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DE2223365C3 - Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, solche Derivate enthaltende pharmazeutische und veterinäre Zusammensetzungen sowie Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Derivate - Google Patents

Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, solche Derivate enthaltende pharmazeutische und veterinäre Zusammensetzungen sowie Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Derivate

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Publication number
DE2223365C3
DE2223365C3 DE2223365A DE2223365A DE2223365C3 DE 2223365 C3 DE2223365 C3 DE 2223365C3 DE 2223365 A DE2223365 A DE 2223365A DE 2223365 A DE2223365 A DE 2223365A DE 2223365 C3 DE2223365 C3 DE 2223365C3
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DE
Germany
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radical
compounds
carbon atoms
formula
stands
Prior art date
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Application number
DE2223365A
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English (en)
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DE2223365B2 (de
DE2223365A1 (de
Inventor
Neville Stanton Macclesfield Cheshire Crossley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
Publication of DE2223365A1 publication Critical patent/DE2223365A1/de
Publication of DE2223365B2 publication Critical patent/DE2223365B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2223365C3 publication Critical patent/DE2223365C3/de
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Description

sehen Eigenschaften, aber das Epimer, welches bei der Dünnschichtchromatographie stärker polar ist, ist auch das aktivere, wie z. B. im luteolytischen Test. Deshalb werden die stärker polaren C-15-Epimere bevorzugt.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Derivaten umfaßt (wegen der hohen luteolytischen oder stimulierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur) solche Verbindungen, worin R4 für ein Chlorophenyl-, Fluorophenj'-.Trifluoromethylphenyl- oder unsubstituiertes Naphthylradikal steht, insbesondere solche Verbindungen, worin R1 für das Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Hydroxyrnethylradikal steht, und ganz besonders solche Verbindungen, worin R4 für das 3- oder 4-Chlorophenyl-, 2- oder 4-Fluorophenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl- oder unsubstituiertes 2-Naphthylradikal steht Eine besonders bevorzugte Untergruppe umfaßt solche Verbindungen, in denen R1 für das Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Hydroxymethylradikal steht, R2 für das Hydroxyradikal steht und R3 für ein Wasserstoffatom steht, oder R2 und R3 gemeinsam das Oxoradikal bilden, A für das Vinylenradikal steht, X für das Methylen- oder Isopropyüdenradikal steht, Y für ein Sauerstoffatom steht und R4 für das 3- oder 4-Chlorophenyl-, 2- oder 4-Fluorophenyl-, 3-Trifluoromethylphe- »yl- oder 2-Naphthylradikal steht, wobei gegebenenfalls «in Methylsubstituent am 2-Kohlenstoffatom vorliegt
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
16-(4-Fluorophenoxy)-9«,l l«,15-trihydroxy-
17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-
prostadien-säure,
16-(4-Fluorophenoxy)-9a,ll«,15-trihydroxy-
prostadien-säure-methylester,
16-(2- Fluorophenoxy)-9«, 11 α, 15-trihydroxy-
17,18,1 g^O-tetranor-S-cis-13-trans-
prostadien-säure,
16-(4-Chlorophenoxy)-9«,1 Ιλ,Ι 5-trihydroxy-
17, ,8,1 g^O-tetranor-S-cis-13-trans-
prostadien-säure.
17,18,19^0-tetranor-5-cis-13-trans-
prostadien-säure-methylester,
16-(4-Chlorophenyl)-9a,l 1«,15-trihydroxy-
17.18,19,20-tetranor-5-cis-U-trans-
prostadienol,
16-(3-Chlorophenoxy)-9*,11«,15-trihydroxy-
17,18,19.20-tetranor-5-cis-13-trans-
prostadien-säuru
ipyJ..
17,18.1 g^O-tetranor-S-cis-n-trans
prostadien-säure-methylester,
öiSChlhJ
2-methyl-l 7,1
prostadienol,
9iX.11 *,15-Trihydroxy-16-(3-trifluoromethyl-
phenoxy)-17,18,19.20-tetranor-5-cis-13-trans-
prostadien-säure.
9λ,Ι 1«,15-Trihydroxy-16-(2-naphthyloxy)-
17,18,1 g^O-tetranor-S-cis-13-trans-
prostadien-säure,
l6-(4-Chlorophenoxy)-9Ä,11«,15-trihydroxy-
leiedihl^ieig^OlSi
13-transprostadien-säureund
16-(4-Chlorophenoxy)-11 λ,Ι 5-dihydroxy-9-oxo-17,18,19,20-tetr nor-5-cis-13-trans-Drostadien-säure.
Die erfindungsgemäßen Cyclopentanderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die an sich FOt die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. So werden die folgenden Herstellungsverfahren für die Derivate der Formel I der Erfindung vorgeschlagen:
A. Zur Herstellung von Verbindungen in denen R1 ein Carboxyradikal ist wird eine Verbindung der Formel
(ID
COOH
A · CHR6-X-- Y—
oder ein gemischtes Anhydrid derselben, wobei R7 R2. R3, A, X, Y und R4 ' ,' im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen l.üb^n, R^ und R6 jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yI-oxyradikal steht, in an sich bekannter Weise hydrolysiert, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
B. zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wird eine Säure der Formel
HO
COOH
ACH(OH)-X-Y-R4
worin R7, R2, R3, A, X, Y und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einem Diazoalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt: oder
C. zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wird ein Salz einer Säure der Formel III in an sich bekannter Weise mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt; oder
D. zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein Hydroxymethylradikal, R2 ein Hydroxyradikal, R3 ein Wasserstoffatom und Y ein Sauerstoff- oder
so Schwefelatom ist, wird ein Ester der Formel I, worin R1 für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, in an sich bekannter Weise reduziert.
Ein geeignetes gemischtes Anhydrid ist beispielsweise ein solches mit Essigsäure.
Die Hydrolyse im Verfahren (a) kann unter entweder sauren oder basischen Bedingungen ausgeführt werden, beispielsweise ί wäßriger Essigsäure oder in einer
ho wäßrigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetallcarbonats, wie z.B. Kaliumcarbonat in Methanol, und sie kann außerdem bei Raumtemperalu" oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu 60° C ausgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin A für ein
h-, Vinylenradikal st,;ht und Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, welches im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden soll, kann dadurch erhalten werden, daß man den bekannten Aldehyd IV
(Ac·= Acetyl oder p-Plienvlbenzo\ij mn einem Phosphonai der I ormel
K H1Oi, I'1 O (U -Cf) X Y R·1
Vi
(weiches aus Dimethvl-methvlphosphonat und einem F.ster der Forme!
R4 YX C()f)-Alkyi
in Gegenwart von Fiutyllithiuni hergestellt surd) odrr nut einem l'hosphoran der Formel
I'll.!' CU -CO X V- Κ"'
(weiches .in1· I riphenvlphosphin und einer Verbindung eier I 11nr·ei
R' -Y-X (I ICH. I
hergestellt wird) umsetzt, um ein ungesättigtes kei< >n Vl herzustellen. Das Keton Vl wird mit /.ink-horolndnd /um entsprechenden ungesättigten Alkohol \'ll reduziert, und die schützende Aeylgruppe wird dann "int Kaliumcarbonat in Methanol entfernt wobei ein iJiol VIII erhalten wird. Das Diol VIII wird als Bis-tctrah\- dropyranyl-äthcr geschützt, und der l.actonring wird dann mit Di-isobutvl-aluminium-hvdrid reduziert, wobei ein Lactol X erhalten wird. Alternativ κ,ιηη das Diol VIII auch mit Di-isobutyl-aluminium-hvdr:d reduzier·. werden, wobei ein Triol erhallen wird, wekhes acvliert
und seiekt i\ hydrolysiert werden sann. ;;m den Lactol-bis-estcr (X.R' - R" = Acvlovy) /u erhalten Das Lactol X wird mit dem Phosphoniumvlid-.-tnion umgesetzt, welches aus (4-Carbo\\but'.!)-tnphenvlphosphuniumbrumid und einer sl.nken Mase erhalten wird, um eine Carbons,nire (!er l-'ormei Il zu erzeugen.
Das Ausgang'-matenal der l'imiei II. worin Λ ein Atli\lenradikai 1St uiid Y ein S.iuei stoff- oder .Schwefelatom IM. das gemäß der Krfindung u-ι w endet w ι J. kann dadurch erhalten werden, dall man ein ungesättigtes Keton Vl in Gegenwart eim". Vi.igin l'alladuir^-iiiif- ! loizkohie-K,ital\ s.it';rs odi·· mr \i.. kcib· μ n ·. dn·.! hvdnerl. um ein uiige--.it!n-les Kctor II he'-zu-'ellet'. wcii'.'-if man dann d.i^ nben ;■ L'eL'eK :ie ^- i.'rl.iiM'en w lecK'iliolt. wobei .iber d,t> gesitiiL'U- Ke'on Xl .in^c :- des ungesättigten Ketons Vl '.i-i-wende! w rd
Das Allst.in/.'l'malt""|al der l.irtiiel il.'Anr1·. I·' im ein ■Scetoxvradikai ^tehi kann ·> i1- der cntsprei nenden
Ii. A. .
radikal stellt, n.inihch di.n-h Acviierung nu: f-s'-igs^ureanlndrid in Pyr.diti. wob ■ -^-l'stet '■ -t-emi^n'es-.ii' hvdrid erhalten wip.i.
Das Ausgängen.l'en.il dci i ormei I. Il oder IM «urin R- .ni! R! gemeinsam das ()\oradik.;l bilder ..'in .ins dem entsprechenden Xusgang^niaienai der !.irmei Il erhalten werden, worin R-' fiir fhciroxv steht .nd R' fur Wasserstoff sieht, nämlich durch (ΐ\κ!.ι:ιοη mit deir lones-Reagens ''.'hron>---aur·. in Aietotitun;' geeebenenfalls anschließende HydniKse der Te:rah;.drop\ranvlsehutzgruppen und \ eresterung der ( arhonsaureg·· :ipe.
( ι
O + IMeC)I, P CH-Cf)-X Y RJ X-Y-R"1
AcO
AcO
AcO
XYR4
OH
XYR4
(IX)
Ac steht fur ein Acylradika!
X-Y-R4
Hf) OH
(VIII)
OH
(X) XYR4
is wird natürlich darauf hingewiesen, daß eine erfindungsgemäße optisch aktive Verbindung dadurch erhaten werden kann, daß man das entsprechende Racemat tren,<t oder daß man die oben angegebenen Reaktionsfolgen mit einen) upiisch aktiven Zwischenprodukt ausführt, wie ι. W. einem optisch aktiven Aldehyd der Formel IV (Ac = Acetyl oder p-Phenyl-
Wie bereits festgestellt besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Profil von pharmakologischen Eigenschaften, welche sich von demjenigen der (Natürlich vorkommenden Prostaglandine \: t\ und -K.j dnterscheiclet. So ist beispielsweise 1b-(4-Fluorophen- #xy)-9\.11 ν 15-irihydroxv-1 7.18,! 9.20-tetranor-5-cis-13-irans-prostadien säure in einem liiteoh tischen Fest 4eim Hamster (orale Dosierung ungefähr 200mal Aktiver als Prostaglandin-Fjx und zeigt hinsichtlich der Stimulierende Wirkung auf den glatten Muskel
Wie bereits oben festgestellt, eignen sich die rfindungsgemaHen Verbindungen beispielsweise /um inleiten der Geburt. Fur diesen Zweck werden sie in • r gleichen Weise wie die natürlich vorkommenden "roM<iglandine-Ei und -Ej verwendet, d.h.. durch 'erabreichung einer sterilen, weitgehend wäßrigen Äsung, die 0.0! bis l(^g/ml. vorzugsweise 0.01 bis Mg/ml, von der aktiven Verbindung enthält, durch htravenöse Infusion, bis die Geburt beginnt. Für diesen !weck können die erfindungsgemäßen Verbindungen ych i!·, Kombination oder gleichzeitig mit einem » bärrnutterstimulanz. wie z.B. Oxytocin. in der !eichen Weise verwendet werden, wie Prostaglanin-F_?\ in Kombination oder gleichzeitig mit Oxotocin.
um Ua: Geburt einzuleiten.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für die Kontrolle des östruszyklus bei Tieren verwendet wird, dann kann sie in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotropin, wie /.. B. PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) oder HCG (human chorionic gonadotrophin) verwendet werden, um das Einsetzen des nächsten Zyklus zu beschleunigen.
So wird also gemäß der Erfindung weiterhin eine pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzung vorgeschlagen, welche ein erfindiingsgemäßes Prostansäiirederivat gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
Die Zusammensetzungen können in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form (beispielsweise Tabletten oder Kapseln), in einer für die Inhalation geeigneten Form (beispielsweise als Aerosol oder als ^iprayiCSiiMg/, in einer »ur piircritcrnic »cr«urciCirurip geeigneten Form (wie z. B. sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen) oder in einer für Suppositorien geeigneten Form (beispielsweise für analen oder vaginalen Gebrauch) verwendet werden. Wenn, wie bereits festgestellt, die erfindungsgemäße Verbindung zur Einleitung einer Geburt verwendet wird, dann ist die bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung eine sterile, im wesentlichen wäßrige injizierbare Lösung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch übliche Maßnahmen hergestellt werden und die üblichen Excipientien enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel
Eine Lösung von 120 mg !^-Hydroxy-16-phenoxy-I 1*.15-bis(tetrahvdropyran-2-yloxy)-l7,18,19,20-tetra- |K>r-5-cis-13-trans-prostadien-säure in 1,5 ml eines 2:1-temischs aus Essigsäure und Wasser wurde 4 st bei 0"C gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft.
nd der Rückstand wurde in 2 ml verdünnter Wäßriger Matriumbicarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung
rurde 3mal mit jeweils 2 ml Äthylacetat extrahiert, und ■ ie Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung rurde mit 2n wäßriger Oxalsäure auf pH 3 bis 4 ngesäuert. und die angesäuerte Lösung wurde 4mal mit ι t 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte rurden mit einem 1 : I-Gemisch aus gesättigter ociisalzlösung und Wasser gewaschen und dann
getrocknet Nach Abdampfen des Äthylacetats bestand der Rückstand aus einem Gemisch der C-15-Epimeren von 9«.! liiclS-Trihydroxy-ie-phenoxy-^.lS.lWO-tetranor-5-cis-13-transprostadien-säure. Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten, welche durch die Firma Merck in Darmstadt bezogen worden waren, unter Verwendung eines Gemischs aus Benzol, Dioxan und Essigsäure (20 :10:1) als Entwicklungsmittel trennte die C-15-Epimeren, weiche Rf-Werte von 03 bzw. 0,4 aufwiesen. (In diesem Beispiel beziehen sich die Rf-Werte auf Silicagelplatten. die von der Firma Merck in Darmstadt bezogen wurden, und außerdem wurden die Flecken entweder durch Fluoreszenz oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer-ammonium-nitrat in Schwefelsäure ermittelt.) Das iunr.-Spek-■iii trum eines jeden Isomers (in deuteriertem Aceton) besaß die folgenden charakteristischen Banden (ö- Werte):
5,6—6,1 breites Multiplet, 5 aromatische Protonen
r, 4,2—4,8 breite Multiplete,4 olefinische Protonen
2,9 - 3.8 breite Multiplete, 3H, H - C - O und
4 austauschbare Protonen
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-tetrahy-
vi dropyranyl-äther kann wie folgt hergestellt werden:
69 ml einer 1,2m Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan wurden zu einer Lösung von 103 g Dimethyl-methylphosphonat in trockenem Tetrahydrofuran bei -780C in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 4,1 g Phenylacetylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 4 st bei —78° C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem
w) Druck entfernt Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 100 ml Äther und 20 ml Wasser geschüttelt und die organische Phase wurde abgetrennt, und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde in einem Kolbendestillationsapparat bei einer Ofentemperatur von 1600C und bei 0,1 mm Druck destilliert wobei Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonat erhalten wurde.
Fine Lösung von 1.0! g Dimethyl-2-oxo-J-phenoxyprnpylphosphonat in 20 ml trocknem 1,2-Dimcthoxyäthan mit -78"C wurde mit 2.75 ml einer 1.2-m Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan behandelt, und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 1,95 g 4-ß-\ ormy\-2,33*.ß,b\ßtetrahydro^-oxo-Sa-fp-phenylben/.oylodyJ-cyclopentono[b]furan in 10 mi 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben, und nach I st wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, worauf dann alle Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck unterhalb 35'1C tntfei nt wurden. Der Rückstand wurde auf Florisil unter Verwendung einer Lösung von Äthylacetat in Methylenchlorid als Lösungsmittel Chromatographien, wobei das ungesättigte Keton als weißer Feststoff erhalten Wurde [RF = 0,6(1 : 1 Äthylacetat/Benzol)].
Zu einer Lösung von 500 mg des ungesättigten Kctons in 20 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan mit ψ C w'ürucü 1,5 rill ciiicf 0,5iVr LuMii'r^ vuil /.itik-uumitvdrid in 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch Wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und hierauf wurde eine gesättigte Natrium-hydrogen-tartrat-lösung tugegeben, bis das Schäumen aufhörte. Schließlich Wurden 100 ml Äthylacetat zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einem 1 : !-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch von epimeren ungesättigten Alkoholen erhalten wurde.
[Rf = OJ(I : 1 Äthylacetat/Benzol)].
500 mg der Mischung aus epimeren ungesättigten Alkoholen wurde heftig 2 st mit 140 mg fein pulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat in 10 ml Methanol gerührt. Dann wurden 2,1 ml In Salzsäure zugegeben, Worauf sich der Zusatz von 50 ml Äthylacetat anschloß. Die organische Schicht wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und fesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, •nd die Lösungsmittel wurden dann abgedampft. Der Rückstand wurde auf 20 g Florisil Chromatographien. tlution mit Äther entfernte Nebenprodukte, und eine •!!schließende F.lution mit Äthvlarptat prtrah pin CemischderC-IS-epimeren-DiolefRF = 0,2 (Athylacetat)].
Zur einer Lösung von 316 mg der epimeren Diole in 1 ml Methylenchlorid wurden unter einer Stickstoffat-•tosphäre langsam 1,2 ml umdestilliertes 2,3-Dihydropy- Hn und 0,1 ml einer l%igen Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach 10 min wurden 3 Tropfen Pyridin zugesetzt und dann wurden noch 50 ml Äthylacetat zugegeben. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet Abdampfung der Lösungsmittel ergab ein Gemisch aus epimeren Bis-tetrahydropyranyl-äthern in Form eines klaren Öls. Rf=0,6 (Äthylacetat).
Zu einer Lösung von 420 mg der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther in 10 ml trockenem Toluol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei —78° C 1 ml einer Toluollösung zugegeben, welche 2J2 Milümol Di-isobutyl-aluminium-hydrid je ml Lösung enthielt Nach 15 min wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 3 ml Methanol abgeschreckt, und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur wurden 25 ml eines 1 :1 -Gemisch* aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde dann 3mal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch der Epimeren von 2,3,3ft/?M/?-Tetrahydro-2-hydroxy-4ß-[4-phenoxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-transbutenyl]-5(ii-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno[b]furan erhalten wurde.[RF = 0.4(! : 1 Äthylacetat/Benzol)]. 1,11 g fein pulverisiertes (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid wurde 1 st unter Vakuum auf lOO^C erhitzt. Der evakuierte Reaktionsbehälter wurde mit einer trockenen Stickstoffatmosphäre gefüllt, der Feststoff wurde in 5 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 2.35ml einer 2m-Lösung von Methansulfinylmethylnatriiim in Dimethylsulfoxid zugesetzt, worauf sich der Zusatz einer Lösung von 400 mg des Epimergemischs des Cyclopcnteno[b]furan-bis-tetrahydropyranyläthers in einer Mischung aus 10 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml Benzol anschloß. Die Lösung wurde 3 st gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat geschüttelt, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und 2mal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2n Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert und 5mal mit jeweils 10 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Äther und Petroläther (Kp 40 bis 6O0C) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfung der Lösungsmittel ergab 9λ-Hydroxy- 16-phenoxy-1 Ιλ,Ι 5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure als klares öl. [Rf = 0.5 (Äthylacetat)].
Beispiel 2
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Phosptv. natrea-ΟΡΠ7 vprwpnHpt wnrrip linrl wnhpi Hip in Hpr Fnlcjp
angegebenen Verbindungen erhalten wurden. Die Produkte wurden durch n.m.r.-Spektroskopie identifiziert und sind in der Folge entweder durch den Rf-Wert von Dünnschichtchromatographie oder durch genaue Massenmessungen durch Massenspektroskopie von entweder dem Molekularion oder dem (M^-Methyl)-Ion (je nachdem was zweckmäßiger war) des Tetra(trimethylsilyl)derivats charakterisiert. Dieses Derivat wurde dadurch hergestellt daß die der Massenspektroskopie zu unterwerfende Verbindung zu Bis-trimethyl-silyl-trifluoroacetamid, welches 1% Trimethylchlorosilan (Regisil; eingetragenes Warenzeichen) enthielt zugegeben wurde und das Gemisch 1 st stehengelassen wurde. In einigen Fällen wurde das Phosphonatreagenz oder das ungesättigte Ketonzwischenprodukt charakterisiert Entsprechende Daten für diese Verbindungen sind ebenfalls angegeben.
HO
HO
COOH A-CH(OH)-X-OR*
Nr.
2 Isomer") Phenyl -CH :CH- -CH,- Enon
3 Phenyl -(H :CII- -CH(CH1)- Fp( C )
4 mp Phenyl -CH :CII- -(CH2),- 155- 158
5 ip Benzyl -CH CH- -CW-
6 mp 2-Naphthyl -CH :CH- -CH2- —
7 ip 4-Chlorphenyl -CW :CH- -CH,-
8 mp 4-Chlorphenyl -CH2CH2- -CH2- 120-122
9 Ip 3-Chlorphenyl -CH :CH- -CH2-
10 gemischt 2-Chlorphenyl -CW : Cl-I- -CW,- 99-101
1 1 mp 2,4-Dichlorphenyl ■-CH :CH- -CH2- 185-187
12 mp 4-Bromphenvl -CH :CII- -CH2- 132-135
1 5 ip 4-Fluorphenvl -CH:CH- -CH2-
14 mp») 4- FoIvI -CII (H- -C-H2- 132-135
15 ipa) 3-ToIyI -CII CW- _("1|,_
16 mp 4-t-Biitylphen>l -CH :(."H- -CH2-
17 Ip 3-Trifluoromcthvlphcnvl - C Il (H- ~ CW;-
18 ~.p 4-Mrthoxynhi'nvl — < "11 · I I I _ C H: i29— i32
mp 2-Methoxyphctiyl -CH :( H- -CII2- 136-138
Mr gemischt Masscnspektnim I'hosphimai —
mp gefunden !'..■n.-ci-.net Kp ( C/mm) 162
I Ip M · =678.3610 H7S.3625 178-185/0.05
gemischt M · =678 149
2 mp M*-CH) = 677.3540 67 7.3545 175/0.2 140-141
Ip M' -692 692
3 gemischt M* =706.3921 706.3938 166-168/0.1 —
mp M ^= 706 115-117
4 ip M' =692.3753 692.3781 170/0.1
5 mp M ' = 728.3744 728.3781 Fp = 85-867C —
6 Ip M ^-CHj = 697.2948 697.3001 170-173/0.1
mp M' =712 712
7 Ip M - = 714.3399 714.3391 170-173/0.1
M" = 714
8 M"—CH3 = 697,2297 697.3000 180/0.2
M-=712 712
ο \A 4. „ 7 t 1 Oil C I 7*t 1 / O/U. !
to M - -CH3 = 731,2599 731.2609
11 M * -CH3 = 741,2485 741,2497 —
12 M+= 6963468 696.3529
M+=696
13 M+= 092,3738 692,3781 164/0,05
N M" =6923752 692,3781 180/0,5
M+= 692
15 M+ = 734,4213 734,4251 —
16 M+=7463467>>) 7463499
c)
17 M+ =7083717 7083731
M+=708
18 M+ =7083710 7083731
M+=708
*) mp = starker polares, Ip = weniger polares Isomer bei Silicagel-Dünnschichtchromatographie. al Produkte synthetisiert aus den stärker poiaren bzw. weniger polaren Enolzwischenprodukten. bj Rf=0,45 nach 2 Versuchen bei Silicagel-Dünnschichtenchromatographie mit 5%iger Essigsäure in Äthylacetat c) Rf=0,50 nach 2 Versuchen auf Silicagel-Dünnschichtchromatographie wie bei b).
Bei der Herstellung der Verbindung 8, worin A ein Äthylenradikal ist, wird das ungesättigte Ketonzwiichenprodukt wie folgt zum gesättigten Keton reduziert.
360 mg des stärker polaren Epimers (epimer am 3-K.ohlensotffiitom der Butenylseitenkette) von 4-/J(4-p-Chlorophenoxy-3-hydroxybut-1 -enyI)-233Äj3.6*/J-te-
trahydro^-oxo-Sac-ip-phenylbenzoyloxyJcyclopenteno[b]furan wurden in 25 ml Äthanol aufgelöst, und die Lösung wurde tu NitRelborid zugegeben, welches vorher aus 620 mg Nickelacetat und 2,5 ml einer Im Lösung Natriumborohydrid hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 3 st mit Wasserstoff geschüttelt a"d dann filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 4/?-(4-p-Chlorophenoxy-3-hydroxybutyl)-233*/J,6«0-tetrahydro-2-oxo-5*-(p-phenylbenzoyloxyjcyclopenteno[b]furan erhalten wurde. [Rf = 0.4 (50% Äthylacetat in Toluol)]. Das gesättigte Keton wurde dann Einstelle des ungesättigten Ketons beim Rest des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens verwendet.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 15 mg des stärker polaren C-15-Epimeres von 16-(4-Chlorophenoxy)-9*,l la.15-trihydroxy-17,18.19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure in 1 ml Methanol wurde bei 00C ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben. Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abgedampft, wobei ein einziges C-15-Epimer von 16 (4-Chiorophenoxy)-9«,l la,15-trihydroxy-
6,8 - 7,2, 4 aromatische Protonen
53 - 5,7,4 olefinische Protonen
3,6,COOCH3
Beispiel 4
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Phosphonatreagenz oder ein äquivalentes Pl.osphoran R4CH2 · CO CH : PPh3 verwendet wurde, um die in der Folge angegebenen Verbindungen herzustellen. Die Produkte wurden durch n.m.r-Spektroskopie identifiziert und sind in der Folge entweder durch ihre Rf-Werte der Dünnschichtchromatographie oder durch genaue Massenmessungen durch Massenspektroskopie des Molekülions des entsprechenden voll geschützten (Trimethylsilyl)-Derivats charakterisiert, wobei dieses Derivat dadurch hergestellt wurde, daß die der Massenspektroskopie zu unterwerfende Verbindung zu Bis-trimethylsilyl-trifluoroacetamid, das 1% Trimethylchlorosüan (Regisü; eingetragenes Warenzeichen) enthielt, zugegeben wurde und das Gemisch 1 st stehengelassen wurde. In einigen Fällen wurde auch das Phosphonatreagenz oder das ungesättigte Ketonzwischenprodukt charakterisiert. Entsprechende Daten dieser Verbindungen sind ebenfalls angegeben.
HO
methylester i\.u aiivi j V.I ι ι j ii aiuui ujiouiv>n jaui v.
als klares öl erhalten wurde. TRf = 0,3		 R* J<' HO X COOH -O-
(Äthylacetat)l Das n.m.r.-Spektrum zeigte die folgenden CH(OH)—X-Y—R4 -S-
charakteristischen Banden (ό-Werte): -o-
Nr. 4-Chlorphenyl -QCHj)2- Y Andere Subst. -O-
4-Chlorphenyl -CH2- in der -O-
3-Fluorphenyl -CH2- Prostansäure -O-
19 2-Fluorphenyl -CH2- -O-
20 3.4-Dichlorophenyl -CH2- — O— —
21 23-Dichlorphenyl -CH2- -O-
22 2-Tolyl -CH2- -O- -
23 23-Xylyl -CH2- -O- 2-Methyl
24 2-Chloro-4-methylphenyl -CH2- -O- 2-Methyl
25 3- Dimethylaminophenyl -CH2- -O-
26 2-Naphthyl -CH2- -O-
27 3-Chlorphenyl -CH2- -0-
28 23- Dichloropheny I -CH2- -0-
29 33- Dichlorophenyl -CH2- -O-
30 4-Chloro-3-methylphenyl -CH2- -O-
31 3-Methoxyphenyl -CH2- -O-
32 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl -CH2-
33 2-Trifluormethylphenyl -CH2- Phosphonat Enon
34 4-Trifluormethylphenyl -CH2- Kp CC/mtn) Fp ("C)
35 3-Chlorphenyl -6(CHj)2- 150/0,05 r)
36 Isomer*) Massenspektrum h) 135-138
37 gefunden berechnet 130 223/90
38 mp M-CH3+-7253302
Ip
mp M+= 728,2977
ip		 725,3313
Nr. 728,3006
19
20
Fortsetzung 22 23 Massenspektrum 50% Athylacetat in 365 18 1 Enon i 138-139 Chloroform). von [3-(3-Dimethylamino- *> Hexan wurde 1 (2 H olefinisch). - ; 3-Dimethyl- von 2,22 g 3-Jodoacetonylidentnphenyl- Das Gemisch
Nr. Isomer1) gefunden 40% Athylacetat in Fp ("C) ι Chloroform). phenoxy)-acetonyliden]-triphenyl-phosphoran erläu aminophenol bei -703C 100 ml Benzol wurde zugegeben, und das
17 M+=6963496 Phosphonat 138-139 143 ί Toluol). tert. unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Gemisch wurde 2 st auf Rückfluß erhitzt.
21 mp 696 Kp (°C/mm) ι Methylendichlorid). 3,85 ml ( Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen,
ip M+= 6963510 berechnet d) 144 129-130 S ithylacetat) eine Lösung
22 mp 696 6963531 Athylacetat). :iner 1,3m Lösung von n-Butyl-lithium in zu einer Lösung von 685 mj phosphoran ir
Ip M+ = 746,2791 e) 150-152 in 20 ml Dimethoxyäthan
23 mp 746 6963531
Ip M+ = 746,2799 0 187-190 152-154 :
24 mp 746 746,2844
ip M+= 6923813 g) 165-167 —
25 mp 692 746,2844
ip M+= 7063971 154-160/0,05 166-168 °)
26 mp 706 6923781
ip M * = 726 180/0,15 113-115 aus Phosphoranen (nicht Phosphonaten) synthetisiert wurden, wurden wie weiter unten be-
27 mp 726 7063935
ip M* = 721.4020 — 138-145 Toluol). , 6.6 (2 H. aromatisch). 5,4 (2 H. olefinisch) und 5,
28 mp 721 726 Methylendichlorid). ι Methylendichlorid).
Ip M+ = 7423946 Ό 185-187 \ 5% Essigsäure in Athylacetat). Methylendichlorid).
29 mp 742 721,4047 j 50% Athylacetat in
Ip M * = 7263346 Fp 85-86 k) j «) Rf -0,23 (50% Äthylacetat ii ι Toluol).
30 mp 726 7423937 h) Rf = 0,6 (50% Athylacetat in Die Herstellung eines Phosphorans, welches anstelle
Ip M+-CH3 = 731,2644 180/0,2 153-155 ') Rf = 3,4(50% Äthvlacetat in eines Phosphonats bei der Herstellung eines erfindungs-
31 mp M* -CHi = 731 726,3391 ») Rf = 0,25 (3% Kssigsäure in / f emäßen Cyclopentanderivats verwendet werden kann.
Ip M * = 746.2829 175/0,03 k) Rf = OJO (3% Kssigsäure in / wird anhand der Herstellung
32 mp 746 731,2609 ') und k); 66,8 (1 H. aromatisch
') Rf-0.21 (50% Athylacetat il
Ip M+= 7263397 Fp 80-82 «") Rf = 0,1 (50% Athylacetat in
33 mp 726 746,2844 ") Rf=0J6 (Äthylacciat).
Ip M + = 708.3745 _ ·') Rf-0,53 (20% Athylacetat i
34 mp 708 7263391
ip I)
35 mp') 7083730
ipk) M ♦ = 746.3452
36 mp 746
Ip M * = 7463453 I)
37 mp 746 746,3499
Ip (M-CH1)'=725,3295 k)
38 mp a) mp = starker polar. Ip = weniger polar. 7463499
b) Diese Verbindungen, welche n)
schrieben hergestellt. 7253304
c) Rf=OJ
ή Rf = 0,2
ή Rf = 0.4
') Rf = OJ
wurde dann mit JOOmI Toluol verdünnt, 2mal mit je 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde mit Äther gerieben, wobei die Verbindung [3-(3-Dimethylaminophenoxy)acetonyliden]-triphenylphosphoran mit einem Fp. von 110 bis 115° C erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden das analoge N-Methylanilino-phosphoran (Gummi) und 4-Chlorophenylthiophosphoran (Fp. 158 bis 165° C) hergestellt
Beispiel 5
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende stärker polare C-15-Epimer anstelle des stärker polaren C-15-Epimers von 16-(4-Chlorophenoxy)-9«,l l«,15-trihydroxy-
17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure verwendet wurde. Es wurden die folgenden Methylester als einzige C-15-Epimere erhalten:
(a) 16-(4-Fluorplic ioxy)-9a,l l«,15-trihydroxy-
! 7,18,! 9,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure-methylester, Rf=03 (5% Methanol in
Toluol), ό = 6,7 - 7,2 (aromatisch), 53 - 5.7
(4 olefinische Protonen), 3,6 (Methylester).
(b) 9λ1 l<xl5-Trihydroxy-16-(2-naphtyloxy)-
^,le.ig^O-tetranor-S-cis-n-trans-prostadiensäure-methylester, M+= 6703542
(berechnet 6703541).
(c) 16-(3-Chlorophenoxy)-9a 11*15-trihydroxy-
17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure-methyles'.T, Rf=03 (Äthylacetat),
M + = 654.2973 (berechnet 654.2995).
(d) galiÄlS-Trihydroxy^-methyl-lO-iS-chlorophenoxy)-17,18.19,20 tetranor 5-cis-13-transprostadien-säure-methylester,
Rf = 0,4 (Äthylacetat), M + = 6683133
(berechnet 6683151).
(e) 9« 11 λΙ 5-Trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-
13-prostadiensäure-methyIester, Rf = 0,43
(2% Essigsäure in Äthyiacetat).
Beispiel 6
20 mg des stärker polaren C-15-Epimers von 16-(4-Chlorophenoxy)-9al 1 «15-trihydroxy-17,18,19,20-letranor-5-cis-13-trans-prostan-säure wurden mit einem Überschuß von verdünntem wäßrigem Ammoniak behandelt, um das Ammoniumsalz herzustellen. Der Ammoniaküberschuß wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit der itöchiometrischen Menge Silbernitrat behandelt, um das Silbersalz herzustellen. Das Silbersalz wurde abfiltriert, getrocknet, in 03 ml n-Butyljodid aufgelöst und 1 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylaceta'extrakt wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde auf I g Florisil chromatographiert, wobei 50% Äthylacetat in Toluol als Eluiermittel »erwendet wurde Es wurde l6-(4-Chlorophenyl)-
trans-prostadien-säure-n-butylester erhalten.
M+ =6963427 (berechnet 6963464), Rf = 0,4 (Äthylacetat).
In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von Äthyljodid anstelle von n-Butyljodid wurde 16-(4-ChIorophenyl)-9a, 11 «,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-eis-13-trans-prostadien-säure-äthylester erhalten.
M *· = 6683068(berechnet 668,3151).
Beispiel 7
Eine Lösung von 73 mg des gemischten Anhydrids von Essigsäure und dem stärker polaren C-15-Epimer von ga-Acetoxy-ie-^-chlorophenoxyJ-lloclö-bisltetra-
hydropyran-2-yloxy)-l 7,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure in 2 ml eines 2 :1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde 4 st unter Stickstof bei 47° C gerührt Die Lösungsmittel wurde abgedampft, der
ίο Rückstand wurde in 2 ml verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung wurde 3ma! mit je 2 ml Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden verworfen, die wäßrige Losing wurde mit 2n Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angegesäuert, und die angesäuerte
is Lösung wurde 4mal mit jeweils 5 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden mit einem
I :1-Gemisch von gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet Nach Abdampfen des Äthylacetats wurde der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt,
wobei 3% Essigsäure in Äthylacetat verwendet wurde.
Es wurde das stärker polare C-15-Epimer von 9«-Acetoxy-16-(4-chlorophenoxy)-11 λ,Ι 5-dihydroxy-
17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure erhalten. M+= 682,2942 (berechnet 682,2944).
Der als Ausgangsmsterial verwendete 8is-tetrahydropyranyläther kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 70 mg des stärker polaren C-15- Epimers von 9*- Hydroxy-16-(4-chlorophenoxy)-
so 1 la,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-17.18.19,20-tetranor-5-cis-l 3-trans-prostadien-säure in 0,15 ml eines 2:1 -Gemischs aus Pyridin und Essigsäureanhydrid wurde 16 st auf Raumtemperatur gehalten. Das flüchtige Material wurde abgedampft und 10 ml Cyclohexan wurden zugegeben und vom Rückstand abgekocht (3mal), wobei das gemischte Anhydrid von Essigsäure und 9Ä-Acetoxy-16-(4-chlorophenoxy)-
II λ,Ι 5-bis-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säui« als gelbes öl zurückblieb, ymax (CHCl3) 1720.1810 cm -'.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 12 mg 9«-Acetoxy-16-(4-chloro-4> phenoxy)-ll«,15-dih>droxy-17,18,19^0-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure in 1 ml Methanol mit 0°C wurde ein Oberschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben. Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde in Äther 5n aufgelöst, und die Lösung wurde mit 50 mg Lithium-aluminium-hydrid behandelt. Das Gemisch wurde 1 st bei Raurntemperatur gerührt, der Hydridüberschuß wurde durch Zusatz von I ml Wasser zerstört, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, wobei « 16-(4-Chloro-phenoxy)-9«l l«15-trihydroxy-
17.18,19.20-tetranor- 5-cis-13-trans-prostadienol erhalten wurde. M · =698.3439 (berechnet 6983441). Rf = 0.2 (Äthylacetat).
In ähnlicher Weise wurden erhalten:
16-(3-Chlorophenoxy)-9« 11*15-trihydroxy-2-methyl-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-transprostadienol, Rf = 0,15 (Äthylacetat),
M + = 712,3575 (berechnet 712,3597).
9«11 λ15-Trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy-17,18,l9,20-tetranor-5-cis-13-transprostadienol, Rf = 0,2 (3% Essigsäure in
Äthylacetat).
16-(3-ChIorphenoxy)-9<v.l 1*1 5-trihydroxy-17,1 e^^O-tetranor-S-cis-13-transprostadienol, Rf = 0,2 (Äthylacetat). M+ (fürTetra-trimethylsilylderivat) = 698,3412, berechnet 6983440 für CMHCIOSi
Beispiel 9
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden Phosphonatreagenzes wiederholt, wobei folgendes erhalten wurde:
(a) 9«1 lctl5-Trihydroxy-16-(4-hydroxyphenoxy)-17,18,19^0-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure, Rf=0,2 und 03 (3% Essigsäure in Äthylacetat), ε = 6,82 (4H, aromatisch), 5,3 - 5,7 (4H, olefinisch), 3,98 - 5,1 (1 OH, >CH · O—und austauschbare Protonen; Phosphonat, Rf = 0,2 (10% Methanol in Äthylacetat); Enon, Fp. 135- 1400C.
(b) 16- Furf uryl-9a 11 α 15-trihydroxy-
17,18,1 g^O-tetranor-S-cis-lS-tranj-prostadiensäure, Rf = 03 (3% Essigsäure in Äthylacetat), ε = 7,5(1 H) und 63 (2 H) (Furylprotonen)5,l —5,6(4 H, olefinisch); Phosphonat, Kp200°C/0,2 mm: Enon, Fp. 92-93° C.
(c) 16-(3-Allylphenoxy)-9al Iad5-tnhydroxy-
Für die Messung der Massenspektren wurden die Säuren mit Diazomethan in Methylester überführt, die 9-Oxogruppe wurde durch Umwandlung in das Methoxim mit Methoxylamin geschützt, und, wenn angegeben, wurden die Hydroxygruppen bei C-Il und C-15 als Trimethylsilylderivate geschützt. Die n.m.r-Spektren wurden in deuteriertem Aceton gemessen.
HO
COOH
CH(OH)-X-Y-R4
säure, M + = 7183892 (gefunden 718,3918); Phosphonat, RF = 032 (Äthylacetat); Enon, Fp. 110-1120C.
Beispiel 10
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch ein 9-Oxo-prostansäure-derivat anstelle •ines 9Ä-Hydroxy-prostansäure-derivats verwendet wurde. Es wurden die in der Folge angegebenen Verbindungen erhalten.
Nr. Isomer*) Charakt«
39 gemischt Rf =
n.m.r.:
40 gemischt M* =
41 gemischt Rf =
42 gemischt Rf =
n.ir.r.:
43 mp M+ =
44 gemischt Rf =
n.m.r.:
45 mp Rf =
n.m.r.:
46 gemischt Rf =
47 gemischt Rf =
n.m.r.:
48 gemischt M+ =
49 gemischt Rf =
Nr. R< X Y
39 Phenyl -CH2- -o-
40 Phenyl -CH(CH3)- -o-
41 Phenyl -(CHVIj- -o-
42 2-Naphthyl -(CuJj- -o-
43 4-Chlorophenyl -(CH2J3-- -o-
44 4-Chlorophenyl -(CH2),- -S-
45 3-ChlorophenyI -(CH2J3- - o-
46 2-Chlorophenyl -(CH2J3- -o-
47 4 Chlorophenyl -qcH3)2 -o-
48 4-Bromophenyl -CH2- -o-
49 4-Fluorophenyl -CH2- -o-
50 3-Fluorophenyl -CH;- -o-
51 2-Fluorophenyl -CH2- -o-
52 2,4-Dichlorphenyl -CH2- -0-
53 4-Tolyl -CH2- -o-
54 3-Tolyl -CH2- -0-
55 2-Tolyl -CH2- -0-
56 4-Chloro-3-methyl- -CH2- -0-
phenyl
57 3-Trifluoromethyl -CH2- -0-
58 4-Methoxyphenyl -CH2- -o-
59 3-Chlorphenyl -QCH3)2 -O-
0,2 (Aceton/Cyclohexan/Äthylacetat. 1:2:2)
ε 6,98-7,28 (5 H, aromatisch), 5.48 (2 H, cis-Olefin), 5.78 (2 H, trans-Olefin), 33-4,5
(5 H, >CH · O- und -COOH)
589,3267 [berechnet 5893255 für Methylester-, 9-Methoxim-, 11,15-Di-(trimethylsilyl)-derivat]. Rf = 0,4 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
03 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
03 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
aromatische Protonen bei ε 7,7-7,8 (3 H) und 7,1-73 (4 H)
609,2633 [berechnet 609,2709 für Mcthylester·, 9-Methoxim-, 1 l,15-Di(trimethylsilyl)-derivat]. Rf = 0,4 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
0,5 (3% Essigsäure in Athylacetat) aromatische Protonen bei ε 7,3 (4 H)
0,3 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
aromatische Protonen bei ε 7,15 (1 H) und 6,9 (' H)
0,4 (3% Essigsäure in Äthylagetat)
0,5 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
aromatische Protonen bei ε 7,28 (2 H), 7,19 (2 H) und 2 Methyle bei ε 1,25 und
1,30(6H)
509,1417 (berechnet 509,1413 für Methylester-9-meihoxir.i)
0,3 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
aromatische Protonen bei d 6.91 (2 H) und 7,08 (2 H)
n.in.r.:
F-'ortseti'.ung Isomer*) C'hara
Nr. gemischt Rf-
50 n.m.r.
gemischt Rf =
51 n.m.r.
gemischt Rf =
52 nmr.
gemischt Rf =
53 n.m.r.
gemischt Rf =
54 n.m.r.
jtemischt M- =
55 gemischt Rf =
56 n.m.r.
mp R,=
57 n.m.r.
gemischt R,=
58 mp M- =
59 = <tärker polar.
') mp
0,3 (2% Essigsäure in Äthylacetat)
aromatische Protonen bei d 7,25 (t H) und 6,65 (3 H)
0,4 (5% Essigsäure in Äthylacetat)
aromatische Protonen bei ό 7,05 (4 H)
0,4 (0,25% Essigsäure in Äthylacetat)
aromatische Protonen bei <5 7.12 (1 H). 7.3 (I H) und 7,41 (I II)
0.2 (Cyclohexan/Äthylacetat/Aceton, 2:2:1)
aromatische Protonen ό 6,7 (2 H) und 7.1 (2 H) und Methyl bei Λ 2.28
0.5 (3% Essigsäure in Äthylücetal)
aromatische Protonen bei Λ 7,05 (I H) und 6.73 (3 H) und Methyl bei Λ 2.28
589,3284 [berechnet 589.3254 für Methylester-. Methoxim-, Di(trimethylsilyl)-derivat]. Ri =0.35 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
0.5 (5% Essigsäure in Äthylacetat)
aromatische Protonen bei Λ 7.2 (1 H) und 6.85 (2 H) und Methyl bei 2.3
0,5 (5% Essigsäure in Äthylacetat)
aromatische Protonen bei ό 7.5 (1 H) und 7.25 (3 H)
0.6 (3% Essigsäure in Allylacetat)
680.3010: errechnet 680.297 für C1I-HMOsSi4 (das Tetra(trimethylsilyl)derivat)
Die 9-Oxo-prostansäure-derivate. die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, können durch Oxidation der entsprechenden 9;vHydroxyverbindung erhalten werden, wie es in der Folge anhand der Herstellung von
9-Oxol6-phenoxy-l lA.!5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-l 7,18,19.20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure erläutert wird:
Zu einer Lösung von 270 mg 9A-Hydroxy-16-phenoxy-1 l.x.l 5-bis-(tetrahydropyren-2-yloxy)-17,18.19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure in 5 ml Aceton wurden bei — 10=C 0.163 ml Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) zugegeben. Nach 15 min wurde ein Troofen IsoproDanol zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 20 ml Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde mit einem I : 1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 1 :1 Äther/Petrqläther (K ρ 40-60c C) als Elutiierungslösungsmittel ergab den gewünschten 9-Oxo-bis(tetrahydropyranyläther). Rf = 0.2 (50% Äthylacetat in Toluol).
Beispiel 11
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei lla,15-Dihydroxy-16-(2-naphthyloxy)-9· oxo-17.18,19.20- tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure anstelle von 16-(4-ChIorophenoxy)-9a, 11 x, 15-trihydroxy-17,18,19,20- tetranor-5-cis-13-
trans-ptostadien-säure verwendet wurde. Es wurde 11 xl 5- Dihydroxy-16-(2-naphthyioxy )-9-oxo-
17.18.19.20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadicn-säuremethylester erhalten. Rc = 0.3(Äthylpeetat).
Beispiel 12
16-(4-Fluorphenoxy)-9n.1lA.15-trihydroxy-17.18.19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure
Natriumphosphat
Natrium-hydrogen-phosphat
Injektionsfähiges Wasser, ad
0.003
2.90
0.30
100
55 Das Natriumphosphat wurde in ungefähr 80% de: Wassers aufgelöst, und dann wurde das Prostadiensäu re-derivat zugegeben. Nach der Auflösung desselber wurde das Natriumhydrogen-phosphat zugesetzt. Di( Lösung wurde mit injektionsfähigem Wasser auf da: gewünschte Volumen gebracht, und der pH wurdt untersucht. Er lag zwischen 6.7 und 7.7. Die Lösung wurde filtriert, um teüchenförmige Stoffe zu entfernen durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierti neutrale Glasampullen unter aseptischen Beding ^ngei eingefüllt. Unmittelbar vor dem Gebrauch wird dei Inhalt einer Ampulle mit physiologischer Kochsalzlö sung verdünnt, so daß er durch intravenöse Infusioi verabreicht werden kann.
Das Prostadiensäure-derivat kann natürlich aucl durch eine äquivalente Menge eines anderen erfin dungsgemäßen Prostadiensäure-derivats ersetzt wer den.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Prostansäurederivate der Formel
R7
(D
HO
A · CH(OH)-X-Y-R4
COOH
(II)
A-CHR" -X-
R2 R-1
HO
R1
COOH (IMl CH(OH)-X Y-R4
IO
20
worin R1 für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R7 für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht, entweder R2 für ein Hydroxy- oder Acetoxyradikal und R3 für ein Wasserstoffatom stehen oder R2 und R3 zusammen ein Oxoradikal bilden, A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R4 für ein Benzyl-, Furfuryl- oder 2-Naphthylradikal oder ein Phenylradikal steht, wobei letzteres ggf. durch ein oder zwei Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Allyl- oder Dimethylaminoradikal substituiert sein kann sowie die pharmazeutisch oder Veterinär anwendbaren Salze dieser Verbindungen, wenn R1 ein Carboxyradikal ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Prostansäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet.
a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 !' ein Carboxyradikal ist, eine Verbindung der Formel
jo
oder ein gemischtes Anhydrid derselben, wobei R'. Ri. R3. A. X. Y und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 und R6 jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal steht, in an sich bekannter Weise hydrolysiert wird, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. eine Säure der Formel
worin R7, R^. RJ, Λ, X, Y und R4 die im Anspruch »,■, I angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einem Diazoalkan mit I bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt wird; oder
c) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, ein Salz einer Säure der Formel (III) in an sich bekannter Weise mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt wird, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 ein Hydroxymethylradikal, R2 ein Hydroxyradikal, R3 ein Wasserstoffatom und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, ein Ester der Formel I, worin R! für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, in an sich bekannter Weise, reduziert wird.
3. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Prostansäurederivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
4. Verbindungen der Formel
XYR4
(VIII)
HO
OH
worin X, Y und R4 die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Methylenradikal steht, Y für ein Sauerstoffatom steht und R4 für ein 3-Chlorphenyl- oder 3-Trifluormethylradikal steht.
6. Verbindungen der Formel
XYR4
(IX)
R5
R"
worin X, Y und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R9 und R< die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, wie sie in Anspruch 2 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daB man eine Verbindung der Formel IX nach der Vorschrift von Anspruch 6 in eine Verbindung der Formel
OH
λ O x
(X)
\ XYR4
R5 R"
reduziert, wobei X, Y und R4 die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen und Rs und R6 die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, worauf man dann die so erhaltene Verbindung der Formel X mit (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid und einer starken Base umsetzt
Die Erfindung betrifft neue Prostansäurederivate, welche Analoge der natürlich vorkommenden Verbindungen sind, die als Prostaglandin^« und Prostaglandin^ bekannt sind. Sie zeigen ein ähnliches Spektrum pharmakologischer Eigenschaften und sind für ähnliche Zwecke brauchbar. Die relative Wirksamkeit der neuen Verbindungen hinsichtlich der pharmakologischen Wirkungen ist jedoch von derjenigen obenerwähnten natürlich vorkommenden Prostagladine verschieden; im allgemeinen sind sie als luteolytische Mittel wesentlich wirksamer als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Das heißt also, die erfindungsgemäßen ProstagIandin-F2«-anaIogen sind wirksamer als das natürliche Prostaglandin-F^x und die erfindungsgemäßen Prostaglandin-E2-analogen sind wirksamer als natürliches Prostaglandine. Die neuen Verbindungen sind in ähnlicher Weise als Stimulantien für den glatten Gebärmuttermuskel wirksamer als das entsprechende natürliche Prostaglandin-F2« und -E?. Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-E2-analogen sind besonders in dieser Hinsicht wertvoll. Die neuen Verbindungen besitzen dann Vorteue, wenn sie als Kontrazeptiva, für den Abbruch einer Schwangerschi-'t oder für die Kontrolle des Östruszyklus, als Hypotensiva oder für die Erleichterung eines Bronchospasmus irwendet werden. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Zusätze für Samen, welche bei der künstlichen Besamung von Haustieren verwendet werden sollen. Die Erfolgsrate der Besamung wird dabei erhöht, insbesondere bei Schweinen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Derivate der Prostansäure der folgenden Formel bezeichnet:
COOH
Gemäß der Erfindung werden also Prostansäurederivate der Formel:
R2
HO
R7
R1 (I)
A CH(OH)-X-Y-R4
worin R1 für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R7 für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht, entweder R2 für ein Hydroxy- oder Acetoxyradikal und R3 für ein Wasserstoffatom stehen oder R2 und R3 zusammen ein Oxoradikal bilden, A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R4 für ein Benzyl-, Furfuryl- oder 2-NaphthylradikaI oder ein Phenylradikal steht, wobei letzteres gegebenenfalls durch ein oder zwei Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, AHyI- oder Dimethylaminoradikal substituiert sein kann sowie die pharmazeutisch oder Veterinär anwendbaren S-ilze
ίο dieser Verbindungen, wenn R1 ein Carboxyradikal ist, vorgeschlagen.
Ein geeigneter Wert für R1, wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise das Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder η- Butoxycarbonylradikal.
Ein geeigneter Wert für X ist beispielsweise das Methylen-, Äthyliden-, Isopropyliden- oder Trimethylenradikal.
Ein geeigneter Wert für A ist das trans-Vinylenradikai.
Ein geeigneter Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in R4 ist beispielsweise das Methyl- oder t-Butylradikal.
Geeignete substituierte Phenylradikale R4 sind beispielsweise die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Fluorophenyl-, Tolyl-, Xylyl-, t-Butylphenyl-, Methylchlorophenyl-, Trifluoromethylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl- und Dimethylaminophenylradikale.
Besonders geeignete Werte für R4 sind das Phenyl-, Benzyl-, Furfuryl-, 2-NaphthyI-, 2-, 3- und 4-Chlorophenyl-, 4-Bromophenyl-, 2-, 3- und 4-Fluorophenyl-, 23-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Dichlorophenyl-, 2-, 3- und 4-Tolyl-, 23-, 3,4- und 3,5-Xylyl-, 4-t-ButylphenyI-, 3-Trifluoromethylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 3-DimethyIaminophenyl- und 2-Ch!oro-4-methylphenylradikal.
Beispiele für Basenadditionssalze sind das Ammoniumsalz, die Alkylammoniumsalze mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 3 2-HydiOxyäthylradikalen und Alkalimetallsalze, wie z. B. das Triäthylammonium-, Äthanolammonium-. Diäthanoiammonium-, Natrium- und Kaliumsalz.
Es wird bemerkt, daß die Verbindungen der Formel I mindestens 5 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die Kohienstoffatome 8, 9, 11, 12 und 15, wobei die Konfigurationen von vier derselben, nämlich 8.9.11 und 12. in der Formel I angegeben sind, so daß es klar ist. daß diese Verbindungen in mindestens zwei optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die nützlichen Eigenschaften des Racemats in den optischen Isomeren im unterschiedlichen Ausmaß vorhanden sein können und daß die Erfindung sich auf die racemische Form der Verbindungen der Formel I und alle optisch aktiven Formen bezieht, welche die obigen nützlichen Eigenschaften aufweisen. Die Trennung der optisch aktiven Formen und die Bestimmung ihrer biologischen Eigenschaften kann gemäß bekannten Verfahren
bo durchgeführt werden.
Es wird auch darauf hingewiesen, daß die obige Definition beide C-15-Epimere mit umfaßt. Es wird weiterhin darauf hingewiesen, daß in allen in der Folge angegebenen chemischen Formeln die gleiche feste
h-, Stereochemie bei den Kohlenstoffatomen 8,9,11 und 12 wie in Formel I verwendet wird.
Zwar besitzen beide C-15-Epimere einer erfindungsgemäßen Verbindung die erwünschten pharmakologi-
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