DE2223365A1

DE2223365A1 - Cyclopentanderivate

Info

Publication number: DE2223365A1
Application number: DE19722223365
Authority: DE
Inventors: Jean Bowler
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1971-05-11
Filing date: 1972-05-12
Publication date: 1972-12-07
Also published as: AU462755B2; FI63221C; CH596165A5; IE37602B1; AT333447B; FI63221B; SE7504335L; NL164272B; ZM8172A1; DK134598C; AT328103B; CH590223A5; CH596166A5; CS192456B2; NO139521B; SE7504337L; DK134598B; YU35876B; ATA419172A; ATA539173A

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. H. FINOKE DIPL.-INQ. H. BOHR DIPL-ING. S. STAEGER

Fe r η r u f: *26 60 60

Kappa 2^87? - Dr. K. Oasö PH 23872/24625

8 MÜNCHEN S, Müllerstra6e 31

1 2. MAI 1972

Imperial Chemical Industries Ltd. London, Großbritannien

Cyc1opsat anderivatθ

Prioritäten: 11. Mai 1971 und 5· Januar 1972

Die Erfindung bezieht sich auf neue Cyclopentanderivate und inabesondere auf neue Cyclopentanderivate, welche Analoge eier natürlich vorkommenden Tarbindungen sind, welche als Prostaglandin--?2& u^ PzOstaglandin-E« bekannt sind» Si© aeigon «in ähnliches Spektrum pharma&ologischer Eigenschaften um yincl für ähnliche Zwecke brauchbar. Die relative Wirkit der neuen Verbindungen binsichtlieh der speziellen

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BAD ORtGtNAL

pharmakologieehen Wirkungen ist jsdoch von derj^nigei?. der oben erwähnten natürlich vorkommenden Prostaglandine verschieden? im allgemeinen 3ind sie als luteolytlschö Mittel wesentlich wirksamer als die ent sprechenden natürlichen Prostaglandine. Das heißt also, di© erfindungsgemäßen ProstaglandXn-F₂Ou-analogen sind wirksamer als das natürliche Prostaglandin-FpCfc, und die erfindungsgemäßen Prostaglandin-E₀-analogen sind wirksamer als natürliches Prostaglandin-Eg* Die neuen Verbindungen sind in ähnlicher Weise als Stimulantien für den glatten Gebärmuttermviskel wirksamer als die entsprachenden natürlichen Prostaglandine-FgO»und -Sp. Die erfindungsgemäßen Prostag· landin-Ep-analogen sind besonders in dieser Hinsicht wertvoll. Die neuen Verbindungen besitzen dann Vorteile, wenn sie als Kontrazeptiva, für den Abbruch einer Schwangerschaft oder für die Kontrolle des östruszyklus* als Hypotensiva oder für das Heliöf von 3rcnchospa8tnu3 verwendet werden. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Zusätze für Samen, welche bei der künstlichen Besamung von Haustieren verwendet werdsn aollen. Die Erfolgsrate der Besamung wird dabei erhöht, insbesondere bei Schweinen.

Die in dieser Beschreibung erwähnten Oyclopentanaerivate werden als Derivate der Prostansäure der in der Folge angegebenen Formel bezeichnet. Die gewählte Nummerierung ist ebenfalls in der Formel angegeben.

13 15 17 19 209850/1256

(mittäis der SrfinduD«; wird also ein Prostansäurederivat der "or&el

(D

A-CH(OH)-I-Y-R⁴

HO

vorgeschlagen, worin R für ein Hydroxymethyl- odar Carboxyradikal, ein Alkoxycarbonylradikal mit feie zu 11 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomenς welches als Substituenten ein ß- oder {■fe-Dialkylaminoradikal mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylradikalen oder ein ß- oder !^-Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoradikal trägt, steht; entweder R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis b Kohlenstoffatomen und R^ für ein Wasserstoffatom steht oder R und Br gemeinsam das Oxoradikal bilden; A für ein Äthylen- oder Yinylenradikal steht; Σ für ein Alkjlenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welches als Substituenten O, 1 oder 2 Alky!radikale mit dewens 1 bis Kohlenstoffatomen trägt, steht; T für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein Sulfinylradikal (-S0-) oder ein Alkyllmirxoradikal (-N-Alkyi-) mit bis «u M- Kohlenstoffatomen steht; und R⁺ für ©in Aryl-, Benzyl- oder Furfury!radikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch Halogenatome oder Hydroxy-j Nitro- oder Pheny!radikale oder Alkyl-, Alkenyl-_t Halogenoalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Acylaminoradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylamiiioradikalen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylradikölen substituiert sein kann; wöbe·' die Ver~

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bindung O oder 1 Alkylradikale mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenetoffatomen 2, 3 oder 4 enthält. Sofern R ein Carboxyradikal ist, falleu auch die pharmazeutisch zuläeeigen Salze dieser Verbindungen unter den Bereich der Erfindung.

1 Ein geeigneter Wert für H , wenn es für ein Alkoxycarbonyl radikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise das Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl- oder n-Decyloxycarbonylradikal.

Ein geeigneter Wert für H₁ wenn es für ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise das Acetoxy- oder Propionyloxyradikal.

Ein geeigneter Wert für X, wenn es für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, das als Substituenten 0, 1 oder 2 Alkylradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen- oder Trimethylenradikal, welches 0, 1 oder 2 Methylsubstituenten trägt, wie a.B. das Methylen- _%. Äthyliden-, Isopropyliden- und Trimethylenradikal.

Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkyleniminoradikal Kit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise das Methyliminoradikal <

Ein geeigneter Wert für A ist das trans-Vinylenradikal.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Arylradikal steht, das gegebenenfalls substituiert ist, ist beispielsweise ein Phenyl- oder Naphthylradikal, das gegebenenfalls substituiert ist.

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Geeignete Halogenatomsubstituenten in R' sind "beispielsweise Chlor-, Brom- oder Fluoratome» Geeignete Alkyl-₅ Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenylo:xy substituents en mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen in Ii sind beispielsweise das Methyl-, t-Butyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxyradikal♦ Geeignete Halogenoalkylsubetituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in R sind beispielsv/eise die Chloroalkyl- oder Fluoroalkylradikale, wie z.B. das Trlfluoromethylradikal· Geeignete Dialkylaminoradikale, worin jede3 Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufwaist, welche Substituenten in R sein können_? sind beispielsweise Dialkylaminoradikale, worin die beiden Alkylradikale gleich sind, wie z.B. das Dimethylaminoradikal.

Geeignete substituierte Arylradikale, aind beispielsweiss die Ohlorophenyl-, Chloronaphthyl-, Bromophenyl-, Fluorophenyl-, Tolyl-, 2ylyl-, Methylnaphthyl-, t-Buty!phenyl-, Hethylchloropheny1-, Trifluoromethylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, Methoxynaphthyl-, Biphenylyl-, Dirnethylaminophenyl- und Tetrahydronaphthylradikale.

Bevoi?2uste Arylradikals enthalten nicht mehr als zwei der oben definierten Substituenten. Besonders geeignete Werte für R sind deshalb das Phenyl-, Benzyl-, Furfuryl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-, 3- und 4~0hloropheayl-, 4-Bromophenyl-, 2-, 3- und 4-Fluorophenyl-, 2,3-s 2,4·-, 2,5-, 2,6-, 3,^- und 3*5-Dichlorophenyl-, 2-, 3- und 4-Tolyl-, 2,3-, 3,4- und 3,5-Xylyl-, 4-t-Butylphenyl-, 3-AlIy!phenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 4-Biphenylyl-, 3-Dimethylaminophenyl-, 2-Chloro-4-methylphenyl-, 1-Chloro-^-naphthyl-, 4-Chloro-2-naphthyl-,. 6-Hethyl-2-naphthyl-₁ 6-ffethoxy-2-naphthyl- und 5,6,7,8~Tetrahydro-2-naphthy!radikal.

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Ein geeigneter Wert für daa Alkylradikal mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen, welches als Substituent an den Kohlenstoffatomen 2 , 3 oder 4 vorhanden sein kann, ist "beispielsweise das Methylradikal.

Beispiele für Basenadditionssalze sind das Ammoniumsalz, die Alkylammoniumsalse mit 1 bis 4·- Alkylradikalen von jeweils 1 hia 6 Kohlenstoffatomen, die Alkanolammoniumsalza mit 1 bis 2-Hydroxyäthylradikalen und Alkalimetallsalze, wie z.B. das Triäthylammonlum-, Äthanolammoniuni-, Diäthanoiammonium-, Natrium- und Kaliumsalz*

Es wird bemerkt, daß die Verbindungen der Formel I mindestens 5 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die Kohlenstoffatome 8, 9, 11, 12 und 15, wobei di© Konfigurationen von vier derselben, nämlich 8, 9, 11 und 12, in der Formel I angegeben sind. Weiterhin wird darauf hingewiesen, daß die Kohlenstoffatome 2, 3 und 4· ebenfalls asymmetrisch substituiert sein können, so daß es klar ist, daß diese Verbindungen in mindestens zwei optisch aktiven Formen existieren können* Es wird darauf hingewiesen, daß dia nützlichen Eigenschaften des fiacemats in den optischen Isomeren im unterschiedlichen Ausmaß vorhanden sein können und daß die Erfindung sich auf die racemieche Form der Verbindungen der Formel I und alle optisch aktiven Formen bezieht, welche die obigen nützlichen Eigenschaften aufweisen. Die Trennung der optisch aktiven Formen und die Bestimmung ihrer biologischen Eigenschaften kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden.

Es wird auch darauf hingewiesen, daß die obige Definition beide C-15-Epimere mit umfaßt. Es wird weiterhin darauf hingewiesen, daß in allen in der Folge angegebenen chemischen Formeln die gleiche feste Stereochemie bei den Kohlenstoff-

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atomen 8, 9» 11 und 12 wie in Formel I verwendet wird.

Zwar besitzen beide C-15-Epimere einer erficdungsgemäßen Verbindung die erwünschten pharmakologlschen Eigenschaften, aber das Epimer, welches bei der Dünnschichtchromatographie stärker polar ist, ist auch das aktivere, wie z.B. im luteolytischen Test. Deshalb werden die stärker polaren C-15-Epiniere bevorzugt .

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Cyclopentanderivaten umfaßt (wegen der hohen luteolytischen oder Stimulieroxiden Wirkung auf die glatte tfuskulatvr) solche Verbindungeilt worin H für ein Chlorophenyl-, Flaorophenyl-, Trifluoromethylphenyl- oder unsubetituiertes Naphthylradikal

steht, insbesondere solche Verbindungen, worin H für das Carboxy-₉ Methoxycarbonyl- oder Hydroxymethylradikal steht, und ganz besondere solche Verbindungen, worin R für das 3- oder ^-Chlorophenyl-, 2- oder 4-Pluorophenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl- oder unsubstituierte Naphthylradikal steht. Eine besonders bevorzugte Untergruppe umfaßt solche Verbindungen, in denen R für das Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Hydroxymethylradikal steht, R für das Hydroxyradikal steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht, oder R und B? gemeinsam das Oxoradikal bilden, A für das Vinylenradikal steht, X für das Methylen- oder Isopropylidenradikal steht, Ϊ für ein Sauerstoffatom eteht und R für das 3- oder 4-Chlorophenyl-, 2- oder 4-Fluorophenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl- oder 2~Haphthylradikal steht, wobei gegebenenfalls ein Methylsubstituent am 2-Kohlenstoffatom vorliegt.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:

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16-(4-Fluorophenoxy)-9ft,11a»15~trihydroxy-17,18,19,20~ tetranor-5-cte-13-trans-prostadien-eäure, 16-(4~:εΊλιογο~ phenoxy) -9α, 11A, 15~trihydroxy-17»18,19, 20~tetranor-5-cis-13-trans-pro8tadien-säure-methylester, 16-(2-Fluorophenoxy)-9 Ow 110U15-trihydroxy-17,18»19 _t20-tetra?ior-5-cis-15-traneprostadien-säure, 16-(4~0hloro-phenoxy)-9a» 11o> 15-trihydroxy-17»18,19»20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-Bäure, 16- (4-dhlorophenoxy)-9flt, 11a*15-trihydroxy-17»18,19»20-tetrauor-5-ois-13-trane-proat/adien-8ä\ire-methyle8ter, 16-(4-Chlorophenyl )-9«t, 11 a, 15-trihydroxy-17 »18,19,2O-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienol_t 16-(3-Chlorophenoxy)-9c«11CU15-trlhydroxy-17*18,19» 20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieneäure, 16-(3-Ohlorophenoxy)~9^110«15-trihydroxy~17»18,19»20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien~fiäure-metl^yle8ter, 16-(5- Chlorophenoxy ) -9o» 11a» 15-trihydroxy-2-metliyl~17 »18,19» 20-tetranor-5-ci s-13-trans-proetadienol_t 9ft♦11öu15-Trihydroxy-16-(5-trifluoromethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-proatadien-sä\ire, 9a»| 11<V» 15-Triliydroxy-16-(2-naphthylory)-17,18,19»20-tetranor-5-cis-13-trane~pro8tadiensäure, 16- (4-Chlorophenoxy) -9a» 11 ÖL» 15-trihydr oxy-16,16-diaethyl-17,18,19,20-tetranor-5-cie-13-tranB-proetadlen-säure und 16- (A-Cnilorophenoxy ) -11a·, 15-dihydroxy-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-5-cia-i 3-trans-proetadien-aäure.

Die erfindungflgemäßen Oyclopentanderi\^Fate können durch Verfahren hergestellt werden, die ansich für die HerStellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. So werden die folgenden Herstellungsverfahren für Cyclopentanderivate der Formel I als weitere Merkmale der Erfindung vorgeschlagen:

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(a) Für so Ichs Verbindungen* in denen R ein Carboxyradikal ist, dia Hydrolyse oinex· Verbindung der Formel

(CH₂),.COOH

(II)

oder eines gemischten Anhydrids derselben, wobei A, X, Y, R², R* lind R die angegebenen Bedeutungen besitzen und R-* und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-radikal oder ein Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, worauf, wenn ein Salz erwünscht ist, das Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder

(b) für solche Verbindungen, in denen R für ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, die Umsetzung einer Säure der Formal

(CH₀),.COOH

(II)

2 3 4·

wobei A, X₁ Y, R , Ir und R die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen, mit einem Diazoalkan der Formel R^.N₂, wobei R^ für ein Alkylradikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen steht; oder

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(c) für solche Verbindungen, in denen H für ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bi3 11 Kohlenstoffatomen steht, die Umsetzung eines Salsses, beispielsweise des Silbersalzes, einer Säure der Formel II mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie z.B. dem Alkyljodid; oder

(d) für solche Verbindungen, in denen R für das Hydroxymethylradikal stehS und Y für das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Alkyliainoradikal steht, die Reduktion eines Esters der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal, beispielsweise ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, steht, mit beispielsweise einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid; oder

(e) für solche Verbindungen, in denen I für das SuIfinylradikal steht, die Oxidation einer Thioverbindung der Formel

A-CH(OH)-X-SR

(IV)

wobei R¹, R², R^, R^, A und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit beispielsweise Hatriumperjodat.

Ein geeignetes Gemisch des Anhydrid ist ein gemischtes Anhydrid mit einer niedrigen Alkansäurf, wie z.B. einer niedrigen Alkansäure mit bis zu δ Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essigsäure.

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Die Hydrolyse im Verfahren (a) kann unter entweder sauren oder basischen Bedingungen ausgeführt werden« beispielsweise in wässriger Essigsäure oder in einer wässrigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetallcarbonate, wie ζ»B. Kaliumcarbonat in Methanol, und sie kann außerdem bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu 60°C ausgeführt werden.

Das A\isgangsmaterial der Formel II, worin A für ein Vinylenradikal steht und Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, welches im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden soll, kann dadurch erhalten werden, daß man den bekannten Aldehyd IV (Ac=Aeetyl oder p-Phenylbenzoyl) mit einem Ehosphonat der Formel

(CH₃O)₂P⁺O."OH.OO.X.T.E^ (V)

(welches aus Dimethyl-methylphosphonat und einem Ester der Formel R^.Y.X.COO-Alkyl in Gegenwart von Butyllithium hergestellt wird) oder mit einem Phosphoran der Formel Ph,P:CH.CO.X*Y.R (welches aus Triphenylphosphin und einer Verbindung der Formel H .J.X.COGH₂J. hergestellt wird) umsetzt, um ein ungesättigtes Keton VI herzustellen. Das Keton VI wird mit Zink-borohydrid sum entsprechenden ungesättigten Alkohol VII reduziert, und die schützende Acylgruppe wird dann mit Kaliumcarbonat in Methanol entfernt, wobei ein Diol VIII erhalten wird. Das Diol VIII wird als Bis-tetrahydropyranyl-äther geschützt, und der Lactonring wird dann mit Di-isobutyl-aluminium-hydrid reduziert, wobei ein Lactol X erhalten wird. Alternativ kann das Diol VIII auch mit Di-isobutyl-aluminium-hydrid reduziert werden, wobei ein Triol erhalten wird, welches acyliert und selektiv hydrolysiert werden kann, um den Lactol-bis-ester (X,R^*R» Acyloxy" zn erhalten. Das Lactol X wird mit dem Fhosphonium-

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ylid-anion umgesetzt, welches aua (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbroraid und einer starken Base erhalten wird, um eine Carbonsäure der Formel II zu erzeugen.

Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin A ein Äthylenradikal ist und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ißt_v das gemäß der Erfindung verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man ein ungesättigtes Keton VI in Gegenwart eines 5%ig«a Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators oder mit Nickelborohydrid hydriert, um ein ungesättigtes Keton XI herzustellen, worauf man dann das oben angegebene Verfahren wiederholt, wobei aber das gesättigte Keton XI anstelle des ungesättigter. Ketone VI verwendet wird.

ρ Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin R für ein Alkanoyloxyradikal steht, kann aus der entsprechenden Verbindung erhalten werden, worin R für ein Hydroxyradikal steht, nämlich durch Acylierung mit einem Säureanhydrid in Pyridin, wobei ein 9~Est8r-1-gemischtes-anhydrld erhalten wird.

2 Das Ausgangsmaterial der Formel I, II oder III, worin R

uni R* gemeinsam das Oxoradikal bilden, kann aus den: entsprechenden Auegangsmaterial der Formel II erhalten werden, worin R für Hydroxy steht und R^ für Wasserstoff steht, nämlich durch Oxidation mit dem Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse der Tetrahydropyranylschutzgruppei und Veresterung der Carbonsäuregruppe .

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+(MeO)₂^P-CH. CO.X.Y.

X.Y.E¹

AcO

X.Y.H

VII

VIII

OH

.Y.S¹

Ac steht für ein Acylradikal

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Es wird natürlich darauf hingstviesen* daß eine ^rfindungs« gemäße optisch aktive Verbindung dadurch erhalten werden kann,, daß man daa entsprechende Racemat trennt oder daß man die oben angegebenen Beaktionsfolgen mit einem optisch aktiven Zwischenprodukt ausführt, wie z.B. einem optisch aktiven Aldehyd der Formel IV (Ac - Acetyl oder p-Phenylbenzoyl)»

V/ie bereits festgestellt besitzen die erfindungsgamäßen Verbindungen ein Profil von pharmakologischen Eigenschaften, weiche sich von demjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine-F-^ftund "^₂ unterscheidet. So ist beispielsweise 16-(4-Fluorophenoxy)-9a,110,15-trihydroxy-17,18,19 »20-tetranor~5-cis~15-trans~prostadien-säure in einem luteolytischen Test beim Hamster (orale Dosierung ungefähr 200-mal aktiver als Prostaglandin-F^o, und zeigt hinsichtlich der stimulierenden Wirkung auf den glatten Muskel ungefähr die 10-fache Aktivität von Prostaglandin-^ ^"

Wie bereits oben festgestellt, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zum Einleiten der Geburt. Für diesen Zweck werden sie in der gleichen Weise wie die natürlich vorkommenden Prostaglandine-E^ und -Ep verwandet, d.h., durch Verabreichung einer sterilen, weitgehend wässrigen Lösung, die 0,01 bis 10/tg/ml, vorzugsweise 0,01 bis I^ig/nil» von der aktiven Verbindung enthält, durch intravenöse Infusion, bis die Geburt beginnt. Für diesen, Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gebärmutterstimulanz, wie z.B. Oxytocin, in der gleichen Weise verwendet werden, wie Prostaglandin-F₂4 in Kombination oder gleichzeitig mit Oxotooin, um die Geburt einzuleiten.

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Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für. die Eontrolle des östruszyklus bei Tieren verwendet wird, dann kann sie in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie z.B. PiBG (pregnant mare serum gonadotrophin) oder HOQ (human ohorionic gonadotrophin) verwendet werden, um das Einsetzen des nächsten Zyklus zu beschleunigen.

So wj>rd also gemäß der Erfindung weiterhin eine pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzung vorgeschlagen, welche ein erfindungsgemäßes Prostansäurederivat gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.

Die Zusammensetzungen können in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form (beispielsweise Tabletten oder Kapseln), in einer für die Inhalation geeigneten Form (beispielsweise als Aerosol oder als Spraylösung), in einer für parenterale Verabreichung geeigneten Form (wie z.B. sterile injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder. Suspensionen) oder in einer für Suppositorien geeigneten Form (beispielsweise für analen oder vaginalen Gebrauch) verwendet werden. Venn, wie bereite festgestellt, die erfindungsgemäße Verbindung zur Einleitung einer Geburt verwendet wird, dann ist die bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung eine sterile, im wesentlichen wässrige injizierbare Lösung«

Die arfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch übliche Maßnahmen hergestellt werden und die üblichen Excipientien enthalten·

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert .

Beispiel 1

Eine Lösung von 120 mg 9a~Hjdro:ji^-16-ph®noxy-11<*,15"-^:bie(tetra-· hydropyran-2-yloxy)-17»18,19 _f 20-tetranor-5-ciß-13-trane-proetadien-säure in 1,5 ml eines 2:1-Geaischa aus Essigsäure und Wasser wurde 4 st bei 50⁰C gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in 2 ml verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung wurde 3-mal mit Jeweils 2 ml Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Lösung wurde mit 2n wässriger Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert, und die angesäuerte Lösung wurde 4-mal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert· Die Äthylacetaeeactrakte wurden mit einem 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet» Nach Abdampfen des Äthylacetate bestand der !Rückstand aus einem Gemisch der C-15-Epimeren von 9*1,11(1» 15-Trihydro3cy-16-phenoxy-17,18,19,20~tetranor-5-ci s-13-transprostadien-aäure. Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten, welche durch die Firma Merck in Darmstadt bezogen worden waren, unter Verwendung eines Gemische aus Benzol, Dioxan und Essigsäure (20:10:1) als Entwicklungemittel trennte die C-15-Epimeren, welche Rp-Werte von 0,3 bzw. 0,4 aufwiesen-(In diesem Beispiel beziehen sich die Rp-Werte auf Silicagelplatten, die von der Firma Merck in Darmstadt bezogen wurden, und außerdem wurden die Flecken entweder durch Fluoreszenz oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer-ammonium-nitrat in Schwefelsäure ermittelt.) Das n.m.r.-Spektrum eines jeden Isomers (in deuteriertem Aceton) besaß die folgenden charakteristischen Banden ($ -Werte):

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5,6-6,1 breites Hultiplst, 5 arosiiatische Protonen 4,2-4,8 breite ftiltiplete, 4 olefinische Protonen 2,9-3*8 breite fbiltlplete, JH, H-O-O und 4 austauschbare Protonen

Der als Ausgangsmaterlal verwendete Bis-tetrahydropyranyläther kaan wie folgt hergestallt werden:

69 ml einer 1,2m Lösung von n-Butyl~lithium in Hexan wurden au einer Lösung von 10*3 S Mmethvl~m®thylphosphonat in trockenem ^tetrahydrofuran bei -78°0 in einer Stickstoffatmosphär© augegeben« Wach 10 min ,wu^de ein© Lösung von 4,1 g Phenylacetylchlorid in 20 ml/Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 4 st bei -78⁰C gerührt» Das SeaktioBDsemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der !Rückstand wurde in einem Gemisch aus 100 ml Äther und 20 ml Wasser geschüttelt, und die organische Phase wurde abgetrennt, und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in einem Kolbendestillationsapparat bei einer Ofentemperatur von 160⁰C und bei 0,1 mm Druck destilliert, wobei Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonat erhalten wurde·

Eine Lösung von 1,01 g Dimethyl-2-oxo~3~phenoxypropylphoaphonat in 20 ml trocknem 1,2-Dimethoxyäthan mit -78°0 wurde mit 2,75 ml einer 1,2-m Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan behandelt, und das Gemisch wurde 15 min gerührt* Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 1,95 g 4-ß-Formyl-2,3,3eß96ßß-tetrahydro-2-oxo-5Ur(p-phenylbenzoyioxy) eyelopentenojpb^jfuran in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben, und nach 1 st wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, worauf dann alle Lösungsmittel durch Verdampfen

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unter vannind-artseiu Druck untarhalb 35°ß exw?£ernt ww.-f.ii· a * Der Bückstand wurde a\\£ Florisil unter Verwendung einsr Losung von Äthylacetat in Hathylenehlorid als Lösuagsmittel chro-Katographiert, wobei daa ungesättigte Se ton als *jsi.ßdr ?eat~ stoff erhalten wurde Fb_f = 0,6 (1i1 iitbylacstat/Bonaolfj.

Zu einer* Lösung von 500 mg d<33 ungesättigten Ketone in 20 m.l trockenem 1,2-Dimetfc.o:cyathan mit O⁰C wurden 1,5 ml eiaer 0,5m Lösung von ZirAk-borohydrid in 1,2~Dimethosyäthan zugegeben. Das Gemisch wurde JO min bsi Raumtemperatur gsrührt, und hierauf wurde sine gesättigte Katrium-hydrogen-tartratlösung zugegeben, bis das Schäumen aufhörte. Schließlich wurden 100 ml Äthylacetat zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt_t mit einem 1s1-Gomisch aus gesättigter Kochsalzlösung; und Wasser gewaschen und daaa getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch von splmeren ungesättigten Alkoholen erhalten wurde. fep * 0,3 (1:1 Äthylacetat/Benzolf}.

500 mg der Wischung aus epimeren ungesättigten Alkoholen wurde heftig 2 st mit 140 mg fain pulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat in 10 ml Methanol gerührt» Dann wurden 2,1 ml 1n Salzsäure zugegeben, worauf sich der Zuaats von 50 ml Äthylacetat anschloß. Die organische Schicht wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden dann abgedampft. Der Rückstand wurde auf 20 g Florisil chromatographiert. Elution mit Äther entfernte Nebenprodukte, und eine anschließende Elution mit Äthylacetat ergab ein Gemisch der C-15-epimeren-Diole £R^ s» 0,2 (Äthylacetat.Q.

209850/1256

Zu einer Lösung voü 316 ms der epimeren Diole in 3 ml ffethyleachlorid wurden unter einer Sticket of f atmosphäre langsam 1._;2 ml umdestilliertes 2,3-Dihydropyran und 0,1 ml einer 1%igen Lösung von waesex'freier To.luol~p-sulf onsäure in Tetrahydrofuran zugegeben.

Nach 10 min wurden 3 Tropfen Pyridin zugesetzt und dann wurden noch 50 ml Ithylacetat zugegeben« Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Batriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfung der Lösungsmittel ergab ein Gemisch aus epimeren Bis-tetrahydropyranyl-äthern in Form eines klaren Öls. Rj, * 0»6 (Ithylacetat} .

Zu einer Lösung von 420 mg der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther in 10 ml trocknem Toluol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre b»i -78°C 1 ml einer Toluollösung zugegeben, welche 2_$2 nillimol Di-isobutyl-alum5-nium-hydrid je ml Lo^- sung enthielt* Nach 15 min wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 3 ml Ifethanol abgeschreckt, und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur wurden 25 ml eines 1:1~Gemischs aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde dann 3-mal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt tvurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet- und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch der Epimerea von 2,3»3ftlß»6cir^fi-Tetrahydr'O- 2- hydroxy --4S- [jl—phen oxy-3- (te trahydr opyran-2-yloxy ) -1 -transbuteziylji -5«t~ (te trahydropyraD-2-yloxy ) cyclopenteno [VJ furan erhelten i<furde. ΓΈ« - 0_t4 (1:1 Ithylacetat/Bsnzol)j|.

1,11 g fein pulverisiertes (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid wurde 1 st unter Vakuum auf 100°0 erhitzt. Der evakuierte

209850/1256

Reaktionsbehälter wurde mit einer trockenen Stickstoffatmosphäre gefüllt, der Feststoff wurd® in 5 ml Dlmethylsulfoxid aufgelöst! und die Lösung m*rde auf Eaumteraperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 2,55 Ql einer 2« Lösung von NüthaDsulfinylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid zugesetzt, worauf sich der 2usatz einer Lösung von 400 mg des Epimergemischs des Cyclopentenojlb^furan-bis-tetrahydropyranyl-· äthers in einer- Mschung aus 10 ml Dimetbylsulfoxid und 2 ml Benzol anschloß. Die Lösung wurde 3 st gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter \»-eriainaertem Druck bei einer Temperatur· unter 40°ö entfernt. Der !Rückstand wurde mit 10 ml Wasser und 10 Eil Äthjrlacetafc geschüttelt, und die wässrige Phase wurd© abgetrennt und 2-mal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Ms Extrakte worden verworfen. Die wässrige Lösung wurde mit 2n Oxalsäure eof pH 3 bis 4 angesäuert und 5-mel mit jeweils IC ta! einer Mischung aus gleichen Teilen Äther und Petro-Uther (Ip 40 bis 60⁰G) extrahiert. Die organische !Phase -wurae abgebrannt, mit gesättigter Kochsalzlösuag gewaschen und getrocknet. Abdampfung der Lösungsmittel ergab 9<^'Hydrc^-1€ pheno3Ey«-1ift,,15-bis(tetrahydropyran~2-ylox3r)»1 ?, 18«19»20«tetranor-5-cis-13-trans-prost adien-säure als klares 01. {R_? ~ 0,5 (Äthylacetat)!.

Beispiel 2

Dae im Beispiel 1 beeohrieboxie Verfahren wurde wiederholt, wobei dae «steppe afc ende Phospb-cnatreagenz verwendet wurde und wobei &i& tu dsr Folge angegebenen Verbindungen erhalten wurden. Uli Produkte wurden durch n.aa.r.-Spektroskopie iden- tltizlbTt ^iCsLcS In de-ϊ» folg© entweder durch den R^-Wert von 3U.msCiAiükt3ärft&ategi?aphi3 oder durch genaue Maseenmeseunget; durch !las&enspektroekopie von entweder dem Molekular-

20S8S0/1256

ion oder dem(M⁺~Methyl)~Ion (jenachdem was zweckmäSiger war) des Tetra(trimethylsilyl)derivats charakterisiert. Dieses Derivat wurde dadurch hergestellt, daß die der Massenspektroskopie zu unterwerfende Verbindung zu Bis-trimethylsilyl-trifluoroacetamid, welches 1% Trimethylchlorosilan (ßogisil; eingetragenes Warenzeichen) enthielt, zugegeben wurde und das Gemisch 1 st stehen gelassen wurde* In einigen Fällen wurde das Phosphonatreagens oder das ungesättigte Ketonzwischenprodukt charakterisiert« Entsprechende Baten für diese Verbindungen sind ebenfalls angegeben.

OH

GOOH

2098E0/12E6

Nr.	Γ	Phenyl	A	X
1	η	-OHrCH-	-OH₂-
2	Il	»	-OH(OH,)-
3	η	tt	-0(0H₃)₉-
	Benzyl	I!	-(0H₂),-
5	2-Kaphthyl	It	-CH₂- '
6	4-öhlopopheiiyl	η	Il
	4-Ohlorophenyl	Il	Ii
δ	ρ—Ohl ox* opiieny 1	-OH₂OH₂-
9	S-Oiiloropheiayl	-OH:CH-	tt
10			Il
11	4-Bromoplieny?w	η	Il
12		Il	H
-13	4-5olyl	I ft )	(I
	3-Iolyi	η	tt
	4.!f-Biitylphenyl	H	S!
16	phenyl	It	It
17 IS	2-KefehOJtypheioyl	It I ,. [	It U
-η ;			t?
λ - ;	S tr

Ü / ä

NrJ	Isomer *	MassenspeJitrum	berechnet	Phosphonat
_I		gefunden	678,3625	Kp CG/mm)
1	mp Ip	M⁺-678,3610	677,3545 692 691.3703	178-185/0,05
2 3	mp * gemischt	677,3540 M⁺-OH₅= 691,3660	706,3938	175/0,2 130/0,1
4	mp ip	M⁺«706,3921 «^=706	692,3781	166-16.3/O₉1
5	gemischt	M⁺=692,3753	728,3781	170/0,1
6	mp	!^"»728,3744	697,3001 712	3^85-86*0
7	mp Ip	697,2948 if=712	714,3391	170-173/0,1
8	*Ip<>**	^«714,3399	697,3000	17O-173/O₉1
9	mp	697,2297	712	180/0,2
	Ip	.if «712	712,3235
10	mp	M⁺=712,3216	731,2609	174-178/0,1
11	mp	731,2599	741,2497 850/1256	j -
12	gemischt	741,2485 2OS

Eaon
Fp (

I55-I5B

:-120-122

99-101

185-18? 132-155

.132-135

129-132

«24 -

13	rnp	if«696,3468	696,3529	164/0,05	162
	Ip	Ii⁺»696		160/0,5
14	ge mischt	1^*692,3738	692,3701	-	149
15	mp		692_f3781	-	140-141
16	ge mischt	ίί⁴ =734,4213	754,4251		-
17	mp	H⁺-746,3467 (b)	746,3499	-	115-117
	3P	(C)
18	mp	if-706,3717	708,5731		- .
19	Hp		708,3731
		M⁺«70B
20	mp		75^,3938	->

*mp « etäxker polares, Ip = weniger polares Isomer bei SiIicagel-Ditenachiöhtchroinatographie

(g) Produkte synthetisiert aus den stärker polaren bzw. weniger polaren Enolawischer<proaukt®n

(b) By*0,4J? ftach 2 Verauehea bei Silioagel-Düanschichtchromatof^aphie mit Seiger Easigsäisr® in Äthylacetat

(c) Κ,« 0,^0 c%üB 5 Versuchen auf Silicagel-Dünnschichtchromato-

wie bei (b)

20S3S0/1256

Bsi der Herstellung der Verbindung 8, worin A ein Äthylenradikal ist, wird das ungesättigte Ketonzwischenprodukt wie folgt zum gesättigten Keton reduziert»

360 mg des stärker polaren Epimers (epimer am 3-Kohlenstoffatom der Butenylseitenkette) von 4-ß(4~p-0hloropheaoxy-3--hydr oxybut-1 -enyl) -2,3 * 3&ß»6aß~t e trahydro~2-o3co~5ß,- (pphenylbe:azoyloxy)cyclopönteno£b^furan wurden in 25 ml Äthanol aufgelöst, und dia Lösung wurde zu Nickelborid zugegeben, welches vorher aus 620 mg Nickelacetat und 2,5 ml einer 1m lösung Hatriumborohydrid hergestellt worden war* Das Gemisch wurde 3 st mit Wasserstoff geschüttelt und dann filtriert, und das IPiltrat wurde zur Trockne eingedampft* wobei ^ß-(^-p-0hlorophenosy-3~hydroxybutyl)-2,3»3»%β»6βςβ-tetrahydro-2-o:xo-5A-(p-phanylbenzoyloxy)cyclopent©no J^bJ-furan erhalten wurde. [Rg₁= 0,4 (50% Ithylacetat in Toluol^.

Das gesättigte Keton wurde dann anstelle des ungesättigten Ketone beim Rest des in Beispiel Λ beschriebenen Verfahrens verwendet.

Beispiel 3

Zu einer lösung von 15 mg des stärker polaren O-15-Epimere von 16-(4~Ohlorophenoxy)-9flW Heu 15-trihydroxy-17»18,19₁20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure in 1 ml Methanol wurde bei O⁰C ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan, Äther zugegeben» Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abge dampft, wobei ein einziges C-i^-EpiEiQE' vöa 16 phenoxy) -9<U 11gt* 15-trihydroxy-17»18«19»20-cis-13~trans-prostadien-säure~methylester als klares öl erhalten wurde. £Rj, «0,3 (Ät&ylaeetatj] . Das n#m.r*- Spekfcruia s^igte di.-: folgs^dsa cka
(J -Werts) ί

209850/1256

6,8-7ϊ2, 4 aromatische Protonen
513-5»7» 4 olefinische Protonen
5,6, COOC₁H₅

Beispiel 4

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Phosphonatreagenz oder sin äquivalantes Phosphoran R CIL,«CO.CH:PPh, verwendet wurde, um die in der Folge angegebenen Verbindungen herzustellen« Die Produkte wurden durch n.m.r.-Spektroskopie identifiziert und sind in der Folge entweder durch ihre Rp-Verte der DünnschichtChromatographie oder durch genaue Massenmessungen durch Massenspektroskopie des Molekülions des entsprechenden voll geschützten (OfeLmethylsilyl)-Derivats charakterisiert, wobei dieses Derivat dadurch hergestellt wurde, daß die der Massenspektroskopie zu unterwerfende Verbindung zu Bia-trimethylsilyl-trifluoroacetaiaid, das 1% Trlmethylchloroailan (Tb-jlsii} eingetragenes Warenzeichen) enthielt, zugegeben wurde und das Gemisch 1 st stehen gelassen wurde. In einigen Fällen wurde auch das Phosphonatreagenz oder das ungesättigte Ketonzwischanprodukt charakterisiert* Entspreeken&e Baten dieser Verbindungen sind ebenfalls angegeben»

20SS8Q/1286

Phenyl 4-Ohlorophaayl

-CH₂-

37 38 39 40 41 42 43 44 45

3-Fluoropb.enyl 2-Fluoropheayl 3 ^-Dichlorophenyl 2,5-Dichloropheoyl 2-Tolyl

3,5-Xyiyi. 2~Ghloro-4-methylphenyl 3-DimethylaminophenyX 1-Naphthyl 4~Chloro-1 -naphthyl 2-Naphthyl 6-Methyl-2-naphthyl 6-Me 13ioxy-2-xiaphthyl 3-0hlorophenyl 2,3-Dichlorophenyl 216, Dichlorophenyl 3,5-Dichlarophenyl 4-Chloro~3-methylphenyl 3-Methajcyphenyl 1 -Chloro-2-naphthyl j 5,6♦7,8-Tetrahydro-2-naphthyl

-CH₂-

It Il Il

η η

«ι ι? ti

Il

ti

K(CH₃)-

—S-

'SncierF'SuSeFr* in der .Prostansäure

η η st

η η η

2-Hethyl

209850/1256

ffip

Ip

mp
Ip

mp

24	mp
25	mp
26	mp Ip
27	mp Ip
28	mp Ip
29	mp ip
30	mp Ip
31	mp Ip
32	mp Ip
33	nip Ip

mp

Nr. I Isomer^f

M⁺«69193994

691

9 696

696 { 696

746

692

706*3971 706

706

M⁺=726 726

7,4020 721

#■•«728,3830 728

762

1.

691,3940

725,5313

728,3006

696,3531

696_t3531

746,2844

692,3781

706,3935

726

721,4047

738,5781

762_t3388

Phosphors i

(b)

15Ο/Ο_?Ο5

p (⁰C)

145-150

(c)

(b) 135-138

(d)

(ε)

154-160/

0,05

180/0,15

Cb)

(10

(i)

138-139

144

(£) 150-152

187-190

165-167

166-168

140-142

113-115

138-145

185-187

(d)

209850/1256

' 35	mp ip	^742*	742,3937	Fp 85-86	185-187 I
36	mp Ip	742'	742,3937	Fp 71-72	153
37	mp Ip	"758*	758,3887	Fp 58-59	195
38	mp Ip	" ~726*	726,3391	180/0,2	00
39	mp Ip	₊ 731,2644	731,2609	175/0,03	153-155
40	mp Ip	if=746,2844 746	746,2844	Fp 89-90	140-142
41	mp Ip	if=746,2829 746	746,2844	Fp 80-82	138-139
42	mp ip	iff=726,3397 726	726,3391	«KB	143
43	mp Ip	V ~70δ'	708,3730	(1)	129-130
44	gemischt	rf-762,3402	762,3391	Fp 61-62	195
45	ν ΠΙ j

2098S0/12IS

(a) mp -- stärker polar, Ip => weniger polar

Ob) diese Verbindungen, welche aus Phosphoranen (nicht Phosphonaten) synthetisiert wurden, wurden wie weiter unten besenrieben hergestellt

(c) Eg = 0,5 (50% Äthylacefcat in Toluol)

(d) Eg, ~ 0,2 (40% Äthylacetat in Methylendichlorid)

(e) Hj₁ » .0,4 (5% Essigsäure in Ithylacetat) (f ) H_p * 0,3 (50% Äthylacetat in Chloroform) (g) Rp * Q523 (50% Ithylacstat in Chloroform)

(h) R_F = 0,5 (50% Äthylacetat in Methylendichlorid)

(i) ßj, » 0,4 (10% Methanol in Äthylacetst)

(_t1) H_p · 0,8 (50% Äthylacetat in Toluol:

(k) E_F β 0,6 (50% ÄthylaCQtat in Toluol)

(1) E_F * 0,4 (50% Äthylacetat in Methylendichlorid)

(m) Rp * 0,25 (3% Essigsäure in Äthylacetat)

(n) H_p ~- C30 Op Essigsäure in Äthylacetat)

(-/j) und On.}; C 6,8 (1H, aromatisch), 6,6 (2H, aromatisch), 5,* (2H₀ olefinisch) und 5*7 (2H olefinisch)

Die Herstellung eines Phospiiorana_$ welches ansteile eines Pho8phcnata "bei der Hörstellung eines erfindung&gemäßen Cyclopeatanderircits verwendet werden kann, wird anhand der

HersteIIung "<?$& fi-(3~i?iffietliylaElnoph©no3£y)-acetonyliden]^-tripheny 1· phoBphoran

. - _fi- i* ja ■

; 4 ϋ y .'

3»85 ml eines? 1,3m Lösung von n~Butyl-iithiüia in Hexan, wurde su einer Losung von 685 mg 3~Dimethylaminophenol in 20 ml Dimethoisyathan bei -70°0 unter einer Stickstoffatnosphäre zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, eine Lösung von 2,22 g J-Jodoacetonylidentriphenylphosphoran in 100 ml Benzol wurde sugegeben, und das Gemisch wurde 2 st auf Rückfluß erMitst. Das Gemisch wurde dann mit 100 ml toluol verdünnt, 2-mal mit ₍js 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ither gori@ben« wobei die Verbindung ^-(3-Dimethylaminophenoxy)aeetoE^lid©a|- triphenylphosphcran mit einem Fp von 110 bis 115°C erhalten wurde«

In ähnlicher Weise wurden das analoge K-Methylaniliiio^phospho-* ran (Gummi) und 4~Chlorophenylthio-phosphoran (Fp 158 bis 165°G) herge ste11t·

Beispiel 5

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt» wobei das entsprechende stärker polare C-I^-Epimer anstelle des starker polaren C-15-Epimers von 16-(4~Chlorophenoxy)~ 9a» 11a» 15~trihydroxy-17»18»19,20-tetranor-5-cis»13-trans~ prostadien-eäure verwendet wurde. Es wurden die folgenden Methylester als einzige C-15-Epimere erhaltenί

(a ) 16- (4-Fluorophenoxy ) -9«u 11 α, 15-trihydroxy-i 7,18,19,20» tetranor~5-cis~13~trans-prostadien«'3äure-methylester, R₁. * 0,3 (5% Methanol in Toluol)£ * 6,7-7*2 (aromatisch) 5»3-5»7 (4 olefinische Protonen), 3»6 (Hethylester).

209860/12B6

M^f«67O,55'!-a (berechnet 670,354-1).

(c) 9 Φ,» Ί1 cu 15-■Trihydpcöi:7«2-mdthyl-16~ (2-naphtfhyloxy) 17,18119, 2G-tötraa.cr-5~öiE-1 S-trans-prostadion methyleetep, ff"-634,3678 (berechnet 684,3697).

(d ) 9 % 11 iv.» Ί 5-Trihydpojsy-16- (6-aethyl-2-naph1ihyloxy) 17,18,19₁2C-tetraiior-5-oi8-13-trans-prost adimmethyl«ater, !^«68^,3739 (berechnet 684,3698).

(e) 9cLt11<fo15-3?riJivd^c>:^»15-(S

1? /»8,19 t 20-tstraiior-5-öis-13--trans-proste.di2a-8äure~ aethyleeteij rf=700i?68i (berechnet 700,3647).

(f ) 6 -CI -Ohlorophes oirν) .«9δ_Λ 11SL₁13-trib^d:eo^y»i7,18.19»20-tf trafio:c™^-c is-13 -trans -protitadi ea-säure-me thylester ₄ «.,. - 0,3 (iStfcylacsfcatOs R⁺*65*|.,2975 (berechnet 654,2995)

(g) '?ft* 1'⁽^U 15-toi3^iPc:^-2-miath5'l-"1 €-(i-chlcrophenoaty)-

1 v" *'' & ί **' 3 ■* £Q -te tra^o^-3~cis«^ 3-trana -pros tadl.sn-säure €r_t % χ ö,4 (Äthylacetat)» M⁴ =668,3133 (be

Beiaplel 6

Bug des stäi-lvar polaren G-1"-J0pisiera τοη 16-(4-Chloro-

tr';.-.-v^ure vurdea mit einem tlberschuß von

iitejD Asim^ivLak behaalc-lt, um das Anmorduasals L.ej?:-nistelle-ri» TmT Asasonlaküberöob\»S ^ur^e ivatsr ver-

2 0&8SGM2 56

mlndertem Druck abgedampft, und del» Hackstand wurde mit der 3t8cMom9trsicn8a Menge Silbemitrat behandelt, um das Silbersalz herzustellen. Bas Silbex'salz wurde albfiltriert, getröeknet, in 0,5 ml n-Butyl^odid aufgelost und 1 st bei Baumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Äthylaoetat extrahiert?, der Äthylacetatextrakt wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde auf 1 g Florisil chromatographiert, wobei 50% Äthylacetat in Toluol als Eluiermlttel verwendet wurde* Es wurde 16-(4-Chlorophenyl)-9ft, 11(&»15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-15-trans-prostadien-säure-n-butylester erhalten. Μ⁺»696,5Α·27 (berechnet 696,3^6^), H_p = 0,4 (Äthylacetat).

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von Äthyljodid anstelle von n-Butyläodid wurde 16-(4-0hlorophenyl)-9d,11<l,15-trihydroxy-17,18,19 ■> 20-te tranor-5-ois-13-trans-pr oatadiensäure-äthylester erhalten. M⁺»668,3086 (berechnet 668,3151).

Beispiel 7

Eine Lösung von 73 mg des gemischten Anhydrids von Essigsäure und dem stärker polaren σ-15-Bpimer von 90rAcetoxy-16-(4- chlorophenoxy)-11*%, 16-bls(tetrahydropyran-2-ylo3i:y)-17,18 _s 19 ,-20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure in 2 ml eines 2:1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde 4 st unter Stickstoff bei 47°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, der Rückstand wurde in 2 ml verdünnter wässriger Natriusbioarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung wurde 3-mal mit ie 2 ml Äthylacetat extrahiert· Die Extrakte wurden verworfen, die wässrige Lösung wurde mit 2n Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert, und die angesäuerte Lösung ward® 4-x&X mit „Je^alls 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden mit

209850/1256

einem 1 ;1-Gemisch von gesättigter Kochsalslösung ua/ä Wasser gewaschen und dann getrocknet» Nach Abdampfen des Äthyl&cetats vmvd® der Rückstand durch Dünnschichtchromatosraphie auf Silicagel gereinigt, wobei 3% Essigsäure in Ätbylacetat verwendet wurde. Es wurde das stärker polare G-15-Epiioer von 9&~Acetoxy-16-(4-chlorophenoxy)~T1£l₁15-dihydroxy-17,18,19^O-tetranor-^-cis-IJ-trans-prostadien-säure erhalten» 1^*682-,294-2 (berechnet 682,2944).

Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-tetrahyciropyranyläther kann i#ie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 70 mg des stärker polaren C-15-Epimere von 9ftr-Hydroxy-16-(4~chlorophenoxy )-11«,» 15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy ) -17,18,19120-tetranor-5-cis-135-trans-pros tadiensäure in 0_t15 ml eines 2s1-Geniischs aus Pyridin und Essigsäureanhydrid wurde 16 et auf Raumtemperatur gehalten. Das flüchtige Haterlal wurd« abgedampft» und 10 ml Cyclohexan wurden fugegeben und vom Rückstand abgekocht (3-mal), Vi ..ei da*. *^<£ls3ht8 Asiiydrid von Essigsäure und 9ÄrAcetoxy- ^Λ -(^ -chiC3:cpi:6öoxy)*110.» 15-Ms-(tetrahydropyran--2-yloxy)-1?;IS, I9iiO-tetranor-^-cis-i^-tiÄas-prostadien.-säure als gelbes öl surückblieb.y max (CHGl,) 1?20, 1810οβι~ .

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 12 mg 9ftrAcetoxy-16-(4-chlo2^ophenoae3r)" 11 Q_n 15-dihydroxy-17,18,19,20-t e tranor-5-ci s-13-transproetadien-säore in 1 ml Methanol mit O⁰O wurde ein Überschuß 9iö«x^v X-'üauag von Diafcoi&eth&n in Ither zugegeben. Fach 10 aas Worden die LöeungaiRit.tel abgedsapft, der Rückstand wurde ia Äther aufgelöst, 'and die Lösung wirde mit 50 mg Litki«m~aluminium-hydrid behandelt. Bas Gemisch wurde

ü 30 ο ü /

1 st bei Raumtemperatur gerührt, der HydridübersetaS durch Zusatz von 1 ml Wasser zerstört, und das Gemisch. mit Äthylacetat extrahiert, wobei 16-(4~Chloro-phen GKy)-9 it, 11 &.» 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5~cls »13-tsansprostadienol erbalten wurde. M⁺=698 ₅ 3*5-39 (berechnet R₁ * 0*2 (Äthylacetat}.

In ähnlicher Weise wurden erhalten:

16- (3~Chlorophenoxy) -9 &, 11O*¹5-trihydroxy-2-metIay 1-1 ?, 18,19,20» tetranor-5~cis-13-trans-proetadienol_i R^ » 0,15 (l^fe.jlsise"öat)_s

Ρί*"«712,3575 (berechnet 712,3597).

90,11 α, 15~iDrihydroxy-16-(6-me thy3,-2-naphtliyl oxy )-1?, 18,19,20-tetranor~5~cis-13-trans~prostadienol, E^ « 0,2 (Ithylacetat).

Beispiel 9

Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren ü«H?d© unter des entsprechenden Phosphoaatsreagenzes wiederholt,; tiobsi fol gendes erhalten wurde:

tetranor-5~cis-13-trans~prostadian-slure_i Ej, ^ 0,2 wiä (3% Essigsäure in Äthylacetat), S * 6,82 (4-H₉ 5*3-5,7 (^H₅ olefinisch), 3_t98-5₅1 (1OH, > GH.O austauschbare Protonen); Biosphonat, E^₁ ^ 0_t2 (10% Methanol in Äthylacetat); Enon, Ip 135-1^0⁰G.

(b ) 16-Furfuryl-9a, 110* 15~trihydroxy-17,18,19·20-tetraßor-5-cis-13-trans~prostadiensäur©.. R_1n, * o,5 (3% Eseigsäure in £thylaoetat),£» 7»5 (1H) und 6^3 (2E) (Tux^lprotonen) 5»1-5f6 (4H, olefinisch); Riosphößat, Ep 200°ö/0,2 mm; Enon, Fp 92-93°0*

(c ) 16- ( 3-Allylphencxy ) -9«W 11€U 15-trihyärescy-17.18 ₀19»20-tetranor-5-cie-13-trans~pro8tadie£L-eäixE>e, H^!'=?18 3892 (gefunden 7'l8*3938); Xtiosphonat, H^ » O«32 (Äthylacetat) j Enon» Fp 110-112⁶C₂ Q 9 8 S Q / 1 2 S 6

Beispiel

Das Verfahren tob Beispiel 1 wurde wiederholt, uobei jedoch ein 9-0xo-pi^lostansävire-deriTat anstolXa eines 9ö'~Hydro%y~
prostanaäuro-äertrats verwendet wurde. Es wurden die in der Folge angegebenen Verbindungen erhalte».

Für die Messung der' Kasseaspek'üron wurden die Säuren mit
Diazomethan in Methylester überführt_t die 9-Oxosruppe wurde durch Umwandlung In das ifethoxim mit Hetlioxylamia geschütst, \mä^ wen«. ansegtiDen, wurdea die Hydr-oxygruppen bei 0-11 und C-15 als Irimefchylsilylaeri'ir&te geschützt. Die n.ni.r.-Spektreo wurden in deutsr-ißrtem Aceton

COOß

OH(OH)-X-I-R

208SS0/1256

	-37 -	H⁴	X	Y	2223365	1	I	■	ι
Nr.	Phenyl	-OH₂-	-0-
46	Il Il	-OH(OHj)- -(0H₂)j-	(I Il		•
47 48	1-Naphthyl ·	-OH₂-	Il	•
49	2-Naphthyl	Il	ti ·
50	4-0hlorophenyl	Il	Il
51	Il	It	-S-
52	3-Chlorophenyl	η	-0-
53	2-Chlorophenyl·	Il	Il
54	4-0hlorophenyl	*ft f f%XX \*	H -
55	4-Bromophenyl	-OH₂-	Il
56	4-FlUOrOPhOHyI	It	Il
57	3-Pluorophenyl	ti	U
58	2-5*luorophenyl	Il	Il
59	2,4-Diehlorophenyl	Il	η
60	2,5-Dichlorophenyl	It	11
61	3,5-Dichlorophenyl	Il	η
62	4-Iolyl	It
63	3-Tolyl	η
64	2-Tolyl	It	Il
65	3,5-lylyl	ti	11
66	4-0hloro-3-methyl- phenyl	η	η
67

2098S0/1256

Hr.	2-Chloro-^-methyl- phenyl	-CH₂-	Y
68	3-Tri.fluoromethyl- phenyl	Il	-0-
69	4—Methoxyphenyl	«I	Il
"70	2-Methoxyphenyl	It	•1
71	4-Chloro -1 -naphthol	ti	Il
72		Il

Er. l£4om«3;·* 46 gemischt

48 49

54 55

mp

gemischt

sip

gemischt

39

R_r, i 0,2 (Aceton/öycloheEan/Ätnylaeetat-¹ 1:2:2)

n.m.r.: $6,98-7,28 (5H, aromatisch), 5, (2H_t cis-OXefi&)_t 5»7B (2H, trans-Olefin), 3,5-4*5 (5H,>OH.O- «nd -GOOH)

K⁺ » 5S9,326.7ßerechaet 589,3255 für Methylester«·, 9-Meth03cim-, 11_f15.-Di-(trinethylsilyl)-derivatl· % *· 0₅4 (3% Essigsaure in Äthylaceta'c)

Hj₁ β 0,3 (3% Essigsäure in Ithylacetat)

Rgi -^: 0,4 (3% Essigsäure ia- Äthylaeetat)

g - 0,3 (3% Essigsäure in Ithylacetat)

n.m.r.j aromatische Protonen b@ii 7^7-7?S d 7,1-7,5 (4H)

M⁺ » 609,2633 Cberechnet 609^2709 für Hetbyl-

%. = 0,5 (3% Essigsäure in IthyIac®tat) n.m.r.! aromatische Protonen bei 17,3

F Essigsäure in Äthgrlacetat)

n.m.r.: aromatische Protonen beil 7,15 und 6,9 (3H)

0,4 (3% Essigsäure in ithylaoetat)

Ep « 0,5 (5% Essigsäure in Ithylaeetat)

n*m.r.: aromatische Protonen .bei 6 7₉28 (2H)₅ 7,19 (2H) und 2 Methyle bei S 1,25 vma 1,30" (6H) y

2098B0/1256

Kr. 56

gemischt;

9)

„5 (3% Essig
?.i'ü 7,03 (2H)

säure χα lth;,'Xao<?t&t;'

0,3 (2?δ Efjsigaäw^- ia Äthr-lacotat) ?.: aromatiecho Protoairn bei $ '/V*5 und 6,65 (3H)

0,4 (5% lüsslKss-vre in Ä'£i:--lacotat) .; aroEiai;ii3Clj.s,» Protonen bii S 7?O5

0,4 (0_{2% Essigsäurö in iithylacetat J «: a.'i'omatisciie Protonen bti.f, 7,12 ('!H). 7»5 (IK) imd 7,41 (IK)

.; &λ·οmatisehe Protonen, hei $7*5 ( 7,15 (1H) mid o,9 (IH)

0,34 (5SS Easlgsävffe ic. itky lace tat) ⁵.: aromatische Ρι·οtojien hc.i. S 6,9

0.2 (Cyo

I n.ai.r.: aromatische Protonen & 6,7 (2H* I ?;i (2H) und HGfchyl hei ^ 2,28

5 V

;; ß.m.r. in l#

a^oTaatliiCj.!
d CS..73 (3H)

M⁺ 569*3284 ß)öis.,cli»-3t 589,3^5* für Methyl-

θ st Gr« j Met Jiox Ire-, Di(trii :eth^lr?ilylV-

tj

e in

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8AD ORiGJNAL

JSr*

67 68

69

70 71 72

is?

4-1

Charal" ce rig ie:i

JEL, = 0,2 (Oyclohesan/Aceton/Ätnylaceiiat·-

^J- 4:1:2)

r;.m»2?.; aromatische Protonen bsi S6,5 (3H) mid Jfetayle (6H) bsi 2,28

:= 0,5 (5% Essigsäure in äthylacetat)

j n,m*r«: aromatische Protonen bai §7»2 (1H) 6,85 (2H) und Methyl bei 2,3

E₀ β 0,4 (Cyclonexaa/lthylacetat/Aceton- ■'■' 4:2ί1)

a*2i.r.: aromatiacha Protonen bQi ^ 7»5 -omd 7,25 (3)

ganisoiit j B₁₅, » 0-6 (3% Eaaigaäui« in Äthylacstat)

O₅65 ima 0,7 (3% Essigaäires in Äthylacebat)

j n.m.r»:aromatische Protonen bei &8,4 j 8,15 (1H), 7*6 (3H) und 7*08 (1H)

^Λ mp = stärker polar

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Die 9~O3:ö-proßtGvic.;ä-'.i:cS"-deriv*ate, dia ale l

können durch Oxidation, der entspreche öden mo5 schalten werden, wie λ« i& der folgte voa 9-0x0-16-pb.en.oxy-H©.» ^ 5 ,18,19,20»tetraaor-5~ci a~13-uj?ü exO.äufrert wird;

Zu einer Lösung von 270 mg 9t
(tetrahydropy3?-aa-2-jXc:2y ) -17.18,19»20-tetraaör-5-ci s~13-trana prostadiea-eäure in .5 al Acetoa xfurdea feel -10⁰O 0,163 ml Joaea-Rsagsnz (Ghromsäure in Aceton) 2sugegel)ön. Nach 15 aia wurde ein Tropfen Isopropenol zugosatat, worauf sich der Zusatz von 20 n?l Ithylacetac anschloß» Die Lösung v/urde mit einem Isi-Gemisch aus gesätbigter KoehsalzlSsung und VJasser gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Läsungsmittel und Chromatographie des Ruckstanda auf Silicagel unter Verwendung von 1:1 Äther/Peti?oläther (Kp 40-60⁰C) als ElutiierungalösungSEiittQl ergab den. gewünschte» 9-Oxo-biß(tetrahydro-pyranyläther). H^ * 0,2 (50% Ithylacstat in Toluol).

Beispiel 11

Bas in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 1 la, 15-üih^d:coxy-16~ (2-naphthyloxy)-9-O£o~17,18,19»20-tetranor~5~cis»13-trans-pro3tadien»säure anstelle von 16-(4-Chlorophenoxy)-'9'3., 11a» 15-trihydroxy-17,18,19»2O~tetranor-5-cia-15-trans-pro3tadien~säure verwendet wurde« Es wurde 11 ^15-D5.h7arojr/-»16~(2-i3.aphthylo3cy)"9-"OXO'-17,18._; 19,20-t8tranor~5-cis~13-·"srans-prostadien-aäure-methyleater erhalten. Rj, = 0,3 (ithylacstat)*

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BAD ORKS<NAL

Beispiel 12

!«■UM <l> !!■■■ ΓΜ IXWl I BIIWIIII ■ Il I II

Su einer Lösung von 12 mg

roxy-i?! 18,19 »20-tet

in 0,5 ml Methanol >jurde "bei 0⁰C ©ins LöSsiug -<?on 5 fflg Natriuaipei\jodat In 0,5 nil -Wasser zugegeben» Nach 18 st wurden die Lösungsmittel abgedampft, im& der Riiakstand mit Aceton extrahiert, vidbsj
11 ft_$ 15~"Grilaydi?o::5:y~17,18,19 _H

dien-saure erhalten wurde. M''" * 7^54,2918 (berechnet 744,2956), RjP «0,2 (3% Sssigsäure in ilblaylacetat).

16- (4-FlixorophienoÄy ) -9&» 11G* 15-

latriumphosphat 2,90

Natrixim-hyd jT'Ogsn- pho spliat 0,30

es v/aaser ad 100

Das NatP3.Ujapho3phi3.t wurde in ungefähr 80% des W-assers aufgelöst, und dann, wurde das Pro atadienaäure-derivat zugegeben. Hach der Auflöstmg desselben wurde das fiatriumhydrogen-phosplmt zugesetzt. Die Lösung wurde mit injektionsfähigem Wasser auf aas pj«wiinschte Volumen gebracht, und der pH wurde miteraucht. Er lag »wischen 6,7 und 7i7. Die Lösung wurde filtriert, um teilch^nförmige Stoffe zu entfernen, durrih Filtx-aticn ίτϋω.!linieret und ib. vorsterilisierte ne\?.br&.l& Glasempullov:. unter aa&pbischen Bedingungen

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eingefüllt. ft&ititt^Ibar vor -3.^m (t-sb-rauc!?. wird α οχ- T.j.b^ll; ο trier Äjapull«. Kd.i.· •oh-^iiio.lög.iffcb.-j-.r Eocfr8ala3oe<Aay: vercUan-c, so daß er ä,m?oh iatpaveL'fißc lyifuaioa. v-crabrßii^r;; ••ra-o'.i.ow kaiin»

ii'ats er sot »b Wi

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Claims

Pa fcsntansprüch©

1. Prostansäuröderivsts der !Formel

R²

'A-OH(OH)-X-Y-R⁴

worin R für sin Hydroxgrcnethyl- oder Carboxyradikal_} ein Alkaxycarbonylradikal mit biß au 11 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, welches als Substituents^ ein ß- oder ^Dialkylaminoradikal mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylradikalen oder ein ß- oder ^-Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoradikal trägt, steht; entweder R für ein Hydroisryradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Br für ein Wasserstoffatoa steht oder R und Έ? gemeinsam für das Oxo radikal stehen; A für ein Äthyle:a- oder Vinylenradikal steht; Σ für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, das 0, 1 oder 2 Alkylradlkale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt; Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein SuIfinylradikal (-SO-) oder ein Alkyliminoradikal (-N-Alkyl-) mit bis zu 4 Zohlenstoffatomen steht; und R für ein Aryl-, Benzyl- oder Furfurylradikal steht, welches "insubstituiert ist oder welches durch. Halogenatomen, Hydroxy-, Hitro- oder Phenylradilsale, Alkyl-₅ Alkenyl-, Halogsnoalkyl», Alkoxy-,. Alkenyloxy- -oder Acylaminora&ikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen odex* Dialkylamluoradikale mit, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl

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BAD ORiGINAt

substituiert ist; wobei die 'Verbindung O cdsr 1 Alkylradikale mit bis zu M- Kohlenstoffatomen an atm Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 trägt; sowie die pharmazeutisch zulässigen Salae derjenigen Verbindungen, in denen R für ein öarboxyradikal steht.

2. Prostansäuroderivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

zeichnet, daß R für ein Hydroxymethyl-, Carboxy-, Methoxy-· carbonyl-, Äthoxycarbonyl-., n~But oxy carbonyl- oder n-Decyl-

oxycarbony!radikal steht; R für ein Hydroxy-, Acetoxy- oder Propionyloxyradikal steht und Br für ein Wasserstoffatom steht oder H und R"^ gemeinsam für das Oxpradikal stehen; A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; X für ein Methylen-, Äthylen- oder Trimethylenr&dikal steht, das 0, 1 oder 2 Methylsübstituenten trägt; Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder das SuIfinyl- oder Methyliminoradikal steht; und R für ein Phenyl-, Naphthyl-, Eenzyl- oder Furfurylradikal steht, welches als Substituenten nicht mehr als 2 Halogenatoiae, Phenyl-, Hydroxy-, Methyl-, t-Butyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxyradikale, Chloroalkyl- oder Fluoroalkylradikale mit jeweils 1 bis 4 Kohlenatoffatomon oder Dimethylaminoradikale trägt; wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylradikale mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 enthält; sowie die Ammonium-, Alkylammonium- (mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Alkanolammonlum-(mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthyl-radikalen) und Alkalimetallsalze derselben.

J. Prostansäurederivate der Formel I von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Hydroxymethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äbhoxycarbonyl- oder n-Butoxyearbonylradikal steht; R für ein Hydroxy- oder Acetoxyradikal steht und "Br für ein Wasserstoffatom steht oder R unö R-* gemeinsam

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für das Oxoradikal s';-ah.e&: A für das Xthjlsn™ oder r'adifcal steht; X für das Kötnyj.en-« ithjlideD.-;. den- oder Sriffisthylenradlkal staht; I für »v\n S oder Schwefelatom odoy- das Sulfingrl- cctex.^; ilöth^ steht; und R für das Furfuryl-· oder Benaylra&ili&l oder

- od©r- Kaphthjlradikal, yalcbee als mehr als 2 Chlor» _s B:eom- oder Fluoratoics oder Hydrpxy-. Methyl-, t»Butyl-, Allyl-.. Mfethoxy~₄ Trifluoromethyl- oder Dimeth^lamlrioradii'.a> trägt, steht; wobei die Terbiaxümg gegöbenezifallia am .Kohlenstoffatom 2 ©iaea Methylsubstitu©aton trägt.

¹Yu Prostansäurederivate nach einem der Trorhsrgehenden An«

Z{.

Sprüche« dadurch g©kenni5©iohnet_t daß E für ein Ghlorophenyl-*, Ohloronaphthyl-. Bromophea^l·-, FluoropheEyl«-. ToIyI-, .Xylyl-, Methylnaphthyl-₁ t-Btatylphansyl-, Methylchloroph9nyl-_i: Trinuoromethylpheayl-j Hydroxyphenyl-«. Ksthoxyphesay 1-₅ Hethoxynaphthyl-«, Biphenylyl-, Dimethylaminophenyl- oder Tatrahydronaphthylradikal steht*

5. Prostanaänre.derivate nach einem der Tox^iergehenden Ansprüche, dadurch gskennaelehnet., daß E" für das Phenyl--, Ben-

, Furfuryl-, 1-ffaphthyl-_β 2-Naphthyl-, 2-₉ 3- oder A-Chlorophenyl-, 4~Bromophenyl-, 2~₄ 3- oder 4-]?luorophenyl-2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-_t 3^t-- oder 3,5 2-, 3- oder 4--ToIyI-, 2^3-, 3,4·- oder 3»5-Butylpheiiyl-, 3-Ally!phenyl-, 9~Ψ?if luoiOmethylyhenyl- ₅ 4-Hyäroxypheaiyl-, 2-, 3- oder ^-Metho^rphonyl·-* 4-Biphenylyl-, 3-Dimöthylaminophenyl-, 2~Chloro-4-methy!phenyl-, 4~0hloro-3~a'-e'bhylphenyl-, 1-ChICrO-S-SIaPhIaIyI-; 4—Ohloro- 2-naphthyl- ₁ 6~Iisthyl-2-naphthyl-₁ 6--Methoxy-2~naphthyl- oder 5_t6,7_i8-Tetraiiydpo-2-naphtliylradikal steht*

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BAOORIGiNAL

6. Prostansäinw:U:'.'i¥&rfce d.e.c !formel I vox. A*inp'£n&3 'ι .„

dadurch ße.keDx»scj.ch;?.o'l;, daß Ii ?\\τ ein Oaiuo:ny r-adikal <?in Alkoxyctf.rboi^ylradifcal mit 1 bis 6 Eohlönetci'f&toraer oder ein Alkoxjofcrbouylx&öiteal rait 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, welchem als öubs^iuußntei} ein ß- odor ^"-Dj.ialkyJ. aminoradiks.]. mit ^Ii-CiIs 1 Ms 4 EokleastcffatoiKn ira Jedem Alkyl oder eisj. ß~ oder ^O^rrülidijrio-^ Pi.pe3?idino-

p cdei? rio:ppholinoreci.ikal tragi;, steh*;; β}3ΐνί®(5βΓ if" iiu*

oder ein Allcimoylcxiyraaikal läii; Ϊ bis

E ohiöiistOff atomen und R·^ für ein Wasserst off atoia stöbt, oder S und H-' g®mex:ui&w ein Oxoradikal bilden; A ein Ä'tüylen- odor Vinylenradlkal steht; X für ein A radikal mit 1 7^is 5 Kohlenstoffatomen stallt, ueiuhes als Substituenten 0, 1 oder 2 Alky!radikale mit Jawails 1 bis Kohlenstoffatomen trägt; und H⁺ für ein Ary!radikal steht» das unsubstituiert ist oder das durch HalogeBaiorae-, Nitroradikale--₁ Alkyl-, Alkoxy- oder AcyJLaminoradikale mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino:cadikale mit jeweils 1 bi3 3 Kohlenstoffatomen ira Alkyl ist; sowie die pharmazeutisch aulässissa SaJjse der "Verbindungen, in denen R für ein Hydro^yradikal steht-

7. Prostansäureder-ivats der· Foxmol I von Awiprueh 1,

dadurch gekennzeichnet, daß B. für ein Hydro:xyrasthyl<« oder Garboxyradikal _t ein Alkoxycarbonyli^tdikal mit bis su 7 Kohlenstoffatomen oder ein Alkosiycarbonylradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wslohes als Subetitueaten ein ß~ oder li*^Ma.lk,ylaminoradikal mxt Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl oder ein ß- oder ^-.Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoradikal trä^t_¥ et©.^T.it; e.ntvreder

R für ein Hydro.-xjradikal cat·:'"· ein Alkanoyloxyridikal mit 1 bis 4 KohlenEtoffatoiien steht un<! R^ .für ein Yasser stoffatom steht, oder Ή" \md. R gemein r-jaia dna Oxo radikal 'bilden;

209850/1256 BAOORIQINAL

für ein Atlsylsn-' οάΰ.τ? VInjlearadikal steht; Σ für e:L& mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen steht,

welches ala Substitaenten 0, 1 oder 2 Alky !radikale mit jeweils 1 bis 3 Koülenatoffatomen im Alkyl trägt; -und R für ein Ar/i- oäex- Banzyiradilcal steht, das unsn'bstituisrt ist oder das durch Hslogenatoms-, Nitro- oder Phenylradikale» Alkyl«, Halogönoall^l-j Alkoscy- oder Acylaminoradikale mit 1 "bis M- Kchlsiistoffatomon oder Dialkylamiaoradijxale mit jeweils 1 bis 3 £ohlajisto:?fa-öom«a im Alkyl substituiert ist; sowie did pharmazeutisch zulässigen Salae derjeaigen Yei'binduugen, in eignen R .für eia Carboxyradikal steht.

8c Prostansäuraderisratö nach ei».sin der Azi3p:i?ÜGhe 1_f 2,

3, 6 und 7, dadurch gekeanäJöiclmst, daß E für aia Chloro-

FluoropheayA-, Trif luoromethyl- od©r u^subetidilial steht.

9. Proatacsänr-säsriv-atw nach einem der Ansprüche 1, 2,

3» 6 und 7 s dadurch geicannsäic'aaet, daß R für ain Oarboxy-

4 oder Hethoxycarbonylradikal steht und R für eia Ohlorophenyl-, Pluorophenyl-, 'Jrifluorojnethyl- oder imsubstituiertes Faphthy!radikal stahl;,

10. Prostansäurederivats nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß R für das Hydroxymethylradikal steht und R für sin CJhlorophenyl-, Pluoro-

.-t Trifluoromethyl» oder unsubstltuiertes Naphthylradikt.1 ataht.

11. Prostenaäuredsrivate nach einem der Ansprüche 8, und 10, dadurch gekennzeichnet, daß R"" für das 3- oder 4-iyl-_? 2- oder 4-fluorophenyl-_; 3-Trifluoro-.« oder 2-Nsölithyl3?adikal steht.

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BAD QfHGiNAL

12, ProsüTiisäiirödsrJLvatö der Formel I von Anspi-uch 1, dadurch gekermselehnet, daß E für das Oarbozy- oder Ifethoxycarbonylradikal steht; R" fits? das Hydroxyradlkal und R^ für

2 'S

ein Masseratoffatoin staht odar R urad Sr göBieiiLsaa für das Oxoradileal stehen; A .für das Vinyleax^a&ikal steht? Z für das Methylen- oder Isopropylidenradikal steht; Y für ei.a

A
Sauerstoff a torn steht und P für das 3- oder 4-Ghlü:eaphe:a

2:- oder 4-Fluoroplaenyl- oder 2-3üaphth3rlradikal atsht.

15* ProstsnsäuraderiYate der Formel I von Anspruch 1, da-

Ί
durch' gekennaelchnetr, daß R für das Carboxy-ϊ ülethoxycar-

bonyl~ oder Hydroxy-methylradikal steht j R für ein Hy-droxyradikal steht und R für ein Wasserstoffatorn steht oder R und R^ gemöiaeam für das Oxoradikal stehen j A für das Viaylenradikal steht; J. für das Methyle:i~ oder Isopropylidenradikal steht 5 T für ein Sauerstoffatom steht und R für das 3- oder ^-Ghloroplienyl-, 2- oder ^-fluorophenyl-. 3~'i?i^%ifluoroiaethylphanyl- odsr 2-Naphthj!radikal steht.

1^. Pro3tansäursd©ri"/ate nach Anspruch 12 odsr 13·. dadurch gekennzeichnet, daß 31© zusätzlich am Kohlenstoffatom 2 einen Methylsubstituenten tragen.

15. Die Verbindungen 16~(4~Fluorophenoxy)~9&i1i4,15~trihydroxy-17»18,19 ♦ 20~tetranor-5-öi s-13~trans-pro,-3 tadiensäure, 16- (4-Fluorophenoxy) -9ä, 11 o„ 15-tpihydroxj-i 7 ? 1Ö, 19»20-tetranor-^-cis-IJ-trans-prostadien-säure-mathyloster, 16-(2-Fluorophenoxy) -9^11-4·., 15-trihydroxy-17 * ^6119_; 20-tetianor»5-cis~13-trans~prostadien--säu:c©, 16- (4-Chlorophenoxy)-9cif 11A, 15-tr jJiydr oxy~17»18,19 * 20-1:e "iüeanop-J-öi s-1 J-trans-proetadien-eäure, 16~ (^-Ghlörophenoxy) "-9©., 1 Ία« 15~trihydroxy-17,18,19«20-t©tranor~5™«3-s~1 ^

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«βtar, 16-(J-OnIo.?opbes.9xy)-9α_s I %, 1 iM;rihy<3r oa:y~17,18,19_ε ~ 20-toi'iri?f?.:aD:^;"-5-ciß"· 1 J-trana-pxOs t;adien--säure _? 1S™(3~Chlorophenoxy) -9<V, 11 α, 1 !--"faELbyo ro:ay--17 ν 18 t19»20-tc-t3?sno3?~5-cis-13~trans-prosfcaditm«-säm?e -methyle at er _r, 9^ 11 Ct» 15-Ti?ihy~ dro3Ey-16- (2-Ä£piitl3y .lossy) -1 ? -_; 18,19,20--feötTaiior-5"-ois--1 ?-

iiss.isi^e urd 16- (4~-0hloroph.Qno3cy) -9«^ Hr^₅15™ ie, 16~aimethyi"17i ''8,19 ₉20-tet3?aaÄr~5-ois-13-1;3?ajii3-prof5i;e.ai0a·-säure»

16· Die Verbiadungea 16-(4~Chlo3?op!ienyl)~9e*i11^_Ä15·- trihycb?oxy~17,18,19 ₉ 2O-teüranur-5-ci s-13-trans-prostaaieixo 1 LU1& 9i?.» 11<*-i 15"lVclh;rdro:£y~16™ ( 5-trifluoromstliyl-

17. _i hydro3cy-2-Hethyl-17»"¹O»Ί9 ο 2O-tatranor-5~cis~-13~transproetadienol·

18, Die Verbindung 16»(4-Gtilorophej3LOxy)-11fli_l,15-diliy dro3ry~9-O3CO»17 ? 18,19 ₅ 2

säure.

19· Verbindungen nach einem der vorliergeh,enden Ansprüche» dadurch gekennsseicduaet, daß es sich um die stärker pol&ä-an 0-1i>-'Epimer«n_t aisnittelt durch. Dünnschicht Chromatographie, handelt«

20. Verbindungen Jiacfc einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gelcönnaeichnet;, daß sie eine racemisch© Porm besitzen.

21. Verbindungen nacb einem der Ansprüche 1 bis 19, dadtuyih giikfis^saichftsi;,. daß sie eine lutaolj-rfeiscb aktive,

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BAD ORKSdNAL

optisch aktive Form bsGltit-

Verfahren sur Kernteilung von nech Anspruch 1, dadurch gekeimt«sichnot„ daß man:

(ß) für die^ejiigen Verbindungen, in'denen B für ein Carb oxyradikal steht» eiu© Verbindung der Forrael

.COOK

IJ

A-CH-X-Y-R^

oder ein gemischtes Anhydrid der es Ib ©n hydrolysiart, A, X, Y, R » R^ uKfi R die oben angegebenen Bed'äutuaper. be·

, , gg p

sitzen und Ir und R jeweils für ein Tetrahydropj3?an-2-yl oxy-radikal i^der ein Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoff at omen stehen, worauf, wenn ein Salz; erwünscht iut, das Produkt mit einer Base umgesetst i*ir£; oder

(b) für diejenigeo. Verbindungen^ in denen R fü? ein AIkoxycarbonylradikal mit 1 bis 11 Fohlenstoffatomen steht, eine Säure dar Foruisl

COOH

III

worin A, X* I, E^, IV* und K^ die obsn fangeßebeu-an Bedeu-

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SADORfGlNAL

&ζώ "besitaeiu niit ©inain "Oiaaoalkan dor Formel R' „NUi

worl.i R⁷ für ein Alkyl radikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt; oder

(c) für diejenigen Verbindungen? in denen H für ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen steht» ein Sals einer Säux'3 der Formel II mit einem Alkylhalogenid von 1 biß 11 Kohle&stoj*.£atoia©n umsetzt; oder

(d) für diejenige». Verbindungen_{ in denen E für das Hy-

steht und Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom odor sin AlJäir/limi&oradikal steht, einen Ester der Formel I, worin .R für ein Alkoxyearbonylradikal niit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, reduziert; oder

(e) für ciiQ,jenigen Verbindungen, in denon I für das SuI-finylradikal oteht_} eine Thioverbindung der Formel

IV

'A-OH(OH)-X-SH⁴

HO

12-54
worin R , R , E , S » A und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oxidiert.

23. Verfahren aach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in siaer wässrigen odar alkoholischen Lösung eiiuäs Alkalimetallcarbonate ausgeführt wird.

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24-. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Methanol ausgeführt wird*

25· Verfahren naoh Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß da3 Salz der Säure de?.¹ Formel II das Silbersalz ist.

26. Verfahren nach Anspruch 22* dadurch gekennzeichnet, daß das Alky!halogenid ein Alkyljodid ist,

2?» " Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid ausgeführt wird.

28« Verfahren nach Anspruch 27* dadurch gekennzeichnet, daß das komplexe Metallhydrid LithiuBi-aluminiutu-hydrid ist.

29» Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Natriumparjodat ausgeführt wird.

30c Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Prostansäurederivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

31« Zusammensetzungen nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie sine für orale Verabreichung, für Inhalation, für parenterale Verabreichung oder für anale oder vaginale Verwendung geeignete Form aufweisen.

32. Zusammensetzung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von l'abletten, Kapseln, Aerosols, Lösungen, die sich sum Spritzen eignen, sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Susx>enaionen oder von Suppositorien aufweisen.

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fc'aiiiseai nach isji3pruch JO, dadurch

zeictmei;, dsß es sich um ein© iäterile im weaentlieisen

Wi.sämige LftsuBC hand«lt_t 6i.e.· O₁CI "bis 10/&y/m'J. von dein I'rostaasüuroß erivat c

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