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DE2234709C2 - Prostanoesäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Prostanoesäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE2234709C2
DE2234709C2 DE2234709A DE2234709A DE2234709C2 DE 2234709 C2 DE2234709 C2 DE 2234709C2 DE 2234709 A DE2234709 A DE 2234709A DE 2234709 A DE2234709 A DE 2234709A DE 2234709 C2 DE2234709 C2 DE 2234709C2
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DE
Germany
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solution
mixture
compounds
formula
prostanoic acid
Prior art date
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Application number
DE2234709A
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English (en)
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Keith Blakeney Macclesfield Cheshire Mallion
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
Publication of DE2234709A1 publication Critical patent/DE2234709A1/de
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Description

oder ein Mischanhydrid dieser Verbindung, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R* jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal oder ein Acylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, einer Hydrolyse unterworfen wird, worauf das Produkt gegebenenfalls mit einer ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefernden Base umgesetzt wird.
Durch das Patent 21 54 309 sind Prostansäurederivate vorgeschlagen worden, die Analoge der als Prostaglandine bezeichneten, natürlich vorkommenden Verbindungen sind und ein ähnliches Spektrum der pharmakologischen Eigenschaften aufweist sowie zu ähnlichen Zwecken brauchbar sind. Die Wirkung der neuen Verbindungen hinsichtlich der betreffenden pharmakologischen Wirkungen ist aber gegenüber den natürlich vorkommenden Prostaglandinen verschieden; insbesondere zeigen sie eine größere Wirkung als luteolytische Mittel als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Diese Verbindungen sind daher vorteilhaft für Anwendung als empfängnisverhütende Mittel oder für die Beendigung einer Schwangerschaft oder für die Kontrolle des östruszyklus.
Die Prostansäurederivate sind Cyclopentanderivate der folgenden Formel:
OH
COOH
OH
OH
worin R für ein unsubstituiertes oder durch ein Halogenatom oder ein Trifluormethylradikal substituiertes Phenylradikal steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Derivate vorgeschlagen.
Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze sind Ammoniumsalze, Alkylammoniumsalze mit 1 bis 4 Cr bis Q-Alkylradikalen, Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen und Alkalimetallsalze, insbesondere Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanolammonium-, Natrium- und Kaliumsalze.
Obwohl die beiden C-15-Epimere einer Verbindung nach der Erfindung günstige pharmakologische Eigenschäften besitzen, hat doch das Epimer mit der größeren Polarität, wie dies dünnschichtchromatographisch festgestellt wird, meistens eine stärkere Wirkung, so daß die C-15-Epimere mit der größeren Polarität bevorzugt werden.
Die erfindungsgemäßen Prostansäurederivate können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von chemisch analogen Verbindungen synthetisiert werden.
Ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Prostansäurederivats wird dadurch ausgeführt, daß eine Verbindung der Formel:
OH
COOH
OR
OR*
oder ein Mischanhydrid dieser Verbindung, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R* jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal oder ein Acylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, einer Hydrolyse unterworfen wird, worauf das Produkt gegebenenfalls mit einer ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefernden Base umgesetzt wird.
Als Mischanhydrid kommt ein Mischanhydrid mit einer niederen Alkylsäure, z. B. einer niederen Alkansäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essigsäure, in Frage.
Die Hydrolyse kann entweder unter sauren oder unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in wäßriger Essigsäure oder in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetallcarbonats, z. B. einer methanolischen Kaliumcarbonatlösung, bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur bis zu 600C
durchgeführt werden.
Der Ausgangsstoff der Formel II kann hergestellt werden, indem man zunächst einen bekannten Aldehyd der Formel IV (Ac = Acetyl oder p-Phenylbenzoyl) mit einem Phosphat der Formel
(CH3O)2P+O- CH COXR
(V)
IO
(das aus Dimethyl-methylphosphonat und einem Ester der Formel RX · COO-Alkyl in Gegenwart von Butyllithium hergestellt wurde) oder mit einem Phosphoran der Formel Ph3P: CH · CO · X - R (das aus Triphenylphosphin und einer Verbindung der Formel R-X- COCH2J hergestellt wurde) zu einem ungesät-
O + (MeO)2- P-CH -CO-XR
(V)
tigten Keton der Formel VI umsetzt Das Keton VI wird dann mit Zinkborhydrid oder Aluminiumtriisopropoxid zum entsprechenden ungesättigten Alkohol der Formel VII reduziert, worauf die Acyi-Schutzgruppe mit Kaliumcarbonat in Methanol unter Bildung eines Diols der Formel VIII entfernt wird. Das Diol VIII wird als Bis-tetrahydropyranyläther der Formel IX geschützt, und der Lactonring wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid zu einem Lactol der Formel X reduziert Das Lactol X wird mit einem aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid und einer starken Base erhaltenen Phosphonium-ylid-Anion zu einer Carbonsäure der Formel II umgesetzt.
XR
OR* = Acyl XR
= 1-Methyläthylen
(IX) = Tetrahydropyran-2-yl OR*
Ac
X
R*
(II)
Gemäß einer Variante wird das Diol der Formel VIII mit Diisobutylaluminiumhydrid zu einem Triol reduziert, das dann acyliert und selektiv hydrolysiert wird, wobei eine Verbindung der Formel X erhalten wird, in der R* für Acyl steht
Die luteolytische Aktivität von Verbindungen des deutschen Patents 21 54 309 und von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gemessen durch ihre Wirkung beim Abbruch einer Schwangerschaft, wobei die Verbindungen subkutan einmal an trächtige Hamster verabfolgt wurden, und zwar am vierten bis sechsten Tag der Trächtigkeit. Die Wirkung ergab sich aus der Abwesenheit von Embryos bei einer Autopsie am achten Tag der Trächtigkeit. Die geringste wirksame Dosis (MED in μg/Hamster), welche einen 100%igen Abbruch der Trächtigkeit ergibt, ist in der Folge für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen (Verbindungen 1 bis 6) und für repräsentative entsprechende Verbindungen des älteren Patents (Verbindungen 7 bis 11) angegeben.
OH
OH
MED
1 -CH(CH3) · CH2-
2 -CH(CH2) ■ CH2-
3 -CH(CH3) · CH2-
4 -CH(CH3) ■ CH2-
5 -CH(CH3) · CH2-
6 -CH(CH3) - CH2-
7 -CH2 - CH2-
8 -CH2 ■ CH(CH3)-
9 -C(CH3)2 · CH2-
10 -CH(C2H5) · CH2-
11 -CH(CH3) · CH(CH3)
Phenyl
4-Chlorophenyl
3-Chloropheny!
2-Fluorophenyl
4-Fluorophenyl
3-Trifluoromethylphenyl
Phenyl
Phenyl
Phenyl
Phenyl
4-Chlorophenyl
5
>5
Aus den obigen Resultaten ist ersichtlich, daß die nunmehr beanspruchten Verbindungen bei 1,0 μg oder weniger aktiv sind. Die am nächsten kommenden Analogen aus der älteren Anmeldung sind nur bei 5,0 μg oder mehr aktiv.
Bezüglich der »Toxizität« und des »therapeutischen Verhältnisses« wurde jede der Verbindungen 1 bis 11 oral in einer willkürlich höheren Dosis verabreicht. In keinem Falle konnte eine Toxizität festgestellt werden. Das heißt also, die Verbindungen 1 bis 6 sind nicht toxischer als die nahe verwandten Verbindungen 7 bis 11. Da sie aktiver sind, besitzen sie natürlich ein besseres »therapeutisches Verhältnis«. Auf jeden Fall haben alle Verbindungen 1 bis 6 ein »therapeutisches Verhältnis« von mehr als 10. Die ermittelten therapeutischen Verhältnisse sind wie folgt:
Verbindung
Maximale verabreichte
orale Dosis (ag)
Geringste wirksame
Dosis (ag)
»Therapeutisches
Verhältnis«
1 20
2 10
3 10
4 10
5 10
6 10
7 100
8 20
9 20
10 50
11 50
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. zur Einleitung von Geburtswehen angewendet, so werden sie in bekannter Weise wie die natürlich vorkommenden Prostaglandine verwendet, d. h. sie werden als sterile, möglichst wäßrige Lösung mit 0,1 bis 10 μg/ml, vorzugsweise 0,01 bis 1 μg/ml Wirkstoff durch intravenöse Infusion bis zum Eintritt der Wehen verabreicht. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie an sich bekannt, in Kombination mit oder gleichzeitig mit einem Uterusstimulans, z. B. Oxytocin, verwendet werden.
Soll eine erfindungsgemäße Verbindung zur Steue-0,25
>80
>20
>20
>20
> 4
> 4
rung des östruszyklus Verwendung finden, so kann sie in Kombination mit oder gleichzeitig mit einem Gonadotropin, ζ. B. PMSG (Serumgonadotropin der trächtigen Stufe) oder HCG (Menschenchoriongonadotropin) verwendet werden, um einen früheren Beginn des nächsten Zyklus zu bewirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch übliche Verfahren mit herkömmlichen Arzneimittelträgern vermischt werden, um Arzneipräparate herzustellen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 9a-Hydroxy-16-methyl-17-phenyl-11 λ,Ι 5-bis-(tetrahydropy ran-2-yloxy)-18,19,20-trinor-5-cis-13-trans-prostadiensäure (68 mg) in 4,0 ml eines Gemisches aus Essigsäure und Wasser im Verhältnis wie 1 :1 und 1,5 ml Tetrahydrofuran wurde 90 min bei 50°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und die letzten Spuren Wasser und Essigsäure wurden durch azeotrope Destillation des Rückstands mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde in einer 50%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gelöst, worauf die Lösung mit Äthylacetat (5 ml) und dann mit Äther (3x10 ml) extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden außer acht gelassen. Die wäßrige Lösung wurde mit wäßriger 2 η-Oxalsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt, und diese angesäuerte Lösung wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther im Verhältnis 1:1 (5 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Gemisch aus gesättigter Sole und Wasser im Verhältnis 1 :1 gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdampfung des Äthylacetats bestand der Rückstand aus einem Gemisch aus den C-15-Epimeren der 9at,ll«,15-Trihydroxy-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure. Die C-15-Epimere wurden dünnschichtchromatographisch getrennt, und zwar mit Kieselgelplatten, die von der Firma Merck, Darmstadt, verdrehen werden sowie mit einem Gemisch aus 3% Essigsäure in Äthylacetat als Lösungsmittel. Die RF-Werte der Epimere waren etwa 0,3 bis 0,4. (In diesem Beispiel beziehen sich alle Rf-Werte auf Kieselgelplatten, wobei die Flecken durch Fluoreszenz oder durch Besprühen der Platten mit einer Lösung von Cer(IV)-ammoniumnitrat in Schwefelsäure nachgewiesen wurden.) Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats der Isomere zeigte jeweils M+=6903989 (Theorie = 6903989).
Der Bis-tetrahydropyranyläther, der als Ausgangsstoff verwendet wurde, kann wie folgt dargestellt werden:
n-Butyllithium (41 ml einer l,2molaren Lösung in Hexan) wurde zu einer Lösung von Dimethyl-methylphosphonat (6,05 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) bei -780C unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von Methyl-3-phenylpropionat (4,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei — 78°C und dann über Nacht (21 h) bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther (3 Volumanteile) geteilt, worauf die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurde. Die Lösung wurde getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft Der Rückstand wurde destilliert Somit erhielt man 2-Oxo-3-methyl-4-phenyIbutylphosphonsäure-dimethylester, Rf=03 (50% Äthylacetat in Methylendichlorid). Die Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektralanalyse stimmte mit dieser Struktur überein.
Eine Lösung von 2-Oxo-3-,methyl-4-pbenyibutyiphosphonsäuredimethylester (1,0 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (15 ml)"wurde bei — 78° C mh Butyllithium (3,0 ml einer 1 ^molaren Lösung in Hexan) behandelt, und das Gemisch wurde 15 Minuten nachgerfihrt Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 5«-(4-Phenyl· benzoyloxy)-4j3-formyl-2-oxo-2,3,3«j3,6«j?-tetrahydrocyclopenten(b)furan (1,15 g) in 1,2-Dimethoxyäthan (20 ml) zugesetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessigsäure neutralisiert, und sämtliche Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck bei 35°C abgedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verrührt, und das Gemisch wurde gefiltert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther trituriert und ergab somit
ίο als Produkt das ungesättigte Keton als weißen kristallinen Feststoff, Fp. 123 -125° C.
Eine Lösung vom ungesättigten Keton (1,25 g) in trockenem Benzol (30 ml) wurde in einer Lösung von Aluminiumtriisopropoxid in Benzol (100 mg/ml, 75 ml)
ι s behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde 45 min unter Rückfluß in einer Argonatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit einem Gemisch aus Äthylacetat (75 ml), Sole (22 ml), gesättigter Natriumhydrogentartratlösung (22 ml) und Wasser (25 ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgegossen, und die wäßrige Schicht wurde durch »Hyflo« filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert, und dieser Extrakt wurde mit der bereits erhaltenen organischen Schicht vereinigt und dann mit gesättigter
2·) Sole (25 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Somit erhielt man ein Gemisch aus epimeren ungesättigten Alkoholen, Rf-
Wert 0,3 (Äthylacetat/Benzol im Verhältnis 1:1).
Das Gemisch aus epimeren ungesättigten Alkoholen (874 mg) wurde 4 h mit feinpulvrigem wasserfreiem Kaliumcarbonat (250 mg) in Methanol (15 ml) kräftig gerührt Dann wurde n-Salzsäure (6,0 ml) hinzugegeben, worauf die Mischung mit Äthylacetat (70 ml) versetzt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit gesättigter Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde chromatographisch auf Florisil (27 g) behandelt Die Nebenprodukte wurden durch Elution mit Äther entfernt Die nachträgliche Elution mit Äthylacetat ergab ein Gemisch aus den C-15-Epimeren der Diole, Rf-Wert
etwa 0,2 (Äthylacetat/Methylenchlorid im Verhältnis 1:1).
Zu einer Lösung dieser Epimere (264 mg) in Methylenchlorid (4 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden hintereinander redestilliertes 23-Dihydropyran (0,72 ml) und eine Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran (0,12 ml einer 1 °/oigen Lösung) zugegeben.
so Nach 45 min wurde Pyridin (3 Tropfen) und dann Äthylacetat (30 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und dann mit gesättigter Sole (20 ml) gewaschen und anschließend getrocknet Die Lösungsmittel wurden abgedampft Somit erhielt man ein Gemisch aus den Epimeren des Bis-tetrahydropyranyläthers als klares ÖL Rf-Wert etwa 0,7 (Äthylacetat).
Zu einer Lösung der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther (406 mg) in trockenem Toluol (15 ml) unter einer Argonatmosphäre bei —78° C wurden 0,403 ml einer Lösung von Diisobutylaluminhimhydrid in Toluol (2,42 mMol/min) zugesetzt Nach 15 Minuten wurde die Reaktion durch Zutröpfeln von Methanol (33 ml) gelöscht Nach 15 min bei Raumtemperatur wurde ein Gemisch aus gesättigter Sole and Wasser im Verhältnis 1 :1 (20 ml) hinzugegeben, worauf das Gemisch mit Äthylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Sole gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Somit erhielt man ein Gemisch aus den Epimeren der Verbindung 2,3,3ocj9,6<x|3-Tetrahydro-2-hydroxy-4/?-(4-methyl-5-phenyl-3-(tetrahydropyran-2-y loxy)-1 -trans-pentenyl)-5<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopenten(b)furan, RF-Wert 0,4 (Äthylacetat/Methylenchlorid im Verhältnis 1 :1).
Feinpulvriges (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (9,05 g) wurde 1 h im Vakuum auf 100° C erhitzt. Das evakuierte Reaktionsgefäß wurde mit einer Argonatmosphäre (trocken) gefüllt, und der Feststoff wurde in Dimethylsulfoxid (1,0 ml) gelöst. Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 1,975 ml einer 2molaren Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch mit dem Gemisch aus den Epimeren des Cyclopenten(b)furanbis-tetrahydropyranyläthers (359 mg), in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (5 ml) und Benzol (0,65 ml) gelöst, versetzt wurde. Die Lösung wurde 2 h nachgerührt und dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40° C eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und Äther (3 χ 14 ml, 1 χ 7 ml) geteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, und die ätherischen Extrakte wurden außer acht gelassen. Die wäßrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 3 bis 4 mit wäßriger 2 η-Oxalsäure angesäuert und dann mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Äther und Petroläther (KpKp. 40-600C) (4x6 ml) extrahiert Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Sole (10 ml) gewaschen und getrocknet Die Lösungsmittel wurden abgedampft Somit erhielt man rohe
9«-Hydro.xy-l 6-methyl-17-phenyl-11 «,15-bis(tetrahylJii
35
pyyyJ.^p diensäure als klares öl, das säulenchromatographisch auf Kieselerde unter Eluierung mit 1 —2% Methanol in Benzol gereinigt wurde. Der RF-Wert beträgt etwa 0,2 (5% Methanol in Benzol).
Beispiele 2-6
Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet und zwar unter Anwendung der entsprechenden Bis-(tetrahydropyra-ίο
nyl)-Derivate zur Bildung der unten angegebenen Verbindungen. Die Produkte wurden mittels kernmagnetischer Resonanzspektroskopie identifiziert und sind unten entweder durch den dünnschichtchromatographisch ermittelten RF-Wert oder durch genaue massenspektrometrische Massenmessungen des Molekularions des entsprechenden vollständig geschützten (Trimethylsilyl)-Derivats charakterisiert, das dadurch hergestellt wird, daß der Verbindung, deren Masse gemessen werden soll, die Verbindung Bis-trimethylsilyl-trifluoracetamid, die 1% Trimethylchlorsilan enthält, beigemischt wird, worauf das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gelassen wird. In einigen Fällen wurde das als Zwischenreaktionspartner verwendete Phosphonat oder das als Zwischenprodukt anfallende ungesättigte Keton charakterisiert. Entsprechende Daten über diese Verbindungen sind auch angegeben.
OH
COOH
OH
30 OH
Beispiel
4-Chlorphenyl
3-Chlorphenyl
2-Fluorphenyl
4-Fluorphenyl
3-Trifluormethy !phenyl
Beispiel
Epimer*
Massenspektrum gefunden
berechnet
Phosphonat Enon
KpCC/mm) (Fp(0C)
s. p.
w. p.
s. p.
w. p.
s. p.
w. p.
s. p.
w.p.
s. p.
w.p.
M+ = 724,3588 724,3598
M+ = 724
M+ = 724,3601 724,3598
M+ = 724
(M-CHj)+ - 693,3044 693,3660
(M-CH3)+ = 693
M+ = 708,3795 708,3840
M+ = 708
(a) 70
95-97
(b) 143-144,5
(C) 110-115
(d) 134-136
*) s. p. = stärker polares C-15-Epimer. w. p. = weniger polares C-15-Epimer.
(Jedes C-15-Epimer ist ein Gemisch aller möglichen C-16- und C-17-Epimere.)
(a) Rp-Wert 0,4 (25% Methylendichlorid in Äthylacetat).
(b) Rp-Wert 04 (Äthylacetat).
(c) Rp-Wert 0,3 (40% Äthylacetat in Methylendichlorid).
(d) Rp-Wert 0,4 (50% Äthylacetat in Methylendichlorid).
Die Verbindungen 2 und 3 wurden in Mischung mit dem entsprechenden des Chloranalogen erhalten.
Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren verwendeten Bis-(tetrahydropyranyl)äther wurden gemäß der im 2. Teil des Beispiels 1 beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt, wobei jeweils der entsprechende Aralkancarbonsäureester anstelle von Methyl-3-phenyIpropionat zur Bildung des gewünschten Phosphonats verwendet wird. Die für die Herstellung der Phosphonate für die Verbindungen 2 — 6 verwendeten Aralkancarbonsäureester sind neue Verbindungen und wurden dadurch hergestellt, daß das entsprechende Alkanphenon oder der entsprechende Benzaldehyd mit dem entsprechenden Phosphonalkancarbonsäuretriäthylester unter Bildung eines Äthyl-3-phenylacrylat-Derivats umgesetzt wurde, das dann zum gewünschten Phenylalkancarbonsäureester hydriert wurde, wie im folgenden beispielsweise anhand der Herstellung von Äthyl-2-methyl-3-trifluormethylphenylpropionat, das für die Verbindung Nr. 6 erforderlich ist, beschrieben wird:
Äthyl-2-(diäthylphosphon)propionat (13,2 g) wurde in trockenem Dimethoxyäthan (90 ml) in einem ofengetrockneten, mit Argon gefüllten Gefäß gelöst. Die Lösung wurde gerührt, auf -70° C abgekühlt, mit
n-Butyllithium (38 ml einer l,38molaren Lösung) behandelt und etwa 5 min nachgerührt. Dann wurde 3,4-Dichlorbenzaldehyd (8,8 ml) in trockenem Dimethoxyäthan (20 ml) mit einer Spritze eingeführt. Nach dieser Zugabe wurde das Kühlbad weggenommen, und das Gemisch wurde 2 h nachgerührt. Das Gemisch wurde dann mit Eisessigsäure auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt und dann zur Trockene eingedampft. Das rückständige öl wurde zwischen Wasser und Äther 3mal geteilt. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Somit erhielt man Äthyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-2-methylacrylat als farbloses öl.
Äthyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-2-methylacrylat (14 g) wurde in absolutem Äthanol (260 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Wasserstoff unter Atmosphärendruck in Gegenwart von einem aus 5% Palladium-auf-Holzkohle bestehenden Trägerkatalysator (1,4 g) geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen wurde (nach etwa 1 h). Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde destilliert. Somit erhielt man Äthyl-3-(3,4-dich!orphenyl)-2-methylpropionat, Kp. 68 bis 7 Γ 00,3ToH-.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Prostansäurederivate der Formel:
OH
COOH
(D
OH
worin R für ein unsubstituiertes oder durch ein Halogenatom oder ein Trifluormethylradikal substituiertes Phenylradikal steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Derivate.
2. Verfahren zur Herstellung eines Prostansäurederivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
OH
COOH
(H)
OR
Es wurde nunmehr gefunden, daß Verbindungen, die in der 16-Stellung eine Methylgruppe tragen, wesentlich kräftigere luteolytische Mittel sind als die in dem erwähnten deutschen Patent vorgeschlagenen analogen Verbindungen.
Demgemäß werden durch die vorliegende Erfindung Prostansäurederivate der Formel:
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