[go: up one dir, main page]

DE2221409A1 - Substituierte Tetrahydro-m-oxazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Substituierte Tetrahydro-m-oxazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2221409A1
DE2221409A1 DE19722221409 DE2221409A DE2221409A1 DE 2221409 A1 DE2221409 A1 DE 2221409A1 DE 19722221409 DE19722221409 DE 19722221409 DE 2221409 A DE2221409 A DE 2221409A DE 2221409 A1 DE2221409 A1 DE 2221409A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
formula
general
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19722221409
Other languages
English (en)
Other versions
DE2221409C3 (de
DE2221409B2 (de
Inventor
Colette Douzon
Claude Fauran
Guy Raynaud
Micheline Sergant
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delalande SA filed Critical Delalande SA
Publication of DE2221409A1 publication Critical patent/DE2221409A1/de
Publication of DE2221409B2 publication Critical patent/DE2221409B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2221409C3 publication Critical patent/DE2221409C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

• · · ■
* Patentanwälte
Dipl.-Ing. A. Grünecker Dr.-lng. H. Kinkeldey Dr.-ing, W. Stockmair , *
B Mänchm 22, Maximitianttr. 43 2 2 2 1 A 0 9
2. Mai 1972
Delalande S.A.
32, rue Henri .'tegnault
Courbevoie (Hauts-de-Seine)
Frankreich
Substituierte Tetrahydro-m-oxazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue substituierte Tetrahydro-m-oxazin-Derivate, ein. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als oder in pharmazeutischen Präparaten.
Die neuen substituierten Tetrahydro-m-oxazin-Derivate der Erfindung sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
K-CH2 ^r
2098A9/1167
222U09
in der bedeuten:
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine Methoxy-, Phenoxy- oder Morpholinogruppe.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ei.n Aminoalkohol der allgemeinen Formel
R - CH2-T II
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Donator-Gruppe der allgemeinen Formel
C=X III
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, zyklisiert wird,
Wenn in der oben angegebenen allgemeinen FormeJjX ein Sauerstoffatom bedeutet, dann kann als Verbindung der Formel III Phosgen oder Äthylcarbonat verwendet, werden-, wenn in der oben angegebenen allgemeinen Formel I X ein Schwefelatom bedeutet, dann kann als Verbindung der Formel III Thiophosgen oder (Thiocarbonyl)-diimidazol verwendet werden.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dor substituierten Tetrahydro-m-oxazin-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I als oder in pharmazeutischen Präparaten, die insbesondere für die Behandlung von Schmerzen, Spasmen der Verdauungsorgane und anderer Organe, von verschiedenen Kreislauf-
2098 49/1167
Insuffizienzen , HypoLensionen und depressiven Sjmdromen geeignet sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
6-rhenoxvmethyl-tetrah3'dro-m-oxazin-2-on (Code-Nr. 69218)
In einen 1 Liter-Kolben werden 36 g l-Phenoxy»4-amino~2~butanol,
ο "
gelöst in 150 ml Benzol, das auf 30 C gebracht worden ist, eingeführt. Unter gutem Rühren werden dann tropfenweise gleich-' zeitig 200 ml einer 20 %igen Lösung von Phosgen in Toluol und 500 ml einer 10%igen Kaliumttydrco^dlööung zugegeben. Die Tem- ■ peratur steigt schnell an. Der Kolben wird abgekühlt, um zu" vermeiden, daß bei diesem Temperaturanstieg 30 C überschritten werden„ Das gebildete unlösliche Produkt wird abgesaugt und in Dioxan umkristallisiert; F. 145 C, Ausbeute 78%, Sutnmenformel
C11IL-NO,,..
11 Lo j
Elementaranalyse: Ber.: C 63,75. H 6,32 N 6,76
Gef.: 63,86 6,46 .6,86%.
Beispiel 2
N-6-MorDholinometh^l-tetrahydro-m-oxazin-2-on (Code-Nr. 69233)
Es wird eine Lösung von 5 g Natriummethylat in 100 ml Toluol hergestellt. Diese wird zum Sieden gebracht und es wird langsam eine Mischung von 35g l«Morpholino~4-amino-2-butanol und 38g Äthylcarbonat eingeführt. Das Äthanol wird entsprechend seiner Bildung abdestilliert. Die Lösungsmittel werden entfernt. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff-
. 20 9 8 497 1167
BAD ORIGINAL
222H0S
säure behände.! L, das gebildete ilych ochlorid vzird iibgesaugt. und in 9C)VcIgCm Athimol kristall.! si evr L; F. 2'H)0C (Zersetzung), Ausbeute 50%> Sinuacmformel C ^H., -,Γ.ΙΗ,,Ο~c
Elemeritararialyse: Bor,: C 45,07 K 7,24 N 11,84
Ge f.: 45,.1J-1J 7,30 11,84%.
.Beispiel 3
-in-oxP2.in-2«On (Cbde-Nr, 7Ö10§)
Diese Verbindung erhält man nach dein gleichen Verfahrfeil teie. in Beispiel 2, wenn man von l-MeLhoxy-4-amino-2-butanol und Äthylcarbonat ausgeht; F. 60 C, Ausbeute 35X, Surnmenformel CgH11NO3.
Elementaranalyse: Ber.: C 49,64 H 7,64 N 9,65
Gef.: 49,53 7,76 9
Beispiel 4
(Cöde-Nr»
Eine 25%ige Natriuuihydrcxydlösung \md eine Lösung Von 3>Pheiioxy~4-arnino-2~butaaol in Dichloräthcn verden unter gutefn RüHteff auf 50 C erx/ärmt. Es werden 25g reines 'ihiophosgeH zügegebert und £:.v,'ei Sttmden einwix'ken gelassen. Das gebildete Produkt.wird abgesaugt: und in 96%igen Allcohol uutl;ri r Lallisiert j Fi 148 Cy Ausbeute 35%, Suunneiif ormel C, , IJ, .,ΠΟ,,ίί.
Elementarmialyfse: Bar. j C 59, J7 H 5,<c;7 K 6,27
Gef,: 59,15 5,77 6,43%.
2 0 9 8 A 9/ 1 1 6 7
BAD ORIGINAL
222U09
6-Morpho 1 inomethy 1 -1e trahyd r o-πι- oxaz in~ 2- thi on ( Code -■ ψι: * 7 03 2 7 )
In 1,5 1 Wasser \rarden 35g 1-Morpholino~4~amino~2-butanol gelöst und 67g Naträaabicarbonat zugegeben. Es wird auf 40 C erwärmt und es v?erden 46 g Thiophosgen eingeführt. Nach dreistündiger Einwirkung wird die Looting unter vermindertem Druck eingeengt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Einengen kristal-
lisiert das erwartete Produkt in Isopropylalkohol aus; F. 133 C, Ausbeute 25%, Suminenformel Gf,H.. JN0O9S,
Elementaranalyse: Ber.: C 49,97 H 7,46 N 12,95
Gef.i 49,79 7,40 ' 13,09%.
Beispiel 6
6-Methox^meth2rl-tetrahYdro-m-oxazin-2-thiorj (Code-Nr.
Diese Verbindung erhä-lt man nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5, wenn man von l~Methoxy-4~amino-2-butanol und Thiophosgen ausgeht; F. 88 C, Ausbeute 21%, Summenformel CcHn,N0oS.
O 11 Z
Elementaranalyse: Ber.: C 44,70 H 6,88 N 8,69
Gef.: 44,73 7,01 8,71%.
Die erfindungsgemäßon Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I wurden im Labor im Tierversuch getestet und dabei hat sich gezeigt, daß sie anal ge ti sehe, spasrno Iy tische, vasodilatoriscbe, hypertensive und antidepressive Eigenschaften aufweisen.
209849/ΪΊ67
BAD ^
1. Amvlgp tische. Eigenschaften
Die oral verabreichte·}] erf indungsgemäßon Verbindungen der allgemeinen Forrael I haben die Fähigkeit } bei der Haus die Anzahl der aufeinanderfolgenden Schrceraan-Streckvorgänge, die durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervorgerufen wurden, herabzusetiiei.L Die für eine bestimmte Anzahl derartiger Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Ccde-Nr. der Verabreichte Dosis Schutzvirkung
getesteten Ver- (mg/kg/p.ο.) (%)
bindung .
69218 100 ' 55
70264 50 65
70400 100 55
2. Spasmolytische Eigenschaften
Die in das Überlebensmilieu eingeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die Fähigkeit, der kontraktierenden Wirkung von Bariumchlorid bei dem isolierten Duodomum der Ratte entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist bemerkenswert im Vergleich zu Papaverin. So entspricht beispielsweise die erfindungßgemäße Verbindung Wr. 69218 hinsichtlich ihrer spasmolytischen Aktivität der dreifachen Menge Papaverin.
3. Vasodilatorischi» Kl'vonuch^'ton
Die erfindungsgeiiiäßen Verbindungen der eil !gemeinen Formel 1
20984 9/1167
BAD OWGiNAl *
din Fähigkeit, den Gorom^efäßdurchfluss beim isolierten Meerschweinchenhorzen zu erhöhen, wenn si.e der Pcrfus ions flüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden. So erhöht beispielsweise die orfindimgsgemäße Verbindung Nr. 69233 bei einer Konzentration von 2,5 ug/ml/min. in der Perfusionsflüssigkeit den Herz« durchfluss um 80%.·
4. Hypertensive Eigen schäften.
Bei intravenöser Verabreichung rufen die erfindüngsgemäBen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Erhöhung des Arteriendruckes bei der anaesthesierten Ratte hervor. So wird durch die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 70108 bei einer Dosis von 2 mg/« kg/i.ν. der Arteriendruck der Ratte während einer Dauer von
mehr als 30 Min. um 30%, erhöht.
5· Antidepressive Eigenschaften
Die vorbeugend oral verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben bei der Maus die Fähigkeit, der durch Injektion von Reserpin hervorgerufenen Ptosis entgegenzuwirken« So wird beispielsweise durch die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 70264 bei einer Dosis von 50 mg/kg/p.0. die Ptosis um 80% verringert.
ϊ-Jie aus den in der folgenden Tabelle II zusnrnmengestell ten Ergebnissen hervorgeht, ist der Abs Laid zwischen den pharinako logisch walksam Dosen und den letalen Dosen ausreichend groß, um eine i.licT apetttische Verwendung der orf indungs gemäßen VerM
ler ailf.MnaiT'i-n Formel I /.u. erlauben*
209 84 97T 167
BAD ORIGINAL
Code-Nr . der ge- •
testen Verbindung
69218
69233
70108
70264
70400
222U09
- 8 Tabelle YL
Verabreichte Dosis Mortalität (%)
(ing/kp/p. ο. )
2500 C^ 50
1500 0
2000 0
470 , Oi 50
2200 CX 50
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
sind indiziert für die Behandlung von Schmerzen, Spasmen der Verdauungsorgane und anderer Organe, vor verschiedenenKreislaufinsuffizienzen, Hypotensionen und depressiven Syndromen. Sie werden oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die 50 bis 400 mg der aktiven Substanz enthalten (3 bis 5 pro Tag)jund rektal in Form von Suppositorien verabreicht, die
50 bis 200 mg der aktiven Substanz enthalten (1 bis 2 pro Tag).
209849/1167

Claims (4)

  1. ·" · ■ 222U09.
    - 9 - ' "
    Pat en I: a nsprüche
    Iy Subs titui er te Tetrah.ydr0-m-0xa2in-Deriva.te, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    - CH2-r"^- x · . (D
    KJ
    in der bedeuten: ·
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine Metb.or.y-, Phenoxy- oder Morpholinogruppe.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der substituierten Tetrahydro-moxazin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminoalkohol der allgemeinen Formel
    R - CH2-Y^ (II)
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt., mit einer Donatorgruppe der allgemeinen Formel
    (III)
    in der X die ,in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zyk- Ll. si ort wird.
    209849/1167
    BAD ORIGINAL
    * ι
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen llgemeinen Formel (]), in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, als Verbindung der Formel (H]) Phosgen oder Äthylcarbonat verwendet wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), in der X ein Schwefelatom bedeutet, als Verbindung der allgemeinen Formel (III) Thiophosgen oder (Thiocarbonyl)-diimidazoI verwendet wird.
    5- Verwendung der substituierten Tetrahydro-m-oxazin-Derivate nach Anspruch. 1 als Bestandteil von pharmazeutischen Präparaten gegen Schmerzen, Spasmen der Verdauungsorgane und anderer Organe, allgemeine KreislaufInsuffizienzen, Hypotensionen und depressive Syndrome.
    209849/1167
DE19722221409 1971-05-07 1972-05-02 6-Phenoxymethyltetrahydro-13oxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2221409C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7116526 1971-05-07
FR7116526A FR2136855B1 (de) 1971-05-07 1971-05-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2221409A1 true DE2221409A1 (de) 1972-11-30
DE2221409B2 DE2221409B2 (de) 1976-12-09
DE2221409C3 DE2221409C3 (de) 1977-08-04

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
US3821215A (en) 1974-06-28
GB1359751A (en) 1974-07-10
JPS5335077B1 (de) 1978-09-25
CA958712A (en) 1974-12-03
LU65306A1 (de) 1973-01-22
CH529160A (fr) 1972-10-15
FR2136855A1 (de) 1972-12-29
IT1051608B (it) 1981-05-20
DE2221409B2 (de) 1976-12-09
FR2136855B1 (de) 1974-09-06
NL7206180A (de) 1972-11-09
BE783008A (fr) 1972-11-06
ES402400A1 (es) 1975-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2527914C3 (de) Vincaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE2527065A1 (de) 5-propylthio-2-benzimidazolcarbaminsaeuremethylester
DE1670753A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Cycloalkylaminooxazolinen
DE1445186C3 (de) 3,3&#39;-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid
DE1242596B (de) Verfahren zur Herstellung des 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans
DE3842798A1 (de) Imidazolinderivate enthaltende mittel zur wirtstiersystemischen bekaempfung von ektoparasiten sowie neue imidazolinderivate
DE2221409A1 (de) Substituierte Tetrahydro-m-oxazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2521347C3 (de) Hydroxylsubstituierte 2-Chlor- a, -(tertbutylaminomethyl)-benzylalkohole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel
DE2817370A1 (de) Phenyltetrazolyloxy-propanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2009894B2 (de) Substituierte Carbonsäureamide
DE2314335A1 (de) Neue amide der apovincaminsaeure, deren salze, herstellung und medikamente, die diese enthalten
DE2730593A1 (de) Neue aminoalkoxybenzofurane, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE1620747C3 (de) Carbothiamin sowie dessen nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE2351657A1 (de) 3,4,5-trimethoxy-acetophenonoximcarbamate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in einer arzneimittelzubereitung
DE3242204A1 (de) Verfahren zur herstellung von aminoalkylfuranen oder -thiophenen
DE2536951B2 (de) Triazapentadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende insektizide Mittel
DE3107599C2 (de) N-Cyan-N&#39;-methyl-N&#34;-{2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2526405C2 (de) &amp;beta;-Piperidinoäthylraubasinat und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2559558C3 (de) Apovincaminsäureamide, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2822473A1 (de) Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3000623A1 (de) Hydroxypyrrolidinverbindungen
DE1955481B2 (de) 2-Phenylimino-pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Ektoparasitizide
AT237603B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen o-Toluididen
AT333304B (de) Verfahren zur herstellung von neuen adeninderivaten sowie ihren saureadditionssalzen
DE2843008A1 (de) 5(6)-eckige klammer auf (cyclopropylethyl)-sulphinyl eckige klammer zu -benzimidazol-2-methylcarbamat, ein verfahren zu seiner herstellung, sowie pharmazeutische zusammensetzung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee