[go: up one dir, main page]

DE2261444A1 - Neue aminoderivate von pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonitrilen und deren salze - Google Patents

Neue aminoderivate von pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonitrilen und deren salze

Info

Publication number
DE2261444A1
DE2261444A1 DE19722261444 DE2261444A DE2261444A1 DE 2261444 A1 DE2261444 A1 DE 2261444A1 DE 19722261444 DE19722261444 DE 19722261444 DE 2261444 A DE2261444 A DE 2261444A DE 2261444 A1 DE2261444 A1 DE 2261444A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
lower alkyl
ethyl
compound according
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19722261444
Other languages
English (en)
Inventor
Theodor Dr Denzel
Hans Dr Hoehn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Original Assignee
Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemische Fabrik Von Heyden AG filed Critical Chemische Fabrik Von Heyden AG
Publication of DE2261444A1 publication Critical patent/DE2261444A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Beschreibung 2261444
zur
Patentanmeldung
lieUG Aininoderivate von Pyrasolo (3,4-b)pyridin-5-~£arbonitrilcn und deren Salze
-Anmelderin: Chemische Fabrik von. Heyden G-mbH, München
Priorität v/ird beansprucht
23. Dezember 1971 aus U.S.A.-Patentanmeldung 211 675 24» Eovember 1972 aus U.S.A.-Patentanmeldung 3o9 291
Die Erfindung betrifft neue Aminoderivate von Pyrasolo(3>4-b) pyridin.-5-carbonitrilen und deren Salze, geeignete Verfahren zu ihrer Herstellung und die aus den neuen, eine das zentrale Hervensystem beruhigende Wirkung und ferner die intrazellulare Konzentration von Adenosin-3!,5'-Cyclomonophosphat steigernde Wirkung aufweisenden Verbindungen herzustellenden therapeutischen Mittel. Die neuen Verbindungen besitzen erflindungsgemäß die allgemeine Formel I
(D
worin E1 Wasserstoff, liiedrigalkyl, Phenyl oder Pheiiylniedxigalkylen,
Ι!,, V/aöserstoff oder ITiedrigalkyl,
3 09827/1130
BAD OHJOtMAL
226UU
R-, und R. jeweils Wasserstoff, Miedrigalkyl, Cyclonie^drigalkyl, flydroxyniedrigalkyl,
Rg,Rr,-PhGnyl mit der Bedeutung von Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl für sowohl R,- als auch Rr-,, Phenylniedrigalkylen, Diniedrigalkylaminonie^drigalkylen^oder R^ und R. zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eines der nachfolgenden heterocyclischen Ringsysteme, nämlich
IL,Rq-Aziridinyl, R0,Rc -Pyrr&lidino, Ro,Rq-Piperidin.o, E0,Rq-Pyrazolyl, RQ,R^-Pyrimidinyl, Rß,Rq-Pyridazinyl sowie Rq, Rq-Piperöi;iinyl mit der Bedeutung von V/asser stoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl für jeden der beiden Reste Rg und Rq,
"bedeuten, nebst den Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Die für die Symbole angegebenen Bedeutungen gelten für die gesamte Beschreibung, soweit nicht zur Hervorhebung von bevorzugten Vertretern eingeschränkte Bedeutungen angegeben sind« Gemäß den Definitionen kann die basische stickstoffhaltige Gruppe -IT-R., also sowohl eine acyclische Amino-
hälfte besitzen, die mit den Resten R, und R. mit den angegebenen Bedeutungen verbunden ist; es kann sich bei diesen Resten also auch um substituierte Phenylgruppen handeln, und zwar ist der Ring dann durch eine oder durch zwei einfache Substituenten, nämlich Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Trifluormethyl substituiert. Wenn R., und R. nicht Niedrigalkyl sind, dann ist vorzugsweise eine dieser beiden Gruppen Wasserstoff.
Die basische stickstoffhaltige Gruppe kann aber auch einen heterocyclischen Ring mit 3,5 oder 6 Ringgliedern sein, wobei auch eines der Ringglieder ein weiteres Stickstoffatom sein kann, nämlich bei Aziridinyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Piporazinylj jedes dieser Ringsysteme kann auch eine Hyuroxyniedrigalkylgruppe oder eine bis zwei Nicdrigalkylgruppen als Substituenten tragen.
309827/1130
i- 3 ...
Die Endprodukte der beschriebenen Beispiele erläutern die Art der erfindungsg einäße η Verbindungen. Als Vertreter bevorzugt sind solche, bei denen E, Wasserstoff ist, insbesondere dann, wenn IU einen zyklischen Substituenten oder eine substituierte oder unsubstituierte azyk3,ioclie Gruppe darstellt. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, bei denen R. Äthyl ist, R2 Wasserstoff oder Methyl ist, IU Butyl, Phenyl, substituiertes Phenyl oder tertiäres Amino ist, R, Wasserstoff ist und Rp- vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl ist.
Bei den genannten Niedrigalky 1- und liiedrigalkylengruppeii handelt es sich um ga-ad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und dergl. Die vier erstgenannten niedersten Vertreter sind bevorzugt. Benzyl und Pheüethyl sind die bevorzugten Phenylniedrig- · alkylengruppen. Alle vier Halogenatome können Verwendung finden, jedoch ist Chlor bevorzugt.
Die Cycloniedrigalky!gruppen sind alizyklische Gruppen mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und öycloheptyl, bei denen die 5- und 6-gliedrigen Ringe bevorzugt sind. .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden durch die folgende Serie von Reaktionen hergestellt.
Ein 5-Amiiiopyrazol der Formel II
(II)
worin R. etwas anderes als Wasserstoff ist (hergestellt analog der in Z.f. Chemie 10, Seite 386 (197O)) wird zur Umsetzung gebracht mit einem Alkoxymethylenacetessigsäure-
309 827/1130 · ~Ί-
ester der Formel III
R COO-alkyl
I5 y (HD
alkyl-O~C~C
COO-alkyl
durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 120 - 1300C,
Die daraus entstehende Verbindung der Formel IV
"" COO-alkyl
NH-rC-C
^COO-alkyl (IV)
wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diphenyläther bei etwa 2JO0C bis etwa 2600C cyclisiert, wobei der sich bildende Alkohol abdestilliert wird und eine
Verbindung entsteht mit der Formel V
mit einer Hydroxylgruppe in der ^--Stellung. R ist dabei Alkyl, vorzugsweise Kiedrigalkyl.
Das Produkt der Formel V wird alkyliert, d.h. es wird umgesetzt mit einem Alkylhalogenid wie Äthyljodid, und zwar in Gegenwart von einem Alkalimetallcarbonat, um eine Verbindung der Formel VI
309827/113 0
(VI)
zu erhalten, "bei der IL Alkyl, vorzugsweise'Hiedrigalkyl ist.
Durch Verseifung des Produktes der Formel VI, beispielsweise mit einer dazu üblichen Base, etwa einem Alkalimetallhydroxid wie Kaliumhydroxid, erhält man die Carbonsäure der Formel VII
OR
COOH
(VII).
Diese Carbonsäure wird in eine Verbindung der Formel VIII umgewandelt,indem man eine Behandlung mit einem organischen Säurechlorid durchführt, beispielsweise Thionylchlorid, und dann umsetzt mit gasförmigem Ammoniak. Man erhält eine Verbindung der Formel VIII
CONH,
(VIII)
Durch Wiederholung der Umsetzung mit dem anorganischen Säureohlorid unter Einsatz der Verbindung nach Formel VIII erhält man eine Verbindung der Formel IX
OR,
R2
C Ξ
309827/1130 3098^7/1130
-6-
Dieses Produkt der Formel IX wird dann umgesetzt in eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit dem geeigneten primären oder sekundären Amin der Formel X
(χ)
Diese Reaktion Ißwirkt man durch Behandlung der Reaktionspartner bei Zimmertemperatur oder auch bei erhöhten Temperaturen. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, einen Autoklaven zu benutzen.
Wenn R^ Wasserstoff sein soll, dann muß die vorstehend beschriebene Herstellungsverfahrensv/eise in einigen Stufen modifiziert v/erden. Für diesen Fall setzt man als Ausgangsmaterial an Stelle des 5-Aminopyrazols der Formel II, bei der R1 Wasserstoff ist, ein 5-Aminopyrazol der Formel II a
N \
NH,
T (H a)
CH2 R11
worin R2 die gleichen Bedeutungen besitzt wie vorstehend definiert, R11 eine aromatische Gruppe wie Phenyl oder Naphtyl ist oder vorzugsweise eine heterocyclische Gruppe wie Furyl, Pyridyl oder andere 5- und 6-gliedrige stickstoffhaltige Heterοsyklen. Dieses Ausgangsmaterial wird umgesetzt entsprechend den Verfahrensstufen, wie sie beschrieben sind bis zur Verbindung der Formel VI , weiche in diesem Falle in der 1-Position die Gruppe -( aufweist. Nach dieser Verfahrensstufe wird die -( Gruppe durch Oxydation mit einem anorganischen Oxyd entfernt, vorzugsweise mit Selendioxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 11o° bis I6o C. Auf diese Weise erhält man eine
3098 2 7/1130 ~y-
Verbindung dgr- Formel VI, "bei der IL Wasserstoff ist. Danach wird die weitere- Behandlung so wie beschrieben fortgesetzt, . . . ' . .
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, welche ebenfalls in den Rahmen der Erfindung gehören. Zu den Salzen gehören Säureadditionssalze, insbesondere die nichttoxischen, physiologisch verträglichen Vertreter dieser Salze. Die Basen der Formel I bilden die Salze durch Umsetzen mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren, wobei sich Säureadditionssalze bilden wie beispielsweise Halogenwasserstoffsalze (insbesondere Chlorwasserstoffsalze) Sulfate, Nitrate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Malate, Zitrate,. Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, .Cyclohexansulfonate, Cyclohexansulfamate usw. Die Säureadditionssalze stellen häufig ein bequemes Mittel zur Isolierung des Produktes dar, wozu man ein solches. Salz in einem geeigneten Lösungsmittel bildet, in welchem das Salz unlöslich ist; das sich ausscheidende'Salz wird dann abgetrennt, mit einer Base wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid neutralisiert zwecks Herstellung der freien Base der FormelΊ. Dann können aus dieser freien Base durch Umsetzen mit einer A'quivalentmenge der gewünschten Säure ein als Endprodukt gewünschtes Säureadditionssalz gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Beruhigungsmittel für das zentrale nervensystem und können als Tranquilizer oder ataraktische Mittel verwendet werden zur Erleichterung von Angst- und Spaiinungszuständen bei Säugern,, beispielsweise Mäusen,. Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säugern, in ähnlicher Weise wie Chlordiazepoxid. Für diesen Zweck wird eine Verbindung oder auch ein G-emisch der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel I oder ein nichttoxisches, physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon oral oder parenteral in einer konventionellen Dosierungsform gegeben, also beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Injektionen oder dergl. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise
309827/1130 ■-■■... -β-
2261U4
2 "bis 4 Teildosierungen pro Tag wird zubereitet auf einer Basis von etwa 1 - 5o mg / kg pro Tag, vorzugsweise, etwa 2 - 15 mg / kg.pro Tag. Die Wirkstoffe können wie üblich formuliert v/erden in oralen oder parenteralen Dosierungsformen durch Vermischen mit 10 - 250 mg eines üblichen Trägerotoffes pro Dosierungseinheit unter Zugabe von Exzipientien, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Geschmacksstoffen und dergl., so wie es in der pharmazeutischen Praxis sich bewährt hat. '
Die neuen erfindungsgomäßen Verbindungen erhöhen auch die intraEellulare Konzentration von Adenosin-3!,5'-cyclomonophosphat und sie können demzufolge benutzt werdenjum die Symptome von Asthma zu mildern; man gibt die Stoffe zu diesem Zweck in einer Menge von etwa 1-10 Big/kg/Tag,'vor zugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg, und zwar als Einzeldosia oder in zwei bis vier unterteilte Tagesdosen, in den üblichen oralen oder parenteralen Dosierungsformen wie sie vorstehend bereits beschrieben sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
ester
245 g i-Äthyl-5-aminopyrazol (2,2 Mol) und 476 Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester (2,2 Mol) werden auf 120 C (Badtemperatur) während 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Der bei dieser Reaktion sich bildenden Äthylalkohol wird durch einen , V/asserabscheider abgetrennt. Danach wird durch Vakuumdestillation (Siedepunkt bei 0,1 mm Hg = 154 bis 16o C) gereinigt.
309827/1130 -9-
2261U4
Man erhält 52o g (84 f<> der Theorie) an einem schnellkristallisierenden Öl, nämlich dem oben angegeben Ester, mit einem Schmelzpunkt von 50 bis 53 C.
Die Verbindung wird aus η-Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 55 bis 57°0.
b) 1-Äthjj.-4-^^^
säureäthylsster
253 g (((i-Äthyl-5-pyrazolyl) amino )niethylen)malonsäurediäthylester (o,o9 Mol) werden in 77o g Dipheiiyläther gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf. 235 - 25o°C (Badtemperatur) erhitzt und zur Umsetzung bei dieser Temperatur während 1 bis 2 Stunden gehalten, wobei der entstehende Äthylalkohol kontinuierlich abdestilliert wird. Der letzte Rest des Alkohols wird durch einen Wasserabscheider abgetrennt. Der Diphenylather wird durch Destillation in einer Franktionierkolonne im Vakuum abgetrennt. Der oben angegebene Äthylester wird bei einem Siedepunkt (0,05 mm Hg) von 115 - 12O0C gewonnen; Ausbeute 195 g■= 92 fi der Theorie, Schmelzpunkt 85 - 870C. Die Verbindung wird aus Benzol (90 - 1000C) umkristallisiert und der Schmelzpunkt steigt dabei auf 87 - 890C.
c) 4^Äthoxy~1-äthyl-IH-pyrazolo(3 f 4-b)pyridin-5~oarbonsäureäthylester
Man gibt in eine Lösung von 259 g (1,1 Mol) 1~Äthyl-4-hydroxy-1II-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester eine Menge von 1.700 ml Dimethyiformamin, 400 g gut gepulvertem Kaliumcarbonat und 300 g Äthyljodid. Das Reaktionsgemisch wird während 7 Stunden bei 650C gerührt und dann unter Saugen noch heiß abfiltriert von dem überschüssigem Kaliumcarbonat. Nach Stehen über Nacht erhält man 165 g des oben angegebenen Esters, der aus der Lösung auskristallisiert; Schmelzpunkt 112 - 1150C. lach dem
309827/1130 . _1o_
- 1ο -
22614/./,
Abdampfen der Mutterlauge erhält man zusätzlich* öö g der Substanz. Die Gesamtausbeute beträgt 85 tfo der Theorie. Die Verbindung wird aus Benzol (90 - 1000C) umkristallisiert und das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 113 - 1150G.
d) 4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3 ? 4-b)pyridin-5-carbonsäure
263 g 4-Äthoxy-1-äthyl~1H-pyrazolo(3»4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester (1 Mol) werden mit einer Lösung von 114 g Kaliumhydroxyd (2 Mol) in 1 1 Äthanol bei 600C während 12 Stunden behandelt. Nach dieser Zeit wird daä Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben und der Rückstand in 1,5 1 Wasser aufgelöst. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure erhält man die oben angegebene Säure als Niederschlag. Umkristallisieren aus Alkohol ergibt 215 g (91 i° d.Th.); Schmelzpunkt 198 -1990C
e) 4-Äthoxy-1 -äthyl-1 H-pyr asolo( 3»4-b )pyridin.-5-carbo:carnid
117,5 g 4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäure (0,5 Mol) v/ird langsam unter Rühren in eine Menge von 300 ml Thionylchlorid eingegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden am Rückfluß gekocht, das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand in 1 1 wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst. Während 3 Stunden v/ird gasförmiges Ammoniak durch die Lösung unter heftigem Rühren bei 6O0G eingeleitet. Nach dieser Zeit wird die ausgeschiedene Produktmenge, das oben angegebene Carboxamid, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 92 g (94 i° d.Th.) Schmelzpunkt 168 - 17O0C.
f) 4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(314-b)pyridin-5-carbonitril
117 g 4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3j4-b)pyridin-5-carboxamid (0,5 Mol) werden einer Menge von 350 ml Thionyl-
309827/1130 -11--
226U44
chlorid hinzugefügt.und das Gemisch wird während 5 Stunden am Rückfluß gekocht, lach dieser Zeit wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert, der' Rückstand wird mit gesättigter latriumbicarbonatlösung neutralisiert und viermalig mit je 1oo ml Portionen Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Alkohol 82 g des oben angegebenen Carbonitrils (76 cf> d.Th.), Schmelzpunkt 175 - 1760C. .
g) 4-Butyiamino-1 -äthyl-1 H-pyrazol ο ( 5i? 4-b )pyr idin-5-c ar bonitril
2,16 g 4-Äthoxy-1-^äthyl-1'H-pyrazolo(3>4-b)pyridin-5-carbonitril (0,01 Mol) werden während einer Stunde zusammen mit 1o ml n-Butylamin am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 50 ml Wasser versetzt und durch !Filtration von der Ausscheidung abfiltriert. Die Ausscheidung, nämlich die oben angegebene Substanz, wird aus Petroläther tunkristallisiert und ergibt eine Ausbeute von 1,8 g (74 i° d. Th.) mit Schmelzpunkt 111-1120C.
Beispiel 2
4-Buty1aminο-3-methy1-1H-pyrazοIo(3,4-b)pyr idin-5-carb onitri1
a) ^1(J[I-^2-FurylJme^t^^ malonsaurcdiäthyle^t er
177 g 1-(2-Puryl)methyl-3-methyl-5-aminopyrazol (1 Mol) und 216 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester (1 Mol) werden auf 1300C erhitzt, bis die theoretische Menge an Alkohol abdestilliert ist. Das zurückbleibende Öl, nämlich der oben angegebene (((i-(2~]?uryl)methyl-3-niethyl-5-pyrazolyl)amino) rnethylen)malonßäurediäthylester, wird aus Methanol urnkrißtallisiert. Man erhält 3o5 g (80 ?S d.Th.) mit Sclimelzpunlct
950C.
3 0 9 8 2 7/1130 ' ;;: -12-
226UU
347 g (((1~(2-furyl)methyl-3-methyl-5-pyrazolyl)amino) jnethylen)inalonsäurediäthylester (1 Mol) werden in 1 1 Diphenylether gelöst und während 2 Stunden auf 2400C erhitzt. Das Äthanol, welches sich bildet, wird kontinuierlich abdestilliert. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand, die oben angegebene Substanz, wird aus Methanol urakristallisiert. Man erhält 182 g (60 d.Th.) mit Schmelzpunkt 820O.
150 g *4-Hydroxy-1-(2-furyl)methyl-3-methyl-pyrasolo-(3,4-b) pyridin-S-carbonsäureäthylester (0,5 Mol) sowie 140 g Kaliumcarbonat und 155 g Äthylj οdid werden in 500 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren während 10 Stunden bei 60 C gehalten. Nach dieser Zeit wird das überschüssige Kaliumcarbonat zusammen mit dem ausgeschiedenen Kaliumiodid abfiltriert« Das Pi3.trat wird mit 500 ml Wasser verdünnt. Dabei scheidet sich der oben angegebene Ester aus und wird aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute 125 g (76 i» d.Th.) mit Schmelzpunkt 820C.
d) 4--A^tI-]. ο xx^3,HTiet hy ^-JJj
16, /I g 4-£thoxy-i -(2-furyl )met]iyl~3-methyl-pyrasolo (3,4-b) pyridincarbonsäureäthylester (o,o5 Mol) und 11,1 g Selendioxid (0,1 Mol) werden in 50 ml Diäthylenglykoldimethyläther suspendiert und auf 160 C erhitzt. Wach Zusatz von wenigen Tropfen V/asser wird die Temperatur während 1 i/2 Stunden aufrecht erhalten. Wach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Piltrat mit 20 ml Wanυer verdünnt. Dabei bildet sich der oben angegebene Ester als Rückstand und wird aus Äthanol umkristallinicrt.
309827/1130
carbonitr il.
Durch Behandlung decs Produktes aus Yerfahrensschritt d gemäß der ,Verfahrensweise you d, e, f und g des Beispiels erhält man die,oben angegebene Substanz.
Beispij3l_ 3
l^
carbonitril - .-
a) t1-Äthyl-6~meth^l-4-h^dro carbonsäureäthylester
51,1 g i-Äthyl-5-aminopyrazol (0,46 Mol) und 101 g Acetomalonsäureäthylester (0,5 Mol) werden zu einer Menge von 224 g Polyphosphorsäure hinzugegeben. Bas Gemisch, wird unter Rühren bei 1200C während 3 Stunden erhitzt. Nach · dieser Zeit wird das Gemisch abgekühlt, mit 1000 ml Wasser verdünnt und nachfolgend zweimalig mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten werden über natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert« Die Umkristallisierung des Rückstandes (67 g) in Petroläther ergibt den oben angegeben 1-Äthyl~6-methyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo (3j4-b)pyridin-5-carbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 118°-120°C.
b ) Äthoxy~-1-äthyl-D^me^^ carbons äur eäthyle s ter
Durch Behandlung des Produktes aus Verfahrensschritt a mit Kaliumcarbonat und Äthyljodid gemäß der Verfahrensv/eise von Beispiel 1 c und Aufarbeitung des Produktes wie in diesem Beispiel erhält man den oben angegebenen Ester.
309827/1 130
226UU
c) 4-Äthoxy-1-U thyI-6-me thy1-1H-pyrazo1ο(3 > 4-b)pyridin-
5-c ar bonsäur ο .
Das Produkt aus'Verfahrensschritt "b wird mit Kaiiumhydroxid behandelt und aufgearbeitet wie in Beispiel 1 d, woraus sich die oben angegebene Substanz ergibt.
py-i-ät^^^^ carbonaraid
Das Produkt aus Verfahrensschritt e wird mit Thionylchlorid behandelt und wie in Beispiel 1 e auf.gearbeitet, um die oben angegebene Substanz zu erhalten.
e) '4 rÄffioxy,- Kit hy 1-6-me t hy 1 -1 H-pyr azo 1 ο (3 > ,4 -b) py r i d in- 5 -
carbonitril
Das Produkt aus Verfahrensschritt d wird wiederum behandelt mit Thionylchlorid und aufgearbeitet wie in Beispiel 1 f, wodurch man die oben angegebene Substanz als kristallinisches Produkt mit einem Schmelzpunkt von 180 - 1820C erhält.
f) 4-Butylamino-1~äthyl-6-methyl-1H-p^ 5-carbon! t rJiJL
Das Produkt aus Verfahrensschritt e wird mit n-Butylamin gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 g am Rückfluß gekocht um 4-Butyl-amino-1-äthyl-6-methy1-1H-pyrazoIo(3i4--b) pyridin-5-oarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 159 - 1600C zu erhalten.
Beispiele 4-28
Mit der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der angegebenen Ausgangsmaterialien die in der Tabelle angegebenen Produkte.
-15-309827/1130
co
σ		 Beispiel Rl
co
co 4 C6H5CH2
^ 5 C6H5
ίο
"ö
. 9
10
C2H5
C2H5
C2H5
R,
CoH
2n5
CH3
CH-
C2H5
CH-
C-N
-NH,
C2H5
C2H5 CH,
CH-
NHC4H9 (n) NHC4H9(n)
NH-C6H5
Rr
CH.
C2H5
ro
NJ
226UU
in O
cn K
υ"
(N S f If S\ If „
IT)
(N U
M U
■«·
CN O
O) -H ft
in to r~- co
r-4 t-l r-4 1-4
309827/ 1 1 30
O CD OO
Beispiel
19
20 21 ■
22 23
24 '25
26
27
28
R-
C2H5
C2H5
C2E5
CH3
C2HS
C2H5
C2 H5
C2 H5
C2 H5
H H
CH,
-NH-/'
-NHCH-
-NH-
-N-C2H4N1
-NHCH2CH2-/ -CH.,
CF.
-CH.
-<PCH3
H * CH-
CH.
H H
U)

Claims (13)

  1. Chemische Fabrik von Heyden GmIuI Sq-3S/H-77-P (3o9- 29Ί-Η)
    44 ·
    Patentansprüche
    Neue Amino derivate von Pyrazolo(3i4-b)pyridin-5-carbo~
    nitrilen und deren Salzen, ge ken η ze ichnet durch die folgende allgemeine Formel I
    worin R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrig-
    alkylen,
    Rp "Wasserstoff oder Niedrigalkyl,
    R, und R. jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cyeloniedrigalkyl,
    Hydroxyniedrigalkyl,
    Rg,R7-Phenyl mit der Bedeutung von Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl für sowohl R^- als auch R7, Plienylniedrigalkylen,
    Diniedrigalkylarninoniedrigalkylen oder
    R-, und R. zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eines
    der nachfolgenden heterocyclischen Ringsysteme, nämlich
    RgjRq-Aziridinyl, Rg,Rq-Pyrvclidino, Ro»Rq-Piperidino, R^,Rg-Pyraaplyl, Ro,Rq-Pyrimidinyl, Rn»Rq-Pyridazinyl sowie Rq,Rq~ Piperazinyl mit der Bedeutung von Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl für jeden der beiden Reste Rq und
    "bedeuten, nebst den Säureadditionssalaen dieser "Verbindungen.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzei.ch net, daß R1 Äthyl ist, R., und Rc jeweils Wasserstoff sind und R- Butyl ist«
    309827/1130
    QRJÖINAL JNSPECTiD
    226U-44
  3. 3« Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R1 und R, jeweils Niedrigalkyl und R2, R, und R1- jeweils Wasserstoff, sind.
  4. 4« Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R. Hiedrigalkyl ist, Rp, R* und Rp- jeweils Wasserstoff sind und R, Phenyl ist.
  5. 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4» bei der die Niedrigalkylgruppe Äthyl ist.
  6. 6ο Verbindung nach Anspruch 1, bei der R., R7 und R1-"jeweils Wasserstoff und Rp -sowie R, jeweils Niedrigalkyl sind.
  7. 7· Verbindung nach Anspruch 6,-bei der R^ Methyl und R. Butyl ist.
  8. 8o Verbindung nach Anspruch 1, bei der "R-, R^ und R1-jeweils Niedrialkyl und R9 sowie R, jeweils Wasserstoff sind.
  9. 9· · Verbindung nach Anspruch 8, bei der Rp Äthyl, R^ Butyl und R5 Methyl ist.
  10. 10. Verfahren aur Herstellung einer Verbindung mit der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, dadurch g e k e η η.-zeichnet , daß man ein primäres oder sekundäres Amin -umsetzt mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
    v/orin R1, Rp und R1- die in Anspruch 1 angegebenen deutungcn besitzen«
    309827/1130
    - ?fl-
  11. 11. Verbindung der Formel IX,
    226HU
    (IX)
    worin R. V/asserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkylen ist,'Rp und Rr jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl sind und R1 Niedrigalkyl isto
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 11, bei der R1 und R1 jeweils Äthyl sind und R2 Wasserstoff ist und Rp- Methyl ist«
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 11, bei der R1 und R1 jeweils Äthyl sowie Rp und R1- jeweils Wasserstoff sind.
    309827/ 1 1 30
DE19722261444 1971-12-23 1972-12-15 Neue aminoderivate von pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonitrilen und deren salze Pending DE2261444A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21167571A 1971-12-23 1971-12-23
US00309291A US3804843A (en) 1971-12-23 1972-11-24 Amino derivatives of pyrazolopyridine carbonitriles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2261444A1 true DE2261444A1 (de) 1973-07-05

Family

ID=26906356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19722261444 Pending DE2261444A1 (de) 1971-12-23 1972-12-15 Neue aminoderivate von pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonitrilen und deren salze

Country Status (7)

Country Link
US (1) US3804843A (de)
JP (1) JPS4868596A (de)
CA (1) CA996560A (de)
CH (1) CH557369A (de)
DE (1) DE2261444A1 (de)
FR (1) FR2164866B1 (de)
GB (1) GB1419524A (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0193329A3 (de) * 1985-02-22 1987-08-19 Beecham Group Plc Pyrazolopyridine, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CN1056611C (zh) * 1994-06-16 2000-09-20 美国辉瑞有限公司 吡唑并吡啶和吡咯并吡啶,其用途和用于制备它们的中间体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA920592A (en) * 1970-05-28 1973-02-06 Denzel Theodor Amino derivatives of pyrazolo-pyridine carboxylic acids and esters

Also Published As

Publication number Publication date
US3804843A (en) 1974-04-16
FR2164866B1 (de) 1976-08-20
GB1419524A (en) 1975-12-31
CH557369A (fr) 1974-12-31
FR2164866A1 (de) 1973-08-03
JPS4868596A (de) 1973-09-18
CA996560A (en) 1976-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2224090C2 (de) 1-Alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-chinolin-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2237765A1 (de) Neue aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsaeuren mit deren estern und salzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DD150466A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine
DE2333603A1 (de) Neue derivate von dipyrazolopyridinen und ihre salze
DE2604748A1 (de) Aminoderivate von imidazo(4,5-b) pyridinen
EP0000074B1 (de) Neue Bispidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
EP0173933A1 (de) 1,6-Naphthyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2261444A1 (de) Neue aminoderivate von pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonitrilen und deren salze
DD236316A5 (de) 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2362979A1 (de) Aminoderivate von pyrazolopyridincarbonsaeuren
DE2519059A1 (de) Neue aminoderivate von 6-phenylpyrazolo(3.4-b)pyridinen
DE2346466A1 (de) Neue pyrazolopyridobenzodiazepinone mit ihren salzen
DE2123318A1 (de) Aminoderivate von Pyrazolopyridincarbonsäuren, deren Estern und Salzen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2253377A1 (de) Neue aryl-4-piperidylketonderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2225433A1 (de) Aminopyrazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone mit ihren Salzen, Herstellungsverfahren dafür und Arzneimittel daraus
DE2423060A1 (de) Aminoderivate von pyrazolopyridinketonen
DE2322073A1 (de) Neue aminoderivate von pyridopyridazincarbonsaeureestern und -carbonsaeuren mit ihren salzen
DE2215087A1 (de) Isoxazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone mit ihren Salzen
DE2550163C2 (de) Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen
DE2138528A1 (de) Pyrazolo(3,4 b)pyndin 5 carboxamide und deren Salze, Verfahren zum Herstellen solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran
DE2213076A1 (de) Isoxazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäuren, deren Ester und Salze
DE2446495A1 (de) Neue pyrazolo(3,4-b)thieno(2,3-d) pyridin-2-carboxylsaeuren und -saeureester
DE2359359A1 (de) Fluor-substituierte thioxanthene und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel
DD242406A5 (de) 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2356005A1 (de) Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee