DE2221301A1 - Prostaglandin-Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Prostaglandin-Analoge und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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-
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-
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-
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Description
PATENTANWALT DR. HANS-GÜNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER
5 Köln 51, Oberländer Ufer 9o 2221301
Köln, den 26.4.1972 Eg /Ax
Ono Pharmaceutical Co., Ltd., 14, Doshomachi 2-chome,
Higashi-ku, Osaka / Japan
Die Erfindung "betrifft neue Prostaglandin-Analoge und
ihre Herstellung, insbesondere Prostaglandin-Analoge der folgenden allgemeinen Formeln:
Il
OH
R-.
> x
OH
COOH
k.
0 η
COOH (IIIa_i, kf χ)
209848/1229
OH
.COOH
i, k,
11
COOH
-i, k,
Il
COOH
-i, k>
Hierin steht R.. in Abhängigkeit von den Formeln für die
folgenden Gruppen:
in den Formeln I - Vl
ti dt
OH
in den Formeln I, - VI,
CH-♦ 5
in den Formeln I. - VIrt
OH
209848/1229
.OH
OH
OH
in den Formeln I0 - VId
OH CH, in den Formeln I0 - VI
in den Formeln
in den Formeln I - VI
CH2CH3
in den Formeln Ij - VI.
in den Formeln
OH
CH,
OH
in den Formeln
209848/1223
-in den Formeln
OH
Die Erfindung umfaßt ferner die Ester, Salze dieser Prostaglandine
(nachstehend als PG bezeichnet) mit Metallen und
organischen Aminen, ihre Einschlußverbindungen mit Cyclodextrin
sowie die PG-Alkohole, die durch Reduktion der Carboxylgruppe zu den entsprechenden Alkoholen erhalten
werden, ferner die sog. Dihydro~PG-I-Verbindungen, dl ο durch Absättigen der trans-Doppelbindung bei C1,-C1. im
PG-I erhalten werden.
Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung diener PG-Analogen
gerichtet. Die Herstellung kann in die folgenden acht Reaktionen unterteilt werden:
Reaktion I
Verbindungen der Formeln
Verbindungen der Formeln
OH
COOH
OTHP
worin THP für die Tetrahydropyranylgruppe und Rg in Abhängigkeit
von der jeweiligen Formel für die folgenden Gruppen steht:
in der Formel mit a
OTHP 209848/1229
OTHP- '
OTHP
OTHP in der Formel mit b
CH3
in der Pormel mit c
in der Pormel mit d
in der Pormel mit β
OTHP in der Formel mit f
in der Formel mit g
OTHP in der Formel mit h
2 0 98Λ8/1229
in der Formel mit i
OTHP
in der Formel mit
OTHP
werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln
OTHP
mit 4-Carbohydroxy-n-butylidentriphenylphosphoran hergestellt.
Eine milde Hydrolyse von Verbindungen der Formeln VII .
in einer wässrigen sauren Lösung führt zu den entsprechenden 14-Methyl-PGE2a der Formel I&, i6-Methyl-PGF2a der
Formel Ib, 16(R)-Methyl-PGF2 der Formel IQ, i6(S)-Methyl-PGF2
der Formel Id, 17-Methyl-PGF2a der Formel IQ,
15,16-Dimethyl-PGF2a der Formel If, 16,16-Diraethyl-PGF^
der Formel I , 16-Äthyl-PGF2a der Formel Ih>
16,19-Äthan-
PGF2 der Formel
und 15-Methy1-PGF2 der Formel
209348/1229
OH
OH
COOH
Die Hydroxylgruppe an der 9-Stellung der Verbindungen
VIII . wird zur Carbonylgrupne oxydiert. Die Produkte
a—j
werden in einer wäßrigen sauren Lösung hydrolysiert, wobei
die folgenden Verbindungen erhalten werden: 14-Methy 1-PGE2 der Formel IHn. 16-!IeUJy]-!1GIi2 der J-1O
IIIb, 16(R)-Methyl-PGE2 der Formel TH0, 16(S)-I-Iethyl-PGE0
der Formel UI1,, 17-Hetliyl-PGE« der Foj-mel JH.,
15,16-Dimethyl-PGE2 der Formel IIlf>
1 6,1 6-Diinethyl-l'ü;;,?
der Formel IIIg, 16-Xthyl-PGE2 der Formel IJIh, 16,19-Äthan-PGE2
der Formel HI1 und 15-Hethyl-PGE2 der Formel
COOH
Reaktion IV
Wenn die Verbindungen III_ Λ längere Zeit "bei erhöhter
Temperatur in einer wäasrigon sauren Lösung mit höhto'cr
Säurelconzentration ala im Falle ri^r Hydrolyse der Verbindungen
I . behandelt werden, findet Dehydratisierung
a—j
statt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden: H-Methyl-PGA2 der Formel V9, 16-Methyl-PGA2 der Formel
V13, 16(R)-Methyl-PGA2 der Formel VQ, 16(S)-Methyl-PGA2
der Formel V^ , 17-Methyl-PGA2 der Formel V1 15,16-Dimethyl-PGA2
der Formel Vf, 16,16-Dimethy1-PGA2 der Formel
V , 16-Äthyl-PGA2 der Formel Vfa, 16,19-A'than-PGA2 der
209846/1229
Formel Vj, und 15-Methyl-PGA2 der -Formel
COOH
Reaktion V
Wenn nur die cis-Doppelbindung an der Cc-Cg-Stellung der
Verbindungen VII_ Λ selektiv reduziert wird, v/erden Ver-
a-j
bindungen der Formeln
OH
OTHP
COOH
erhalten, worin 1THP und R2 die oben genannten Bedeutungen
haben.
Die Hydrolyse der Verbindungen IX_ A unter milden Bedin-
a—j
gungen in einer wässrigen sauren Lösung ergibt 14-Methyl-PGF1
der Formel IIa, 16-Methy1-PGF1 der formel IIb,
i6(R)-Methyl-PGF1a der Formel H0, 16(S)-Methyl-PGF1a
i6(R)-Methyl-PGF1a der Formel H0, 16(S)-Methyl-PGF1a
der formel ΙΙΛ, 17-Methyl-PGF. der Formel II , 15,16-u ι cc β
Dimethyl-PGF1a der Formel IIf, 16,16-Dimethyl-PGF^ der
Formel II , 16-AtHyI-PGF1 der formel IIh, 16,19-Äthan-
Formel II , 16-AtHyI-PGF1 der formel IIh, 16,19-Äthan-
PGF1 α der Formel
und 15-Methy 1-PGF^ der Formel
209848/1229
OH
COOH
(H1)
Die Oxydation der Hydroxylgruppe an der 9-Stellung der
Verbindungen IX ^ zur Carbonylgruppe und anschließende
a—j
Hydrolyse der Produkte in einer wässrigen sauren Lösung ergibt die folgenden Verbindungen: H-Methy1-PGE1 der
Formel IV&t 16-Methyl-PGE., der Formel IV^, 16(R)-Methy 1-PGE1
der Formel IV0, 16(S)-Methyl-PGE1 der Formel IVd,
17-Methyl-PGE1 der Formel IVQ, 15,16-DImOtIIyI-PGE1 der
Formel IVf, 16,16-Dimethyl-PGE1 der Formel IV , 16-Äthyl·
PGE1 der Formel IVh, 16,19-Äthan-PGE., der formel IV1 und
15-Methyl-PGE1 der Formel
COOH
Wenn die Verbindungen IV . bei erhöhter Temperatur län-
a-J
gere Zeit in einer wässrigen sauren Lösung mit höherer
gere Zeit in einer wässrigen sauren Lösung mit höherer
Säurekonzentration als bei der Hydrolyse der Verbindungen
IX . behandelt werden, findet Dehydratisierung statt,
a—j
wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden: 14-Methyl-PGA,, der Formel VI&, 16-Methyl-PGA1 der Formel
VIb, 16(R)-Me^yI-PGA1 der Formel VI0, 16(S)-Meth Ia-
209848/1229
der Formel VId, 17-Metbyl-PGA., der Formel VI0, 15,16-Dimethyl-PGA.j
der Formel VIf, 16,16-DImOtSyI-PGA1 der
Formel VIg, 16-Xthyl-PGA1 der Formel VIh, 16,19-Ä'than-PGA.,
der Formel VI^ und 15-Methyl-PGA1 der Formel
O ti
COOH
(Vi1)
Bei Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens auf Verbindungen der Formeln
OTHP
OTHP
OTHP
OTHP
(vne)
die Epimere der Verbindungen VII0 und VII^ an der 15-Stellung
sind, werden aus der Verbindung VIIj4. die folgenden
Verbindungen erhalten? 16(R)-Methyl-15-epi-PGF2 der
Formel
209848/1229
OH
COOH
16(R)-Methyl-15-epi-PGE,>
der Formel
COOH
16(R)-Methyl-15-epi-PGA2 der Formel
Ii
OH
der Formel
OH
COOH
OH
OH
16(R)-Methyl-I5-6Pi-PGE1 der Formel
209848/1229
16(R)-Methy1-15^
COOH
der Formel
(ivk)
COOH
(vik)
Aua den Verbindungen der formel VII werden hierbei die
folgenden Verbindungen erhalten: 16(S)-Methyl-15-epi-I-rrP2
der Formel
OH
COOH
16(S)-Methyl-15-epi-PGE,>
der Formel
COOH
209848/1229
t6(S)-Methyl-15-epi-PGA2 der Formel
COOH
OH
löiSj-Methyl-IS-epi-PGF- der Formel
OH
COOH
OH
der Formel
COOH
OH
16(S)-Methyl-15-epi-PGA., der Formel
COOH
(vie)
209848/1229
222130)
Die Herstellung der PG-Analogen gemäß der Erfindung
wird nachstehend ausführlicher "beschrieben.
Die erfindungagemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten
Verbindungen VII_ j sind neue Verbindungen und können wie
a.—j
folgt hergestellt werden»
Die erste Ausgangsverbindung (X)1 2-Oxa-3-oxor6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-3,3»0-octan
ist eine bekannte Verbindung (Journal of the American Society 92, 397 (1970),
Wenn diese Verbindung (X) mit einem Natriumderivat von Diäthy1-2-0X0-1-methylheptylphosphat (XI„) in Tetrahydro-
furan nach der Witting-Reaktion umgesetzt wird, entsteht
stereospezifisch eine Verbindung der Formel
(xna)
Die Verbindung (XI0) wird durch Umsetzung von Diäthyläthylphosphonat
mit Lithiumbutyl und Umsetzung des gebildeten Diäthyl-a-lithio-äthylphosphonats mit Äthylhexanoat
hergestellt. Wenn Dimethyl-2-oxo-3-methyllioptylphosphonat
(XI13) an Stelle der Verbindung (XIa) verwendet
wird, entsteht eine Verbindung der Formel
OAc
209848/1229
Bel Verwendung von Diniethyl-2-oxo-3(R)-inethyl-heptylphosphonat
(VI ) und I)imethyl-2-oxo-3(S)-methyl-heptylpho8-phonat
(XI,j) an Stelle der Verbindung (XI^) werden Verbindungen
der Formeln
(XII0)
OAc
OAc
erhalten· Bei Verwendung von Dimethyl-2-oxo-4-methyrheptylphosphonat
(XIe), Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-heptylphosphonat
(XIß)»*Dimethy-2-oxo-3-äthyl-heptylphoaphonat
(XIj1) und Diraethyl-2-oxo-3,6-äthan-heptylphoaphonat
) werden die folgenden Verbindungen erhalten:
OAc
209841/1229
2221307
(XII8)
OAc
(XII1)
OAc
Die Verbindung (XI^) wird durch Umsetzung von Dimethyl-ulithiomethylphosphonat
(XIIl), das von Dimethy1-methyL-phosphonat
abgeleitet ist, mit dem bekannten Äthyl-2-methylhexanoat
(Beilstein, Band 2, Ergänzungsband 3, Seite 774) hergestellt. Wenn die Verbindung (XII) mit dem
bekannten Äthyl-2(R)-methylhexanoat (Beilstein, Band 2, Ergänzungsband 2, Seite 297) umgesetzt wird, wird dje
Verbindung (XIn) erhalten. V/enn sie mit Äthyl-2(iJ)-methy3-hexanoat
umgesetzt wird (Beilstein, Band 2, Er^Jiηκunanband 2, Seite 296), wird die Verbindung (XIj3) erhalten.
Bei Verwendung von Äthyl-3-rnethylhexanoat, das durch Veresterung
der bekannten 3-Methylhexansäure (Beilstein Band 2, Ergänzungsband 3, Seite 776) in üblicher Y.'uj at·
erhalten wird, wird die Verbindung (X1Q) erhalten. Pci
209848/1229
Verwendung von Äthyl-2,2-dimethylhexanoat (Beilstein
Band 2, Ergänzungsband 3, Seite 808) wird die Verbindung (XI0) erhalten. Bei Verwendung von Äthyl-2-äthylhexanoat
(Beilatein Band 2, Ergänzungsband 3, Seite 805) wird die Verbindung (XIh) erhalten. Bei Verwendung von Äthyl-2,5-äthanhexanoat (Journal of the Chemical Society, London
1939, 1245) wird die Verbindung (XI1) erhalten.
die bereits in J. Am. Chem. 3oc. 91, 2675
(1969) beschrieben wurde. Die Verbindung (XII0) wird
el
hierbei mit Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan bei Raumtemperatur 3Q Minuten reduziert. Bei dieser Reaktion wird ein
Gemisch der Verbindungen erhalten, die die 1 Sa-Hydroxylgruppe und 15ß-Hyäroxylgruppe enthalten. Die Verbindung
der Formel
OAc
OH
die die 15a-Hydroxylgruppe enthält und die gleiche Stereokonfiguration
wie das natürliche Prostaglandin hat, wird durch Säulenchromatographie abgetrennt. In der gleichen
Weise wird die Verbindung der Formel
Weise wird die Verbindung der Formel
(XIII0)
OAc
OH
209848/1229
aus der Verbindung XIInt die Verbindung der Formel
(xind)
OAc
OH
aus der Verbindung XIL, die Verbindung der Formel
OAc
aus der Verbindung XII0> die Verbindung der Formel
OH
aua der Verbindutif? XII^ und die Verbindung der F
209848/1229
OAc
OH
(XIII1)
aus der Verbindung
erhaltene Die Verbindungen XII,
und XII_ werden in der gleichen Weise reduziert, aber die
Produkte aind schwierig von der 15ß-Hydroxylgruppe abzutrennen,
so daß Verbindungen der folgenden Formeln erhalten werden:
OAc
und
OAc
OH CH,
Eine Verbindung der Formel
2 0 9848/122
entsteht durch die Grignard-Reaktion einer Verbindung der Formel
(XIV)
OAc
die bereits in Journal of the American Chemical Society 92, (1970) 397 beschrieben "wird, mit Methylnrngnesiurnjodid,
Wenn die Verbindung XII^ an Stelle der Verbindung XIV in
die Grignard-Reaktion eingesetzt wird, entsteht eine Verbindung der Formel
Die Synthese der Verbindung VII„ aus der Verbindung
wird nach dem Verfahren durchgeführt, das bereits in Journal of the American Chemical Society 9J_ (1969) 2675
209648/1229
"beschrieben wird. So ergibt die Hydrolyse der Verbindung
XIII_ mit der gleichen Molmenge von wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol bei Raumtemperatur für 15 Minuten
eine Verbindung der Formel
XIII_ mit der gleichen Molmenge von wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol bei Raumtemperatur für 15 Minuten
eine Verbindung der Formel
(XVa)
OH OH
Diese Verbindung (XV0) wird dann mit Dihydropyran in
Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (Katalysator) in Methylenchlorid
bei Raumtemperatur 20 Minuten behandelt, wobei eine Verbindung der Formel
(xvia)
OTHP
erhalten wird. Diese Verbindung wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol bei -600C 15 Minuten reduziert,
wobei die Verbindung VII , eines der Ausgangsmaterialien
gemäß der Erfindung, erhalten wird.
gemäß der Erfindung, erhalten wird.
Wenn die. Verbindung XIIIj3 in der gleichen Welae behandelt
wird, wird eine Verbindung VII^ erhalten. In der gleichen
Weise entsteht die Verbindung VII„ aus der Verbindung
XIII0, die Verbindung VIId aus der Verbindung XIIId,
die Verbindung VII^ aus der Verbindung XIII0, die Verbindung VII- aus der Verbindung XIII.., die Verbindung VII
XIII0, die Verbindung VIId aus der Verbindung XIIId,
die Verbindung VII^ aus der Verbindung XIII0, die Verbindung VII- aus der Verbindung XIII.., die Verbindung VII
?Ü9848/122U
aus der Verbindung XIII , die Verbindung VIIh aus der
Verbindung XIII^, die Verbindung VII^ aus der Verbindung
XIIIj und die Verbindung VII1 aus der Verbindung XIII.,.
Wenn die Verbindungen XIII1, und XIII1 der ^orraeln
0AO CH
0AC OH
die jeweils die Epiraeren der Verbindungen XIIIn und
XIII, bezüglich der Hydroxylgruppe an der Seitenkette sind und durch Säulenchromatografie erhalten werden,
der gleiche Behandlung unterworfen werden, werden die Verbindungen VII. und VII-, erhalten. Jede Zwiöchenverbindung
unterscheidet sich von den jeweiligen Epirneren dor Hydroxylgruppe an der Seitenkette nur im R--V.'urt der
Dünnschichtchromatographie, ist jedoch in Bezug auf das Infrarotspektrum und kernmagnetische Resonanzspektrum
genau identisch damit.
Die Reaktionen zur Synthetisierung der Verbindungen XIlI0 -,
aus den Verbindungen VII -, werden wie folgt durchgefuhrL:
4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylj)hosphoniumbromid wird mi t
Natriumraethylsulfinylcarbamid zu 4-Carbohydroxy-n-1:ju tyl \ -
209848/1229
dentriphenylphosphoran umgesetzt. Die Umsetzungen der letztgenannten Verbindung mit den Verbindungen vHa_-4 sind
gewöhnliche Wittig-Reaktionen. Besonders bevorzugt als Lösungsmittel für diese Reaktion wird Dimethylsulfoxyd,
weil das Phosphoran in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran schwerlöslich ist und die Wittig-Reaktion zur stereospezifischen Bildung der cis-Doppelbindung notwendig ist. Um
diese Wittig-Reaktion zur Vollendung zu führen, wird das Phosphoran vorzugsweise in mehr als der doppelten molaren
Menge verwendet.
Das Phosphoran wird in Dimethylsulfoxyd in kurzer Zeit gebildet und zeigt eine klare rote Farbe. Die Wittig-Reaktion
ist in etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Kur die saure Komponente wird durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch
erhalten und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographiert,
wobei die reinen Verbindungen VIII0 , erhalten werden. Die
el ""J-
Hydrolyse der Verbindungen VIII , zu den Verbindungen
a—i
I , wird in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder in einer verdünnten wässrigen
Lösung einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, durchgeführt. Die Verbindungen VIII , sind schwierig in V/asser
zu lösen, so daß es zweckmäßig ist, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, z.B. einen Alkohol oder
Tetrahydrofuran, zu verwenden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise
bei einer Temperatur unter 45°C durchgeführt.
Die Verbindungen III -. werden aus den Verbindungen VIII ,
wie folgt hergestellt: Zunächst wird die Hydroxylgruppe an der 9-Stellung mit Chromsäure beispielsweise durch
Zweiphasenoxydation oder mit Jones-Reagens oxydiert. Die gewünschte Verbindung wird vom rohen Produkt durch Extraktion
abgetrennt und, falls erforderlich, durch Säulenchromatographie gereinigt. Die anschließende Hydrolyse
wird im wesentlichen in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindungen I _, durchgeführt. Die Vor-
209848/1229
bindungen IIIa_^ sind jedoch in sauren und alkalischen
Lösungen instabil, so daß es zweckmäßig ist, die Temperatur nie
halten.
halten.
tur niedriger als im obigen Fall, z.B. unter 4O0C zu
Zur Umwandlung der Verbindungen IIIe n in die Verbindungen
V„ n wird ebenfalls eine wässrige Lösung einer organischen
a—ι
oder anorganischen Säure verwendet. In diesem Fall ist jedoch die Säurekonzentration sehr hoch. Beispielsweise
wird 90$ige Essigsäure oder 0,2n- bis 1,On-Salzsäure verwendet.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 600C, die Reaktionszeit im Bereich
von 2 bis 17 Stunden. Nach der Extraktion aus dem Reaktionsgemisch werden diese PG-Analogen durch Säulenchromatographie
an Kieselgel gereinigt. Die Verbindungen VIII ,
werden unter Verwendung eines Katalysators, z.B. 5$iger
Palladiumkohle, zu den Verbindungen IX_ , hydriert.
a—JL
Die Herstellung der Verbindungen H-n und IV , aus den
Verbindungen IX-i und der Verbindungen VI , aus den
Verbindungen IV ■. erfolgt nach dem gleichen Verfahren,
das vorstehend beschrieben wurde.
Da das Ausgangsmaterial X als Racemat oder in natürlicher Form verwendet wird, die durch optische Trennung des
Zwischenprodukts nach dem Verfahren erhalten wird, das in Journal of the American Society 92_ (1970) 397 beschrieben
wird, liegen diese PG-Analogen gemäß der Erfindung als Racemat oder in natürlicher Form vor.
Die PG-Analogen können in PG-Derivate mit wertvollen Eigenschaften nach Verfahren, die für Prostaglandine·bekannt
sind, umgewandelt werden. So werden die Veresterungen des PG-Analogen nach den folgenden Verfahren durchgeführt
:
209848/1229
1) Veresterung mit Diazoalkan
2) Kondensation mit einem Alkohol oder Thiol unter Verwendung
von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel.
3) Das PG-Analoge wird zunächst in sein tertiäres Äminsalz
umgewandelt. Das Salz wird mit Pivaloylhalogenid oder einem Alkylsulfonylhalogenid zum gemischten Säureanhydrid
umgesetzt, das mit einem Alkohol umgesetzt wird.
Die Alkohole der PGF-Verbindungen werden durch Reduktion
der Methylester der PGF-Verbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid
erhalten. Alkohole von PGE oder PGA werden durch Umwandlung des jeweiligen Methylesters in ein Oxim, Reduktion
des Oxims mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Oximalkohol und Hydrolyse des Oximalkohols hergestellt,
Beispielsweise wird der 16,16-Dimethyl-PGE2-Alkohol der
Formel
OH
durch die folgenden Reaktionen hergestellt!
OH
209848/1229
COOCH,
LiAlH,
NOH
it
it
OH, OH, '°Η20Η
/Wv
COOH
können durch katalytisch« Reduktion der PO-I-Derivate
unter Verwendung eines verhältnismäßig starken neduktlom»-
katalysators, z.B. eines Platinoxydkatalysators, heirestellt
werden.
Verfahren zur Herstellung der erfindungagemäß verwendeten
Auagangsverbindungen werden in den folgenden BezimsbeJ-spielen ausführlicher beschrieben.
209848/1229
Bezugsbeispiel· 1
Synthese von Diäthyl-2-oxo-i-methyl-heptylphosphonat
Synthese von Diäthyl-2-oxo-i-methyl-heptylphosphonat
79 g Diäthyläthylphosphonat wurden in 370 ml Tetrahydrofuran gelöst und in strömendem Stickstoff auf -700C gekühlt.
Eine aus 76,3 g Butylbromid und 9,84 S Lithium in 300 ml Äther hergestellte Lithiumbutyllösung wurde in
etwa 15 Minuten bei einer Temperatur unter -5O0C tropfenweise
zur Lösung gegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt, worauf 32 g Äthylhexanoat in 130 ml Tetrahydrofuran
tropfenweise bei einer Temperatur unter -500C zugesetzt
wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei dieser Temperatur und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, worauf 103 g Essigsäure zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde in Wasser geiöst und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck
destilliert. Hierbei wurden 51 g (Ausbeute 67$) der Verbindung
XI0 erhalten. Siedetemperatur 107-129°C/0,2 mm Hg.
Das Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel) zeigte die folgenden Absorptionen? 2950, 2860, 1710, 1460, 1275,
1190, 1020, 820 cm"1.
Bezugsbeispiel 2 Synthese von Dimethyl-2-oxo-3-methylheptylphosphonat (XI-u)
54,5 g Dimethylmethylphosphonat wurden in 390 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad
auf -780C gekühlt. Eine Lösung von Lithiumbutyl, hergestellt aus 71,5 g Butylbromid und 9,0 g
Lithium in 340 ml Äther, wurde in 20 Minuten bei -45 bis -500C der Lösung zugetropft. Die Lösung wurde 10 Minuten
bei dieser Temperatur gerührt, worauf 34,5 g Äthyl-2-methylhexanoat
in 120 ml Tetrahydrofuran in 15 Minuten bei -60 C zugetropft wurden. Das Gemisch wurde weitere
1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur und 3 Stunden bei
209848/1229
22213Θ1
Raumtemperatur gerührt. Um die Reaktion abzubrechen, wurden 42 ml Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 170 ml Wasser gelöst und zweimal mit je 900 ml Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Siedetemperatur 115 bis 120°C/2 mm Hg. Hierbei
wurden 42 g (Ausbeute 82$ der Verbindung XI-^ als
farbloses Öl erhalten. Das Infrarotspektrum (ohne lösungsmittel) zeigte folgende Absorptionen: 2950, 2850, 1710,
1460, 1270, 1190, 1040 und 820 cm"1.
In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung von Äthyl-2(R)-methylhexanoat,
Äthyl-2(S)-methylhexanoat, Äthyl-3-methylhexanoat,
Äthyl-2,2-dimethylhexanoat, Äthyl-2-äthylhexanoat und Äthyl-2,5-äthanhexanoat an Stelle von Äthyl-2-methylhexanoat
wurden die Verbindungen XI_, ΧΙΛ, XI_,
XI , XI^ und XL· hergestellt. Die Ausbeuten und physikalischen
und chemischen Eigenschaften sind nachstehend genannt.
Dimethyl-2-oxo-3(R)-methylheptylphosphonat (XI0)s
81 g der Verbindung XIQ wurden aus 67 g Äthyl-2(R)-methylhexanoat
als farblose .ölige Substanz erhalten. Ausbeute Ι. Siedebereich 110 bis 127°O/O,15 mm Hg. Absorptionen
im Infrarotspektrum (ohne lösungsmittel): 2950, 2850, 1710, 1460., 1270, 1190, 1040 und 820 cm"1.
Optische Drehung.· /ÖLT?5 = 11t6° (0 = 8,6 Äther).
Dime thyl-2-oxo-3(S)-me thylheptylph osphonat
43 g der Verbindung XI^ wurden aus 35 g Äthyl-2(S)-methylhexanoat
als farbloses öl erhalten. Ausbeute 82$. Siedebereich
110-116°G/0,18-0,16 mm Hg. Absorptionen im Infrarotspektrum
(ohne Lösungsmittel): 2960, 2870, 1715, 1460, 1260, 1190, 1040, 830 und 810 cm"1.
Optische Drehung: /Ö_7q5 = +15,1°
209848/ 1229
(C = 6,61 Äther).
Dimethyl-2-oxo-4-methylheptylphosphonat (XIe):
20 g der Verbindung XIe wurden aus 21 g Ä*thyl-3-methylphosphonat
als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 63$. Siedebereich
11O-115°C/O,15 mm Hg. Absorptionen im Infrarotspektrum
(ohne Lösungsmittel): 2960, 2870, 1715, 1460, 1270, 1190, 1040 und 820 cm"1.
Dirnethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonat (XI«)*
80 g der Verbindung XI wurden aus 66 g Äthyl-2,2-dimethylhexanoat erhalten. Ausbeute 83,59^. Siedebereich 109-115 C/
0,15 mm Hg. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2950, 2855, 1710, 1460, 1270, 1180, 1030
und 820 cm · Kernmagnetische Resonanz (in Dichloroform)
6 : 3,78 (d) (6H, CH3-O-), 3,17 (d) (2H, P-CH2CO-)
1,84 - 0,55 (m) (15H, verbleibendes H).
Dimethyl-2-oxo-3-äthyl-heptylphosphonat n
35 g der Verbindung XI^ wurden aus 45 g Äthyl-2-äthylhexanoat
erhalten. Ausbeute 53$. Siedebereich 110-120 C/
0,12 mm Hg. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2950, 2850, 1710, 1465, 1405, 1380, 1265, 1190
und 1040 cm ,
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl,) ο · 3,77 (a) (6H,
CH3O-), 3,13 (d) (2H, P-CH2-CO-) 2,95 - 2,36 (1H, -CO-CH-)
und 2,00 - 0,60 (14H, verbleibendes H).
Dirnethyl-2-oxo-3,6-äthanheptylphosphonat ^
14 g der Verbindung XI^ wurden aus 16 g A*thyl-2,5-äthan-
hexanon erhalten. Ausbeute 60$. Siedepunkt 120°C/3 mm Hg.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
2950, 2860, 1708, 1450, 1385, 1260, 1190, 1050, 975, 880
und 820 cm" .
Kernmagnetiache Resonanz (in CDCl,) O : 3,75 (d) (6H,
0-CH3), 3,14 (d) (2H, O=C-CH2-P * 0), 2,80 - 2,20 (m)
(1H), (CO-CH) und 2,15 - 0,70 (12H, verbleibendes H).
209848/1229
Synthese von 2-^Oxa-3-oxo-6-syn-/3 '-oxo-2 f-methyl-1 '-transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3»3,07octan
In 1,5 1 Tetrahydrofuran wurden 9,12 g Natriumhydrid (Reinheit 50$) suspendiert. Zur Suspension wurden 51 g
Diäthyl-2-oxo-1-methylheptylphosphonat (XI0) in 200 ml
et
Tetrahydrofuran gegeben, worauf bei Raumtemperatur gerührt wurde. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufhörte
und die Suspension transparent wurde, wurden 40 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3,3,07-octan
(X) in 500 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde
mit Eisessig auf pH 4 angesäuert. Die gebildete Fällung
wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an 1 kg Kieselgel
chromatographiert (lösungsmittelsystem: Benzol-Äthylacetat 5:1). Hierbei wurden 60 g des gewünschten Produkts
erhalten· Ausbeute 41$.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950, 2850, 1780, 1740, 1690, 1660, 1630, 1460, 1380, 1240, 1170,
1080 und 980 cm .
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl,) O : 6,52 bis 6,17 (d)
(1H >=C ), 5,18 bis 4,70 (2H, H-C-O), 2,00 (S) (3H,
CH^COO-) und 1,84 (3H, CH5-C=).
Dünnschichtchromatographie (Entwicklerlösungsmittel Ithylacetat-Benzol
2:8) (lösungsmittel A): Rf-Wert 0,60.
Elementaranalyse j
Berechnet für &aq&26®5:
Gefunden:
In der gleichen V/eise wurden auch die Verbindungen bis XII^ hergestellt.
| C_ | 8, | H_ | |
| 67 | ,08 | 8, | 07 |
| 67 | ,30 | 18 | |
209848/ 1229
|
σ
MBH |
8 | Η_ | |
| 67 | ,08 | 8 | ,07 |
| 67 | ,10 | ,06 | |
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3 '-οχο-Ί-1-methyl-1 '-trans-octanyl7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,07octan
(XII ^) 7,25 g der Verbindung XIXi3 wurden aus 30,4 g der Verbindung
XI-u und 25 g der Verbindung X erhalten« Ausbeute
Das Produkt hatte die Form eines hellgelben Öls ο Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert
0,64.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950, 2850, 1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, 1375, 1240, 1170,
1080 und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ο^οΗρ^Ο^:
'Gefunden:
Elementaranalyse:
Berechnet für Ο^οΗρ^Ο^:
'Gefunden:
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3!-oxo-4'(R)-methyl-1'-trans-octenyl/-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,07oetan
(XII0):
16g der Verbindung XIIn wurden unter Verwendung von
20 g der Verbindung XIn und 25 g der Verbindung X erhalten.
Ausbeute 62$. Das Produkt war ein hellgelbes Öl.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert
0,61.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950, 2850, 1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, 1375, 1235, 1170,
1080 und 980 cm β
Berechnet für ^-iq^o^S*
Gefunden:
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3~l-oxo-4(S)-methyl-1 '-trans-octenyl/-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,07octan
| C | 8 | H | |
| 67 | ,08 | 8 | ,07 |
| 67 | ,33 | ,00 | |
21 g der Verbindung XII^ wurden unter Verwendung von 31 g
der Verbindung XI^ und 26 g der Verbindung X hergestellt.
Die Ausbeute betrug 55$.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-V/ert
0,63c
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel)t 2950, 2850,
8/1229
| 0 | H |
| 67,08 | 8,07 |
| 66,89 | 8,19 |
1780, 1740, 1690, 1660, 1650, 1460, 1380, 1240, 1170, 1080
und 980 cm"1.
Elementaranalyse;
Elementaranalyse;
Berechnet für c<j8H26°5!
Gefunden:
Gefunden:
2-0xa-3-oxo-6-syn-(3·-oxo-4'-methyl-1'-trans-octenyl)-7-anti-acetoxy-bicyclo/5,3,07octan
(XII6)
7,25 g der Verbindung XIIa wurden aus 30,4 g der Verbindung
XI_ und 25 g der Verbindung X erhalten. Die Ausbeute
betrug 19fo. Das Produkt war ein hellgelbes Öl.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950, 2840,
1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, 1375, 1240, 1170, 1080 und 980 cm „
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) O : 6,74 bis 6,56
(2H, =C-H) 5,27 bis 4,86 (2H, 0-CH) 2,00 (3H, CH3GOO).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert
Berechnet für C18H24O5: ' 67,08 8,07
Gefunden: 67,10 8,06
2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3'-oxo-41,4f-dimethyl-1'-trans-octenyl)
7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3',3,07octan (XII )1
24,5 g der Verbindung XIIg wurden unter Verwendung von
40 g der Verbindung X und 43 g der Verbindung X erhalten.
Die Ausbeute betrug 45,6$. Das Produkt bestand aus farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 59-6O0C.
Infrarotabsorptionen (KBr-Scheibe): 2960 bis 2850, 1770, 1735, 1680, 1620, 1375, 1240, 1180, I050 und 980 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) & : 6,70 bis 6,55
(2H=C-H), 5,20 bis 4,84 (2H, H-C-O), 2,04 (S) (3^CH3COO-)
und 1,00 bis 0,75 (9H, -CH3).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert 0,58
JSlementaranalyse: C H
Berechnet für c-j9H28O5: 67,86 8,33
Gefunden: 67,98 8,41
209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3'-oxo-4'-äthyl-1'-trans-octenyl)-7-anti-aeetoxy-cis-bicyclo/3,3,.0_7oetan
(XIIj1):
74 g der Verbindung XHj1 wurden aus 97 g der Verbindung
XI^ und 87 g der Verbindung X erhalten» Die Ausbeute "betrug
54$.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950 bis.2850,
1770, 1735, 1690, 1660, 1620, 1450, 1370, 1235, 1180, 1075 und 980 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (in CDGl5) O : 6,80 bis 6,48 (2H,
=C-H), 5,24 bis 4,80 (2H, 0-CH), 2,05 (S) (3H, CH5COO)
und 1,05 bis 0,70 (6H, CH5).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert 0,59.
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C1QH28O5: 67,86 8,33
Gefunden: 68,01 8,21
2-0xa-3-oxo-6-syn-(3f-oxo-4l»7l-äthan-1'-trans-octenyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3,3,O/octan
3,50 g der Verbindung XII. wurden aus 13,5 g der Verbindung
XI1 und 12g der Verbindung X erhalten. Die Ausbeute
betrug 30$. Das Produkt war ein farbloses Öl. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950, 2840,
1780, 1740, 1695, 1635, 1620, 1460, 1380, 1240, 1180, 1080 und 975 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl,) O : 6,75 bis 6,46
(2H, =C-H), 5,32 bis 4,90 (2H, H-C-O), 2,11 (3H, CH^COO),
0,95 (3H,
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert 0,620
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C19H26O5: 68,67 8,38
Gefunden: 68,04 8,29
203848/ 1223
Synthese von 2-0xa-3-oxo-6-syn-/3a-hydroxy-2'-methyl-1ftrans-octenyl7-7-anti-acetoxy-cis-i3icyclo/5f
3
(xina)
25 g der Verbindung XII0 wurden in 260 ml Dirnethoxyäthan ·
el
gelöst und mit 77»5 ml einer lösung von 0,56 Mol Zinkborhydrid
in Dimethoxyäthan 30 Minuten bei 200C reduziert.
Das rohe Produkt wurde der Säulenchromagrgraphie an 1,5 kg Kieselgel unterworfen. (Lösungsmittel: Äther-n-Hexan-Äthylacetat
= 2:1:1). Die Verbindung XIII , die eine nie-
CL
drige Polarität hat, wurde eluiert. Anschließend wurde eine 3'-ß-Hydroxyverbindung eluisrt. Die Ausbeute der
Verbindung XIII„ betrugt 5,2 g (20,7$). Das Produkt war
ein farbloses Öl.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960, 2870, 1775, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, 1055 und 980cm"1.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert 0,36,
Elementaranalyse: C H
Berechnet für Cj8H28O5: 66,67 8,64
Gefunden: 67,69 8,51
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3'a-hydroxy-4f(R)-methy1-1'-transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3",3,07octan
(XIII0) 35 g der Verbindung XIIn wurden mit 108 ml einer 0,56-molaren
Zinkborhydridlösung in Dimethoxyäthan 30 Minuten bei 200C reduziert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie
an Kieselgel gereinigt (Lösungsmittel: Äther-Äthylacetat-n-Hexan = 2:0,8:1). Das reine Produkt
wurde in einer Menge von 13 g erhalten. Ausbeute 37$. Es bestand aus einem hellgelben Öl.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Bf-Wert 0,32
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960, 2860, 1780, 1460, 1380, 1250, 1180, 1085, 1050 und 980cm""1
209848/122 9
Elementaranalyse;
Berechnet für C18H28O5:
Gefunden:
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3~la-hydroxy-4l (S)-methyl-1 '-trans-octeny]-7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,o7octan
| 67 | 2221301 | |
| _c | 73 | JL |
| 66, | 8,64· | |
| 66, | 8,80 | |
18 g der Verbindung XHI* wurden in der in Bezugsbeispiel
4 beschriebenen Weise aus 41 g der Verbindung XII^ und
127 ml einer 0,56-molaren Zinkborhydridlösung erhalten. Das Produkt war ein hellgelbes Öl, das bei der Dünnschichtchromatographie
den gleichen Rf-Wert wie die Verbindung XIII0 hatte«
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960, 2870, 1775, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, 1055 und 980 cm"1.
Elementaranalyse: 0 H
Berechnet für C18H28O5 66,67 8,64
Gefunden: 66,51 8,61
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3~lcc-hydroxy-4l ,4'-dimethyl-1 '-transoctenyl_7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3",3,tf7octan
(XIII )
ca
49 g der Verbindung XII0 wurden mit 152 ml einer 0,56-molren
Zinkborhydridlösung reduziert und durch Säulenchromatographie an 2 kg Kieselgel (Lösungsmittelsystem:
Äther-n-Hexan-A'thylacetat = 2:1:0,8) gereinigt. Hierbei
wurden 15 g der Verbindung XIII0 in Form eines hellgelben
Ö ^
Öls erhaltene Ausbeute
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, 1380, 1240, 1180, 1090, 1050 und 980 ciri
Dünnscbichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert
0,31.
Berechnet für O19H50O5: 67,46 8,88
Gefunden: 67,60 8,96
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'a-hydroxy-4'-äthyl-1'-trans-octenyl)
7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,o7octan
Aus 74 g der Verbindung XHv, und 230 ml einer 0,56-molaren
Zinkborhydridlösung wurden 7,6 g der Verbindung XIII^
erhalten. Die Ausbeute betrug 10,3$. Das Produkt war ein
hellgelbes Öl.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3470, 2950 bi3 2860, 1770, 1740, 1420, 1380, 1250, 1180, 1080, 1060 und
980 cm""1.
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl,) ώ: 5,70 bis 5,45
(2H, =C-H), 5,16 bis 4,68 (2H, CO-O-CH-), 4,25 bis 3,86
(1H, 0-CH-), 2,10(S) (3H, CH5COO) und 1,06 bis 0,58
(6H, CH5-C-).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A):Rf-Wert O,34o
Berechnet für C19H50O5: 67,46 8,88
Gefunden: 67,27 8,94
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/5ta-hydroxy-4',6'-äthan-1'-transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cisMcyclo/5,3,o7octan
(XIII,)
3 g1 der Verbindung XII1 wurden mit 9,3 ml einer 0,56-molaren
Zinkborhydridlösung reduziert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 1,022 g (Ausbeute 34'A) der
Verbindung XIIL· in Form eines wachsartigen FestotofJ'm
erhalten wurden.
Infrarotabsorptionen (KBr-Scheibe): 3400, etwa 2900, 177r>,
1740, 1450, 1380, 1250, 1170, 1060 und 980 cm"1. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert 0,31
Elementaranalyse: C _H_
Berechnet für C19H28O5: 67,86 8,33
Gefunden: 68,00 8,51
209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'-hydroxy-4'-methyl-1'-trans-octenylj-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3~,
3,07octan (XIIIu)
9,82 g der Verbindung XH1- wurden mit 27 ml einer 0,56-molaren
Lösung von Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan 30 Minuten bei 2O0G reduziert, wobei 8,31 g der Verbindung
13 (Ausbeute 84$) in Form eines hellgelben Öls erhalten
wurden. Die Dünnschiohtchromatographie (lösungsmittel A) ergab einen Rf-Wert von 0,30. Das Infrarotspektrum
(ohne Lösungsmittel) zeigte Absorptionen bei 3400, 2960 bis 2860 (vier Peaks), 1770, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090,
1050 und 980 cm*"1.
Berechnet für C18H28O5: 66,67 8,64
Gefunden: 66,61 8,62
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3 !-hydroxy-5'-methyl-1'-trans-octenyl/-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,07octan
(XIIIe)
13,05 g der Verbindung XII. wurden mit 44 ml einer 0,56-molaren
Lösung von Zinkborhydrid 30 Minuten bei 20 C
reduziert, wobei 8,20 g der Verbindung XIII0 (Ausbeute 51^) in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden. Die
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A) ergab den gleichen Rf-Wert wie für die Verbindung XIII13.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2870 (3 Peaks), 1770, 146Ο, 1380, 1250, 1180, 1090,
1050 und 980 cm"1.
Berechnet für O18H28O5: 66,67 8,64
Gefunden: 66,72 8,60
209848/ 1223
Synthese von 2-0xa-3-oxo-6-syn-/3f-hydroxy-3 f-methyl-1 '-trans-octeny]J7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3~»3,i07octan
In 75 ml wasserfreiem Äther wurden 10 g (325 mMol) 2-0xa.-3-oxo-6-syn-/5'-oxo-1'-trans-octenylj^-anti-acetoxy-cisbieyclo/3,3,07octan
(XIV) gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren mit einem Eisbad gekühlt und tropfenweise in
45 Minuten zu Methylmagnesiurajodid gegeben, das aus
6*67 g (47 mMol) Methyljodid und 1,06 g (44 mMol) Magnesium
in 75 ml Äther hergestellt worden war. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei 1 bis 30C gerührt und in ein
Gemisch von 3 ml Essigsäure, 150 g Eis und 150 ml Äther gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und
die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter
vermindertem Druck eingeengt« Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von
Äther als Lösungsmittel gereinigt. Hierbei wurden 3,79 g der reinen Verbindung XIII. erhalten (Ausbeute 369ε). Bei
der Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung einer Kieselgelplatte und eines Lösungsmittelgemisches aus
Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis von 20:1 (Lösungsmittel B) wurde ein Rf-Wert für XIII. von 0,40
ermittelt. (Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials (VI) betrug 0,75.)
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3450, 1770, 1730, 1375, 1240, 1170, 1050 und 970 cm"1.
Elementaranylyse: Q H
Berechnet für C18H28O5: 66,67 8,64
Gefunden: 66,64 8,62
Die Verbindung XIII^ wurde in der gleichen Weise hergestellt,,
209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'-hydroxy-3',4'-dimethyl-1'-transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3~,3,C)7octan
In 150 ml Äther wurden 15 g der Verbindung XII13 gelöst.
Die Lösung wurde unter Rühren gekühlt und tropfenweise mit Magnesiumjodid, das aus 14g Methyljodid und 2,3 g
metallischem Magnesium hergestellt worden war, in 15 ml Äther in etwa 30 Minuten versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden
in einem Eisbad gerührt, in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und 10 Minuten gerührt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 650 g Kieselgel gereinigt (Lösungsmittelsystem: Äther-n-Hexan-Äthylacetat
= 2:0,8:1), wobei 3,25 g der reinen Verbindung XIIIf erhalten wurden. Ausbeute 20,556.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3500, 2950, 2860, 1780, 1740, 1460, 1380, 1245, 1180,
1050 und 980 cm .
Kernmagnetische Resonanz (in Tetrachlorkohlenstoff) O :
5,65 bis 5,30 (2H, =C-H0), 5,06 bis 4,60 (2H, -CO-O-CH),
1,9 (3H, CH5COO) und 0,95 bis 0,60 (6H, CH5-)c
Dünnscfcichtchromatographie (Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,35*
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C19H50O5: 67,46 8,88
Gefunden: 67,31 8,96
Synthese von 2-Oxa-3-oxo-6-syn-/J'a-hydroxy-2I-methyl-1'-trans-octenyl_7-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/5»3,07octan
5,2 g der Verbindung XIII wurdenmit der gleichen molaren Menge Kaliumcarbonat in Methanol 15 Minuten bei 25 C
hydrolysiert, wobei 4,5 g der Verbindung XV (Ausbeute
a 100/«) in Form eines hellgelben Öls erhalten wurdenc
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
209848/1229
3400, 2950, 2850, 1775, 1460, 1410, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 und 975 cm"1.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,30«
Elementaranalyse: ö H
Berechnet für C16H26O4: 68,09 9,22
Gefunden: 67,84 9,37
Die Verbindungen XV. "bis XVj wurden in der gleichen Weise
hergestellt, wie im Bezugsbeispiel 6 beschrieben.
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'-hydroxy-4'-niethyl-1 '-trans-octenyl/-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/5',3,07octan
9,30 g der Verbindung XIHt0 wurden hydrolysiert, wobei
6,89 g der Verbindung XV^ (Ausbeute 94,95ε) als hellgelbes
Öl erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,29o Das
Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel) zeigte Absorptionen bei 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, 1410, 1370, 1240, 1170,
1080, 1040 und 975 cm"1.
Berechnet für 0IoH26O.: 68,09 9,22
Gefunden: 68,10 9,32
2-0xa-3-oxo-6-syn-/!Tla-hydroxy-4(R)-methyl-1 '-trans-octenyi/^-anti-hydroxy-cisbicyclo/?,3,07octan
(XV0) 6,2 g der Verbindung XHI0 wurden hydrolysiert, wobei
5,40 g (Ausbeute 100$) der Verbindung XV. in Form eines
hellgelben Öls erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,30.
Das Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel) zeigte Absorptionen bei 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, ΠΙΟ, 1370,
1240, 1170, 1080, 1040 und 975 cm"1. Elementaranalyse: C H
Berechnet für C16H26O4: 68,09 9,22
Gefunden: 68,41 9,41
209848/1229
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3"'a-hydroxy-4l (S)-methyl-i '-transoctenyl7-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/5,3,07octan
(XVd)
7,0 g der Verbindung XIHd wurden hydrolysiert, wobei
6,0 g der Verbindung XVd (Ausbeute.98$) als hellgelbes Öl
erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,79. Das •Infrarotspektrum
(ohne Lösungsmittel) zeigte Absorptionen bei 34.00, 2950, 2860, 1780, 1460, 1410, 1380, 1175, 1090, 1040
und 980 cm .
Elementaranalyse i
Berechnet für C-jgH^O,:
Gefunden:
Elementaranalyse i
Berechnet für C-jgH^O,:
Gefunden:
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'l-hyäroxy-5 f-methyl-1 l-trans-octenyl7-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/3,3,07octan
| C | H |
| 68,09 | 9,22 |
| 68,18 | 9,07 |
| C_ | 9, | H | |
| 68, | 09 | 9, | 22- |
| 68, | 05 | 20 | |
Aus 25 g der Verbindung XIII. wurden 16,43 g (Ausbeute
90$) der Verbindung XV_ als hellgelbes Öl erhalten. Die
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,28. Das Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel)
zeigte Absorptionen bei 3400, 2950, 2860, 1775, 1460, 1410, 1380, 1175, 1090, 1040 und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für C1^H ^O.:
Gefunden:
Berechnet für C1^H ^O.:
Gefunden:
2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3'-hydroxy-3',4f-dimethyl-1'-transoctenyl)-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/5,3,07octan
(XVf)
Durch Hydrolyse von 9,0 g der Verbindung XIIIf wurden
7,0 g der Verbindung XV^ erhalten. Ausbeute 90?ό. Das
Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel) zeigte Absorptionen bei 3400, 2950, 2860, 1780, 1460, 1380, 1240, 1175, 1090,
1040 und 980 cm . Die Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,29.
Elementaranalyae: C H
Berechnet für O17H28O.: 68,72 9,46
Gefunden: 68,98 9,31
209848/122
2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3'a-hydroxy-4',4'-dimethyl-1'-transoctenyl)-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/3,3,07octan
(XV„)
Durch Hydrolyse von 15g der Verbindung XIII0 wurden
13,1 g (Ausbeute 100$) der Verbindung XV in Form von
gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 78 bis 81$ erhalten.
Das Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen
bei 3400, 2960 bis 2860, 1770, 1470, 1380, 1250,
—1
1190, 1090, 1050 und 980 cm „ Die Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,34. Elementaranalyse; 0 H
Berechnet für C1YH28O4: 68,72 9,46
Gefunden: 68,51 9,31
2-0xa-3-oxo-6-syn(3'a-hydroxy-4'-äthyl-1'-trans-octenyl)-7-anti-hydroxy-cisbicyelo/3~,3,07octan
(XVh)
7,66 g der Verbindung XIII^ wurden hydrolysiert, wobei
6,89 g der Verbindung XV^ erhalten wurden. Ausbeute 100$.
Absorptionen im Infraroirspektrum (ohne Lösungsmittel):
3400, 293O, 2850, 1780, 1460, ΠΙΟ, 1370, 1240, 1170, 1080,
1040 und 975 cm"1.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,28
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C17H29O.: 68,72 9,46
Gefunden: 68,61 9,57
2-0xa-3-oxo-6-syn-(3'a-hydroxy-4',7'-äthan-1·-trans-oc tenyl)^-anti-hydroxy-cisbicyclo/B".
3,0/octan
923 mg der Verbindung XIII1 wurden hydrolysiert, wobei
572 mg der Verbindung XV1 erhalten wurden, Ausbeute 70
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950, 2860, 1775, 1460, 1410, 1380, 1175, 1090,
1040 und 980 cm"1.
Dünnschichtchroraatographie (Lösun£smittel B): Rf-Wert 0,32
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C17H26O.: 69,05 8,84
Gefunden: 68,76 8,93
209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/"5f-hydroxy-3'-methyl-i'-trans-octenyl/-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/3,3,07octan
(XV.)
Aus 5,46 g der Verbindung XIII1 wurden 3,55 g der Verbin-
dung XVj erbalten. Ausbeute 75?»·
DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel B):Rf~Wert 0,25«
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3420, 2950, 2860, 1775, 1460, 1380, 1240, 1180, 1085,
1040 und 980 cm . .
| Eleme ηtaranalyse | : | 7 | 68, | C | 9 | H |
| Berechnet für C. | 6H26°4S | 68, | 07 | 9 | ,22 | |
| Gefunden: | 11 | ,24 | ||||
| Bezuesbeispiel | ||||||
Synthese von 2-0xa-3-oxo-6-syn-/3~la-tetrahydropyranyloxy-2'-methyl-1'-trans-octenyl/^-anti-tetrahydropyranyloxycisbicyclo/3~,3,07octan
In 40 ml Methylenchlorid wurden 4,5 g der Verbindung XVra
gelöst. Die Lösung wurde mit der dreifachen molaren Menge der Verbindung XV0 und einer Spurenmenge p-Toluolsulfonsäure
15 Minuten bei 25 0 umgesetzt, wobei 7,15 g (Ausbeute 100^) der Verbindung XVI als hellgelbes Öl erhalten
wurden»
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2950, 2860, 1780, 147.0 bis 1440 (drei), 1380, 1240, 1180
bis 1130 (mehrere), 1080, 1030 und 980 cm*"1 „
DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0591.
Elementaranalyse: Q H
Berechnet für:C26H42O6 69,33 9,33
Gefunden: 69,56 9,48
Die folgenden Verbindungen (XVI13 bis XVI.) wurden in der
vorstehend beschriebenen Weise hergestellt.
209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/!Tl-tetrahydropyranyloxy-4l-methyl-1 '-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-
Aus der Verbindung XV^ wurden 10,63 g (Ausbeute 97$) der
Verbindung XVI^ in Formfeines hellgelben Öls erhalten«
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2950, 2860, 1780, 1470 und 1440 (drei), 1380, 1240, 1180
bis 1130 (mehrere), 1080 und 980 cm ♦ Elementaranalyse: 0 H
Berechnet für C26H42O6: 69,33 9,33
Gefunden: 69,26 9,29
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3~la-tetrahydropyranyloxy-4' (R)-methyl-1
l-trans-octenyl7-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo~
| C | 9, | _H | |
| 69T | 33 | 9, | 33 |
| 69, | 19 | 55 | |
Aus 5,4 g der Verbindung XV0 wurden 8,6 g (Ausbeute 100$)
der Verbindung XVI erhalten. Dünnschiohtchromatographie (Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,86.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
2950, 2860, 1780, 1460, 1440, 1380, 1240, 1180 bis 1130, 1080, 1030 und 980 cm""1.
Berechnet für C26H42O6:
Gefunden:
2-0xo-3-oxa-6-syn/5'a-tetrahydropyranyloxy-4l(S)-methyl-1'-trans-octenyl/^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-Z3,3,07octan
(XVId)
Aus 11g der Verbindung XV^ wurden 17,4 g (Auebeute 99$)
der Verbindung XVI^ erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,83.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2960, 2850, 1785, 1460, 1435, 1380, 1250, 1180 bis 1130,
1080, 1030 und 980 cm"1.
Berechnet für CnA\}o0f 69,
Gefunden: CV,
209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'-tetrahydropyranyloxy-5 r-methyl-1'-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-
Z3,3,07octan (XVJ)
Aus 6,43 g der Verbindung XVe wurden 10,15 g (Ausbeute
99?6) der Verbindung XVI0 in Pprm eines hellgelben Öls
erhalten«
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B:Rf-Wert 0,83o
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2960, 2860, 1780, 1460 bis 1435 (drei), 1380, 1250, 1180
bis 1130 (mehrere), 1080, 1030 und 980 cm" „ Elementaranalyse: 0 H
Berechnet für C"26H4206! 69,33 · 9,33
Gefunden: " . 69,35 9,29
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3'-tetrahydropyranyloxy-3',4'-dimethyl-1'-trans-octeny^/^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo/3",3,07octan
(XVIf)
20 der Verbindung XVf wurden mit Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäure
in Methylenchlorid 30 Minuten bei 25°C umgesetzt, wobei 31 g (Ausbeute 100$) der Verbindung
XVI« in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden» Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
2940, 2860, 1775, 1440, 1380, 1350, 1200, 1125, 1080, 1020 und 980 cm"1„
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,87
Elementaranalyse: 0 H
Berechnet für C^H-.Og: 69,82 9,48
Gefunden: 69,90 9,56
2-0xa-3-oxo-6-syn-/5'a-tetrahydropyranyloxy-4',4'-dimethyl-1
'-trans-octenylJ'-^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-3,3,0-octan
(XVIg)
Aus 13,5 g der Verbindung XV wurden 21 g. (Ausbeute 100^)
der Verbindung X/I in Form eines hellgelben Öls erhalten»
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
2960, 2860, 1780, 1460 bia 1435, 1380, 1250, 1180 bis
209848/1229
1130, 1080, 1030 und 980 cm"1,
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,90.
Elementaranalyse; C H
Berechnet für C27H44O5: 69,82 9,48
Gefunden: 69,98' 9,34
2-0xa-3-oxo-6-syn-/5'a-tetrahydropyranyloxy-4'-äthyl-1·-
trans-octenylT-^-anti-tetrahyäropyranyloxy.-cisbicyclo-Z3,3,07octan
(XVIh)
Aus 6,8 g der Verbindung XV^ wurden 10,9 g (Ausbeute 100$)
der Verbindung XVIj1 in Form eines hellgelben Öls erhalten.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 29£Q, 2850, 1785, 1460, 1435, 1380, 1250, 1180 bis 1130, 1080,
1030 und 980 cm"1.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,86.
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C27H44O6: 69,82 9,48
Gefunden: 70,04 9,51
2-0xa-3-oxo-6-syn-/5la-tetrahydropyranyloxy-4',7'-äthan-1'-trans-octenyl/^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-
Aus 572 rag der Verbindung XV^ wurden 895 mg (Ausbeute 100$)
der Verbindung XVI1 als hellgelbes Öl erhalten.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2950, 2850, 1785, 1460, 1380, 1250, 1180 bis 1130, 1075,
1020 und 975 cm"1.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,92.
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C27H42°6: 70,13 9,09
Gefunden: 70,07 9,16
0 9848/122
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'-tetrahydropyranyloxy-3' -methyl-1'-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-
Aus 3,55 g der Verbindung XV.. wurden 5,76 g der Verbindung
XVI., erhalten (Ausbeute 102$; wahrscheinlich enthielt
die Verbindung eine geringe Menge des Lösungsmittels). Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert O,67e
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2940, 2860, 1780, 1460 bis 1440, 1380, 1240, 1160 bis 1080 (mehrere),
1025 und 980 cm""1.
| Elementaranalyse: | H42O6: 69, | C | 9 | H |
| Berechnet für C26 | 69, | 33 | 9 | ,33 |
| Gefunden: | Bezugsbeispiel 8 | 27 | ,28 | |
Synthese von 2-0xa-3-hyäroxy~6-syn-/3~la-tetrahyäropyranyloxy-2'-methyl-1•-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo/3~,3,07octan
7,7 g der Verbindung VI0 wurden mit der doppelten molaren
Menge Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol 30 Minuten bei
-60 C umgesetzt, wobei 7,7 g der Verbindung VII0(Ausbeute
100$) erhalten wurden.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3400, 2950, 2860, 1450, 1360, 1200, 1130, 1080, 1020 und
980 cm .
Dünnschichtchroraatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,40*
Berechnet für C26H44O6: 69,03 9,73
Gefunden: 69,20 9,59
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise hergestellt:
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-/3"'-tetrahydropyranyloxy-4'-methyl-1'-trans-octenyl/^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-/3,3,07octan
(VIIb)
Aus 10,64 g der Verbindung XVI-J3 wurden 10,64 g (Ausbeute
1C0/&) der Verbindung VII13 als hellgelbes Öl erhalten«
209848/1229
| MBB | C_ | 9 | H |
| 69 | ,03 | 9 | ,73 |
| 69 | ,11 | ,80 | |
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B)sRf-Wert 0,38.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2860, mehrere Maxima hei etwa 1450, 1350, 1200,
1130, 1080, mehrere Maxima "bei etwa 1020 und 980 cm"1.
Berechnet C26H44°6:
Gefunden 5
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-/5'a-tetrahydropyranyloxy-4'(R)-methyl-1
f--trans-octenyl7-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis·-
bicyclo/3,3,07octan (VII0)
8,6 g der Verbindung XVIn wurden reduziert, wobei 8,6 g
(Ausbeute 100$) der Verbindung VIIn erhalten wurden.
DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,40.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2860, 1450, 1350, 1200, 1130, 1020 und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für 026"^440O*
Gefunden:
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-/3'a-tetrahydropyranyloxy-4l(S)-methyl-i'-trans-octenyiy^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo/3,3,07octan
(VIId)
Aus 17,5 g der Verbindung XVI, wurden 17,6 g (Ausbeute 100$) der Verbindung VII^ erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,40. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3400, 2950, 2860, 1450, 1355, 1200, 1130, 1080, 1020 und 980 cm"*1.
Elementaranalyae:
Elementaranalyae:
Berechnet für °26Ιί44^6ί
Gefunden:
| C | H |
| 69,03 | 9,73 |
| 69,23 | 9,78 |
| 0 | 9 |
H
■ΜΜΒΒ |
|
| 69 | ,03 | 9 | ,73 |
| 69 | ,17 | ,81 | |
2098Λ8/1229
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-/'3f-tetrahydropyranyloxy-5'~methyl-·
1'-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbioyolo-/3,3,07ootan (VII6)
^ .
Aus 10,15 g der Verbindung XVIQ wurden 9,94 g (Ausbeute
98'^) der Verbindung VIIe als hellgelbes Öl erhalten.
Dünnschiohtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert-O140.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950, 2860, mehrere Maxima bei 1450, 1355, drei
Maxima bei 1020 und 980 cm . <
Elementaranalyse t n C H
Berechnet für G25H44O6: 69,03 9,73
Gefunden: 69,00 9,75
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-/T'-tetrahydropyranyloxy-3' ,4'-dimethyl-1
l-trans-octenyl7-7-anti-tetrahyäropyranyl·oxycisbicyclo/J,3,p7octan
31 g der Verbindung XVI- wurden reduziert, wobei 31 g der
Verbindung VII« als hellgelbes öl erhalten wurden.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel)? 3400, 2950, 2860, 1450, 1200, 1130, 1080, 1030 und 980 cm~1
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B)sRf-Wert 0,40.
Elementaranalyse: C H1
Berechnet für C27HA606i 69,53 9,87
Gefunden: 69,70 9,84
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3'-a-tetrahydroxypyranyloxy-4',4 V-dimethyl-1'-trans-octenyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxycisbicyclo/f^.O/ootan
21 g der Verbindung XVI wurden aus 21 g der Verbindung
VII erhalten. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 286Q bei 1450, 1350, 1200,
1130, 1080, 1020 und 980 cm""1.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,38
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,38
Elementaranalyse; 0 __H_
Berechnet für C27H46O6: 69,53 9,87
Gefunden: 69,49 9,98
209848/1229
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3'a-tetrahydropyranyloxy-4'-äthyl-1'-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-Z3,3,ü7octan
10,9 g der Verbindung XVIj1 wurden reduziert, wobei 11,0 g
der Verbindung VII. als hellgelbes Öl erhalten wurden· Absorptionen im InfrarotSpektrum (ohne Lösungsmittel):
3400, 2950, 2860, mehrere Maxima bei 1450, 1355, 1200, 1130, 1080, bei 1020 und 980 cm"1.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,40.
Elementaranalyse t 0 H
Berechnet für O27H46O6: 69,53 9,87
Gefunden: 69,70 9,74
2-0xa-3-hydroxy-6-syn(3'a-tetrahydropyranyloxy-4',7'-äthan-1'-trans-octenyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo/3",3,07octan
(VII±)
895 mg der Verbindung XVI1 wurden reduziert, wobei 761 mg
(Ausbeute 85$) der Verbindung VII. erhalten wurden.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2940, 2850, 1450, 1360, 1200, 1140 bis 1120, 1080
und 1030 cm .
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B): Rf-Wert O,39o
Elementaranalyse: 0 H
Berechnet für G27H44O6: 69,83 9,84
Gefunden: 69,64 7,51
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-/3"l-tetrahydropyranyloxy-3l-methyl-1'-trans-octenylT-^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-/3,3,0/octan
(VII.)
I ... Il "l ' . Il
Aus 5,67 g der Verbindung XVI. wurden 5,743 g (Ausbeute 99l/o) der Verbindung VII. erhalten. Dünnschichtchromato-
graphie (Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,43. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3400, 2940, 2860, 1460 bis 1440, 1200, 1130 bis 1025 (mehrere) und 980 cm" .
209848/12 2
Berechnet
Gefunden:
Berechnet für C26H..
| 03 | 2221301 | |
| 07 | H | |
| 697 | 9,73 | |
| 69, | 9,70 | |
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Synthese von ga-Hydroxy-HociSa-ditetrahydropyranyloxy-H-methyl-5-cis-13~trans-prostadiensäure
(VIII )
2,65 g Hatriumhydrid wurden zu 60 ml Dimethylsulfoxyd gegeben.
Das &emisch wurde etwa 1 Stunde "bei 65°O gerührt, wobei Natriummethylsulfinylcarbanid erhalten wurde, das
der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und tropfenweise zu 26,6 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 40 ml Dimethylsulfoxyd bei etwa 25°C gegeben
wurde. Das Reaktionsgemisch färbte sich rot· Es wurde mit 7,7 g der Verbindung VII0 in 40 ml Dimethylsulfoxyd
gemischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 1 Eiswasser gegossen, dem
eine geringe Menge Kaliumcarbonat zugesetzt worden war, zur Entfernung einer neutralen Substanz mit einem Gemisch
von Äthylacetat und Äther (1:1) extrahiert, mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung auf pH 2 angesäuert und mit
einem Gemisch von Äth'er und Pentan (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 250 g
Kieselgel gereinigt (Lösungsmittelsystem Benzol-Äthanol = 20:1), wobei 4,6 g (Ausbeute 53,5#) der Verbindung VIII0
al3 hellgelbes Öl erhalten wurden.
Absorptionenen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3400 bis 2400, 1705, 1465 bis 1440, 1120, 1020, 980 und 680 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDGl5-LOsung) O : 5,85 bis 5,20
(6H, =C-H, OH), 4,95 bis 4,63 (2H, 0-CH-O), 4,23 bis 3,40
(7H, 0-CH2-C, 0-CH)0
209848/12 29
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B)«Rf-Wert 0,25.
Elementaranalyse: 0 H
Berechnet für C51H51O7Z 69,40 9,70
Gefunden: 69,61 9,74
Die folgenden Verbindungen VIII13 bis VIIIj wurden in der
gleichen Weiae hergestellt, wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben:
9<x-Hydroxy-11a, 15a-ditetrahydropyranyloxy-16-methyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure
(VIILu)
Eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt
aus 2,46 g Natriumhydrid (Reinheit 50#) in 28 ml Dimethyl*-
sulfoxyd (DMSO) wurde tropfenweise zu 13,1 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 24 ml DMSO gegeben« Das Gemisch wurde 5 Minuten- gerührt, worauf
5,3 g der Verbindung VII13 in 28 ml DMSO zugesetzt wurden.
Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung des Reaktionsprodukts auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergab
2,86 g (459έ) eines hellgelben, öligen Produkts.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3450, 2930, 2850 bis 2400, 1705, 1465 bis 1440, 1120,
915 und 680 cm""1.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,26. Elementaranalyse: C H
Berechnet für Ο^Η^Ογ: 67,40 9,70
Gefunden: 69,49 9,68
9<x-Hydroxy-11 α, 1 Sa-ditetrahydropyranyloxy-i 6(R)-methyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure
(VIII.,)
Eine Lösung von Natriummethylsufinylcarbanid, hergestellt
aus 4,99 g Natriumhydrid (Reinheit 50#) in 60 ml DMSO, wurde tropfenweise zu 25,4 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 50 ml DMSO gegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 20 bis 300C gehalten wurde. Das
Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, worauf eine Lösung von
209848/1229
| σ | .Η |
| 69,4 | 9,70 |
| 69,22 | 9,79 |
8,64 g der Verbindung VII0 in 50 ml DMSO zugesetzt wurde.
Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Durch die Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung
auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 5,30 g
(52$) des Produkts als hellgelbes Öl erhalten.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne !lösungsmittel):
3400, 2930 bis 2400, 1705, 1465 bis 1440, 1120, 1020, 980
und 680 om ·
Elementaranalyse %
Berechnet für Ο,-Η,-ρΟγί
Gefunden:
Elementaranalyse %
Berechnet für Ο,-Η,-ρΟγί
Gefunden:
9a-Hydroxy-11 α,15a-ditetrahydropyranyloxy-16(S)-methyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure
(VIII,)
Eine Lösung von ÜTatriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus 9,6 g Natriumhydrid (Reinheit 50#) in 110 ml
Dimethylsulfoxyd, wurde tropfenweise zu 50 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 80 ml Dimethylsulfoxyd gegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 20 bis 300C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 5 Minuten
gerührt, worauf 17,6 g der Verbindung VII^ in 80 ml
Dimethylsulfoxyd zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Aufarbeitung,
Isolierung und Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 12,6 g (63$) des gewünschten Produkts
erhalten.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B)jRf-Wert 0,25.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850 bis 2400, 1705, 1465 bis1440, 1120, 980
und 680 cm .
Berechnet für C51H52O7: 69,40 9,70
Gefunden: 69,57 9,58
209848/1229
9<x-Hydroxy-11 α, 15<x-ditetrahydropyranyloxy-17-methyl-5-cis-13-trans-prostadienaäure
(VIII0)
β
Eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt
aus 1,89 g Natriumhydrid (Reinheit 5,0$), in 21,5 ml
DMSO wurde tropfenweise zu 10,0 g 4-Carbohydroxy-n-butyl-.
triphenylphosphoniumbromid in 19 ml DMSO gegeben, wobei die Innentemperatur bei 20 bis 30 C gehalten wurde. Das
Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, worauf 4,09 g der Verbindung VII in 19 ml DMSO zugesetzt wurden. Das Gemisch
wurde 2 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen, Durch Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung auf die in
Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 2,34 g (Ausbeute 40$)
des gewünschten Produkts erhalten.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3420, 2940, 2860 bis 2350, 1710, 1450, 1440, 1380, 1120, 1080, 1025, 980 und 680 cm"1.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,26.
Berechnet für O51H52O1,: 69,40 9,70
Gefunden: 69,45 9,68
9<x-Hydroxy-11 α, 15-ditetrahydropyranyloxy-i 5,16-dimetbyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure
üiine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt
aus 7,0 g Natriumhydrid, in HO ml Dimethylsulfoxyd
wurde tropfenweise zu 73 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 110 ml Dimethylsulfoxyd bei 20 bis 300G gegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten gerührt,
worauf 31 g der Verbindung VII- in 140 ml Dimethylsulfoxyd
zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Aufarbeitung, Isolierung
und Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 19 g (Ausbeute 52.°/>) des gewünschten Produkts als
hellgelbes Öl erhalten.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3450, 2940, 2860, 1710, etwa 1460, 1380, 1245, 1200,
209848/1229
- 15 -
1130, 1020 und 980 cm4"1.
Kernmagnetische Resonanz (ODCl5-LOsung) ο : 6,30 bis
5,92 (2H, -OH), 5,63 bis 5,20 (4H, =C-H), 4,93 bis 4,'58
(2H, 0-CH-O), 4,25 bis 3,20 (6H, 0-CH- und 0-GH2-),
DUnnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):RF-Wert 0,27.
Elementaranalyse t 0 H
Berechnet für O32H54O7: 69,82 9,82
aefunden: 69,69 9,91
9a-Hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-5-ois-13-trans-prostaäiensäure
(VIIIn)
Eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt
aus 4,75 g Natriumhydrid, in 100 ml Dimethylsulfoxyd
wurde tropfenweise zu 50 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 75 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, worauf 22 g
der Verbindung VII in 75 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt
wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Durch Aufarbeitung, Isolierung und
Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 18,6 g (65$) des gewünschten Produkts als hellgelbes Öl
erhalten.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850 bis 2350, 1705, 1465 bis 1440, 1120 und
980 cm .
Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) ν : 6,20 bis 5,76
(2H, -OH), 5,60 bis 5,18 (4H, =C-H), 4,90 bis 4,61 (2H, 0-CH-O) und 4,27 bis 3,32 (7H, O-CH-C und 0-CH2-),
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,26.
Elementaranalyse; C H
Berechnet für C27H5^O7 69,82 9,82
Gefunden: 69,96 9,76
209848/1229.
9<x-Hydroxy-11 a, 1501-ditetrahydropyranyloxy-i 6-äthyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure
Eine Lösung von Natriummethylsulfinyloarbanid, hergestellt
aua 4,3 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylaulfoxyd,
wurde tropfenweise zu 44 g 4-Carbohydroxy-n-butyltrlphenylphosphoniumbromid
in 70 ml Dimethylsulfoxyd bei 20 bis 3O0C gegeben. Nach Zusatz von 11,5 g der Verbindung VIIj1
in 70 ml Dimethylsulfoxyd wurde das Gemisch 1 Stunde der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Durch Aufarbeitung,
Isolierung und Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 6,65 g (Ausbeute 52$) des gewünschten
Produkts als hellgelbes Öl erhalten. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel)!
3450, 2930, 2850, bis 24OO, 1705, 1460 bis 1440, 1120,
975 und 680 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDOl,-Lösung)t o: 5,93 bis 5,15
(6H, -OH und =C-H), 4,80 bis 4,58 (2H, 0-OH-O) und 4,25
bis 3,34 (7H, O-CH-0 und 0-CH2-).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B)iRf-Wert 0,26.
Elementaranalyse: · 0 H
Berechnet für C»2H*,O«: 69,82 9,82
Gefunden! 70,00 9,70
9a-Hydroxy-11a,ISa-ditetrahydropyranyloxy-iö,19-äthan-5-cis-13-trana-prostadiensäure
Eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus 237 mg Natriumhydrid in 5 m] Dimethylsulfoxyd,
wurde tropfenweise zu 1,77 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 3,2 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Nach Zugabe von 761 mg der Verbindung VII1 in 3,2 ml
Dimethylsulfoxyd wurde das Gemisch 2 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Durch Aufarbeitung, Isolierung
und Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 308 mg (Ausbeute 34yo) des gewünschten Produkts
aln hellcelbes Öl erhalten.
2 0 9 8 U 8 / 1 7 ■:
<J
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohhe Lösungsmittel):
3420, 2940, 2860 bis 2400, 1705, 1440, 1370, 1250, 1140,
1025, 980 und 700 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (GDGT,--Lösung) 0 :5,71 bis 5,22
(4H, =G-H), 4,82 bis 4,48 (2H, 0-CH-O) und 4,14 bis 3,18
(9H, 0-CH-G, 0-CH2- und OH).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,24.
Berechnet für C52H52O7: 70,07 9,47
Gefunden: 70,33 9,60
9oc-Hydroxy-11a, 15-ditetrahydropyranyloxy-15-methyl-*5-cis-13-trans-prostadiensäure
(VIIIj)
Eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt
aus 2,66 g Fatriumhydrid (Reinheit 50$) in 30 ml
Dimethylsulfoxyd, wurde tropfenweise zu 15,1 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 26 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt,
mit 5,74 g der Verbindung VII1 in 30 ml Dimethylsulfoxyd
versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Durch Aufarbeitung und Reinigung auf die
in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 4,2 g (61$), der gewünschten Verbindung als hellgelbes Öl erhalten.
Absorptlonenen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950, 2860bis 2350, 1705, 1450, 1370, 1250, 1135,
1025, 980 und 700 cm"1. ■ ;
Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) δ!5,80 bis 5,10
(6H1 =C-H, -ΌΗ), 4,90 bis 4,48 (2H, 0-GH-O), 4,24 bis
3,24 (6H, O-CH, 0-CH2). . · '
Dünnschichtchrouiatographie (Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,25.
Rlementaranalyse: C H
Berechnet für C51H52O7: 69,40 . 9,70 .
Gefunden: . 69,21 ' 9,81
209848/1229'·
Beispiel 2 H-Me thy 1- ()
In 5,5 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und
Tetrahydrofuran (65:35:10) wurden 247 mg der Verbindung
VIIIn gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 42 bis 430C
el ·
gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und durch Säulenchromatographie
an 20 g Kieselgel gereinigt (Lösungsmittel: n-Hexan-Äthylacetat = 3:7). Die Ausbeute betrug 69 mg (41$). Das Produkt
war ein farbloses Öl.
DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel:Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure
= 10:2:1 (Lösungsmittel C)): Rf-Wert 0,44.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3300, 2950. bis 2850, 2300, 1705, 1460, 1380, 1030 und 975.
cm
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,-Lösung) O :
5,55 bis 5,08 (3H, =C-H), 4,75 bis 4,33 (4H, 0-H) und 4,27 bis 3,70 (3H, O-C-H).
Berechnet für C21IUgO5: 68,48 9,78
Gefunden: 68,33 9,67
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise
hergestellt:
i6-Methyl-PGF2a (Ife)
In 9 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(10:2:1) wurden 314 mg der Verbindung VIII gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 43 C gerührt und
dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. DerRückstand wurde der Säulenchromatographie
an 25 g Kieselgel unterworfen (Lösungsmittel:
209848/1229
Cyclohexan/Äthylacetat = 3:7). Das Eluat wurde in Einzelfraktionen
von je 15 ml abgenommen* 16-Methyl-PGF2a-A
wurde in der 10. bis 22.Fraktion und i6-Methyl-PGE2a-B
in der 28. bis 45.Fraktion eluiert. Die jeweiligen Fraktionen
wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 89 mg reines 16-Methyl-PGF2a-A (Ausbeute
41$) und 71 mg 16-Methyl-PGE2a-B (Ausbeute 33$) erhalten
wurden.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgelplatte, Lösungsmittel: Äthylacetat Ameisensäure = 400:5 (Lösungsmittel D)):
Rf-Wert von 16~Methyl-P&F2a 0,22*
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel, wobei A und B die gleichen Maxima zeigten): 3330, 2950
bis 2850, bis 2300, 1705, 1450, 1400, 1240, 1020 und 960 cm""1.
Kernmagnetische Resonanz (ODC1,-Lösung) d: 5,61 bis 5,26
(4H), 5,26 bis 4,88 (4H), 4,20 bis 3,85 (3H) und 0,95 bis 0,83 (6H) bei 16-Methyl-PGF2a-A und 5,67 bis 5,00
(8H), 4,20 bis 3,83 (3H) und 1,00 bis 0,86 (6H) bei 16-Methyl-PGF2OC-B.
| Elementaranalyse: · | G | H |
| Berechnet für C2-jH36°5i | 68,48 | 9,78 |
| Gefunden: i6-Methyl-PGF2a~A | 69,49 | 9,80 |
| 16-Methyl-PGF2 -B | 68,51 | 9,76 |
(i6-Methyl-PGF2ot-A war die Verbindung 16-Methyl-15-epi-PGF2a
mit 15B-0H. 16-Methyl-PGF2a-B war die Verbindung
16-Methyl-PGF2a mit 15a-0H.)
16(R)-Methyl-PGF2a (I0)
745 mg der Verbindung VIII wurden in der in Beispiel 2
beschriebenen Weise hydrolysiert, wobei 396 rag 16(R)-Methyl-PGF2a
erhalten wurden (Ausbeute 77$). Dünnschichtchromatögraphie (Lösungsmittel D):Rf-Wert 0,24.
Absorptionen im Infrarotapektrum (Ohne Lösungsmittel):
3550, ?9bO bin 2850, bis P/500, 1705, 1450, 1400, 1240,
1Oi1O und Ή.0 cm""1.
? ο 9848/1?:: °,
BAD ORIGINAL
Kernmagnetische Resonanz (CDOl5-LOsung).0 : 5,60 bis 5,26
(4H), 5,15 bis 4,70 (4H), 4,18 bis 3,83 (3H) und 0,95 bis 0,82 (6H).
Berechnet für C21H56O5: 69,48 9,78
Gefunden: 68,31 9,62
Optische Drehung JjlJ £1 = +26,7° (C = 0,493 in Äthanol).
16 (S)-Methyl-PGP^ (Id)
745 mg der Verbindung VIII0. wurden auf die in Beispiel 2
beschriebene Weise hydrolysiert, wobei 596 mg reines
16(S)-Methyl-PGF2 erhalten wurden (Ausbeute 77#).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D):Rf-Wert 0,24. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3350, 2950 bis 2850,bis 2300, 1705, 1460, 1400, 1240, 1020 und 960 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDCl5-LOsung) S : 6,45 bis
5,75 (4H), 5,64 bis 5,26 (4H), 4,14 bis 3,97 (3H) und 1,00 bis 0,87 (6H).
Berechnet für C21H56O5: 69,48 9,78
Gefunden: . 68,60 9,86
Optische Drehung /ß_J^ = +45,2° (C=O,432 in Äthanol)
17-Methyl-PGF2a (I0)
333 mg der Verbindung VIII0 wurden hydrolysiert, wobei
33 mg 17-Methyl-PGF2a-A und 73 mg 17-Methyl-PGP2a-B erhalten
wurden (Gesamtausbeute 465ε). Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel D): Der Rf-Wert betrug 0,36 für 17-Methyl-PGP2a-A und 0,22 für 17-Methyl-PGP2a-B.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungemittel für A und B): 3300, 2950 bis 2850, bis 2350, 1705, 1460, 1380,
1030 und 975 cm""1.
Kernmagnetisch« Resonanz (CDCl5-LOeung) ^: 5,55 bis 5,15
(4H), 4,90 bis 4,60 (4H), 4,25 bis 3,75 (3H) und 1,00 bie
0,83 (6H) bei 17-Methyl-PG*2e-A und 5,55 bie 5,25 (4H), /
209848/1229
5,25 bis 4,86 (4H), 4,30 Ms 3,72 (3H) und 0,97 bis 0,82
(6H) bei 17-Methyl-PGF^-B.
Elenientaranalyse:
Berechnet für C21H56O5: Gefunden« 17-Methy1-PGF2α~Α 17-Methyl-PGF2a-B
Berechnet für C21H56O5: Gefunden« 17-Methy1-PGF2α~Α 17-Methyl-PGF2a-B
(17-Methyl-PGF2a-A war die Verbindung 17-Methyl-15-epi-2
; 17-Methyl-PGF2 -B war die Verbindung 17-Methyl-
| C | MB* | 9 | H |
| 69, | 48 | 9 | ,78 |
| 68, | 57 | 9 | ,74 |
| 68, | 45 | ,80 | |
2,14 g der Verbindung VIIIf wurden hydrolysiert, wobei
431 mg 15,i6-Dimethyl-PGP2 erhalten wurden (Ausbeute
31$). Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel 0):
Rf-Wert 0,42.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3450, 2960 bis 2850, bis 2300, 1710, 1450 bis 1400, 1380,
1240, 1120, 1045 und 975 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CD01,-Lösung) <5: 5,74 bis 5,25
(4H), 5,10 bis 4,75 (4H), 4,25 bis 3,95 (3H) und 1,05 bis
0,75 (6H).
Berechnet für C22H58O5: 69,11 9,95
Gefunden: 69,30 10,03
i6,i6-Dimethyl-PGP2a (I)
Aus 1,831 g der Verbindung VIII wurden 877 mg 16,16-Dimethyl-PGP2
als farbloses Öl erhalten. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3330, 2950, 2850,
bis 23ΟΟ, 1705, 1450, 1400, 1240, 1020 und 960 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDCl5-LOsung) ο : 5,70 bis
5,12 (4H), 5,00 bis 4,53 (4H), 4,25 bis 3,75 (3H) und 1,03 bis 0,70 (9H).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel O):Rf-Wert 0,47
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel O):Rf-Wert 0,47
209848/1223
Berechnet Gefunden:
Berechnet für C22H38°5!
| mam | 2221 | 301 | |
| C | 11 | H | |
| 69, | 30 | 9,95 | |
| 69, | 9,97 | ||
Durch Hydrolyse von 514 mg der Verbindung VIIIa wurden
261 mg 16-Äthyl-PGF2 erhalten (Ausbeute 73^).
Dünnschichtchromatographie (löaungamittel C):Rf-Wert 0,42
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850,bia 2300, 1705, 1460, 1400, 1240,
1020 und 960 om"1.
Kernmagnetiache Resonanz (CDOl^-Lösung) ö: 5,70 bis 5,25
(4H), 5,25 bis 4,80 (4H), 4,14 bis 3,85 (3H) und 1,05 bis 0,75 (6H).
Berechnet für O22H58O5: 69,11 9,93
Gefunden: 69,30 10,02
16,19-Äthan-PGF2a (I1)
Durch Hydrolyse von 150 mg der Verbindung VIII1 wurden
20 mg i6,19-Ä'than-PG5'2a erhalten (Ausbeute 19$). Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel C): Rf-Wert 0,45· Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950,
2870, bis 2350, 1710, 1450, 1375, 1250, 1100, 1040 und 980 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDCl5-LOsung) Si 5,66 bis 5,23
(4H), 5,00 bis 4,68 (4H) und 4,10 bis 3,69 (3H). Elementaranalyse: C H
Berechnet für C22H56O5: 69,47 9,49
Gefunden: 69,65 9,34
15-Methy1-PGPO (I.)
Durch Hydrolyse von 645 mg der Verbindung Villa wurden
276 mg 15-Methyl-PGP2a als farbloses öl erhalten (Ausbeute
62$). Dünnachichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,27.
209848/ 1229
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450, 2960 bis 2850, bis 2300, 1710, 1450 bis 1400, 1380, 1240, 1120,
1045 und 975 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (GDC1,-Lösung) S t 5,80 bis 5,31
(4H), 5,25 bis 4,90 (4H), 4,25 bis 3,92 (2H) und 1,05 bis
0,80 (3H).
Berechnet für C21H36°5i -68,48 9,78
Gefunden: 68,45 9,80
Beispiel 3 Synthese von 14-Methyl-PGEO (HI0)
In 80 ml Äther wurden 2,0 g der Verbindung VIII0 gelöst.
Die Lösung wurde zu 80 ml einer Chromsäurelösung gegeben (hergestellt durch Auflösen von 3,2 g Chromtrioxyd,
10,8 Mangansulfat und 3,56 g Schwefelsäure in Wasser in der an 80 ml fehlenden Menge). Das Gemisch wurde 3 Stunden
in einem Eisbad kräftig gerührt. Daa Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Äther verdünnt und getrennt. Die wässrige
Schicht wurde erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, bis die
wässrige Schicht nicht mehr gelb gefärbt war, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10)
gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 400C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an 70 g Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetat
(2:3) als Elutionsmittel gereinigt. Hierbei wurden 566 mg (48?6) eines farblosen öligen Produkts erhalten.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, in der Nähe von 2950, bis 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160,
1080, 1025 und g80 cm""1.
209848/1229
Kernmagnetische Resonanz (CDCl^-Lösung) 6 ι 5,65 bis 5,07
(6H, =C-H und O-H), 4,25 bis 3,86 (2H, 0-C-H) und 2,95
bis 2,56 (1H, C1Oß-H).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C)tRf-Wert 0,60.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C)tRf-Wert 0,60.
Elementaranalyse: Berechnet für C^IU^Oc:
Gefunden:
Die folgenden Verbindungen wurden auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt:
16-Methyl-PGE2
| 0 | H |
| 68,85 | 9,29 |
| 69,09 | 9,50 |
In 23 ml Äther wurden 714 mg der Verbindung VIII13 gelöst.
Die Lösung wurde zu 23 ml einer Chromsäurelösung gegeben (hergestellt durch Auflösen von 1,6 g Chromtrioxyd,
5,4 g Mangansulfat und 1,78 ml Schwefelsäure in Wasser bei einer Gesamtmenge von 40 ml). Das Gemisch wurde
3 Stunden in einem Eisbad kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther verdünnt und getrennt.
Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, bis die wässrige
Schicht nicht mehr farbig war, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wurde in 19 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst, 3 Stunden
bei 36-370C gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 25 g Kieselgel gereinigt.
Zunächst wurde mit 300 ml eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) das Nebenprodukt eluiert, worauf
Fraktionen von je 15 ml des Eluats (Äthylaoetat-Oyolohexan
=3:2) abgenommen wurden. Die 21. bis 35.Fraktion wurden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 85 mg
16-Methy1-PGE2-A (Ausbeute 19#) erhalten wurden. Die
Einengung der 40. bis 71. Fraktion ergab 91 ng 16-Methyl-
209848/1229
PGE2-B (Ausbeute 20$). Die Produkte A und B waren farblos
und ölig. Dünnsohichtchromatographie (lösungsmittel D)s
Rf-Wert 0,47 für 16-Methyl-PGEP-A und 0,42 für 16-Methyl-
PGE2-B.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel, wobei A und B die gleiohen Absorptionen zeigten); 3350, 2950 bis 2850,
bis 2300, 1740, 1710, 1450,.1400, 1240, 1160, 1080 und 975cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDOl,-lösung)6 ι 16-Methy1-PGE2-A:
5,85 bis 5,08 (7H),4,25 bis 3,87 (2H), 2,75 (1H) und 1,04 bis 0,67 (6H)| 16-Methyl-PGE2-B: 5,72 bis 5,25 (4H),
5,25 bis 4,85 (3H), 4,20 bis 3,90 (2H), 2,85 bis 2,68 (1H) und 0,95 bis 0,80 (6H).
Elementaranalyse; 0 H
Berechnet für C21H34°5i 68,85 9,27
Gefunden: 16-Methy1-PGE2-A 68,80 9,32
16-Methyl-PGE2-B 68,81 9930
(Hierbei war 16-Methyl-PGEg-A die Verbindung 16-Methyl»
15-epl-PGE2 und 16-Methyl-PGE2»B die Verbindung Ιβ-Methyl-PGE2).
16(R)-Methyl-PGE2
Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise wurden 2S56 g
der Verbindung VIII0 oxydiert und hydrolysiert, wobei 970 g 16(R)-Methyl-PGE2 (Ausbeute 56$) als farbloses Öl
erhalten wurden. DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel
D): Rf-Wert 0,42.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel)? 3350, 2950 Ms
2850, bis 2300, 1740, 1710, 1450, 1400, 1240, 1160s 1085 und 975 cm~1.
Kernmagnetische Resonanz (ODCl^-Lösung) δ ι 5»72 bis 5917
(7H), 4,20 bis 3,88 (2H), 2,92 bis 2„68 (1H) und 19O5
bis 0,75 (6H).
Elementaranalyse: __0_ JjS-1
Berechnet für G25H34°5!· 68S85 9ä29
Gefunden: 68,97 9»34
209848/1229
Optische Drehung /ä_7^1= 64,08° (C = 0,741 in Äthanol).
16(S)-Methy1-PGE2 (IIId)
In der gleichen Weise wurden 6,06 g der Verbindung VIII^
oxydiert und hydrolysiert, wobei 2,70 g 16(S)-Methyl-PG-E2
(Augbeute 62$) als farbloses öl erhalten wurden· Dünnschichtchromatographie (lösungsmittel D)iRf-Wert 0,43.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030
und 975 cm""1.
Kernmagnetische Resonanz (GDOl^-Lösung)ο : 5,70 bis 5,20
(4H), 5,20 bis 4,75 (3H), 4,21 bis 3,90 (2H), 2,78 bis 2,66 (1H) und 0,95 bis 0,80 (6H).
Berechnet für C21H34°5'' 68,85 9,27
Gefunden» 68,71 9,39
Optische Drehung [μJ^ ~ -66,9° (0 = 0,797 in Äthanol).
17-Methyl-PGE.,
C.
In der gleichen Weise wurden 738 mg der Verbindung VIII«
oxydiert und hydrolysiert, wobei 84 mg 17-Methyl-PGB2~A
und 158 mg 17-Methy1-PGE0-B (Ausbeute 48#) als farblose
Öle erhalten wurden« Dünnschichtciircraatographle (Lösungsmittel
D) j Rf-Wert von 17-Methyl-PGE2~A 0,49? Rf-Wert von
17-Methyl-PGE2-B 0,43.
Infrarotabaorptionen (ohne Lösungsmittel)» 17-Methy1-PGE2-Ai
3350, nahe 2900, bis 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030 und 975 obi"1; 17-Methy 1-PGE2-Bί 3350,
nahe 2950, bis 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080,
1025 und 980 cm"1*
Kernmagnetische Resonanz (GDClyLösang) δ t 1 1J-Methy 1-PGE2-As
5,75 bis 4,90 (7H), 4,24 big 3,91 (2H), 2,84 bis 2,68
(1H) und 0,96 bis 0,80 (6H); 17-Methyl-FGE2-Bj 5,80 bis
5,25 (4H), 5*15 bis 4,68 (3H), 4,20 bis 3,86 (2H), 2,84
bis 2,68 (1H) und 0,93 TaIa 0*30 (6H).
209848/1229
Berechnet für C04H34Op;: 68,85 9,29
Gefunden: 17-Methy1-PGE2-A 68,80 9,30
17-Methyl-PGE2-B 68,92 9,31
(Hierin war 17-Methyl-PGEg-A. die Verbindung 17-Methyl-15-epi-PGE2
und 17-Methy1-PGE2-B die Verbindung 17-Methyl-PGE2.)
15,16-Dimethyl-PGE2
Aus 11 g der Verbindung VIII wurden 1,09 g 15,16-Dimethyl
PGE2 als farbloses Öl erhalten (Ausbeute Hjfc). Dünnschicht
chromatographie (Lösungsmittel C): Rf-Wert 0,58.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel)t 3400, 2950 bis 2840, bis 2300, 1740, 1705, 1380, 1250, 1160, 1080 und
—1
980 cm .
980 cm .
Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) o: 5,76 bis 5,34
(4H), 5,20 bis 4,84 (3H), 4,26 bis 3,90 (1H), 2,93 bis 2,58 (1H) und 1,00 bis 0,85 (6H).
Elementaranalyse : 0 H
Berechnet für C22H36O5: 69,47 9,47
Gefunden: 69,71 9,57
16,16-Dimethyl-PGE« (HI-
£■
g
Aus 2,46 g der Verbindung VIII wurden 898 mg 16,16-Dimethyl-PGE2
(Ausbeute 49?έ) als farbloses Öl erhalten. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis
2850, bis 2300, 1740, 1710, 1450, 1400, 1240, 1160, 1080 und 975 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDCl3-LOsung) : 5,80 bis 5,25
(4H), 5,25 bis 4,92 (3H), 4,24 bis 3,75 (2H), 2,74 (1H) und 1,03 bis 0,70 (9H).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C): Rf-Wert 0,62.
Elementaranaylse: 0 H
Berechnet für C22H36O5 69,47 9,47
Gefunden: 69,35 9,31
209848/1229
6-Äthyl-PGE
In der gleichen Weise wurden 2,38 g der Verbindung j1
oxydiert und hydrolysiert, wobei 803 mg 16-Äthyl-PGE2
(Ausbeute 49$) als farbloses Öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D):Rf-Wert 0,58,
Infrarotabsorptionen (ohne lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030
und 975 cm"1.
Kernraagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) ö : 5,86 bis 5,08
(7H), 4,24 bis 3,87 (2H), 2,75 (1H) und 1,04 bis 0,67 (6H). Elementaranalyse: C H
Berechnet für G22H26O5: 69,47 9,47
Gefunden: 69,31 9,56
15-Methyl-PGE9 (HI1)
In der gleichen Weise wurden 707 g der Verbindung VIII.,
oxydiert und hydrolysiert, wobei 248 mg 5-Methyl-PGE2
erhalten wurden (Ausbeute 52$). Dünnschichtchromatogrsphie
(Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,45.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3370, 2950 bis 2850, bis 2250, 1740, 1710, 1380, 1245, 1160, 1080, 1050
und 980 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) 6 : 5,83 bis 5,30
(4H), 5,18 bis 4,82 (3H), 4,24 bis 3,90 (1H), 2,93 bis
2,58 (1H) und 1,00 bis 0,85 (3H)0
16(R)-Methyl-15-epi-PGE2 (IIIk)
In der gleichen Weise wurden 3,37 g der Verbindung VIIIj5.
oxydiert und hydrolysiert, wobei 970 mg 16(R)-Methyl-15-epi-PGE2
(Ausbeute 42$) als farbloses öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,47.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 1400, 1740, 1705, 1400, 1240, 1180, 1080, 1030
und 980 em .
Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) S : 5,70 bis 5,10
(7H), 4,25 bis 3,93 (2H), 2,78 bis 2,65 (1H) und 0,95 bis 0,80 (6H).
209848/1229
| 71 | « | H | |
| 68, | 62 | 9 | ,39 |
| 68, | 9 | ,50 | |
Elenientaranalyse:
Berechnet für G21H,. 0,-:
Gefunden:
16(S)-Methyl-15-epi-PGE2 (IH1)
In der gleichen Weise wurden 3,97 g der Verbindung VIII-, oxydiert und hydrolysiert, wobei 1,79 g 16(S)-Methyl-15-epi-PGE2
als farbloses Öl erhalten wurden (Ausbeute 65$).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D):Rf-Wert 0,49. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960
bis 2850, bis 2350, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080 und 975 cm""1.
Kernmagnetische Resonanz (CDCl-z-Lösung) 6 : 5,80 bis 5,25
(4H), 5,20 bis 4,76 (3H), 4,20 bis 3,86 (2H), 2,84 bis 2,68 (1H) und 1,00 bis 0,85 (6H)0
| Elementaranalyse: | für C21H54O5 : | 68 | C | 9 | H |
| Berechnet | 69 | ,85 | 9 | ,29 | |
| Gefunden: | Beispiel 4 | ,00 | ,35 | ||
| von 14-Methyl-PGA2 (V&) | |||||
| Synthese | |||||
In 10 ml 90$iger wässriger Essigsäure wurden 149 mg
14-Methy1-PGE2 gelöst. Die Lösung wurde 17 Stunden bei
58 bis 600C gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel gereinigt,
14-Methyl-PGA2 wurde mit einem Gemisch von Cyclohexan und
Äthylacetat (8:2) eluiert. Die Ausbeute betrug 103 mg (72$). Das Produkt war hellgelb und ölig. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,72. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960
bis 2860, bis 2400, 1710, 1590, 1460, 1200, 1080, 102O-
und 980 cm""1.
Kernmagnetische Resonanz (CDCl^-Lösung): 0% 7,42 (1Ht.
Kernmagnetische Resonanz (CDCl^-Lösung): 0% 7,42 (1Ht.
209848/1229
C11-H), 6,18 (1H, C10-H), 5,70 Ma 5,10 (5H, =C-H, OH),
4,13 bis 3,92 (1H, 0-C-H) und 3,64 bis 3,46 (TH, C12-H)
Berechnet für 021Η32°4:
Gefunden:
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
16-Methyl-PGA2 (V^)
| σ | 9 |
H
■«ΜΙΜΗ |
|
| 72 | ,41 | 9 | ,17 |
| 72 | ,46 | ,28 | |
Aus 16-Methyl-PGE2 (III^) wurden 79 mg 16-Methyl-PGA2
(Ausbeute 83$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,61» Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3500, 2950
bis 2850, bis 2400, 1710, 1580, nahe 1450, 1405, 1240 bis 1200, 1040 und 970 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) O : 7,55 bis 7,43
(1H), 6,33 bis 5,85 (1Ή), 5,70 bis 5,22 (4H), 5,22 bis 4,90 (2H), 4,24 bis 3,92 (1H), 3,34 bis 3,12 (1H) und
1,00 bis 0,82 (6H).
Berechnet für C21H52O4: 72,41 9,17
Gefunden: 72,43 9,13
16(R)-Methyl-PGAO (Yn)
Aus 43 mg 16(R)-Methyl-PGE2 (HI0) wurden 33 mg 16(R)-Methyl-PGAp
(Ausbeute 81$) als gelbliches Öl erhalten.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D):Rf-Wert 0,62 Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3500, 2950,
2850, bis 2300, 1700, 1580, 1450, 1405, 1240, 1200, IO4O
und 970 cm" . Kernmgagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) O :
7,57 bis 7,45 (1H), 6,35 bis 5,84 (3H), 5,68 bis 5,22 (4H), 4,24 bis 3,92 (1H), 3,34 bis 3,15 (1H) und 1,00
bis 0,82 (6H).
Berechnet für °21H32°4: 72,41 9,17
Gefunden: 72,60 9,05
209848/1229
16(S)-Methy1-PGA
Aus 115 mg -i6(S)-Methyl-PGE2 wurden 85 mg·16(S)-Methyl-PGA2
(Ausbeute 74$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,61.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2860, bis 2300, 1710, 1580, 1400, 1240, 1200, 1080,
•1020 und 975 cm" . Kernmagnetische Resonanz (CDCl^-Lösung)
6: 7,55 bis 7,45 (1H), 6,34 bis 5,85 (1H), 5,68 bis 5,15
(6H), 4,25 bis 3,90 (1H), 3,35 bis 3,15 (1H) und 1,05 bis 0,90 (6H)V
Berechnet für C21H52O.: 72,41 9,17
Gefunden: 72,27 9,06
Optische Drehung B-J^ = +165,4° (0 = 0,256 in Ithanol)0
17-Methyl-PGA9 (V0)
Aus 80 mg 17-Methy1-PGE2 wurden 57 mg 17-Methyl-PGA2
(Ausbeute 75$) als gelbliphes Öl erhaltene Dünnschichtchromatographie
("Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,61. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis
2860, bis 23OO, 1710, 1580, I4ÖO, 1240, 1200, 1080, 1020
und 975 cm""1.
Kernmagnetische Resonanz (CDCl^-Lösung) ö : 7,58 bis
7,43 (1H), 6,38 bis 5,88 (1H), 5,70 bis 5,25 (4H), 5,00 bis 4,64 (2H), 4,20 bis 3,86 (1H), 3,34 bis 3,13 (1H) und
1,03 bis 0,85 (6H).
Berechnet für C21H52O4: 72,41 9,17
Gefunden: 72,34 9,14
16,16-Dimethyl-PGA2 (V )
Aus 51 mg 16,16-Dimethyl-PGE2 wurden 35 mg 16,16-Dimethyl-PGA2
(Ausbeute 72$) als farbloses Öl erhalten. Lünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C):Rf-Wert 0,76«,
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450, 2950, 2850, bis 2300, 1710, 1580, 1450, I405, 1240, 1200, I040
209848/1229
und 970 cm ·. Kernmagnetische Resonanz (CDOl,-Lösung) 6 :
7,48 (1H), 6,21 (1H), 5,90 bis 5,18 (6H), 4,21 bis 3,84 (1H), 3,40 bis 3,18 (1H) und 1,10 bis 0,75 (9H).
Elementaranalyse: 0 H
Berechnet für C22H54O4: 72,93 9,39
Gefunden: 73,12 9,50
16-Xthyl-PGA
Aus 57 mg 16-lthyl-PGE2 wurden 29 mg 16-Äthyl-PGA2 (Ausbeute
54#)als gelbliches öl erhalten. Dünnschiohtchromatographie
(Lösungsmittel 0): Rf-Wert 0,80. Infrarotabsorptionen
(ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2860, bis 2300, 1710, 1590, 1400, 1240, 1200, 1080, 1020 und 975 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) 0:7,74 bis 7,47
(1H), 6,37 bis 5,92 (1H), 5,71 bis 5,10 (6H), 4,23 bis 3,79 (1H), 3,33 bis 3,14 (1H) und 1,10 bis 0,85 (1H).
Elementaranalyse t . C H
Berechnet für C22H54O4: 72,93 9,39
Gefunden: 72,73 9,49
16-Methyl-PGA2 (Vj
Aus 74 mg 15-Methyl-PGE2 wurden 57 mg 15-Methyl-PGA2
(Ausbeute 81$) als gelbliches Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,62. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2970 bia
2860, bis 2300, 1710, 1580, 1450, 1240, 1150, 1080, IO4O
und 980 cm . Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) υ :
7,50 (1H), 6,18 (1H), 5,75 bis 5,20 (4H), 5,15 bis 4,73 (2H), 4,24 bis 3,78 (1H), 3,36 bis 3,18 (1H) und 1,00 bis
0,82 (3H).
Elementaranalyse: ι i
Berechnet für C21H52O4:
Gefunden:
| σ —ι — |
9, | IL | |
| 72 | ,4 | 9, | 17 |
| 72 | ,41 | 20 | |
209848/1229
i6£R)-Methyl-15-epi-PGA2 (V^)
der gleichen Weise wurden aus 36mg 16(R)-Methyl-15-epi-PGE2
19 mg 16(R)-Methyl-15-epi-PGA2 (Ausbeute 58$)
als gelbliches Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D) ι Rf-Wert 0,620 Infrarotabsorptionen
(ohne Lösungsmittel) : 3400, 2950 bis 2850, bis 2350,
1710, 1590, 1400, 1240, 1200, 1080, 1020 und 975 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (CDG1,-Lösung) ö: 7,50 (1H),
6,20 (1H), 5,80 bis 5,20 (4H), 5,15 bis 4,80 (3H), 4,25 bis 3,79 (1H), 3,36 bis 3,18 (1H) und 1,00 bis 0,83 (6H)0
Elementaranalyse: 0 H
Berechnet für C21H32°4i 72,41 9,17
Gefunden: 72,36 9,27
16(S)-Methyl-15-epi-PGA2 (Ve)
Aus 69 mg 16(S)-Methyl-15-epi-PGE2 wurden 40 mg 16(S)-Methyl-15-epi-PGA2
(Ausbeute 61$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D)ί Rf-Wert
0,62. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2860, bis 2300, 1710, 1580, 14ΟΟ, 1240,
1200, 1080, 1020 und 980 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CD01,-Lösung) O % 7,59 bis 7,44
(1H), 6,39 bis 5,90 (1H), 5,72 bis 5,25 (4H), 5,10 bis 4,70 (2H), 4,24 bis 3,86 (1H), 3,34 bis 3,13 (IH) und
1,03 bis 0,85 (6H).
Berechnet für 021H32°4i 72,41 9,17
Gefunden: 72,57 9,26
Beispiel 5
Synthese von 9a-Hydroxy-11a,15a~ditetrahydropyranyloxy-14
Synthese von 9a-Hydroxy-11a,15a~ditetrahydropyranyloxy-14
methyl-13-trans-prostensäure (IX_)
In 50 ml Methanol wurde 1,0 g 5$ige Palladiumkohle suspendiert.
Nach Verdrängung der Atmosphäre im Gefäß durch Wasserstoff wurden 2,2 g der Verbindung VIII0 in 25 ml
Methanol der Suspension zugesetzt und mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck etwa 1 Stunde reduziert^
209848/1229
22213Ö1
Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Die Ausbeute betrug 2,14 g (88$). Das Produkt war ein farbloses Öl. Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert
0,38. (Hierbei wurde das Produkt 5 Minuten in 0,1n-HCl auf 75°C erhitzt, mit Äthylacetat extrahiert und an
der Dünnschicht aus mit AgNO, imprägniertem Kieselgel chromatographiert, wobei die obere Schicht eines Lösungsmittelgemisches
aus Äthylacetat, Isooctan, Essigsäure und Wasser im Verhältnis von 110:30:20:100 (Lösungsmittel
E) als Entwicklerlösungsmittel verwendet wurde.) Wenn das Ausgangsmaterial VIII_ in der gleichen Weise behandelt
el
wurde, betrug der Rf-Wert 0,30.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450, 2950 bis 2850, bis 2350, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 und
975 cm"1.
Elementaranalyseι Berechnet für Ο,-,Η,-,Ο.,: Gefunden:
Elementaranalyseι Berechnet für Ο,-,Η,-,Ο.,: Gefunden:
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9a-Hydroxy-11a,ISa-ditetrahydropyranyloxy-iö-methyl-^-
trans-prostensäure (IXv)
Durch Reduktion von 970 mg der Verbindung (VIII, ) in der oben beschriebenen Weise wurden 887 mg der Verbindung
IX-. (Ausbeute 95$) als farbloses öl erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel E): Rf-Wert nach der Hydrolyse 0,34. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel):
3450, 2950 bis 2850, bis 2300, 1710, 1450, 13B0, 1120, 1080, 1020 und 97 5 cm"1.
Berechnet für C71Hr-Or7:
31 54 7
Gefunden;
| 0_ | 1 | 0 | H_ | |
| 69 | ,14 | 1 | 0 | ,04 |
| 69 | ,01 | ,10 | ||
| G_ | 4 | 1 | 0 | H | |
| 69 | ,1 | 9 | 1 | 0 | ,04 |
| 69 | ,1 | ,08 | |||
209848/1229
9<x-Hydroxy-11α, 15a-ditetrahydropyranyloxy--16(R)-methy1-13-trans-prostensäure
(IX0)
Durch Redulction von 1,89 g der Verbindung VIII0 wurden
1,829 g der Verbindung IXn (Ausbeute 96$) als farbloses
Öl erhalten, Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel E): Rf-Wert naoh der Hydrolyse 0,34. Infrarotabsorptionen
(ohne Lösungsmittel)s 3450/ 2950 bis 2850, bis 2300,
1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 und 975 cm"1. Elementaranalyse:
Berechnet für O^H
Gefunden:
Berechnet für O^H
Gefunden:
9<x-Hydroxy-11 α, 1 Sa-ditetrahydropyranyloxy-i 6(S)-methyl-13-trans-prostensäure'
| C | 1 | «h | H | |
| 69 | ,14 | 0 | ,04 | |
| 69 | ,33 | 9 | ,91 | |
| 0 | ■MB | • | H |
| 69, | 14 | 10 | ,04 |
| 69, | 30 | 10 | ,16 |
Durch Reduktion von 5,05 g der Verbindung VIII^ wurden
4,85 g der-Verbindung IX^ erhalten (Ausbeute 97$).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel E): Rf-Wert naoh der Hydrolyse 0,35. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel):
3450, 2950 bis 2850, bis 2300, 1705, 1450, 1385, 1120, 1080,, 1020 und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ο,^Η,-,Ο,,:
Gefunden:
Berechnet für Ο,^Η,-,Ο,,:
Gefunden:
9<x-Hydroxy-11 α, 15oc-ditetrahydropyranyloxy-17-methyl-13-trans-prostensäure
(IX.)
Durch Reduktion von 1,0 g der Verbindung VIII0 wurden
893 mg der Verbindung IXe erhalten (Ausbeute 89$). Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel E): Rf-Wert nach Hydrolyse 0,36. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel):
3450, 2950 bis 2850, bis 2350, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080 1020 und 975 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ο^Ηε/Ο^:
Gefunden:
Elementaranalyse:
Berechnet für Ο^Ηε/Ο^:
Gefunden:
209848/1229
| p_ | 1 |
H
MBB |
04 | |
| 69 | ,14 | 1 | 0, | 05 |
| 69 | ,20 | 0, | ||
9a-Hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy-15,16-dimethyl-13-träna-prostensäure
(IXf-)
Durch Reduktion von 4,2 g der Verbindung VIILf, wurden
3,5 g der Verbindung IXf erhalten (Ausbeute 83$).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel E):Rf-Wert
nach Hydrolyse 0,40. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450, 2930 bis2850, bis 2300, 1710, 1450, 1380,
1120, 1080, 1020 und 980 cm"1.
Berechnet für C52H56O7: 69,56 10,14
Gefunden: 69,43 10,26
9a-Hydroxy-11a,ISa-ditetrahydropyranyloxy-i6,16-dimethyl-13-trans-prostensäure
(IX_)
Durch Reduktion von 2,6ö g der Verbindung VIII in der
oben beschriebenen Weise wurden 2,28 g der Verbindung IX (Ausbeute 86$) als farbloses öl erhalten. Dünnschicht
chromatographie (Lösungsmittel E): Rf-Wert nach Hydrolyse 0,44. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450,
2950 bis 2850, bis 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 und 975 om"1.
Berechnet für 63211So0?* 69,56 10,14
Gefunden: 69,82 10,30
9a-Hydroxy-11a,1Sa-ditetrahydropyranyloxy-i6-äthyl-13-trans-prostensäure
Durch Reduktion von 4,2 g der Verbindung VIIIv1 in der oben
beschriebenen Weise wurden 3,5 g der Verbindung IXh
(Ausbeute 83$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel E): Rf-Wert nach Hydrolyse 0,40. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450,
2930, 2850, bis 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
Berechnet für G32H56°7S
Gefunden:
209848/1229
| C | 1 | 0, |
H
■■■MBav |
|
| 69 | ,56 | 1 | 0, | 14 |
| 69 | ,43 | 26 | ||
ga-Hydroxy-iia^a-ditetrahydropyranyloxy-IS-methyl-i^-
trans-prostensäure
| G | 1 | H ■UM« |
04 | |
| 69, | 14 · | 1 | 0, | 04 |
| 69, | 17 | 0, | ||
Durch Reduktion von 990 mg der Verbindung VIII1 in der
oben beschriebenen Weise wurden 930 mg der Verbindung IX. (Ausbeute 94$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel E): Rf-Wert nach Hydrolyse 0,39. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450,
2930, 2850, bis 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ο^Η^Οηί
Gefunden:
Elementaranalyse:
Berechnet für Ο^Η^Οηί
Gefunden:
9a-Hydroxy-11a,15ß-ditetrahydropyranyloxy-16(R)-methyl-13-trans-prostensäure
(IXO
Durch Reduktion von 2,47 g der Verbindung VIII, in der
oben beschriebenen Weise wurden 2,345 g der Verbindung IX, (Ausbeute 95$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel E) ι Rf-Wert nach Hydrolyse
0,37. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850, bis 2350, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020
und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für 0,.,Hc/O7:
Gefunden:
Elementaranalyse:
Berechnet für 0,.,Hc/O7:
Gefunden:
9a-Hydroxy-11a,15ß-ditetrahydropyranyloxy-16(S)-methyl-13-trans-prostensäure
(IX-,)
Durch Reduktion von 2,69 g der Verbindung VIII-, in der
oben beschriebenen Weise wurden 2,325 g der Verbindung IX1 (Ausbeute 87$) als farbloses Öl erhalten. DünnschichtchrornatoMraphie
(Lösungsmittel E): Rf-V/ert nach Hydrolyse 0,38. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450,
2950 bis 2850, bis 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080,· 1020 und 975 cm"1.
209848/1229
| C | H |
| 69,14 | 10,04 |
| 69,27 | 9,96 |
Berechnet für C51H54O7: 69,14 10,04
Gefunden: 69,02 10,11
Beispiel 6
Synthese von 16(R)-Methy 1-PG-F., (II )
Synthese von 16(R)-Methy 1-PG-F., (II )
I CC ί»
In 7 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(65:35:10) wurden 159 mg der Verbindung IXQ gelöst. Die Lösung wurde 2,5 Stunden "bei 42 bis 45°C gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Äthylacetat
gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 20 g Kieselgel gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde mit
n-Hexan:Äthylacetat (3:7) eluiert. Die Ausbeute betrug
66 mg (62^) β Das Produkt war farblos und ölig« Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,26. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis
2850, bis 2300, 1705, 1460, 1400, 1240, 1160 und 1020 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) ο s 5,74 bis 5,53
(2H, =C-HO), 5,45 bis 4,97 (4H, 0-H), 4,20 bis 3,81 (3H,
0-C-H) und 1,00 bis 0,80 (6H, CH5),
Berechnet für C51H58O5: 68,11 10,27
Gefunden: 68,17 10,30
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
16(s)-Methyl-PGP.^ (IId)
Durch Hydrolyse von 159 mg der Verbindung IX^ wurden
67 mg der gewünschten Verbindung (Ausbeute 61 yo) als farbloses
Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,28» Infrarotabsorptionen (ohne
Lösungsmittel): 3300, 2950 bis 2850, bis 2400, 1705, 1460, 1380, 1030 und 980 cm""1. Kernmagnetische Resonanz (CDCl5-
? 0 9 8 A 8 / 1 2 2 9
Lösung) β $ 5*72 bia 5,15 (6H), 4,20 bis 3,85 (3H) und 1,00
bis 0,82 (6H) β
Berechnet für G21H38O5J 68,11 10,27
Gefunden: 68,25 10,41
Optische Drehung B-J^ = -H,6° (0 = 0,238 in Äthanol).
15,16-Dimethyl-PGF1a (IIf)
Durch Hydrolyse von 1,6 g der Verbindung IX^ in der oben
"beschriebenen Weise wurden 250 mg der gewünschten Verbindung (Ausbeute 23$) als farbloses öl erhalten.
Dünnsehichtchromatographie (Lösungsmittel 0): Rf-Wert 0,45.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3300, 2950 bis 2850, bis 2400, 1705, 1460, 1380, 1030 und 980 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (0®01,-Lösung) u : 5,85 bis 5,52
(2H), 5,34 bis 4,90 (4H), 4,21 bis 3,89 (3H), 1,10 bis 0,75 (6H).
Berechnet für C22H40°5! 68,75 10,42
Gefunden: 68,77 10,26
16,16-Diraethyl-PGI1.,ff (II )
Durch Hydrolyse von 363 mg der Verbindung IX„ in der oben
beschriebenen Weise wurden 165 mg der gewünschten Verbindung (Ausbeute 65$) als farbloses Öl erhalten.
Dünnsehichtchromatographie (Lösungsmittel O):Rf-Wert 0,46.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 2300, 1705, 1450, 1400, 1240, 1160, und 1020 cm"1.
Kernmagnetiache Resonanz (ODC1,-Lösung) 6: 5,76 bis 5,52
(2H), 5,20 bis 4,78 (4H), 4,21 bis 3,78 (3H),1,13 Ms 0,70 (9H).
Berechnet für O22H40O5: 68,75 10,42
Gefunden: 68,96 10,58
209848/1223
— oU —
Durch Hydrolyse von 496 mg der Verbindung IX^ in der oben
beschriebenen Weise wurden 153 mg der gewünschten Verbindung '(Ausbeute 45$) als farbloses öl erhalten.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C):Rf-Wert 0,41. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3300, 2950 bis
2850, bis 2400, 1705, 1460, 1380, 1030 und 980 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) 6 : 5,86 bis 5,12
(6H), 4,21 bis 3,87 (3H), 1,05 bis 0,82 (6H).
Berechnet für ^oz^A-0^5''
Gefunden:
Beispiel 7 Synthese von H-Me thy 1-PGE1 (IV&)
| C | H |
| 68,75 | 10,42 |
| 68,98 | 10,36 |
In 80 ml Äther wurden 2,14 g der Verbindung IX„ gelöst.
ta.
Zur Lösung wurden 80 ml einer Chromsäurelösung (hergestellt
durch Auflösen von 3", 2 g Chromtrioxyd, 10,8 g Mangansulfat und 3,56 ml Schwefelsäure in Wasser, mit dem
die Gesamtmenge auf 80 ml aufgefüllt wurde) gegeben. Das Geraisch wurde 3 Stunden kräftig gerührt, während mit Eis
gekühlt wurde» Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Äther verdünnt und getrennt. Die. wässrige Schicht wurde
mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurde« vereinigt, mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Schicht nicht mehr
gelb gefärbt war, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde
in 40 ml eines Gemisches von Essigsäure, V/asser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst. Die lösung wurde 3 Stunden
bei 400C gerührt und in 300 ml Eiswasaer gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 70 g Kieselgel unter Verwendung
eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (2:3) als Elutionsmittel chroraatoßraphiert. Wenn die daa 14-MethyI-enthaltenden
!Fraktionen unter vermindertem Druck
209848/1229
eingeengt wurden, kristallisierten aie. Das wurde aus Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert, wobei
531 mg (50$) Produkt als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt
124 bis 125,50O erhalten wurden. Dünnsohichtchromatographie
(lösungsmittel C): Rf-Wert 0,61. Infrarotabsorptionen
(KBr-Scheibe): 3350, 2950 bis 2860, bis 2500, 1740, 1705, 1460, 1400, 1240, 1160 und 1020 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CD5SOCDj-LOsung)
<5 : 5,30 bis 5,16 (1H=C-H), 4,08 bis 3,70 (2H, O-C-H), 3,60 bis 3,05
(3H, OH) und 2,80 bis 2,58 (1H, C10ß-H).
Elementaranalyse:
Berechnet für CpiH36^5:
Gefunden:
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
16-Me thy 1-PGE1 (IV,)
| C | 48 | 9 | H |
| 68, | 36 | 9 | ,78 |
| 68, | ,84 | ||
In 30 ml Äther wurden 887 mg der Verbindung IX^ gelöst.
Zur Lösung wurden 30 ml einer Chromsäurelösung (gleiche Zusammensetzung wie in Beispiel 7) gegeben. Das Gemisch
wurde 2 Stunden bei 0° bis 50C kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt wurde in 22 ml eines
Gemisches von, Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(65:35:10) gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 36 bis 380C gerührt. Die Nachbehandlung durch Hydrolyse wurde
auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise durchgeführt. Pur die Säulenchromatographie wurden 25 g Kieselgel verwendet.
Zunächst wurde zur Entfernung des Nebenprodukts mit 300 ml Cyclohexan-Äthylacetat eluiert. Dann wurde mit
Cyclohexan-Äthylacetat (2:1) eluiert. Der Ablauf wurde
in Fraktionen von je 15 ml abgenommen. Die 25o bis 33.
Fraktion wurden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 301 mg 16-Me^yI-PGE1-A (Ausbeute 51$)
erhalten wurden. Aus der 40. bis 65.Fraktion wurden 63 mg
16-Met 1IyI-PGE1-B (Ausbeute 11$) erhalten. Beide Produkte
209848/1229
waren farblose ölige Substanzen. Dünnschichtchromatographie (lösungsmittel D): der Rf-Wert betrug 0,47 für
16-Methy 1-PGB1-A und 0,40 für lö-Methyl-PGE^B.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel):' 3350, 2930, 2850, bis 2300, 1740, 1710, 1460, 1240, 1160, 1080, 1030*
—1
und 975 cm für beide Verbindung A und B. Kernmagnetische Resonanz (CDOl5-LOsung): S 16-Methy1-PGE1-A: 5,73 bis
5,52 (2H), 5,10 bis 4,75 (3H), 4,20 bis 3,84 (2H), 2,92 bis 2,60 (1H) und 1,03 bis 0,79 (6H); 16-Me^yI-PGE1-B:
5,78 bis 5,52 (2H), 5,00 bis 4,62 (3H), 4,24 bis 3,87 (2H), 2,90 bis 2,64 (1H) und 1,00 bis 0,85 (6H).
| Elementaranalyse: | C | H |
| Berechnet für 0Pi^o0S' | 68,48 | 9,78 |
| Gefunden: 16-Methyl-PGE-L-A: | 68,41 | 9,78 |
| 16-Methyl-PGEj^-B: | 68,50 | 9,81 |
(Hierin war 16-Methy1-PGE1-A die Verbindung 16-Methyl-15
6Pi-PGE1 und 16-Me^yI-PGE1-B die Verbindung 16-Methyl-PGE1.)
Auf die oben beschriebene Weise wurden 1,668 g der Verbindung IX oxydiert und hydrolysiert, wobei 567 mg
16(R)-Methyl-PGE1 (Ausbeute 50$) als farbloses Öl erhalten
wurden. Infrarotabsorptioaen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 2300, 1740, 1705, 1460, 1240,
1160, 1080, 1030 und 975 cm . Kernmagnetische Resonanz (CDCl3-LoSung) Si 5,72 bis 5,50 (2H), 5,25 bis 4,85
(3H), 4,20 bis 3,86 (2H), 2,92 bis 2,58 (1H) und 1,05 bis 0,78 (6H).
Berechnet für O21H56O5? 68,48 9,78
Gefunden: 68,32 9,86
Optische Drehung JjHJ^ = -44,8° (C = 0,592 in Äthanol).
209848/1229
(IVd)
Auf die oben beschriebene Weise wurden 4,48 g der Verbindung IXd oxydiert und hydrolysiert, wobei 2,14 g
16(S)-Me^yI-PaE1 (Ausbeute 72$) als farbloses Öl erhalten
wurden. Dünnschiohtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,44. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel)?
3400, 2950 bis 2850, bis 2350, 1740, 1705, 1460, 1405,
1240, 1160, 1020 cm" . Kernmagnetische Resonanz (CDCT5-Lösung)
5 : 5,70 bis 5,50 (2H), 5,41 bis 5,05 (3H), 4,15 bis 3,86 (2H), 2,96 bia 2,60 (1H) und 1,00 bis 0,81
(6H).
Berechnet für O21H56O5: 68,4 9,78
Gefunden: 69,73 9,91
Optische Drehung ß.J^ = -53,4° (0 = 0,608 in Äthanol).
(IYe)
Auf die oben beschriebene Weise wurden 893 mg der Verbindung IX0 oxydiert und hydrolysiert, wobei 397 mg der
gewünschten Verbindung (Ausbeute 64$) als farbloses öl
erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0J50. Infrarotabsorptionen (ohne
Lösungsmittel): 3350, nahe 2900, bis 2300, 1740, 1705, 1460, 1400, 1240, 1160 und 1020 cm" . Kernmagnetische
Resonanz (CDCl5-LoSung) δ : 5,70 bis 5,52 (2H), 5,40
bis 5,12 (3H), 4,24 bis 3,92 (2H), 2,90 bis 2,58 (1H) und 0,98 bis 0,78 (6H).
Bereohntt für °21H36°5:
Gefunden:
15,16-DiOIe^yI-PoE1 (IVf)
In der oben beschriebenen Weise wurden 2,2 g der Verbindung IXf oxydiert und hydrolysiert, wobei 75 mg 15,16-Ditnethy
1-PGE1 erhalten wurden (Ausbeute
209848/1229
| C | H |
| 68,48 | 9,78 |
| 68,53 | 9,78 |
Dünnschiehtchromatographie (lösungsmittel C): Rf-Wert 0,60.
Infrarotabsorption (ohne Lösungsmittel): 3330, 2960 bis 2850, bis 2300, 1740, 1710, 1460, 1375, 1245, 1160, 1060
und 980 cm . Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-lösung) δ :
5,90 bis 5,55 (2H), 5,40 bis 5,00 (3H), 4,36 bis 3,92 (1H), 2,95 bis 2,58 (1H), 1,00 bis 0,75 (6H).
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C22H58O5: 69,11 9,95
Gefunden: 69,00 9,87
16,16-Dimethyl-PGE-, (IV )
■ι ι ■ ι Ii mi 1 ■ ι ι μ ι .1 ■ 1 ■ ■ ■ ■ - T- ■ ■ **M
fiiuf die oben beschriebene Weise wurden 1,92 g der Verbindung
IX oxydiert und hydrolysiert, wobei 827 mg 16,16-Dimethyl-PGE-L (Ausbeute 62$) als farbloses Öl erhalten
wurden. Dünnschichtchromatographie (lösungsmittel C): Rf-Wert 0,60. Infrarotabsorptionen (ohne lösungsmittel):
3350, 2950 bis 2850, bis 2300, 1740, 1705, 1460, 1240, 1160, 1080, 1030 und 975 cm . Kernmagnetische Resonanz
(CDC15-Lösung) 6 i 5,80 bis" 5,20 (5H), 4,25 bis 3,75
(2H), 2,74 (1H) und 1,10 bis 0,80 (9H). Elementaranalyse: C H
Berechnet für C22H28O5: 69,11 9,95
Gefunden: ■ 69,02 10,00
In der oben beschriebenen Weise wurden 2,78 g der Verbindung IX^ oxydiert und hydrolysiert, wobei 1,35 g
16-AtI^yI-PGE1 (Ausbeute 67$) als farbloses öl erhalten
wurden. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2850, bis 2350, 1740, 1710, 1460, 1405,
1240, 1160 und 1020 cm"" . Kernmagnetische Resonanz (CDCl3-LOsung)
<5 : 5,76 bis 5,30 (5H), 4,20 bis 3,86 (2H), 2,75(1H) und 1,04 bis 0,65 (6H).
Berechnet für G22H38°5i 69,11 9,95
Gefunden: 69,02 10,00
209848/1229
15-Methy1-PGE1 (IV.)
In der oben beschriebenen Weise wurden 930 mg der Verbindung IX., oxydiert und hydrolysiert, wobei 314 mg
15-Methyl-PGE-, (Ausbeute 49$) als farbloses Öl erhalten
wurden«, Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D)·:
Rf-Wert 0,44. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3330, 2960 bis 2850, bis 2300, 1740, 1710, 1460, 1375,
1245, 1160, 1060 und 980 cm . Kernmagnetische Resonanz (CDOl3-LOsung) Si 5,85 bis 5,52 (2H), 5,20 bis 4,85 (3H),
4,28 bis 3,95 (1H) und 2,90 bis 2,62 (1H). Elementaranalyse: 0 " H
Berechnet für O21H56O5: 68,48 9,78
Gefunden: 68,46 9,79
16(R)-Methyl-15-6Pi-PGE1 (IVk)
In der oben beschriebenen Weise wurden 2,14 g der Verbindung IX^ oxydiert und hydrolysiert, wobei 624 mg der
gewünschten Verbindung (43$) als farbloses Öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D):
Rf-Wert 0,46. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2930 bis 2850, bis 2300, 1740, 1710, 1460, 1240,
1160, 1080, 1030 und 980 cm· Kernmagnetische Resonanz (CDCl3-LoSung) S: 5,75 bia 5,55 (2H), 5,00 bis 4,67 (3H),
4,22 bis 3,85 (2H), 2,90 bis 2,63 (1H) und 1,03 bis 0,84 (6H).
Berechnet für C21H36O5: 68,48 9,78
Gefunden: 68,61 9,90
16(S)-Methyl-15-6Pi-PGE1
In der oben beschriebenen Weise wurden 2,10 g der Verbindung IX1 oxydiert und hydrolysiert, wobei 953 mg der
gewünschten Verbindung (Ausbeute 67$) als farbloses Öl
erhalten wurden. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2850, bis 2300, 1740, 1705,Ί460, 1405,
1240, 1160 und 1020 cm. Kernmagnetische Resonanz
209848/1229
(CDC1,-Lösung) S: 5,70 bis 5,15 (5H), 4,20 bis 3,90
(2H), 2,96 bia 2,60 (1H) und 0,98 bis 0,83 (6H), Elementaranalyse: C H
Berechnet für C21H36O5: 68,48 '. 9,78
Gefunden: 68,66 9,89
Beispiel 8 Synthese von 16-Methyl-PGA. (VI J
JL el
In- 10 ml 90$iger wässriger Essigsäure wurden 140 ml
16-Methyl-PGE, gelöste Die Lösung wurde 16 Stunden bei
6O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an 10 g Kieselgel chromatographiert. Mit Cyclohexan-Äthylacetat
(8:2) wurde 16-Methy1-PGA1 eluiert. Die
Ausbeute betrug 107 mg (80$). Das Produkt war farblos und
ölig. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,64. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel):
3400, 2930, 2850, bis 2400, 1710, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040 bis 1020 und 980 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) <5: 7,60 bis 7,45 (1H, C11-H), 6,42
bis 5,95 (1H, C10-H), 5,78 bis 5,52 (2H, =C-H), 5,21 bis 4,90 (2H, 0-H), 4,22 bis 3,88 (1H, 0-C-H), 3,35 bis
3,14 (1H, C12-H) und 1,00 bis 0,85 (6H, CH3).
Berechnet für C21H34O4: 72,00 9,71
Gefunden: 72,10 9,72
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
209848/1229
52 mg 16(R)-Methyl-PGA, wurden in der gleichen Weise aus
70 mg 16(R)-Methy1-FGE1 erhalten (Ausbeute 77%). Das Produkt
war ein farbloses öl.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,64.
Infrarot ab Sorptionen (ohne Lösungsmittel): 34-00, 2930
bis 2400, 1710, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040 bis 1020
und 980 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (0D01,-Lösung) c5: 7,56 bis 7*4-3
(1H), 6,40 bis 5,90 (1H), 5,70 bis 5,50 (2H), 5,37 bis 4,91 (2H), 4,20 bis 3,87 (1H), 3,32 bis 3,12 (IH) und
1,00 bis 0,79 (6H).
| Elementaranalyse: | H34O4: | σ | H |
| Berechnet für Ö2^ | 72,00 | 9,71 | |
| Gefunden: | (vid) | 72,14 | 9,75 |
| 16(S)-Me^yI-PGA1 | |||
52 mg 16(S)-Methyl-PGE., wurden in der oben beschriebenen
Weise behandelt, wobei 37 mg 16(S)-Me^yI-PGA1 (Ausbeute
71%) als farbloses öl erhalten wurden.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,63«
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2860,bis 2400, I705, 1590, 1460, 1140, 1080 und
1030 cm""1.
Kernmagnetische Resonanz (GD01,-Lösung) 6: 7,56 bis
7,41 (1H), 6,42 bis 5,95 (1H), 5,71 bis 5,50 (2H), 5,50 bis 5,15 (2H), 4,20 bis 3,90 (1H), 3,35 bis 3,12 (1H)
und 1,00 bis 0,87 (6H).
| Elementaranalyse: | JL 6 | 0 | H |
| Berechnet für 0^^H^4O4: | 72,00 | 9,71 | |
| Gefunden: | 72,11 | 9,74· | |
50 mg 1?-Methyl-PGE1 wurden in der gleichen Weise behandelt,
wobei 28 mg 17-Methy1-PGA1-A und 9 mg 17-Methyl-
2098*8/1229-
PGA-,-B erhalten wurden (Ge samt ausbeute 78%) · Die Verbindungen
A und B hatten die Form eines gelblichen Öls. DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel D): Ef-Wert 0,66
für 17-Methy1-PGA1-A und 0,56 für 17-Methyl-PGA^B.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 17-Methyl-PGA,-A:
3400, 2960 bis 2860, bis 2400, 1710, 1590, 1460, 1200,
1080, 1020 und 980 cm"1; 17-Methy1-PGA1-B: 3400, 2960
bis 2860, bis 2400, 1710, 1590, 1460, 1140, 1080 und 1030 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (ODCl,-Lösung) O: 17-Methyl-PGA1-A:
7,56 bis 7,43 (1H), 6,40 bis 5,94 (1H), 5,77 bis 5,56 (2H), 5,31 bis 4,96 (2H), 4,21 bis 3,92 (1H), 3,36
bis 3,92 (1H), 3,36 bis 3,11 (1H) und 1,05 bis 0,87 (6H)}
17-MeWIyI-PGA1-B: 7,56 bis 7,39 (1H), 6,42 bis 5,93 (1H),
5,71 biB 5,49 (2H), 5,30 bis 5,00 (2H), 4,20 bis 3,88 (1H), 3,55 bis 3,17 (1H) und 1,00 bis 0,89 (6H).
Elementaranalyse: Berechnet für Og/j
Gefunden: 17-Methyl-PGA^A ·
17-Methyl-PGA^B
(Hierin war 17-Methyl-PGA^A die Verbindung 17-Methyl-15-epi-PGAx
und 17-Methy1-PGA1-B die Verbindung 17-Methyl-PGA1.)
16,16-Dimethyl-PGAj^ (VIg)
70 mg 16,16-Dimethyl-PGE·, wurde in der oben beschriebenen
Weise behandelt, wobei 34 mg 16,16-Dimethyl-PGA.j^ (Ausbeute
54%) als farbloses öl erhalten wurden.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C): Rf-Wert 0,77·
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850, bis 2400, I710, I58O, 1450, 1240, 1080, 1040 bis
1020 und 980 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDOl,-Lösung) ό: 7,52 (1H),
6,15 (1H), 5,70 bis 5,52 (2H), 5,22 bis 4,80 (2H), 4,20 bis 3,78 (1H), 3,36 bis 3,17 (1H) und 1,02 bis 0,72 (9H).
209848/1229
| C | H |
| 72,00 | 9,71 |
| 72,02 | 9,71 |
| 71,94 | 9,69 |
Elementaranalyse: Berechnet für Ορο·
Gefunden:
| ,53 | 2221301 | |
| 0 | ,40 | H |
| 72 | 9,89 | |
| 72 | 9,74 | |
| 0 | 53 | H |
| 72, | 69 | 9,89 |
| 72, | 9,73 | |
95 mg 16-lthyl-PGE-, wurde in der gleichen Weise behandelt,
wobei 40 mg 16-ItIIyI-PGA1 (Ausbeute 44%) als gelbliches
Öl erhalten wurden.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel G): Rf-Wert 0,76.
InfrarotabSorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960
bis 2860, bis 2400, 1705, 1580, 1460, 1140, 1080 und
1030 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (ODCl^-Lösung) 0: 7,57 bis
7,43 (1H), 6,40 bis 5,93 (1H), 5,76 bis 5,55 (2H), 5,30 bis 4,96 (2H), 4,20 bis 3,90 (1H), 3,35 bis 3,10 (1H)
und 1,05 bis 0,87 (6H).
Elementaranalyse: Berechnet für OopH^gO^:
Gefunden:
15-Methyl-PGA1 (VI.)
100mg 15-Methyl-PGE-^ wurden in der gleichen Weise behandelt,
wobei 74 mg 15-Methyl-PGA^^ (Ausbeute 77%) als farbloses
Öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,61.
InfrarotabSorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950
bis 2860, bis 2300, 1710, 1580, 1450, 1380, 1240, 1160, 1080, 1040 und 980 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (GD01,-Lösung) o: 7,64 bis
7,47 (1H), 6,37 bis 5,94 (1H), 5,71 bis 5,55 (2H), 5,10 bis 4,75 (2H), 3,33 bis 3,14 (1H) und 1,00 bis 0,85 (3H).
Elementaanalyse: Berechnet für Ορ,,Η,^Ο^:
Gefunden:
| C | H |
| 72,00 | 9,71 |
| 72,03 | 9,70 |
209848/1229
16(E)-Methyl-15-6Pi-
44 mg 16(R)-Methyl-15-epi-PGEl wurden in der gleichen
Weise behandelt, wobei 19 mg der gewünschten Verbindung
(Ausbeute 45%) als gelbliches öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Ef-Wert 0,66«
InfrarotabSorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960
bis 2860, bis 2400, I7IO, I58O, 1450, 1240, 1080, 1040
bis 1020 und 980 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (ODG1,)-Lösung) i5: 7»56 bis 7»43
(1H), 6,41 bis 5,90 (1H), 5,70 bis 5,51 (2H), 5,32 bis
4,90 (2H), 4,20 bis 3,87 (1H), 3,32 bis 3,12 (1H) und
1,00 bis 0,80 (6H).
Elementaranalyse: Berechnet für C^H^O^,:
Gefunden:
16(S)-Methyl-15-6Pi-PGA1
| σ | H |
| 72,00 | 9,71 |
| 71,81 | 9,62 |
43 mg 16(S)-Methyl-15-epi-PGE-| wurde in der gleichen Weise
behandelt, wobei 24 mg der gewünschten Verbindung (56%) als farbloses öl erhalten wurden.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,65·
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2850, bis 2350, I7IO, I58O, 1460, 1380, 1240, 1160,
1080, 1040 und 980 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (ODC1,-Lösung) S: 7,58 bis 7,41
(1H), 6,42 bis 5,95 (1H), 5,70 bis 5,50 (2H), 5,45 bis
5,10 (2H), 4,20 bis 3,90 (1H), 3,35 bis 3,12 (1H) und
1,00 bis 0,85 (6H).
Elementaranalyse: Berechnet für Ο^Η,^Ο^:
Gefunden:
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Derivate unter Verwendung von PG-Analogen als
Ausgangsmaterialien.
209848/1229
| C | H |
| 72,00 | 9,71 |
| 72,06 | 9,80 |
Beispiel 9 Synthese von 14-Methyl-PGiU-isobutylester
Eine frisch hergestellte Ätherlösung von Diazoisobutan wurde zu 30 mg 14-Methyl-PGFp_. gegeben. Das Gemisch wurde
5 Minuten der Reaktion bei 0 0 überlassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch
Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel gereinigt. Das reine gewünschte Produkt wurde mit Oyclohexan-Äthylacetat
(4:6) eluiert. Die Ausbeute betrug 26 mg (76%). Das Produkt war farblos und ölig.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel 0): Rf-Wert 0,50.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3360, 2950
bis 2860, 1740, 1460, 1380, 1245, 1170, IO5O und 970 cm"1.
| Elementaranalyse: O | für G25H44O5: 70,75 | Beispiel 10 | H | 38 |
| Berechnet | 70,61 | von 16,16-Dime thyl-PGE-^-heptyle ster | 10, | 32 |
| Gefunden: | 10, | |||
| Synthese | ||||
Eine frisch hergestellte Ätherlösung von Diazoheptan wurde zu 120 mg 16,16-Dimethyl-PGE, gegeben, bis die
hellgelbe Farbe nach einer Rührdauer von 2 bis 3 Minuten bei O0O nicht mehr verschwand. Das überschüssige Diazoheptan
wurde mit einer Lösung von verdünnter Essigsäure in Äther zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an 20 g Kieselgel unterworfen, wobei
Gyclohexan-Äthylacetat (6:4) als Elutionsmittel verwendet wurde und 114 mg des reinen gewünschten Produkts als
farbloses ölige Substanz (Ausbeute 75%) erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,74.
InfrarotabSorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960
bis 2860, 1740, 1460, 1380, 1340, 1250, 1160 und 9.80 cm""1.
209848/1229
| 60 | 2221 | 301 | |
| σ | W- | H | |
| 72. | 10,85 | ||
| 72, | 10,88 | ||
Elementaranalyse:
Berechnet für σ29Η52°5ί
Gefunden:
Ester von analogen PG-Verbindungen werden mit Diazoalkanen
in der in Beispiel 9 und 10 beschriebenen Weise
hergestellt. Die Ausbeuten und physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser Ester sind in der folgenden
Tabelle genannt.
Tabelle genannt.
20984S/1229
Verb indungen
Ausbeute Eigenschaften Infrarotabsorptionen *
(ohne Lösungsmittel) cm"
Elementar anal-yse
Berechnet Gefunden
16(E)-Methyl-PGEp- 60% decylester
16(S)-Methyl-PGEl- 65%
heptylester
16(S)-Methyl-PGA2Ä 81%
decylester
16(S)-Methyl-PGFp - 79% isobutylester
15,16-Dimethyl-PGEpheptylester
* 75%
16-ithyl-PGAp- 68% decylester
farblos und ölig
dto.
gelblich und ölig
3370, 2950, bis 2850,
172W, 1460, 1380, 1245,
1170, 1080 und 975
3400, 2950 bis 2850,
1740, 1460, 1380, 1240,
1160, 1075 und 970
3450, 2930, 2840, 1740,
1705, 1590, 1460, 1380,
1250, 1180 und 980
3400, 295O bis 2850, 172W,
1450, 1380, 1250, 1170, 1050 und 980
3400, 2950 bis 2850, 1740,
1460, 1380, 1250, 1160,
1080, 1030 und 975
3450, 2940 bis 2860, 17^-0,
1705, 1570, 1460, 1375,
1250, 1175 und 980
C: 73,52% 0: 73,71% H: 10,67% H: 10,80%
| O: 72,10% H: 10,73% |
C: H: |
72,31% 10,79% |
72,95% 10,41% |
| C: 76,23% H: 10,25% |
G: H: |
76,35% 10,13% |
|
| C: 70,75% H: 10,38% |
C: H: |
70,61% 10,45% « |
|
|
vD
VN |
|||
| C: 72,80% H: 10,46% |
C: H: |
0: 77,42% G: 77,31% H: 9,66% H: 9,56%
Beispiel 11 Synthese von löjiö-Dimethyl-PGEU-p-chlorphenylester
80 mg lö^e-Bimethyl-PGEj^ wurden in 10 ml Chloroform
gelöst. Zur Lösung wurden 80 mg Dxcyclohexylcarbodiimid ' gegeben, während mit Eis gekühlt wurde. Das Gemisch wurde
45 Minuten unter Kühlung mit Eis gerührt, mit 800 ml p-Ghlorphenol und 0,4 ml wasserfreiem Pyridin versetzt,
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Cyclohexan verdünnt und der Säulenchromatographie an 20 g
Kieselgel unterworfen. Das Nebenprodukt wurde zunächst mit Oyclohexan-Äthylacetat (4:1) eluiert, worauf 66 mg
16,16-Dimethyl-PGE,-p-chlorphenylester mit Cyclohexan-Äthylacetat
(1:1) eluiert wurden. (Ausbeute 60%). Das Produkt war eine farblose ölige Substanz.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 34-00, 3030, 2920, 2850, 1740, 1490, 1195, 1130, 1080 und 1020 cm""1.
| Elementaranalyse: | σ | H |
| Berechnet für C28H^1O5O] | L: 68,15 | 8,32 |
| Gefunden: | 68,03 | 8,21 |
Weitere Alkylester und substituierte Phenylester und Thiolester von analogen PG-Verbindungen werden auf die
in Beispiel 11 beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 12
Synthese von 16(S)-Methyl-PGE2-9-carboäthoxy-nonylester 157,9 mg 16(S)-Methyl-PGE2 wurden in 2 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5,2 mg Triäthylamin und 62 mg Pivaloylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde I5 Minuten bei O0O gerührt. Nach Zusatz von 303 mg 9-Carboäthoxynonylalkohol und 0,6 ml Pyridin wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser gut gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abge-
Synthese von 16(S)-Methyl-PGE2-9-carboäthoxy-nonylester 157,9 mg 16(S)-Methyl-PGE2 wurden in 2 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5,2 mg Triäthylamin und 62 mg Pivaloylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde I5 Minuten bei O0O gerührt. Nach Zusatz von 303 mg 9-Carboäthoxynonylalkohol und 0,6 ml Pyridin wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser gut gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abge-
209848/1229
dampft und der Rückstand der Säulenchromatographie '
an 20 6 Kieselgel unterworfen. Zunächst wurden Pivaloylchlorid
und Pyridin mit Cyclohexan-Äthylacetat (8:2) eluiert, worauf 137 mg des Esters mit Oyclohexan-Äthylacetat
(1:1) eluiert wurdea. Ausbeute 53%· Dünnschichtchromatographie (wobei die obere Schicht aus
einem Gemisch von Äthylacetat, Isooctan, Essigsäure und Wasser (90:50:20:100) bestand (Lösungsmittel F)):
Rf-Wert 0,56.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930,
2850, 1740, 1460, 1375, 1340, 1250, 1160 und 980 cm"1.
| Elementaranalyse: | σ | H |
| Berechnet für G**&cßO„: | 70,21 | 9,93 |
| Gefunden: | 70,39 | 9,80 |
Ester von analogen PG-Verbindungen wurden in der gleichen Weise hergestellt.
Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung von 16(S)-Methyl-PGE2-alkohol.
Synthese von 4a-Hydroxy-2a-(6'-carbomethoxy-2·-cishexenyl)-5ß-(5'a-hydroxy-4'(S)-methyl-1'-trans-octenyl)-cyclopentanonoxim
(XTII) (16(S)-Methyl-PGE2-methylester-
oxim)
Eine frisch hergestellte Lösung von Diazomethan in Äther wurde zu 444 mg 16(S)-Methyl-PGE2 gegeben, bis die Schaumbildung
aufhörte. Unmittelbar anschließend wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in
3,6 ml Methanol gelöst und mit 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid
und 0,77 g Natriumacetat in 7,2 mi eines Gemisches von Methanol und Wasser (1:1) gegeben. Das Gemisch
wurde 16 Stunden bei 250O gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 60 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
209848/1229
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an 25 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches
von Gyclohexan und Äthylacetat (3J2) als EIutionsmittel
gereinigt, wobei 303 g reines Oxim (Ausbeute 81,9%) erhalten wurden.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel F): Rf-Wert 0,47.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel F): Rf-Wert 0,47.
Synthese von 4a-Hydroxy-2a-(7l-hydroxy-2'-cis-heptenyl)-3ß-(3'a-hydroxy-4'(S)-methyl-1·-trans-octenyl)-cyclo-
pentanonoxim (XVIII)
126 mg Lithiumaluminiumhydrid wurden in 30 ml Äther suspendiert.
Der Suspension wurden 303 mg der Verbindung
XVII in 15 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und
Äther (1:1) tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurden 5 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser unter Kühlung mit Eis zugetropft. Das Gemisch wurde
auf Raumtemperatur erwärmt und 10 Minuten gerührt. Die Fällung wurde äbfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingeengt. Die Ausbeute betrug 218 mg
(99%).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel F): Rf-Wert 0,35·
InfrarotabSorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 3020
bis 2860, 1670, 1460, 1380, 1250, 1080, I050 und 975 cm"1.
Synthese von 4a-Hydroxy-2a-(7'-hydroxy-2-cis-heptenyl)-3'ß-(3'a-hydroxy-4l(S)-methyl-1
'-
278 mg der Verbindung XVIII wurden in 13 ml 90#iger Essigsäure
gelöst. Die Lösung wurde auf O0C gekühlt, mit
2,7 ml einer wässrigen 10#igen Natriumnitritlösung versetzt
und 1 Stunde bei O0C gerührt· Nach Zusatz von
2,7 ml einer wässrigen 10%igen Natriumnitritlösung wurde
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in 70 ml Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat
209848/1229
| σ | 59 | I | 25 |
| 71, | 82 | 10, | 40 |
| 71, | 10, | ||
-97- 22213Ö1
neutralisiert und mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde mit einer wässrigen Natriumcarbonat lösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie
an 15 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat als Elutionsmittel
unterworfen, wobei 80 ml reiner 16(S)-Methyl-PGE2-alkohol
als gelbliche ölige Substanz erhalten wurden (Ausbeute 3O3Zo)
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel F): 0,24 Rf-Wert. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 3020 bis
2850, 1740, 1450, 1380, 125O1 1160, 1075 und 975 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für GpiH36^4:
Gefunden:
Auf die in den Beispielen 13 bis I5 beschriebene Weise
wurden andere Alkohole der PG-Analogen vom PGE-Typ oder
PGA-Typ hergestellt.
BeisT)iel 16 Herstellung von 16-Äthyl-dihydro-PGE,.
In 10 ml Äthanol wurden 23 mg Platinoxyd suspendiert. Nach vollständiger Verdrängung der Luft durch Wasserstoff
wurde 16-Äthyl-PGE, in 3 ml Äthanol zugesetzt.
Dann wurde Wasserstoff eingeführt und die katalytische Reduktion bei Raumtemperatur 3 Stunden bei Normaldruck
durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde der Säulenchromatographie an 5 6 Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat
(2:3) als Elutionsmittel unterworfen, wobei 60 mg 16-Äthyl-dihydro-PGE-, als farblose ölige Substanz erhalten
wurden(Ausbeute 86%).
Dünnschichtchromatographie (an einer mit AgNO, impräg-.
nierten Dünnschicht aus Kieselgel und mit einem Gemisch von Äthylacetat, Isooctan, Essigsäure und Wasser »
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| C | ,75 | H | 42 |
| 68 | ,86 | 10, | 63 |
| 68 | 10, | ||
-98- 22213Ö1
110:30:20:100 als obere Schicht): Rf-Wert 0,52. Der Rf-Wert von 16-AtIIyI-PGE1 betrug 0,45.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2860, bis 2400, 1740, I705, 1460, 140$, 1380, I25O,
1160, 1080 und IO5O cnT1.
ψ Elementaranalyse:
Berechnet für C2q]
Gefunden:
Auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise wurden andere Dihydroverbindungen von PG-Analogen hergestellt.
Beispiel 17
Herstellung des Zinksalzes von 16(R)-Methy1-PGA2 In 3 ml einer 50%igen wässrigen Methanollösung wurden 30,2 mg (0,0868 mMol) 16(R)-Methy1-PGA2 gelöst. Nach Zusatz von 8,6 mg (0,0868 mMol) Zn(OH)2 wurde 1 Stunde bei 3O0C gerührt. Eine geringe Menge einer unlöslichen Substanz wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, webei 32 mg des Zinksalzes von 16(R)-Methy1-PGA2 als wachsartige Substanz erhalten wurden (Ausbeute 83%).
Herstellung des Zinksalzes von 16(R)-Methy1-PGA2 In 3 ml einer 50%igen wässrigen Methanollösung wurden 30,2 mg (0,0868 mMol) 16(R)-Methy1-PGA2 gelöst. Nach Zusatz von 8,6 mg (0,0868 mMol) Zn(OH)2 wurde 1 Stunde bei 3O0C gerührt. Eine geringe Menge einer unlöslichen Substanz wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, webei 32 mg des Zinksalzes von 16(R)-Methy1-PGA2 als wachsartige Substanz erhalten wurden (Ausbeute 83%).
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2850, 1710, 1630, 1590, 1445, 1410, I36O, 1180, 1060,
1030 und 975 cm""1.
| Elementaranalyse | • • |
G | ,40 | H |
| Berechnet für C^ | 2H62O8Zn: | 66 | ,63 | 8,17 |
| Gefunden: | 66 | 8,32 | ||
| Beispiel | 18 | |||
| Herstellung des | Calciumsalzes | von | 16-ItIIyI-PGA1 | |
In 10 ml 50%igem wässrigem Methanol wurden 327 mg
(0,0897 mMol) 16-AtIIyI-PGA1 gelöst. Nach Zusatz von
6,4 mg (0,0897 mMol) Ca(OH)J zur Lösung wurde 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Eine geringe Menge einer unlöslichen Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat
209848/1229
unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 52 mg des
Calciumsalzes von lo-Athyl-PGA/j (Ausbeute 82%) als braunes
Pulver erhalten wurden.
Infrarotabsorptionen (KBr-Scheibe): 5330, 2920, 2850,
1695, 1640, 1590 bis 1550, 1450 bis 1410, II90, I050
und 970 cm"1.
| Elementar analyse | C | 9,14 |
| Berechnet für C^, | 4H70O8Ca: 68,95 | 9,02 |
| Gefunden: | 69,10 | |
| Beispiel 19 | von 15,16-Dimethyl- | |
| Herstellung des | Triäthanolaminsalzes | |
In 5 ml Methanol wurden 35,6 mg (0,0955 mMol) 15,16-Dimethyl-PGEj^
gelöst. Nach Zusatz von 13,9 mg (0,0955 mMol) Triethanolamin in 3 ml Methanol wurde die Lösung 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat
gewaschen, wobei 43 mg des Triäthanolaminsalzes
von 15,16-Dimethyl-PGEj^ als hellgelbes Pulver erhalten
wurden (Ausbeute 87%)·
Infrarotabsorptionen (KBr-Scheibe): 3500, 2920, 2840
bis 2100, 1740, 1560,1460, 1400, 1160, 1100, 1080, 1055, 1010, 970 und 920 cm"1.
Elementaranalyse: Berechnet für C28H1-XOgN):
Gefunden:
Auf die in den Beispielen 17 bis I9 beschriebene Weise
wurden Salze von Metallen oder organischen Aminen mit den PG-Analogen hergestellt.
Beispiel 20 Einschlußverbindung von 16(R)-Methyl-PGE2 mit Cyclodextrin
495 mg ß-Cyclodextrin wurden in 11,1 ml Wasser unter
209848/1229
| G | H |
| 65,28 | 9,98 |
| 65,44 | 10,15 |
Erhitzen gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von
31,32 mg 16(R)-Methyl-PGE2 in 0,6 ml Äthanol gegeben.
Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 45°0 erhitzt und dann
allmählich auf Raumtemperatur gekühlt, wobei sich eine Fällung bildete. Das Gemisch wurde über Nacht bei O0C
stehengelassen, worauf die Fällung abfiltriert, mit einer 50%igen wässrigen Ä'thanollösung gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet wurde, wobei 159 mg des gewünschten
Produkts erhalten wurden. Dieses Produkt enthielt 12,1% 16(R)-Methyl-PGE2.
Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden Einschlußverbindungen
von PG-Analogen und ihren Derivaten mit Cyclodextrin hergestellt. Die pharmakologischen Wirkungen
werden nachstehend beschrieben.
Die Prostaglandine sind bekannte Hormone, die in verschiedenen Geweben des Säugetierorganismus vorkommen und vom
menschlichen Körper selbst abgeschieden werden. Sie wirken in kleinen Mengen auf die glatte Muskulatur, den
Blutdruck, den Lipidstoffwechsel und die Agglomerierung
der Blutplättchen. Die Prostaglandine sind wertvoll für
klinische Anwendungen beispielsweise als blutdrucksenkende Mittel, Diuretika, Antithrombosemittel, Thromboseheilmittel
für Magengeschwüre, Kontrazeptiva, geburtseinleitende Mittel und Heilmittel für Asthma.
Die hauptsächlichen Prostaglandine sind PGE-^, E2, F^ ,
F2 , A^ und A2. Wenn diese Prostaglandine jedoch als
solche verwendet werden, haben sie den Nachteil, daß sie im lebenden Körper so schnell deaktiviert werden, daß
sie ihre pharmakologische Wirkung während der für die Therapie erforderlichen Zeit nicht aufrechterhalten können.
Dies ist bedingt durch zahlreiche pharmakologische Wirkungen, wobei in Fällen, in denen eine der Wirkungen
festgestellt wird, die anderen Wirkungen zu Nebenwirkungen werden. Es wird angenommen, daß die Hauptursache für
diese Deaktivierung darin liegt, daß die Hydroxylgruppe in der 15-Stellung des Prostaglandins durch die Einwirkung
209848/1229
von Prostaglanxn-15-Hydroxy-dehydrogenase in der Lunge
zu einer Oxogruppe verstoffwechselt wird. Im Hinblick
hierauf wurden die analogen Prostaglandinverbindungen gemäß der Erfindung synthetisiert, um Prostaglandine
mit langer Wirkungsdauer zu erhalten. Es wurde gefunden, daß diese analogen Prostaglandinverbindungen nicht nur
die erwartete Wirkungsdauer, sondern überraschenderweise auch eine viel stärkere Wirkung als die allgemein bekannten
Prostaglandine haben. Die einzelnen Ergebnisse biologischer Versuche werden nachstehend beschrieben.
1) Blutdrucksenkende Wirkung
Jede Verbindung wurde mit Allobarbital anästhesierten Hunden intravenös injiziert. Der Grad der Blutdrucksftnkung
und die Wirkungsdauer wurden auf berußtem Papier mit einem Quecksilbermanometer in üblicher Weise aus
der gemeinsamen Karotis registriert. Die Ergebnisse sind
in !Tabelle 1 genannt. PGE1 und PGE2 haben eine Wirkung
von 200. Die Wirkungsdauer ist in Minuten angegeben.
| Tabelle | Verbindungen | 1 | Blutdrucksenkung, | 200 | Wirkungs |
| mm Hg | 15 | dauer, | |||
| 200 | Minuten | ||||
| PGE1 (PGE2) | 100 | 3 bis 7 | |||
| 14-Methyl-PGE2 | 4 | 4 | |||
| 15-Me^yI-PGE1 | 8 | 50 | |||
| 15-Methyl-PGE2 | 2440 | 93 | |||
| 15-Methyl-PGA·, | 630 | 11 | |||
| 15-Methyl-PGA2 | 1230 | 9 | |||
| 16(E)-Methyl-PGE1 | 180 | 20 bis 30 | |||
| 16 (E) -Me thyl-le-epi-PGEj^ | 1584 | 15 bis 20 | |||
| 16(S)-Me^yI-PGE1 | 420 | 20 bis 30 | |||
| 16(S)-Methyl-le-epi-PGEl | 232 | 15 bis 20 | |||
| 16(E)-Methyl-PGE2 | 42 | 8 | |||
| 16(E)-Methyl-15-epi-PGE2 | 1040 | 6 | |||
| 16(S)-Methyl-PGE2 | 8 | ||||
| 16(S)-Methyl-15-epi-PGE2 | 5 | ||||
| 16(R)-Methyl-PGA1 | 10 bis 20 |
2098Λ8/1229
Fortsetzung Tabelle 1
Verbindungen
Verbindungen
Blutdrucksenkung,
mm Hg Wirkungsdauer, Minuten
16(R)-Methy1-15-epi-PGAx
)
)
16(H)-Methyl-15-1
16(R)-Methyl-PGA2
16(H)-Methyl-15-epi-PGA2
16(S)-Methyl-PGA2
16(S)-Methyl-15-epi-PGA2
17-Methyl-PGE2-A
17-Methyl-PGE2-B
17-Methyl-PGA1-A
17-Methyl-PGA1-B
17-Methyl-PGA2
17-Methyl-PGF^-A
15,16-Dimethyl-PGE]^
15,16-Dimethyl-PGE2
15,16-Dimethyl-PGA2
16,16-Dimethyl-PGE1
16,16-Dimethyl-PGE2
16,16-Dimethy1-PGA1
16,16-Dimethyl-PGA2
16-lthyl-PGE-L
16-Athyl-PGE2
16-Äthyl-PGA1
16-Äthyl-PGA2
14-Methyl-dihydro-PGE,,
15-Methyl-PGE^decyläther
16-Methyl-PGE2-B-9-carboäthoxynonylester 50
16-Methyl-PGE2-B-alkohol 120
16(R)-Methyl-dihydro-PGEl 3OOO
16(R)-Methyl-dihydro-PGAl 140
16(R)-Methyl-PGE2-isobutylester 3880
16(R)-Methyl-PGE2-decylester 20 bis 40
1800 38
1080 70
1800 100 200
500 100 200 160 400 200 60 120 10 40 5 bis 10 bis
5 bis 40 15 20 15
1,5 23
13 10
>30 12 18 18 20
5 >30
49
51
17
20 bis
2098Λ8/1229
| 2221301 | |
| 500 | 60 |
| 1360 | •20 |
| 8 | 90 |
16 (S)-Methyl-PGE ^heptylester l6(S)-Methyl-PGE2-isobutylester
l6(P)-Methyl-PGA2-decylester
Wie Tabelle 1 zeigt, hat 16(R)-Me^yI-PGE1 etwa die
12fache, 16(R)-Methyl-PGA2 etwa die 9fache, 17-Me^1
etwa die 9fache, 16(R)-Me^yI-PGE1 etwa die 6fache,
16(R)-Methyl-PGA1 etwa die 5fache und 16(B)-Methyl-PGA2
etwa die 5fache Wirkung von PGE1. 15-Methy1-PGE2 hatte
etwa die 18fache, 15-Me^yI-PGE1 etwa die 1Ofache,
16(R)-Methyl-PGA2 etwa die 8fache und 16(R)-Me^yI-PGE1,
16(S)-Me^yI-PGE1, 16(S)-Methyl-PGA2, 17-Methyl-PGA2,
16,16-Dimethyl-PGE2 und 16-Äthyl-PGE2 jeweils die 4~ bis
8fache Wirkungsdauer von PGE^. Ferner hatten von den
Derivaten der analogen PG-Verbindungen gemäß der Erfindung 16(R)-Methyl-PGE2-^tw^UWeeS1t9efrache und 16(R)-Methyldihydro-PGE^^
etwa die 15fache Wirkung von PGE1, und der
16(R)-Methyl-PGE2-decylester hatte etwa die 20- bis
35fache Wirkungsdauer und der 16(R)-Methyl-PGA2-decylester
etwa die 19faohe Wirkungsdauer von PGE^. Diese Ergebnisse sind überraschend.
2) Hemmung der Agglutination der Blutplättchen (in vitro)
Nach der Methode von Born und Mitarbeitern (J.Physiol, 168, 178 (1963) wurde'die hemmende Wirkung der PG-Analogen
auf die Blutplättchen-Agglutination festgestellt, die
von ADP (6 Y/ml), das einem an Kaninchenblutplättchen
reichen Plasma (PRP) zugesetzt wurde, bewirkt wurde. Die Agglutination der Blutplättchen wurde mit einem
Aggrenometer (Evans Model E]Ui 169) gemessen» Die Ergebnisse
wurden in Abhängigkeit von der Zeit registriert. Die Präventivverhältnisse wurden nach der folgenden
Formel berechnet:
Präventiwerhältnis «
Extinktion des verabreichten PG-inr»
Extinktion der Blindprobe ιυυ " Extinktion, der Kontrollprobe -
Extinktion der Blindprobe
209848/1229
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 genannt.
Verbindungen Endkonzentration Präventiv- (Mol) verhältnis, %
2,8 χ 10"794,8
y1 2,7 χ 10"5 68,4
16(R)-Me^yI-PGE1 2,7 χ 1Ο"7 94,8
16(R)-Methyl-15-epi-PGEl 2,7 χ 10"6 72,6
16(S)-Me^yI-PGE1 2,7 x 10~8 83,4
16(S)-Methyl-15-6Pi-PGE1 2,7 x 10~7 63,1
2,7 x 10"5 47,1
y1 2,7 x 10"7 30,4
15,16-Dimethyl-PGEj^ 2,7 χ 10"5 44,6
16,16-Dimethyl-PGEj^ 2,7 χ 10~7 30,0
16-Methy1-PGE2-B-BIkOhOl 2,7 χ 10~5 91,1
16(S) -Me thyl-PGE-, - n
heptylester x 2,1 χ 10"0 76,1
16(R)-Methyl-dihydro-PGEl 2,7 x 10~7 27,2
16(R)-Methyl-dihydro-PGAl 2,7 x 10"4 11,6
Wie die Werte in Tabelle 2"zeigen, zeigten 16(S)-Methyl-PGE1
und 16(S)-Methyl-PGEl-decylester eine stärkere Wirkung als PGE1, während 16(R)-Me^yI-PGE1, 16(S)-Methylusw.
ähnliche Wirkungen zeigten wie
3) Hemmung; der Absonderung des Magensaftes
Die PG-Analogen wurden Ratten intramuskulär 30 Minuten
nach dem Abbinden des Pylorus injiziert. In 6 Stunden nach dem Abbinden wurden die prozentuale Hemmung der
Magensaftabsonderung und der p^-Wert des Magensaftes durch Vergleich mit den Kontrolltieren ermittelt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 3 genannt.
209848/1229
Verbindungen Dosis Prozentuale Prozentuale
Hemmung der Hemmung der Absonderung, Magensaft-
% absonderung,
| PGE2 | 2 mg | 54 | 15,06 |
| 14-Methyl-PGE2 | 100Ύ | - | - |
| 15-Methyl-PGE2 | 100Ύ | 26,8 | 50,16 |
| 16(E)-Methyl-PGE2 | 1ΟΎ | 59,16 | 20,10 |
| 16(R)~Methyl-15-epi-PGE2 | 100Ύ | 50,81 | 51,12 |
| 16(S)-Methyl-PGE2 | 100Ύ | 57,51 | 12,97 |
| 16(S)-Methyl-15-epi-PGE2 | 100Ύ | 58,54 | 55,54 |
| 15,16-Dimethyl-PGE2 | 100Ύ | - | - |
| 16,16-Dimethyl-PGE2 | 100Ύ | 11,50 | 14,25 |
| 16(S)-Methyl-PGEp- isobutylester |
10Ύ | -1,55 | 11,25 |
| 16(R)-Methyl-PGEp- isobutylester |
5Ύ | -2,40 | 20,46 |
| 16(S)-Methyl-PGE2- decylester |
20Ύ | 29,55 . | 29,14 |
| 16(R)-Metnyl-PGEp- decylester |
10Ύ | 55,47 | |
Wie die Werte in Tabelle 5 zeigen, haben alle analogen PGE2-Verbindungen eine viel stärkere Wirkung als PGE2.
Beispielsweise haben 16(R)-Methyl-PGE2 und 16(R)-Methyl-PGE2-decylester
die 100- bis 20Ofache Wirkung von PGE2.
4) Bronchodilatative Wirkung
Eine bestimmte Menge des PG-Analogen (12,5 Ύ/ml wässrige
Lösung, die weniger als 0,2% des Detergens "Tween 80" enthielt) wurde während einer bestimmten Zeit auf Meerschweinchen
gesprüht, die durch Zerstäuben von Histamin ausnahmslos von Asthma befallen wurden. Anschließend
wurde eine Histaminlösung über die Meerschweinchen zerstäubt. Die Zahl der Tiere, bei denen kein Asthmaanfall
auftrat, wurde ermittelt. Das Verhältnis dieser Tiere . zu der Gesamtzahl der Versuchstiere ist nachstehend in
Tabelle 4 angegeben.
209848/1229
Verbindungen Zahl der Tiere, bei denen
die Verbindung wirksam war/ Gesamtzahl der Tiere
1 1/4
14-Methyl-PGE2 1/4
15-Methyl-PGEj^ 0/5
15-Methyl-PGE2 1/3
16(R)-Methyl-PGE1 5/7
16(S)-Me^yI-PGE1 6/7
16(R)-Methyl-PGE2 4/7
16(S)-Methyl-PGE2 4/7
16(S)-Methyl-15-epi-PGE2 0/3
17-Me^yI-PGE1 1/3
17-Methy1-PGE2-A 0/3
17-Methy1-PGE2-B 0/3
15,16-Dimethyl-PGE2 2/5
16,16-Dimethyl-PGEj^ 1/4
16,16-Dimethyl-PGE2 3/7
16-Äthyl-PGE2 4/7
16-Methyl-PGE2-(B)-alkohol 7/7
16(S)-Methyl-PGE2-isobutylester 6/7
16(R)-Methyl-PGE2-isobutylester 4/7
16(S)-Methyl-PGE2-decylester 2/7
16(R)-Methyl-PGE2-decylester 1/5
16(S)-Metnyl-PGEl-heptylester 5/7
16(R)-Methyl-dihydro-PGEl 4/7
Wie die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, hatten diese analogen PG-Verbindungen eine sehr starke Wirksamkeit
und hemmten in hohem Maße die durch Histamin verursachte Kontraktion des isolierten Bronchialmuskels von Meerschweinchen.
2098A8/1229ORfeiNALINSPECm)
5) Stimulierende Wirkung auf den Uterus
In vivo; Ratten wurden am 20.Tag der Trächtigkeit mit
Urethan anästhesiert und auf der Mittellinie aufgeschnitten.
Ein Ballon wurde durch die Vagina in den Uterus eingeführt. 8 Silberlektroden wurden in den Uterus geschoben,
wo sich der Ballon "befand. Der Innendruck und das Elektromyogramm des Uterus wurden durch einen Polygraphen
registriert. Die Substanz wurde durch die Schwanzvene indiziert, Die Mindestmenge, die erforderlich war,
um die Kontraktion des Uterus zu verursachen, wurde gemessen. Die Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen verglichen,
die mit PGE2 oder PGE2a erhalten wurden.
In vitro; Der Uterus wurde von nicht-trächtigen Ratten isoliert, die sich nach dem Abstrichtest eindeutig im
Diöstrus befanden. Die stimulierende Wirkung der Substanz wurde mit derjenigen von PGE, oder PGE^ nach der Magnus-Methode
verglichen. Hierbei wurde eine Lösung mit niedrigem Gehalt an OaOl2 verwendet. Die Spontanbewegung
des Uterus wurde auf rauchgeschwärztes Papier durch einen Hebel unter Durchleiten von Luft bei 30°0 registriert.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 genannt.
Verbindungen
Stimulierende Wirkung auf den Uterus
In vitro (nichtträchtige Tiere)
In vivo Cträchtige Tiere)
15-Methyl-PGi1^
16(R)-Methyl-PGE2 16(S)-Methyl-PGE2
16(R) -Methyl-PGF^
16(S) -Methy 1-PG
17-Methyl-PGFo -A
1,2fache Wirkung von PGP2a
3,8fache Wirkung von PGE2
4,4-fache Wirkung von PGE2
7,6fache Wirkung von PGF2(X
2,8fache Wirkung von PGF2a
0,7fache Wirkung von PGF2a
1,1fache Wirkung 13,2fache Wirkung
16,5fache Wirkung 10,6fache Wirkung
10,6fache Wirkung 0,8fache Wirkung
209848/122
Fortsetzung Tabelle Verbindungen
Stimulierende Wirkung auf den Uterus
In vitro (nicht- In vivo (trächträchtige Tiere) ti ge Tiere)
17-Methyl-PGF2(x-B
15,16-Dimethyl-PGF
16,16-Dimethyl-PGFPr
16-lthyl-PGE2
16(S)-Methyl-PGE2-isobutylester
16(R)-Methyl-PGE2-isobutylester
16(R)-Methyl-PGE2 isobutylester
1fache Wirkung von P
0,3fache Wirkung von PGF
2,5fache Wirkung
von PGF
von PGF
2a
2,8fache Wirkung von PGE2
1fache Wirkung
13fache Wirkung 5fache Wirkung
5Jfache Wirkung
von PGE2
29,3fache Wirkung von PGE2
16fache Wirkung von PGE2a
Wie die Tabelle 5 zeigt, hatte in vitro (im Reagenzglas)
16(R)-Methy1-PGE2 die 7,6fache Wirkung von PGE2,
16(S)-Methyl-PGF2a die 4,4-fache Wirkung von PGE2a und
16(R)-Methyl-PGE2 die 3,8faphe Wirkung von PGE2. Ferner
hatten in vivo (im lebenden Körper) der 16(S)-Methyl-PGE2-isobutylester
und der 16(S)-Methyl-PGE2-isobutylester
etwa die JOfache Wirkung von PGE2 und 16(R)-Methyl-PGE2,
16(S)-Methyl-PGE2, 16(R)-Methyl-PGF2a, 16(S)-Methy
1-PGF201, 16,16-Dimethyl-PGF^ und der 16(R)-Methyl-PGF2
-isobutylester die 10- bis 16fache Wirkung der Vergleichsprobe·
6) Stimulierende Wirkung auf den Darm
Das aufsteigende Kolon wurde von einem männlichen Meerschweinchen
isoliert, das durch einen Schlag auf den Kopf getötet worden war. Die Spontanbewegung des Darms
wurde auf rauchgeschwärztes Papier durch einen Hebel unter Durchleiten von Luft bei 35°C registriert. Die
stimulierende Wirkung der Substanz auf den Darm wurde mit derjenigen von PGE^ verglichen. Die Ergebnisse sind
in Tabelle 6 genannt.
209848/1229
| Tabelle 6 | |
| Verbindungen | Wirkung |
| PGE1 | 1 |
| 16(R)^S-E | 1,6 3 |
| 16(S)-Me^yI-E1 15,16-Dimethyl-El 16,16-Dimethyl-E-L 16-lthyl-E;, |
10 10 20 20 |
Wie die Werte in Tabelle 6 zeigen, haben diese PG-Analogen eine sehr starke stimulierende Wirkung auf den Darm.
Insbesondere hatten 16(S)-MeWIyI-PGE1, 15,16-Dimethyl-PGE1,
lö^ö-Dimethyl-PGEj^ und 16-XtIIyI-PGE1 die 10- bis
2Ofache Wirkung von
Die vorstehenden pharmakologischen Eigenschaften der
erfindungsgemäßen PG-Analogen und ihrer Derivate zeigen, daß diese Verbindungen viel stärker wirksam sind als
natürliche PG-Verbindungen und charakteristische Merkmale in ihrer pharmakologisehen Aktivität aufweisen.
Beispielsweise hat der 16(R)-Methyl-PGE2-decylester die
100- bis 20Ofache hemmende Wirkung auf die Magensaftabsonderung,
aber nur 1/5 bis 1/10 der hypotensiven Wirkung von PGE2. Ferner hat 16-ItIIyI-PGE1 im Vergleich zu
PGE^j die 12fache stimulierende Wirkung auf den Darm,
aber nur die doppelte hypotensive Wirkung. Die vorstehenden Ergebnisse der pharmakologisehen Untersuchungen zeigen,
daß diese PG-Analogen und ihre Derivate den natürlichen Prostaglandinen beispielsweise als blutdrucksenkende
Mitte, Diuretika, prophylaktische und therapeutische Mittel für Thrombose, Heilmittel für Magengeschwüre,
Asthma, als geburtseinleitende Mittel, Abortivmittel,
Kontrazeptiva und Mittel zur postoperativen Paralyse des Darms überlegen sind. Als Einschlußverbindungen mit Cyclodextrin
sind diese PG-Analogen und ihre Derivate so stabil, daß sie sehr einfach und leicht angewendet werden
209848/1229
können.
Die erfindungsgemäßen PG-Analogen und ihre Derivate können intravenös und intramuskulär injiziert oder oral
verabreicht werden. Sie können als Wirkstoffe in Vaginaltabletten,
Sublingualtabletten und Suppositorien verwendet werden.
209848/1229
Claims (1)
1. 16-Methyl-PGF^.
16-Methyl-PGA2
Patentansprüche
16-Methyl-PGE2
i6-Methyl-PGF1a
17-Methyl-PGF2oc
17-Methyl-PGA2
2. 16(R)-Methyl-PGF2(X
16(R)-Methyl-PGA2
16(R)-Me^yI-PGE1 16(S)-Methyl-PGF2a
16(S)-Methyl-PGA2 16(S)-MOtIIyI-PGE1
3. 14-Methyl-PGF^
14-Methyl-PGA2
15,16-Dime thyl-PGF2(X
15,16-Dime thyl-PGA2 15,16-Dimethyl-PGE,
16,16-Dime thyl-PGF2a
16,16-Dimethyl-PGA2
16,16-Dimethyl-PGE^ 16-Äthyl-PGF2a
16-Äthyl-PGA2 16-AtIIyI-PGE1
16,19-Äthan-PGF2a
16,19-Äthan-PGA2 16,19-Äthan-PGEj^
16(R) -Methyl-15-epi-PGF2a.
16 ( R) -Methyl-15-epi-PGA2
16(R)-Methyl-15-6Pi-PGE1
16(S)-Methyl-15-epi-PGF2a
16(S)-Methyl-15-epi-PGA2
16(S)-Methyl-15-e 17-Methyl-PGE2
17-Methyl-PGF1a
16(R)-Methyl-PGE2
16(R)-Methyl-PGF1a 16(R) -Me^yI-PGA1
16(S)-Methyl-PGE2 16(S)-]
16(S)-:
14-Me thy 1-PGE2 14~Methyl-PGF1oc
15,16-Dime thyl-PGE2
15,16-Dimethyl-PGF1a
15,16-Dimethyl-PGATL
16,16-Dimethyl-PGE2
16,16-Dimethyl-PGF1a
16,16-Dime thyl-PGAj^
16-lthyl-PGE2 16-Ithyl-PGF1a
16-Äthyl-PGA-L 16,19-Äthan-PGE2
16,19-Äthan-PGF1a
16,19-A
16(R)-Methyl-15-epi-PGE2
16(R)-Methyl-15-16(R)
-Methyl-15-epi-PGAj^^
16(S)-Methyl-15-epi-PGE2
16(S)-Methyl-15-epi-PGF1a 16(S)-Methyl-15-
209848/1229
5. Ester, Prostaglandinalkohole, Dihydroprostaglandine und
Salze der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 mit Metullen
und organischen Aminen sowie Einschlußverbindimgün
der Verbindungen nach Anspruch 2 bis 4 mit Cyclodextrin.
6· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
OH -
COOH
in der R1 für
OH,
oder
ΟΪΗΡ
und THP für die Tetrahydropyranylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Carbohydroxy-n-butylidentriphenylphosphoran
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel . -'0H
in der R-, und THP die oben genannten Bedeutungen haben,
umsetzt.
7· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel · Οττ
COOH
in der
CH,
OH
or A/VA/
OH CH,
steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
• OH
COOH
OTHP
in der R- die oben genannte Bedeutung hat, einer
milden Hydrolyse in einer wässrigen Säurelösung untei*-
wirft.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
0
COOH
in der R2 die oben genannte Bedeutung hat, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Hydroxylgruppe in der 9-Stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
COOH
OTHP
209848/1229
durch Oxy.djit.Lon
in der R^ die oben genannte Bedeutung hat/Tn" oil ie
OarlDonylgruppe umwandelt und die gebildete Verbindung in einer wässrigen Säurelösung hydroIyr.ierl;.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
COOH
in der JL^ ^i e oben genannte Bedeutung hat, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen
Formel
COOH
in der Ro die oben genannte Bedeutung hat, mit einer
wässrigen Säurelösung von hoher Konzentration bei hoher Temperatur für eine lange Zeit behandelt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
COOH
OTHP Rl
in der R^ die oben genannte Bedeutung hat, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
209848/ 1229
OH
COOH
OTHP
in der R^ die oben genannte Bedeutung hat, katalytisch
reduziert.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
COOH
OH R2
in der E2 die oben genannte Bedeutung hat, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
.000H
OTHP
in der R^ die oben genannte Bedeutung hat, einer
milden Hydrolyse in einer wässrigen Säurelösimg unterwirft.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgeinei
nen Formel
COOH
209848/122
in der Ro die oben genannte Bedeutung hat, dadurch
gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
COOH
OTHP
in der R^ die oben genannte Bedeutung hat, die Hydroxylgruppe
in der 9-Stellung durch Oxydation in eine Carboxylgruppe
umwandelt und die gebildete Verbindung einer milden Hydrolyse in einer wässrigen Säurelösung unterwirft
.
13· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
COOH
in der Rg die oben genannte Bedeutung hat, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
COOH
in der R£ die oben genannte Bedeutung hat, mit einer
wässrigen Säurelösung von hoher Konzentration für eine lange Zeit bei hoher Temperatur behandelt.
209848/1229
14. Verfahren nach Anspruch 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
daß Verbindungen verwendet werden, in denen IL·
und R2 in den allgemeinen Formeln die folgenden Bedeutungen haben.
und R2 in den allgemeinen Formeln die folgenden Bedeutungen haben.
• CH,
. 3
. 3
oder
CH,
OTHP
OTHP
dl«
ΝΑΛΛ/
oder
CIU
ν3
OH
OH
15· Verfahren nach Anspruch 6 bis 13» dadurch gekennzeichnet,
daß Verbindungen verwendet werden, in denen itj
und Hg in den allgemeinen Formeln die folgenden Bedeutungen haben:
und Hg in den allgemeinen Formeln die folgenden Bedeutungen haben:
CH, ™'3
h · VVvV . VsJz-VV
OTHP
ν,
VWV
OTHP
oder
OTHP
OTHP
Ml
CIL CH
OTHl· ■
und
CH,
OH
°1!3
OH
209848/1229
CII, CH, CH0CH-,
JyJ
c 2. j
oder
OH . OH
16. Verfahren nach Anspruch 6 bis 13» dadurch gekennzeichnet,
daß Verbindungen verwendet werden, in denen R^ und Rp 3-n ^en allgemeinen Formeln die folgenden Bedeutungen
haben:
CH-• j
ν^γν/ν'
r, - s. -^v/x/s/ o<ier \^\y\ /^ ^ uncl
OTHP OTHP
oder
OH . OH
\
2098Λ8/1229
2098Λ8/1229
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2909671 | 1971-04-30 | ||
| JP9211371A JPS4854068A (de) | 1971-11-17 | 1971-11-17 | |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722221301 Pending DE2221301A1 (de) | 1971-04-30 | 1972-04-29 | Prostaglandin-Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4864073A (de) |
| AR (1) | AR196490A1 (de) |
| BE (1) | BE782822A (de) |
| CA (1) | CA988083A (de) |
| CH (1) | CH575368A5 (de) |
| DD (1) | DD99563A5 (de) |
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