rje 250 ml 3-a Salzsäure gewaecksn. Die vereinigten Salssäureextraktβ werden 1 Stunde auf einem Dampfbad zum Eückfluss erhitzt,.hierauf gekühlt t mit 5~n Natronlauge -alkalisch gestellt und mit Aether eztr&hiert. Ber Aetherestrakt wird isit Wasser gewaschen, liber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man'2-(2^l-0hlorben3oyl)-pyridin In form eines braunen OsIs erhält. Dieses OeI wird durch DeetiUation^r1n eimern Oelbad (159-133°) bei O_?35 bis 0,20 am Hg destilliert, Bas gelbe, flüssige Destillat kristallisiert leicht zu einem schwach gelben Produkt ₉ welches bei 48-50° schmilzt,

«AD

90 98067 0 99 6 . *

Bine Lösung von 5,0 g 2-(2-Chlorbenzoyl)-pyridin in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf 0° gekühlt» Eine Lösung von 1,2 ml 90$Lger Salpetersäure in 3 ml Schwefelsäure wird langsam unter Aufrechterhaltung der Temperatur von etwa 0° zugesetzt· Nach Rühren während 1 Stunde bei 0° lässt man die Temperatur im Verlaufe einer Stunde etwa auf 20 ansteigen, Die Reakti.onsmischung wird sodann zu Eis zugesetzt und mit Ammoniak neutralisiert. Das kristallisierte Reaktionsprodukt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2-(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-pyridin vom Schmelzpunkt 135-137°.. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan oder einer Mischung von Benzol und Hexan erhält man farblose Stäbchen vom Schmelzpunkt 137-138°.

Beispiel 3

Eine Lösung von 20 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylbenzoyl)-pyridin in 200 ml Pyridin und 50 ml Aethylendiamin wird 5i Stunden zvjb Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen» Methylenchlorid und verdünnter Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organieche 8cb4.oht wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Daa Lösungsmittel »*rd abdeetilliert und der Rückstand in 600 ml 1-n Salzsäure gelöst. Ba bilde* «loh ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Das flltrat wird durch Zusatz von Anmoniak alkalisch £*«tpllt, Sie wässerige Lösung wird mit Methylenchiorid extr;bi?ri; und die organische Schioht über Natriumsulfat ictrc^Mt. Der " '* 909£Ce/09S3

Abdestillieren des Methylenchlorids erhaltene Rückstand wird in 500 si Toluol gelöst. Die erhaltene lösung wird 3 Stunden unter azeotroper Destillation von Wasser sum Rückfluss erhitzt. Das Toluol wird eodann abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei man 2,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-7-tri fluormethyl-lH-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 181-183° erhält»

Z-u einer Lösung von 4,6 g 2^--Bihydro-S-C2-pyridyl)-7-trifltiormethyl-lH-l^-benzodiazepin. in 50 ml lipJSF-Dimethylformamid setst man 850 mg Katriumhydrid (53$ in Mineralöl) zu» Mach Rühren während 45 Minuten setzt man langsam 1„6 ml Dimethylsulfat in 5 au. i^S-Dimethylformamid zu» Die Reaktionsmisolrang erwärmt sich und wird in einem Wasserbad auf etwa 20° abgekühlt» Die !©aktionsmischung wird hierauf 3 Stunden bei Eaumtemperatur gerührt und sodans In 600-700 ml kaltes Wasser gegossen. Man extrahiert mit Aether, wäscht die Aethereehicht ' Wasser ρ trsoknst über Natriumsulfat uafi engt zur Trock^ae ein.

lückstaad wird au einsx* Mischung von Benzol υ&ά. Htxan gegeben. ' ."Crb ^s'sild©t@g kristallisierte Produkt wird craroh Filtration e&tfexat« Bas FiItrat wird im ¥akiium zur Ofyoekene gebracht, iir, Sessel gelöst ητΛ mi 60 § AluBiini«mosjd adsorbiert. Durch Bluierea mit einer" MisQhwig von B®nml uad M@thyl«no^lori,d or·+ ~ hält mm 2₉ J-Dihydro-l-aethyl-S-C 2-pyridyl}-7*trlfluerntthyl-lS-1,4-^tS¹SOaIaSSPiSj, &&M mw Hesceo. tn "Form Ύ&η leloht gtlfctn StHh* -3h«R -worn ScfemölEpimkt 127=3.23°

BAD

U45892

Dae Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 125 ml Butyllithium (15$ in Hexan) In 250 aal Aether wird auf -50° abgekühlt und unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur sorgfältig mit 18 ₉ 2 ml 2-Bronpyridin in 75 ml Aether versetzt. Nach 15 Minuten versetzt man sorgfältig mit einer Lösung

Un 100 ml Aetherv von 38,2 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitrilw)as Kühlbad wird sodann entfernt und die Reaktionemischung 90 Minuten gerührt. Sie wird auf 0° abgekühlt und durch Zusatz von 200 ml Wasser und anschliessend von 150 ml 3-n Salzsäure zersetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und die Aetherschicht durch Zusatz von 500 ml Aether verdünnt_s mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet» Der erhaltene Rückstand wird vom Aether befreit und aus Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(2-Chlor-5-trifluormethylbenzoyl) pyridin vom

K. aus Hexan Schmelzpunkt 59-60° erhält. Durch wiederholtes Umkristallisieren* erhält man farblose Rhomben vom Schmelzpunkt 67-69 «

Beispiel 4 Kaps elherst ellung

Bestandteile	?o-5- (2-pyridyl) -IH-I, A-	Pro Kapsel
7_Brom-2 ^ 3-dihydi benzodiazepin		50 mg
Lactose		125 mg
Haisstärke		30 mg
Talk	Gesamtnettogewicht 909806/0396	5 mg
*	210 mg

Das Arzneimittel wird mit Lactose und Maisstärke in einer geeigneten Mischvorrichtung gemischte Diese Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in die Mischvorrichtung zurückgebracht» Sodann wird der Talk zugesetzt und das Ganze gründlich durchmischte Das erhaltene Produkt wird in Hartgelatinkapseln abgefüllt.

Beispiel 5 Tablettenherstellung

Bestandteile Pro Tablette

7-Brom-2„5-dihydro-5-(2-pyridyl)-IH-I,4-benzodiazepin

Lactose Maisstärke Yorhydrolysierte Maisstärke Talk

CaIciumstearat

Gesamtgewicht 125 mg

25	mg
62	mg
25	mg
10	mg
2	mg
1

Das Arzneimittel, die Lactose_p die Maisstärke und die vorhydrolysierte Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung gemischt und mit Wasser zu einer Paste granuliert. Sodann wird auf eine geeignete Korngrösse zerkleinert und bei 45° etwa 16 Stunden getrocknet. Das trockene Granulat wird auf eine geeignete Korngrbs&e zerkleinert und in eine Mischvorrichtung gebracht· '

909806/0996 IAD original

Sodann setzt man Calciumstearat zu und mischt gleichmässig durch. Die erhaltene KiBchung wird zu Tabletten von einem Gewicht von 125 ag verpreest. Der Durchmesser der Tabletten beträgt 8 mm. Sie können entweder flach oder biconvex sein und können eine Bruchrille aufweisen. /

Beispiel 6 Suapeneionggranulat

Beatandteile Pro 100 mg Dosis

7-Broia-2,3-dihydro-S- (2-pyridyl) -IH-1,4-

benzodiazepin 100 mg

Gepulverter Zucker 2,610 mg Hatriuabenzosulfiaid 2,5 mg Hatriumcyclohexylsulfamat 37»5 mg Isopropylalkohol 853* etwa 500 ml Trockengewicht 2,750 mg

Arzneimittel ist bei längerer Lagerung in Wasser nicht stabil. Bs ist deshalb zwsokmäasig, die Suspension in Form eines trockenen, pulverföraigen Granulates zu bereiten, die kurz vor der Verabreichung durch Zusatz von Wasser in eine Suapensionsform übergeführt wird.

Das Arzneimittel und die anderen Bestandteile werden in eine geeignete Mischvorrichtung gebracht und gut durchgemischt. Sodann bringt man das Präparat in eine Zerkleinerungsvorrichtung und

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anschliessend wieder zurück in die Mischvorrichtung. Man granuliert mit 85#igem Isopropylalkohol, zerkleinert das Granulat auf die gewünschte Korngrössej breitet das feuchte Granulat auf mit Papier ausgelegten Tassen aus und trocknet über Kacht bei 50° bis der Feuchtigkeitsgehalt weniger als C,5$ ist. Das Granulat wird durch ein geeignetes Sieb zerkleinerte

Je 2ρ75 g des so hergeatellten Pulvere enthält 100 mg des Arzneimittelsο Bisses Pulver kann in Fläsehchen geeigneter Grosse abgefüllt werden und zwar in irgendeinem Vielfachen von 2,75 g, wobei man genügend Platz vorsehen mussj, um den Zusatz von Wasser au ermöglichens um eine fertig© Suspension zu erzeugen ₉ die 100 mg Arzneimittel pro 5 ml Suspension enthält» Z_aB_o können 27,5 g des Pulvers in ein mit Schraubdeckel versehenes dunkles IPläschchen abgefüllt werden^ das genügend Raum enthält» um durch Zusatz von Wasser eine fertige Suspension von 50 ml zu erzeugen. Die erhaltene Suspension wird 100 rag Arzneimittel pro 5 ml Suspension enthalten.

Beispiel ?
Parenteral^ Ziibereitungsform

Bestandteile Pro 100 mg Aanrallenfläschchen

7-Brom-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-

lH-l,4-b@nzödiazepin (lyophilisiert

sie Hyarochloria) 100 mg

Die Verbindung ist bei der Lagerung in Wasser nicht beständig, parenteral verwendbare Arzneimittelform wird daher al®

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lyophilislerter Feststoff zubereitet, welcher kurz vor der Verwendung durch Zusatz von Wasser in das Endpräparat übergeführt werden kann.

Eine 2#ige Lösung des Arzneimittels in frischem Wasser für Injektionszwecke wird mit verdünnter Salzsäure auf etwa pH 3»5 eingestellt, um das Arzneimittel zu solubilisieren. Die erhaltene Lösung wird durch Asbest mit einer Porengrö'sse von 1-2 u unter Anwendung von Vakuum filtriert. Das Filter soll vorher mit Wasser für Injektionszwecke gewaschen und das überschüssige Wasser durch Anwendung von Vakuum entfernt werden. Sodann wird die Lösung durch ein Kerzenfilter in einem sterilen Behälter filtriert. Die erhaltene Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile 10 ml Flintglasfläschchen (je 5 ml) abgefüllt und aseptisch mit speziellen für Lyophilisationszwecke gerillte Stopfen verschlossen. Die Stopfen werden so aufgesetzt, dass die Rillen den Durchgang von Wasserdampf während der Lyophilisierung gestatten. Die LyophiliBierung selbst wird wie folgt durchgeführt:

(a) Die Fläschchen werden auf -45 bis 50° abgekühlt, wobei die Temperatur in Kontrollfläschchen gemessen wird.

(b) Man stellt die Kühlvorrichtung auf -60° ein und evakuiert auf ein Vacuum von unter 0,02 Torr. Sodann führt man der Unterlage, auf welcher die Fläschchen

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stehen, durch zirkulierende Flüssigkeit von 14 während 24 Stunden Wärme zu und hält das Vakuum zwischen G,Ol und 0,02 Torr..

(c) Die Temperatur der Unterlage wird während 24 Stunden bei gleichbleibendem Vakuum auf 28° erhöht.

(d) Sodann wird die Unterlagstemperatur bei gleichbleibendem Vakuum während 24 Stunden auf 40°

erhöhte .

(e) Das Vakuum wird teilweise durch trockenen, sterilen Stickstoff ersetzt, so dass man etwa einen Druck von 100 Torr erhält.-Sodann werden die Fläschchen durch Verwendung einer im Innern angebrachtenPressplatte verschlossen. Sodann wird das Restvakuum entfernt und die Fläschchen endgültig verschlossen.

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Claims (1)

1. U45892

   Patentansprüche

   1. J Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten, dadurch gekennseiehnet, dass man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   CH-R

   (II),

   1 2
   verin E und R Wasserstoff oder niederes Alkyl und

   Έ? Wasserstoff, Halogen, Amino oder Nitro bedeuten, MLt lithiuo-AluminiuBhydrid umsetzt oder

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel}

   χχ:

   R^x HH

   C-O

   (III),

   909806/0996

   worin R Wasserstoff oder niedriges Alkyl und R-* Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

   CH-R² . (IV),

   2 worin .R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet,

   umsetzt oder

   c) eine Verbindung der allgemeinen formel:

   1 2 worin R und R Wasserstoff oder niedriges Alkyl und R Wasserstoff, Halogen, Trifluörmdhyl oder Amino bedeuten,

   mit Raney-Niokel in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt,

   909806/0996

   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   G=O

   (VI),

   Ax

   χ /

   ι ζ

   worin R Wasserstoff oder niedriges Alkyl und R^ Wasserstoff, Halogen, Trifluor&ethyl oder Nitro bedeuten,

   alt eiriem ß-Acylaminoäthylhalogenid umsetzt und die dabei anfallende Verbindung der allgemeinen Formel:

   N-CH₂CH₂-R

   (VII),

   worin R und R die gleichen Bedeutungen wie in der

   bbigen FörBel VI aufweisen, und R den Acylaminoanteil d«e ß-Acylaminoäthylhalogenid-Reaktionspartners darstellt,

   . 909806/0996

   hydrolysiert oder

   β) eine "Verbindung der allgemein«! Formel

   (VIII)

   worin R⁵ Wasserstoff, Halogen, frifluormethyl, Nitro oder Amino und X Halogen bedeuten, mit einem Alkylm-l,2-diajniri der allgemeinen Formel

   E² H₂F-CH₂-OH-BH₂ (IX)

   2
   worin R Wasserstoff oder niedere» Alkyl bedeutet,

   umsetzt und gewünschtenfalls ein in solcher Weise erhaltenes Reaktionsprodukt in ein Säureadditioneaale davon überführt·

   2. Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekennseichnet, dass aan in das Molekül den Substituente» E₉ trelbher einen niederen Alkylrest darstellt, einführt»

   909-808/099S bad ORiG«NAi-

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in jenen Fällen, in denen man eine Verbindung erhält, in welcher der Subatituent H Wasserstoff darstellt, nitriert.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in jenen fällen, in denen man eine Verbindung erhält, in welcher R eine Hitrogruppe darstellt, diese Verbindung reduziert, dass die entsprechende, aminosubstituierte Verbindung entsteht.

   ~5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das· man in jenem Falle, in welchem man eine Verbindung erhält, welche eine Aainogruppe enthält, die Aminogruppe durch einen Halogensubstituenten ersetzt.

   6* Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin der allgemeinen Formel

   909806/0996

   H45892

   12 worin E und R Wasserstoff oder niederes Alkyl und

   E Wasserstoff oder Nitro bedeuten, mit lithiumaluminiumhalogenid reduziert.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5» dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogen-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin herstellt.

   8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin herstellt.

   9. Verfahren nach Anspruch X, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Trifluormethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin herstellt.

   10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Trifluoraethyl-l-methyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepix& herstellt.

   11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass aan 7-Hitro«5-(2«.pyridyl)-2,3-dihydro-lE-l,4-benxodiazepin herstellt.

   12. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekenn· zeichnet, das© 7»Mtro-l-oethyl-5-(2-pyridyl)-2_i3-dihydro-lH- 1,4-oenzodiazepiR herstellt.

   so 9 a ü. s / z:. 12