DE2223365B2

DE2223365B2 - Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, solche Derivate enthaltende pharmazeutische und Veterinäre Zusammensetzungen sowie Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Derivate

Info

Publication number: DE2223365B2
Application number: DE2223365A
Authority: DE
Inventors: Jean Bowler; Neville Stanton Crossley
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1971-05-11
Filing date: 1972-05-12
Publication date: 1980-07-31
Also published as: AU462755B2; FI63221C; CH596165A5; IE37602B1; AT333447B; FI63221B; SE7504335L; NL164272B; ZM8172A1; DK134598C; AT328103B; CH590223A5; CH596166A5; CS192456B2; NO139521B; SE7504337L; DK134598B; YU35876B; ATA419172A; ATA539173A

Description

sehen Eigenschaften, aber das Epimer, welches bei der Dünnschichtchromatographie stärker polar ist, ist auch das aktivere, wie z. B. im luteolytischen Test Deshalb werden die stärker polaren C-15-Epimere bevorzugt

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Derivaten umfaßt (wegen der hohen luteolytischen oder stimulierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur) solche Verbindungen, worin R⁴ für ein Chloronhenyl-, Fluorophenyl-, Trifluoromethylphenyl- oder unsubstituiertes Naphthylradikal steht insbesondere solche Verbindungen, worin R¹ für das Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Hydroxymethylradikal steht und ganz besonders solche Verbindungen, worin R⁴ für das 3- oder 4-Chlorcphenyl-, 2- oder 4-Fluorophenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl- oder unsubstituiertes 2-Naphthylradikal steht Eine besonders bevorzugte Untergruppe umfaßt solche Verbindungen, in denen R¹ für das Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Hydroxymethylradikal steht, R² für das Hydroxyradikal steht und R³ für ein Wasserstoffatom steht, oder R² und R³ gemeinsam das Oxoradikal bilden, A für das Vinylenradikal steht, X für das Methylen- oder Isopropylidenradikal steht, Y für ein Sauerstoffatom steht und R⁴ für das 3- oder 4-Chlorophenyl-, 2- oder 4-Fluorophenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl- oder 2-Naphthylradikal steht, wobei gegebenenfalls ein Methylsubstituent am 2-KohIenstoffatom vorliegt.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:

17,18,1 9,20-tetranor-5-cis-13-transprostadien-säure,
16-(4-Fluorophenoxy)-9«,l 1 ä,1 5-trihydroxy-

prostadien-säure-methylester,
16-{2-Fluorophenoxy)-9ix,ll«,15-trihydroxy-

prostudien-säure,
16-(4-Chlorophenoxy)-9«,ll«,15-trihydroxy-

17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-

prostadien-säure,
16-(4-Chlorophenoxy)-9«,lla,15-trihydroxy-

17,18,1 g^O-tetranor-S-cis-13-trans-

prostadien-säure-methylester,
16-(4-Ch!orophenyl)-9a,ll«,l5-trihydroxy-

prostadienol,

17,18,1 g^O-tetranor-S-cis-13-transprostadien-säure,

17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-

prostadien-säure-methylester,
16-(3-Chlorophenoxy)-9«,l 1 λ,Ι 5-trihydroxy-

2-methyl-17,18,19,20-tetranol-5-cis-13-trans-

prostadienol,
9λ,1 1 «,15-Trihydrosy-16-(3-trifluoromethyl-

phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-S-cis-13-trans-

prostadien-säure,
9«,11 λ,Ι 5-Trihydroxy-16-(2-naphthyloxy)-

17,1 e.^O-tetranor-S-cis-13-trans-

prostadien-säure,
16-(4-Chlorophenoxy)-9«,l 1 ä,1 5-trihydroxy-

leiedimethylnieig^OtetranolScis

13-transprostadien-säure und

Die erfindungsgemäßen Cyclopentanderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die an sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. So werden die folgenden Herstellungsverfahren für die Derivate der Formel I der Erfindung vorgeschlagen:

A. Zur Herstellung von Verbindungen in denen R¹ ein Carboxyradikal ist wird eine Verbindung der Formel

(H)

COOH
CHR^b—X—Y—R⁴

oder ein gemischtes Anhydrid derselben, wobei R⁷, R², R³, A, X, Y und R⁴ die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben, R⁵ und R⁶ jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yl-oxyradikal steht, in an sich bekannter Weise hydrolysiert worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
B. zur Herstellung von Verbindungen, in denen R¹ ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wird eine Säure der Formel

HO

COOH ^(m>

A · CH(OH)-X-Y-R⁴

Drostadien-säure.

worin R⁷, R², R³, A, X, Y und R⁴ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einem Diazoalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt; oder

C. zur Herstellung von Verbindungen, in denen R¹ ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, wird ein Salz einer Säure der Formel III in an sich bekannter Weise mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt; oder

D. zur Herstellung von Verbindungen, in denen R' ein Hydroxymethylradikal, R² ein Hydroxyradikal, R³ ein Wasserstoffatom und Y ein Sauerstoff- oder

v) Schwefelatom ist, wird ein Ester der Formel I, worin R¹ für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, in an sich bekannter Weise reduziert.

Ein geeignetes gemischtes Anhydrid ist beispielsweise ein solches mit Essigsäure.

Die Hydrolyse im Verfahren (a) kann unter entweder sauren oder basischen Bedingungen ausgeführt werden, beispielsweise in wäßriger Essigsäure oder in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetallcarbonats, wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, und sie kann außerdem bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu 60° C ausgeführt werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin A für ein

hi Vinylenradikal steht und Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, welches im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden soll, kann dadurch erhalten werden, daß man den bekannten Aldehvd IV

(Ac = Acetyl oder p-Phenylbenzoyl) mit einem Phosphonat der Formel

(CH₃O)₂P⁺O- CH CO X Y R⁴

(V)

(welches aus Dimethyl-methylphosphonat und einem Ester der Formel

R⁴ Y X COO-Alkyl

in Gegenwart von Butyllithium hergestellt wird) oder mit einem Phosphoran der Formel

Ph₃P^HCOXYR⁴

(welches aus Triphenylphosphin und einer Verbindung der Formel

R⁴ Y · X COCH₂J

hergestellt wird) umsetzt, um ein ungesättigtes Keton VI herzustellen. Das Keton VI wird mit Zink-borohydrid zum entsprechenden ungesättigten Alkohol VH reduziert, und die schützende Acylgruppe wird dann mit Kaliumcarbonat in Methanol entfernt, wobei ein Diol VIII erhalten wird. Das Diol VIII wird als Bis-tetrahydropyranyl-äther geschützt, und der Lactonring wird dann mit Di-isobutyl-aluminium-hydrid reduziert, wobei ein Lactol X erhalten wird. Alternativ kann das Diol VIII auch mit Di-isobutyl-aluminium-hydrid reduziert werden, wobei ein Triol erhalten wird, welches acyliert

20

25

JO und selektiv hydrolysiert werden kann, um den Lactol-bis-ester (X,R⁵=R⁶ = Acyloxy) zu erhalten. Das Lactol X wird mit dem Phosphoniumylid-anion umgesetzt, welches aus (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid und einer starken Base erhalten wird, um eine Carbonsäure der Formel II zu erzeugen.

Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin A ein Äthylenradikal ist und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, das gemäß der Erfindung verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man ein ungesättigtes Keton Vl in Gegenwart eines 5°/oigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators oder mit Nickelborohydrid hydriert, um ein ungesättigtes Keton II herzustellen, worauf man dann das oben angegebene Verfahren wiederholt, wobei aber das gesättigte Keton XI anstelle des ungesättigten Ketons VI verwendet wird.

Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin R² für ein Acetoxyradikal steht, kann aus der entsprechenden Verbindung erhalten werden, worin R² für ein Hydroxyradikal steht, nämlich durch Acylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, wobei ein 9-Ester-l-gemischtes-anhydrid erhalten wird.

Das Ausgangsmaterial der Formel I, Il oder III, worin R² und R³ gemeinsam das Oxoradikal bilden, kann aus dem entsprechenden Ausgangsmaterial der Formel II erhalten werden, worin R² für Hydroxy steht und R³ für Wasserstoff steht, nämlich durch Oxidation mit dem Jones-Reagens (Chromsäure in Aceton) und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse der Tetrahydropyranylschutzgruppen und Veresterung der Carbonsäuregruppe.

O + (MeO)₂ ■ P-CH · CO · X ■ Y · R⁴

XYR⁴

AcO

OH

XY-R⁴

(IX)
Ac steht Tür ein Acylradikal

XYR⁴

■II

Es wird natürlich darauf hingewiesen, daß eine erfindungsgemäße optisch aktive Verbindung dadurch erhalten werden kann, daß man das entsprechende Racemat trennt oder daß man die oben angegebenen Reaktionsfolgen mit einem optisch aktiven Zwischenprodukt ausführt, wie z. B. einem optisch aktiven Aldehyd der Formel IV (Ac = Acetyl oder p-Phenylbenzoyl).

Wie bereits festgestellt besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Profil von pharmakologischen Eigenschaften, welche sich von demjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine^« und -E2 unterscheidet So ist beispielsweise 16-(4-Fluorophenoxy)-9a,i i Λ, i 5-trihydroxy- i 7, i 8, i 9,20-i etränör-5-eis-13-trans-prostadien-säure in einem luteolytischen Test beim Hamster (orale Dosierung ungefähr 200mal aktiver als Prostaglandine« und zeigt hinsichtlich der stimulierenden Wirkung auf den glatten Muskel ungefähr die lOfache Aktivität von Prostaglandin-F2«.

Wie bereits oben festgestellt, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zum Einleiten der Geburt Für diesen Zweck werden sie in der gleichen Weise wie die natürlich vorkommenden Prostaglandine-Ei und -E₂ verwendet, d. h., durch Verabreichung einer sterilen, weitgehend wäßrigen Lösung, die 0,01 bis 10 μg/ml, vorzugsweise 0,01 bis 1 μg/ml, von der aktiven Verbindung enthält, durch intravenöse Infusion, bis die Geburt beginnt Für diesen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gebärmutterstimulanz, wie z.B. Oxytocin, in der gleichen Weise verwendet werden, wie Prostaglandine« in Kombination oder gleichzeitig mit Oxotocin, um die Geburt einzuleiten.

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für die Kontrolle des östruszyklus bei Tieren verwendet wird, dann kann sie in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie z. B. PMSG (pregnant mare serum gonadotrophin) oder HCG (human chorionic gonadotrophin) verwendet werden, um das Einsetzen des nächsten Zyklus zu beschleunigen.

So wird also gemäß der Erfindung weiterhin eine pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzung vorgeschlagen, welche ein erfindungsgemäßes Prostansäurederivat gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalt.

ts Die Zusammensetzungen können in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form (beispielsweise Tabletten oder Kapseln), in einer für die Inhalation geeigneten Form (beispielsweise als Aerosol oder als Spraylösung), in einer für parenteral Verabreichung geeigneten Form (wie z. B. sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen) oder in einer für Suppositorien geeigneten Form (beispielsweise für analen oder vaginalen Gebrauch) verwendet werden. Wenn, wie bereits festgestellt, die erfindungsgemäße Verbindung zur Einleitung einer Geburt verwendet wird, dann ist die bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung eine sterile, im wesentlichen wäßrige injizierbare Lösung.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kön-

«) nen durch übliche Maßnahmen hergestellt werden und die üblichen Excipientien enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 120 mg 9«-Hydroxy-16-phenoxy-11 α,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-l 7,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure in 1,5 ml eines 2:1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde 4 st bei 50° C gerührt Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in 2 ml verdünnter Wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung wurde 3mal mit jeweils 2 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2n wäßriger Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert, und die angesäuerte Lösung wurde 4mal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden mit einem 1 :1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet Nach Abdampfen des Äthylacetats bestand der Rückstand aus einem Gemisch der C-15-Epimeren von 9«,11 «,15-Trihydroxy-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-transprostadien-säure. Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten, weiche durch die Firma Merck in Darmstadt bezogen worden waren, unter Verwendung eines Gemischs aus Benzol, Dioxan und Essigsäure (20 :10:1) als Entwicklungsmittel trennte die C-15-Epimeren, welche RF-Werte von 03 bzw. 0,4 aufwiesen. (In diesem Beispiel beziehen sich die RF-Werte auf Silicagelplatten, die von der Firma Merck in Darmstadt bezogen wurden, und außerdem wurden die Flecken entweder durch Fluoreszenz oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer-ammonium-nitrat in Schwefelsäure ermittelt) Das n.m.r.-Spektrum eines jeden Isomers (in deuteriertem Aceton) besaß die folgenden charakteristischen Banden (O-Werte):

5,6—6,1 breites Multiplet, 5 aromatische Protonen
4,2—4,8 breite Multiplete,4 olefinische Protonen
2,9-3,8 breite Multiplete, 3H, H. -C-O und
4 austauschbare Protonen

Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-tetrahy-

w dropyranyl-äther kann wie folgt hergestellt werden:

69 ml einer 1,2m Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan wurden zu einer Lösung von 103 g Dimethyl-methylphosphonat in trockenem Tetrahydrofuran bei -78° C in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 4,1 g Phenylacetylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 4 st bei -78° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem

bo Druck entfernt Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 100 ml Äther und 20 ml Wasser geschüttelt und die organische Phase wurde abgetrennt, und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in einem Kolbendestillationsapparat bei einer Ofentemperatur von 160° C und bei 0,1 mm Druck destilliert wobei Dimethyl^-oxo-S-phenoxypropylphosphonat erhalten wurde.

Il

Eine Lösung von 1,01 g Dimethyl^-oxo-S-phenoxypropylphosphonat in 20 ml trocknem 1,2-Dimethoxyäthan mit -78°C wurde mit 2,75 ml einer 1,2-m Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan behandelt, und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 1,95 g 4-j3-Formyl-2,3,3«j3M)3-tetrahydro^-oxo-Six-ip-phenylbenzoyloxyJ-cyclopentono[b]furan in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben, und nach 1 st wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, worauf dann alle Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck unterhalb 35° C entfernt wurden. Der Rückstand wurde auf Florisil unter Verwendung einer Lösung von Äthylacetat in Methylenchiorid als Lösungsmittel chromatographiert, wobei das ungesättigte Keton als weißer Feststoff erhalten wurde [Rf = 0,6(1 :1 Äthylacetat/Benzol)].

Zu einer Lösung von 500 mg des ungesättigten Ketons in 20 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan mit O⁰C wurden 1,5 ml einer 0,5m Lösung von Zink-borohydrid in 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und hierauf wurde eine gesättigte Natrium-hydrogen-tartrat-lösung zugegeben, bis das Schäumen aufhörte. Schließlich wurden 100 ml Äthylacetat zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einem 1 :1-Gemisch aus gecättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch von epimeren ungesättigten Alkoholen erhalten wurde.

[Rf = 0,3(1 :1 Äthylacetat/Benzol)].

500 mg der Mischung aus epimeren ungesättigten Alkoholen wurde heftig 2 st mit 140 mg fein pulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat in 10 ml Methanol gerührt Dann wurden 2,1 ml In Salzsäure zugegeben, worauf sich der Zusatz von 50 ml Äthylacetat anschloß. Die organische Schicht wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden dann abgedampft. Der Rückstand wurde auf 20 g Florisil chromatographiert. Elution mit Äther entfernte Nebenprodukte, und eine anschließende Elution mit Äthylacetat ergab ein Gemisch der C-15-epimeren-Diole [Rf = 0,2 (Äthylacetat)].

Zur einer Lösung von 316 mg der epimeren Diole in 3 ml Methylenchlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre langsam 1,2 ml umdestilliertes 2,3-Dihydropyran und 0,1 ml einer l%igen Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran zugegeben.

Nach 10 min wurden 3 Tropfen Pyridin zugesetzt und dann wurden noch 50 ml Äthylacetat zugegeben. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet Abdampfung der Lösungsmittel ergab ein Gemisch aus epimeren Bis-tetrahydropyranyl-äthern in Form eines klaren Öls. Rf=0,6 (Äthylacetat).

Zu einer Lösung von 420 mg der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther in 10 ml trockenem Toluol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei —78° C 1 ml einer ToluoIIösung zugegeben, welche 2,2 Millimol Di-isobutyl-aluminium-hydrid je ml Lösung enthielt Nach 15 min wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 3 ml Methanol abgeschreckt und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur wurden 25 ml eines 1 :1-Gemischs aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde dann 3mal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch der Epimeren von 2,3,3«j3,6«jS-Tetrahydro-2-hydroxy-4/}-[4-phenoxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 -transbu-

¹S tenyl]-5«-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno[b]fu-

ran erhalten wurde. [Rf = 0,4(1 :1 Äthylacetat/Benzol)].

1,11g fein pulverisiertes (4-Carboxybutyl)triphenyl-

phosphoniumbromid wurde 1 st unter Vakuum auf 100° C erhitzt. Der evakuierte Reaktionsbehälter wurde

ίο mit einer trockenen Stickstoffatmosphäre gefüllt, der Feststoff wurde in 5 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 2,35ml einer 2m-Lösung von Methar.sulfinylmethylnatrium in Diniethylsulfoxid zugesetzt, worauf sich der Zusatz einer Lösung von 400 mg des Epimergemischs des Cyclopenteno[b]furan-bis-tetrahydropyranyläthers in einer Mischung aus 10 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml Benzol anschloß. Die Lösung wurde 3 st gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 4O⁰C entfernt Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat geschüttelt und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und 2mal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2n Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert und 5mal mit jeweils 10 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Äther und Petroläther (Kp 40 bis 60⁰C) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt mit gesättigter

μ Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfung der Lösungsmittel ergab 9«-Hydroxy-16-phenoxylla,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,!9io-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure als klares öl. [Rf=0,5 (Äthylacetat)].

Beispiel 2

Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Phosphonatreagenz verwendet wurde und wobei die in der Folge angegebenen Verbindungen erhalten wurden. Die Produkte wurden durch njn.r.-Spektroskopie identifi-

4". ziert und sind in der Folge entweder durch den Rf- Wert von Dünnschichtchromatographie oder durch genaue Massenmessungen durch Massenspektroskopie von entweder dem Molekularion oder dem (M ⁺ -Methyl)-lon (je nachdem was zweckmäßiger war) des

w Tetra(trimethylsilyl)derivats charakterisiert. Dieses Derivat wurde dadurch hergestellt daß die der Massenspektroskopie zu unterwerfende Verbindung zu Bis-trimethyl-silyl-trifluoroacetamid, welches 1% Trimethylchlorosilan (Regisil; eingetragenes Warenzeichen) enthielt zugegeben wurde und das Gemisch 1 st stehengelassen wurde. In einigen Fällen wurde das Phosphonatreagenz oder das ungesättigte Ketonzwischenprodukt charakterisiert Entsprechende Daten für diese Verbindungen sind ebenfalls angegeben.

HO

COOH A-CH(OH)-X-OR⁴

	Nr.	Isomer*)	22 23	13	R<	365	14	X	Enon
	1		Phenyl		-CH₂-	Fp (⁰C)
	2	mp	Phenyl	A	-CH(CH₃)-	155-158
	3	Ip	Phenyl	-CH:CH-	-(CH₂Ji-
	4	mp	Benzyl	-CH:CH-	-CH₂-	—
	5	Ip	2-Naphthyl	-CH:CH-	-CH₂-
	6	mp	4-Chlorphenyl	-CH:CH-	-CH₂-	120-122
	7	Ip	4-Chlorphenyl	-CH :CH-	-CH₂-
	8	gemischt	3-Chlorphenyl	-CH :CH-	-CH₂-	99-101
	9	mp	2-Chlorphenyl	-CH₂CH₂-	-CH₂-	185-187
	10	mp	2,4-Dichlorphenyl	-CH:CH-	-CH₂-	132-135
	11	Ip	4-Bromphenyl	-CH:CH-	-CH₂-
	12	mp·)	4-Fluorphenyl	-CH:CH-	-CH₂-	132-135
	13	Ip-)	4-Tolyl	-CH:CH-	-CH₂-
	Ί4	mp	3-Toiyi	-CH:CH-	-CH₂-	—
	15	ip	4-t-Butylphenyl	-CH:CH-	-CH₂-
	16	mp	3-Trifluoromethylphenyl	-CH:CH—	-CH₂-	129-132
	17	Ip	4-Methoxyphenyl	-CH :CH-	-CH₂-
	18	mp	2-Methoxyphenyl	-CH:CH-	-CH₂-	136-138
	gemischt	Massenspektrum	-CH:CH-	Phosphonat	—
	mp	gefunden	-CH:CH-	Kp (°C/mm)	162
Nr.	Ip	M⁺=678,3610		178-185/0,05
	gemischt	M⁺=678	berechnet		149
1	mp	M + -CH₃=677,3540	678,3625	175/0^	140-141
	Ip	M⁺=692
2	gemischt	M⁺=706,3921	6773545	166-168/0,1	—
	mp	M+=706	692		115-117
3	mp	M⁺=692.3753	706,3938	170/0,1	_
	Ip	M+=728,3744		Fp=85-86°C
4	mp	M + -CH₃=697,2948	6923781	170-173/0,1
5	Ip	M+=712	728,3781
6	M += 714,3399	6973001	170-173/0,1
	M+=714	712
7	M ⁺-CH₃=697,2297	7143391	180/0^
	M+=712
8	M+=712,3216	697,3000	174-178/0,1
	M+=712	712
9	M + -CH₃ = 731,2599	7123235
	M+ -CH₃ = 741,2485		—
10	M+=696,3468	731,2609
11	M+=696	741,2497
12	M+=6923738	6963529	164/0,05
	M+=6923752		180/03
13	M +=692	6923781
14	M+= 734,4213	6923781
	M+=7463467^b)		—
15	M+=7083717	734,4251	_
16	M+=7O8	7463499
17	M+=7083710	7083731
	M+=708
18	7083731

*) mp=stärker polares, lp=weniger polares Isomer bei Silicagel-DOnnschichtchromatographie. ") Produkte synthetisiert aus den stärker polaren bzw. weniger polaren Enolzwischenprodukten. ^bl Rf=0,45 nach 2 Versuchen bei Silicagel-Dünnschichtenchromatographie mit 5%iger Essigsäure in Äthylacetat. ^c) Rp=0,50 nach 2 Versuchen auf Silicagei-Dünnschichtchromatographie wie bei ^b\

Bei der Herstellung der Verbindung 8, worin A ein Äthylenradikal ist, wird das ungesättigte Ketonzwischenprodukt wie folgt zum gesättigten Keton reduziert

15

360 mg des stärker polaren Fpimers (epimer am 3-K.ohlensotffatom der Butenylseitenkette) von 4-ß(4-p-ChIorophenoxy-3-hydrc>:ybut-1 -eny\)-2$,3<xß,6ocß-te-

trahydro-2-oxo-5«-(p-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan wurden in 25 ml Äthanol aufgelöst, und die Lösung wurde zu Nickelborid zugegeben, welches vorher aus 620 mg Nickelacetat und 2,5 ml einer Im Lösung Natriumborohydrid hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 3 st mit Wasserstoff geschüttelt und dann filtriert, und das Filirat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 4/?-(4-p-Chlorophenoxy-3-hydroxybutyl)-2,33«0,6«/?-tetrahydro-2-oxo-5«-(p-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan erhalten wurde. [Rf=0,4 (50% Äthylacetat in Toluol)]. Das gesättigte Keton wurde dann anstelle des ungesättigten Ketons beim Rest des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens verwendet.

Beispiel

Zu einer Lösung von 15 mg des stärker polaren C-15-Epimeres von 16-(4-Chlorophenoxy)-9at,ll«,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure in 1 ml Methanol wurde bei 0⁰C ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben. Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abgedampft, wobei ein einziges C-15-Epimer von 16-(4-Chlorophenoxy)-9a,lla,15-trihydroxy-

17,18,1 ^O-tetranor-S-cis-IS-trans-prostadien-säure-

methylester als klares öl erhalten wurde. [Rf = 0,3

(Äthylacetat)]. Das n.m.r.-Spektruni zeigte die folgenden charakteristischen Banden (<5-Werte):

6,8 -7,2,4 aromatische Protonen 53—5,7,4 olefinische Protonen 3,6,COOCH₃

Beispiel 4

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Phosphonatreagenz oder ein äquivalentes Phosphoran

ίο R⁴CH₂ ■ CO · CH : PPh₃ verwendet wurde, um die in der Folge angegebenen Verbindungen herzustellen. Die Produkte wurden durch n.m.r-Spektroskopie identifiziert und sind in der Folge entweder durch ihre Rf-Werte der Dünnschichtchromatographie oder durch genaue Massenmessungen durch Massenspektroskopie des Molekülions des entsprechenden voll geschützten (Trimethylsilyl)-Derivats charakterisiert, wobei dieses Derivat dadurch hergestellt wurde, daß die der Massenspektroskopie zu unterwerfende Verbindung zu Bis-trimethylsilyl-trifluoroacetamid, das 1% Trimethylchlorosilan (Regisü; eingetragenes Warenzeichen) enthielt, zugegeben wurde und das Gemisch 1 st stehengelassen wu^rde. m einigen Fällen wurde auch das Phosphonatreagenz oder das ungesättigte Ketonzwischenprodukt charakterisiert. Entsprechende Daten dieser Verbindungen sind ebenfalls angegeben.

HO

COOH CH(OH)-X-Y-R⁴

Andere Subst. in der Prostansäure

19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38

4-Chlorphenyl

3-Fluorphenyl

2-Fluorphenyl

3,4-Dichloropheny!

2,5-Dichlorphenyl

2-Tolyl

2,3-Xylyl

2-Chloro-4-methylphenyl

3-Dimethylaminophenyl

2-Naphthyl

3-Chlorphenyl

2,3- Dichlorophenyl

3,5-Dichlorophenyl

4-Chloro-3-methylphenyl

3-Methoxyphenyl

5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl

2-Trifluormethylphenyl

4-Trifluormethylphenyl

3-Chlorphenyl -QCH₃J₂-

-CH₂-

-6(CHj)₂-

-o-

-O-

-o- -o- -o- -o- -o-

2-Methyl 2-Methyl

Isomer³)

mp

Ip

mp

Massenspektrum gefunden

M-CH₃ ⁺-725,3302

M⁴ =728,2977 berechnet

725,3313
728.3006

Phosphonat Kp ("C.'mm)

150/0,05
^b)

Γηοπ Fp ( C)

135-1J8

030 131/76

Fortsetzung

22 23

Massenspektrum

50% Äthylacetat in

365

18

Chloroform).

Toluol).

von [3-(3-Dimethylamino- t>'>

-: von r, «uiy! lithium in

Hexan wurde ;

(2 H olefinisch).

Enon

·; Gemisch

17

Nr. Isomer")

gefunden

40% Äthylacetat in

f) Rf = 0,23 (50% Äthylacetat in Chloroform).

Methylendichlorid).

phenoxy )-acetonyliden]-triphenyl-phosphoran erläu

aminophenol

Fp (⁰C)

M⁺=6963496

Phosphonal

^h) Rf = 0,6 (50% Äthylacetat in

allylacetat).

tert.

unter einer

138-139

21 mp

696

Kp (°Gmm)

') Rf = 0,4 (50% Äthylacetat in

\thylacetat).

■ j,(jj ΓΪΊι CinCr i,jm ι .GSIiΓι,

Lösung wurde

ip

M+= 696,3510

berechnet

^d)

ι) Rf = 0,25 (3% Essigsäure in /

eine Lösung

144

22 mp

696

6963531

^k) Rf = 0,30(3% Essigsäure in /

phosphoran in

Ip

M⁺= 746,2791

e)

i) und ^k); 66,8 (1 H₁ aromatisch

Γ-nmitrh wurrl

150-152

23 mp

746

6963531

¹J Rf = 0,21 (50% Äthylacetat i

Ip

M⁺ = 746,2799

0

^m) Rf = 0,1 (50% Äthylacetat in

187-190

24 mp

746

746,2844

ⁿ) Ri =0,36 (Äthylacetat).
») Rf = 0,53 (20% Äthylacetat i

Ip

M⁺= 692,3813

«)

165-167

25 mp

692

746,2844

ip

M+= 7063971

154-160/0,05

166-168

26 mp

706

6923781

, 6,6 (2 H, aromatisch), 5,4 (2 H, olefinisch) und 5,7

Ip

M ⁺ = 726

180/0,15

ι Methylendichlorid).

113-115

27 mp

726

706,3935

Methylendichlorid).

ip

M⁺= 721,4020

138-145 I

28 mp

721

726

ι Toluol).

ip

M⁺= 7423946

^b)

Die Herstellung eines Phosphorans, welches anstelle

185-187 I

29 mp

742

721,4047

eines Phosphonats bei der Herstellung eines erfindungs

Ip

M+= 726,3346

Fp 85-86

gemäßen Cyclopentanderivats verwendet werden kann.

k) I

30 mp

726

742,3937

wird anhand der Herstellung

ip

M+-CH₃ = 731,2644

180/0,2

153-155 ι

31 mp

M⁺-CH₃=731

726,3391

"ρ

M + = 746,2829

175/0,03

138-139 V

32 mp

746

731,2609

Ip

M+= 726,3397

Fp 80-82

143

33 mp

726

746,2844

Ip

M⁺ = 7083745
708

—

129-130 Ι

34 mp

726,3391

35 mp¹)

')

lp^k)

M⁺ = 746,3452

708,3730

152-154

36 mp

746

ip

M ♦ = 746,3453

I)

— ΐ

37 mp

746

746,3499

ip

(M-CH₃)+= 725,3295

^k)

°) I

38 mp

') mp = stärker polar, Ip = weniger polar.

746,3499

^b) Diese Verbindungen, welche

")

unten be

^CJ Rf = 0,5
ή Rf "0,2
ή Rf = 0,4

725,3304

') Rf = 0.3

aus Phosphoranen (nicht Phosphonatcp) synthetisiert wurden, wurden wie weiter

Toluol).

Methylcndichlorid).

5% Essigsäure in Äthylacetat).

50% Äthylacetat in

'.u einer Lösung von 685 mg 3-Dimethyl-

in 20 ml Dimethoxyäthan bv

il -70⁰C

Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die

auf Raumtemperatur erwärmen gelassen,

'on 2,22 g 3-Jodoacetonylidentriphenyl-

100 ml Benzol wurde zugegeben, und das

ρ 9 it :inf RürWfluR prhit7t. Da

wurde dann mit 100 ml Toluol verdünnt, 2mal mit je 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde mit Äther gerieben, wobei die Verbindung [3-(3-Dimethylaminophenoxy)acetonyliden]-triphenylphosphoran mit einem Fp. von 110 bis 115°C erhalten wurde.

In ähnlicher Weise wurden das analoge N-Methylanilino-phosphoran (Gummi) und 4-ChiorophenyIthiophosphoran (Fp. 158 bis 165° C) hergestellt

Beispiel 5

10

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende stärker polare C-15-Epimer anstelle des stärker polaren C-15-Epimers von 16-(4-Chlorophenoxy)-9öt,ilix,15-trihydroxy-

^,le.^O-tetranor-S-cis-O-trans-prostadien-säure
verwendet wurde. Es wurden die folgenden Methylester als einzige C-15-Epimere erhalten:

(a) 16-(4-F)uorphenoxy)-9fl[,!lfl(,15-trihydroxy-

17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure-methylester, R_F=03(5% Methanol in
Toluol), 6=6,7 - 7,2 (aromatisch), 5,3 - 5,7
(4 olefinische Protonen), 3,6 (Methylester).

(b) 9«11 «15-Trihydroxy-16-(2-naphtyloxy)-

17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien- ^η

säure-methylester, M + = 6703542
(berechnet 6703541).

(c) 16-(3-Chlorophenoxy)-9«l Ial5-trihydroxy-

säure-methylester, R_F=03 (Äthylacetat),
M + = 654,2973 (berechnet 654,2995).
Tihd

(d) p
phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-transprostadien-säure-methylester,

Rf=0,4 (Äthylacetat), M ⁺ = 668,3133
(berechnet 6683151).

(e) 9«1 l«15-Trihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-

13-prostadiensäure-methylester, R_F=0,43
(2% Essigsäure in Äthylacetat).

40

Beispiel 6

20 mg des stärker polaren C-15-Epimers von 16-(4-Chlorophenoxy)-9«ll«15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-S-cis-lS-trans-prostan-säure wurden mit einem Überschuß von verdünntem wäßrigem Ammoniak behandelt, um das Ammoniumsalz herzustellen. Der Ammoniaküberschuß wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit der so stöchiometrischen Menge Silbernitrat behandelt, um das Silbersalz herzustellen. Das Silbersalz wurde abfiltriert, getrocknet, in 0,5 ml n-Butyljodid aufgelöst und 1 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde auf 1 g Florisil Chromatographien, wobei 50% Äthylacetat in Toluol als Eluiermittel verwendet wurde. Es wurde 16-(4-Chlorophenyl)-

9flc,l !«,lS-trihydroxy-^.ie.ig^O-tetranor-S-cis-n- to trans-prostadien-säure-n-butylester erhalten.

M ⁺ =6963427 (berechnet 6963464), R_F = 0,4 (Äthylacetat).

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von Äthyljodid anstelle von n-Butyljodid wurde 16-(4-ChIo- μ rophenyl)-9ix,l 1 ix,\ 5-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure-äthylester erhalten.

μ + _ 668,3QtB (berechnet 668,3! 5!).

Beispiel 7

Eine Lösung von 73 mg des gemischten Anhydrids von Essigsäure und dem stärker polaren C-15-Epimer von 9a-Äcetoxy-16-(4-chlorophenoxy)-l l«,16-bis(tetra-

hydropyran-2-yloxy)-l 7,1 e.^O-tetranor-S-cis-13-trans-prostadien-säure in 2 ml eines 2 :1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde 4 st unter Stickstoff bei 47°C gerührt Die Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in 2 ml verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung wurde 3mal mit je 2 ml Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden verworfen, die wäßrige Lösung wurde mit 2n Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angegesäuert, und die angesäuerte Lösung wurde 4mal mit jeweils 5 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden mit einem

I :1-Gemisch von gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet Nach Abdampfen des Äthylacetats wurde der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 3% Essigsäure in Äthylacetat verwendet wurde. Es wurde das stärker polare C-15-Epimer von 9ot-Acetoxy-i6-(4-chlorophenoxy)-llÄ,15-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure erhalten. M⁺= 682,2942 (berechnet 682344).

Der ais Ausgangsmaterial verwendete Bis-tetrahydropyranyläther kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 70 mg des stärker polaren C-15-Epimers von 9«-Hydroxy-16-(4-chlorophenoxy)-11«, 15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20- tetranor-5-cis-l 3-trans-prostadien-säure in 0,15 ml eines 2:1-Gemischs aus Pyridin und Essigsäureanhydrid wurde 16 st auf Raumtemperatur gehalten. Das flüchtige Material wurde abgedampft, und 10 ml Cyclohexan wurden zugegeben und vom Rückstand abgekocht (3mal), wobei das gemischte Anhydrid von Essigsäure und 9«-Acetoxy-16-(4-chlorophenoxy)-

I1 «,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-l 3-trans-prostadien-säure als gelbes öl zurückblieb. ymax(CHCl₃) 1720,1810 cm-'.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 12 mg9*-Acetoxy-16-(4-chlorophenoxy)-11 λ,Ι 5-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure in 1 ml Methanol mit O⁰C wurde ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben. Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde in Äther aufgelöst, und die Lösung wurde mit 50 mg Lithium-aluminium-hydrid behandelt. Das Gemisch wurde 1 st bei Raumtemperatur gerührt, der Hydridüberschuß wurde durch Zusatz von 1 ml Wasser zerstört, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, wobei

16-(4-Chloro-phenoxy)-9alla15-trihydroxyn.ie.^^O-tetranor-S-cis-lS-trans-prostadienol erhalten wurde. M+ =698,3439 (berechnet 6983441), R_F = 0,2 (Äthylacetat).

In ähnlicher Weise wurden erhalten:

16-(3-Chlorophenoxy)-9*l 1«15-trihydroxy-2-methyl-1 y.ie.ig^O-tetranor-S-cis-13-transprostadienol, R_F = 0,15 (Äthylacetat).
M ⁺ = 712,3575 (berechnet 7123597).
9.1(11 tx\ 5-Trihydroxy-16-(3-trifluormethy I-hi

prostadienol, Rf = 0,2 (3% Essigsäure in

21

16-(3-Chlorphenoxy)-9al 1 «15-trihydroxy-17,18,19,20-teiranor-5-cis-13-transprostadienol. Rf=0,2 (Äthylacetat).
M+(fürTetra-trimethylsilylderivat) = 698,3412, berechnet 6983440 für C₃₄H₆JClO₅Si₄.

Beispiel 9

Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden Phosphonatreagenzes wiederholt, wobei folgendes erhalten wurde:

(a) 9al lal5-Trihydroxy-16-(4-hydroxyphenoxy)-Für die Messung der Massenspektren wurden die Säuren mit Diazomethan in Methylester überführt, die 9-Oxogruppe wurde durch Umwandlung in das Meihoxim mit MethoxylairJn geschützt und, wenn angegeben, wurden die Hydroxygruppen bei C-Il und C-15 als Trimethylsilylderivate geschützt. Die n.m.r.-Spektren wurden in deuteriertem Aceton gemessen.

säure, R_F = 0,2 und 0,3 (3% Essigsäure in Äthylacetat), ε = 6,82 (4H, aromatisch), 5,3 - 5,7 (4H, olefinisch), 3,98 - 5,1 (1 OH, >CH - Ο—und austauschbare Protonen; Phosphonat, Rf=0,2 (10% Methanol in Äthylacetat); Enon, Fp. 135- 140⁰C.
16-Furfuryl-9«ll«15-trihydroxy·

COOH

CH(OH)-X-Y-R⁴

15

Nr. R"

säure, Rf=0,5 (3% Essigsäure in
Äthylacetat),ε = 7,5(1 H)und6,3(2 H) (Furylprotonen)5,l —5,6(4 H, olefinisch); Phosphonat, Kp 200°C70,2 mm; :>

Enon, Fp. 92-93° C.

(c) 16-(3-Allylphenoxy)-9«llal5-trihydro \y-U.ie.ig^O-tetranor-S-cis-trans-prostadiensäure, M ⁺ = 718,3892 (gefunden 718,3918); Phosphonat, Rf = 0,32 (Äthylacetat); w

Enon, Fp. 110-112° C.

Beispiel 10

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, y> wobei jedoch ein 9-Oxo-prostansäure-derivat anstelle eines 9«-Hydroxy-prostansäure-derivats verwendet wurde. Es wurden die in der Folge angegebenen Verbindungen erhalten.

39 Phenyl -CH₂-

40 Phenyl -CH(CH₃)-

41 Phenyl -(CH₂J₃-

42 2-Naphthyl -(CH₂J₃-

43 4-Chlorophenyl -(CH₂J₃-

44 4-Chlorophenyl -(CH₂J₃-

45 3-Chlorophenyl -(CH₂J₃-

46 2-Chlorophenyl -(CH₂J₃-

47 4-Chlorophenyl -C(CH₃J₂

48 4-Bromophenyl -CH₂-

49 4-Fluorophenyl -CH₂-

50 3-Fluorophenyl -CH₂-

51 2-Fluorophenyl -CH₂-

52 2,4-Dichlorphenyl -CH₂-

53 ·. Olyl -CH₂-

54 3-Tolyl -CH₂-

55 2-Tolyl -CH₂-

56 4-Chloro-3-methyl- -CH₂-

phenyl

57 3-Trifluoromethyl -CH₂-

58 4-Methoxyphenyl -CH₂-

59 3-Chlorphenyl -C(CH₃J₂

-o- -o- -o-

-S-

-o- -o- -o- -o- -o-

-O-

-o- -o- -o- -o- -o- -o-

-o- -o- -o-

Isomer*)

Charakterisierungsdaten

gemischt

Rr =

n.m.r.:

M+ =

41	gemischt	Rf =
42	gemischt	Rf = n.m.r
43	mp	M⁺ =
44	gemischt	n.m.r
45	mp	Rf = n.m.r
46	gemischt	Rf =
47	gemischt	Ri = n.m.r
48	gemischt	M<-
49	gemischt	Ri = nmr

0,2 (Aceton/Cyclohexan/Äthylacetat, 1 : 2 :2)

ε 6,98-7,28 (5 H, aromatisch), 5,48 (2 H. cis-Olefin), 5.78 (2 H, trans-Olefin), 3,5-4,5

(5 H, >CH · O- und -COOH)

589,3267 [berechnet 589,3255 für Methylester-, 9-Methoxim-, 1 l,15-Di-(trimethylsilyl)-derivat]. Rf = 0,4 (3% Essigsäure in Äthyiacetat)

0,3 (3% Essigsäure in Äthylacetat)

aromatische Protonen bei ε 7,7-7,8 (3 H) und 7,1-7,5 (4 H)

609,2633 [berechnet 609,2709 für Methylester-, 9-Methoxim-, 1 l,15-Di(trimethylsilyl)-derivat]. Rf = 0,4 (3% Essigsäure in Äthylacetat)

0,5 (3% Essigsäure in Äthylacetat) aromalische Protonen bei ε 7,3 (4 H)

0,3 (3% Essigsäure in Äthylacetat)

aromatische Protonen bei ε 7,15 (1 H) und 6,9 (3 H)

0,4 (3% Essigsäure in Äthylacetat)

0,5 (3% Essigsäure in Äthybcetat)

aromatische Protonen bei ε 7,28 (2 H), 7,19 (2 H) und 2 Methyle bei ε 1,25 und

1,30(6H)

509.1417 (berechnet 509,1413 für Methylester-9-methoxim)

0,3 (3% Essigsäure in Äthyiacetat)

arnmatkrho Prolonon bei Λ 6.91 (2 H) und 7.08 (2 H)

Fortsetzung

Nr. Isomer")

50 gemischt

51 gemischt

52 gemischt

53 gemischt

54 gemischt

55 gemischt

56 gemischt

57 mp

58 gemischt

59 mp

*) mp = stärker polar.

Charakterisierungsdaten

Ri = 0,3 (2% Essigsäure in Äthylacetat)

n.m.r.: aromatische Protonen bei δ 7,25 (1 H) und 6,65 (3 H)

Rf= 0,4 (5% Essigsäure in Äthylacetat)

n.m.r.: aromatische Protonen bei δ 7,05 (4 H)

Rp= 0,4 (0,25% Essigsäure in Äthylacetat)

n.m.r.: aromatische Protonen bei δ 7,12 (1 H), 7,3 (1 H) und 7,41 (1 H)

Rf= 0,2 (Cyclohexan/Äthylacetat/Aceton, 2:2:1)

n.m.r.: aromatische Protonen ό 6,7 (2 H) und 7,1 (2 H) und Methyl bei ό 2,28

Rf= 0,5 (3% Essigsäure in Äthylacetat)

n.m.r.: aromatische Protonen bei ό 7,05 (1 H) und 6,73 (3 H) und Methyl bei 6 2,28

M⁺= 589,3284 [berechnet 589,3254 für Methylester-, Methoxim-, Di(trimethylsilyl)-derivat]. Rf = 0,35 (3% Essigsäure in Äthylacetat)

Rf= 0,5 (5% Essigsäure in Äthylacetat)

n.m.r.: aromatische Protonen bei ό 7,2 (1 H) und 6,85 (2 H) und Methyl bei 2,3

Rf= 0,5 (5% Essigsäure in Äthylacetat)

n.m.r.: aromatische Protonen bei ό 7,5 (1 H) und 7,25 (3 H)

Rf= 0,6 (3% Essigsäure in Äthylacetat)

M⁺= 680,3010; errechnet 680,297 für C₃₆H₆₄O₆Si₄ (das Tetra(trimethylsilyl)derivat)

Die 9-Oxo-prostansäure-derivate, die als Ausgangs- jo materialien verwendet wurden, können durch Oxidation der entsprechenden 9λ- Hydroxy verbindung erhalten werden, wie es in der Folge anhand der Herstellung von

9-Oxo-16-phenoxy-11 α, 15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säu- re erläutert wird:

Zu einer Lösung von 270 mg 9λ-Hydroxy-16-phenoxy-11 λ,Ι 5-bis-(tetrahydropyren-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure in 5 ml Aceton wurden bei — 10°C 0,163 ml Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) zugegeben. Nach 15 min wurde ein Tropfen Isopropanol zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 20 ml Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde mit einem 1 :1 -Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 1 :1 Äther/Petroläther(Kp40—60° C) als Elutiierungslösungsmittel ergab den gewünschten 9-Oxo-bis(tetrahydropyranyläther). Rf=0,2 (50% Äthylacetat in Toluol).

Beispiel 11

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei lloc,15-Dihydroxy-16-(2-naphthvloxy)-9-oxo-17,18,1 ^O-tetranor-S-cis-l 3-trans-prostadien-säure anstelle von 16-(4-Chlorophenoxy)-ii

^,le.ig^O-tetranor-S-cis-n-trans-prostadien-säureme· thylester erhalten. Rf=0,3 (Äthylacetat).

Beispiel 12

16-(4-Fluorphenoxy)-9«,ll<x,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure
Natriumphosphat
Natrium-hydrogen-phosphat
Injektionsfähiges Wasser, ad

0,003
2,90
0,30
100

trans-prostadien-säure verwendet wurde. Es wurde 11 λ,Ι 5- Dihydroxy-16-(2-naphthy loxy)-9-oxo-

Das Natriumphosphat wurde in ungefähr 80% de: Wassers aufgelöst, und dann wurde das Prostadiensäure-derivat zugegeben. Nach der Auflösung desselber wurde das Natriumhydrogen-phosphat zugesetzt. Die Lösung wurde mit injektionsfähigem Wasser auf das gewünschte Volumen gebracht, und der pH wurde untersucht Er lag zwischen 6,7 und 7,7. Die Lösung wurde filtriert, um teilchenförmige Stoffe zu entfernen durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasampullen unter aseptischen Bedingunger eingefüllt Unmittelbar vor dem Gebrauch wird dei Inhalt einer Ampulle mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, so daß er durch intravenöse Infusion verabreicht werden kann.

Das Prostadiensäure-derivat kann natürlich auch durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostadiensäure-derivats ersetzt werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Prostansäurederivate der Formel
R⁷

(D

HO

A · CH(OH)-X-Y-R⁴

worin R¹ für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R⁷ für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht, entweder R² für ein Hydroxy- oder Acetoxyradikal und R³ für ein Wasserstoffatom stehen oder R² und R³ zusammen ein Oxoradikal bilden, A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R⁴ für ein Benzyl-, Furfuryl- oder 2-Naphthylradikal oder ein Phenylradikal steht, wobei letzteres ggf. durch ein oder zwei Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Allyl- oder Dimethylaminoradikal substituiert sein kann sowie die pharmazeutisch oder Veterinär anwendbaren Salze dieser Verbindungen, wenn R¹ ein Carboxyradikal ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Prostansäurederivate nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R¹ ein Carboxyradikal ist, eine Verbindung der Formel

COOH

ACHR^h—X—Y — R⁴

(II)

oder ein gemischtes Anhydrid derselben, wobei R⁷, R², R³, A, X, Y und R⁴ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R⁵ und R⁶ jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal steht, in an sich bekannter Weise hydrolysiert wird, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R¹ ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, eine Säure der Formel

HO

COOH (III)
CH(0H)~X — Y~R⁴

worin R⁷, R², R³, A, X, Y und R⁴ die im Anspruch «■·, 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einem Diazoalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt wird; oder

c) zur Herstellung von Verbindungen, in »ienen R¹ ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, ein SaU einer Säure der Formel (III) 'n an sich bekannter Weise mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt wird, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R¹ ein Hydroxymethylradikal, R² ein Hydroxyradikal, R³ ein Wasserstoffatom und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, ein Ester der Formel 1, worin R¹ für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht in an sich bekannter Weise, reduziert wird.

3. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Prostansäurederivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

4. Verbindungen der Formel

XYR⁴

(VIII)

HO

OH

worin X, Y und R⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Methylenradikal steht, Y für ein Sauerstoffatom steht und R⁴ für ein 3-Chlorphenyl- oder 3-Trifluormethylradikal steht.

6. Verbindungen der Formel

XYR⁴

(IX)

R 5 ph

worin X, Y und R⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁵ und R⁶ die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I!, v. ie sie in Anspruch 2 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IX nach der Vorschrift von Anspruch 6 in eine Verbindung der Formel

OH

XYR⁴

(X)

R⁵ R"

reduziert, wobei X, Y und K⁴ die in Anspruch

angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁵ und R⁶ die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, worauf man dann die so erhaltene Verbindung der Formel X mit (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid und einer starken Base umsetzt.

Die Erfindung betrifft neue Prostansäurederivate, welche Analoge der natürlich vorkommenden Verbindungen sind, die als Prostaglandin-F₂* und Prostaglandine bekannt sind. Sie zeigen ein ähnliches Spektrum pharmakologischer Eigenschaften und sind für ähnliche Zwecke brauchbar Die relative Wirksamkeit der neuen Verbindungen hinsichtlich der pharmakologischen Wirkungen ist jedoch von derjenigen obenerwähnten natürlich vorkommenden Prostagladine verschieden; im allgemeinen sind sie als luteolytische Mittel wesentlich wirksamer als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Das heißt also, die erfindungsgemäßen Prostaglandin-F2«-analogen sind wirksamer als das natürliche Prostaglandin-F2a und die erfindungsgemäßen Prostaglandin-E2-analogen sind wirksamer als natürliches Prostaglandin^. Die neuen Verbindungen sind in ähnlicher Weise als Stimulantien für den glatten Gebärmuttermuskel wirksamer als das entsprechende natürliche Prostaglandin-Fja und -E2. Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-E₂-analogen sind besonders in dieser Hinsicht wertvoll. Die neuen Verbindungen besitzen dann Vorteile, wenn sie als Kontrazeptiva, für den Abbruch einer Schwangerschaft oder für die Kontrolle des östruszyklus, als Hypotensiva oder für die Erleichterung eines Bronchospasmus verwendet werden. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Zusätze für Samen, welche bei der künstlichen Besamung von Haustieren verwendet werden sollen. Die Erfolgsrate der Besamung wird dabei erhöht, insbesondere bei Schweinen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Derivate der Prostansäure der folgenden Formel bezeichnet:

COOH

Gemäß der Erfindung werden also Prostansäurederivate der Formel:

R¹ (D

_Ho■'' A · CH(OH)-X-Y-R⁴

worin R¹ für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R⁷ für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht, entweder R² für ein Hydroxy- oder Acetoxyradikal und R³ für ein Wasserstoffatom stehen oder R² und R³ zusammen ein Oxoradikal bilden, A für ein Äthyien- oder trans-Vinyienradikai steht, X für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen st^ht, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sieht und R⁴ für ein Benzyl-, Furfuryl- oder 2-NaphthyIradikaI oder ein Phenylr?dikal steht, wobei letzteres gegebenenfalls durch ein oder zwei Chlor-, Brom- oder Fluoratonie ooer Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, AUyI- oder Dimethylaminoradikal substituiert sein kann sowie die pharmazeutisch oder Veterinär anwendbaren Salze ίο dieser Verbindungen, wenn R' ein Carboxyradikal ist, vorgeschlagen.

Ein geeigneter Wert für R¹, wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise das Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl- oder n-ButoxycarbonylradikaL

Ein geeigneter Wert für X ist beispielsweise das Methylen-, Äthyliden-, Isopropyliden- oder Trimethylenradikal.

Ein geeigneter Wert für A ist das trans-Vinylenradikai.

Ein geeigneter Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in R⁴ ist beispielsweise das Methyl- oder t-Buty !radikal.

Geeignete substituierte Phenylradikale R⁴ sind beispiels weise die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Fluorophenyl-, ToIyI-, Xylyl-, t-Butylphenyl-, Methylchlorophenyl-, Trifluoromtthyiphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl- und Dimethylaminophenylradikale.

Besonders geeignete Werte für R⁴ sind das Phenyl-,

jo Benzyl-, Furfuryl-, 2-Naphthyl-, 2-, 3- und 4-Chlorophenyl-, 4-Bromophenyl-, 2-, 3- und 4-Fluorophenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Dichlorophenyl-, 2-, 3- und 4-Tolyl-, 2,3-, 3,4- und 3,5-Xylyl-, 4-t-Butylphenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-, 3- und

r> 4-Methoxyphcnyl-, 3-Dimcthylaminophenyl- und 2-Chloro-4-methyIphenylradikal.

Beispiele für Basenadditionssalze sind das Ammoniumsalz, die Alkylammoniumsaize mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 4(i Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen und Alkpümetallsalze, wie z. B. das Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium- und Kaliumsalz.

Es wird bemerkt, daß die Verbindungen der Formel I Vi mindestens 5 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die Kohlenstoffatome 8, 9, 11, 12 und 15, wobei die Konfigurationen von vier derselben, nämlich 8,9,11 und 12, in der Formel I angegeben sind, so daß es klar ist, daß diese Verbindungen in mindestens zwei optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die nützlichen Eigenschaften des Racemats in den optischen Isomeren im unterschiedlichen Ausmaß vorhanden sein können und daß die Erfindung sich auf die racemische Form der Verbindungen der Formel I und alle optisch aktiven Formen bezieht, welche die obigen nützlichen Eigenschaften aufweisen. Die Trennung der optisch aktiven Formen und die Bestimmung ihrer biologischen Eigenschaften kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden.

Es wird auch darauf hingewiesen, daß die obige Definition beide C-15-Epimere mit umfaßt. Es wird weiterhin darauf hingewiesen, daß in allen in der Folge angegebenen chemischen Formeln die gleiche feste Stereochemie bei den Kohlenstoffatomen 8,9,11 und 12 wie in Formel I verwendet wird.

Zwar besitzen beide C-15-Epimere einer erfindungsgemäßen Verbindung die erwünschten pharmakoiogi-