DE2221301A1 - Prostaglandin Analogs and Processes for Their Preparation - Google Patents
Prostaglandin Analogs and Processes for Their PreparationInfo
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Description
PATENTANWALT DR. HANS-GÜNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKERPATENT ADVOCATE DR. HANS-GÜNTHER EGGERT, DIPLOMA CHEMIST
5 Köln 51, Oberländer Ufer 9o 22213015 Cologne 51, Oberländer Ufer 9o 2221301
Köln, den 26.4.1972 Eg /Ax Cologne, April 26, 1972 Eg / Ax
Ono Pharmaceutical Co., Ltd., 14, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka / Japan Ono Pharmaceutical Co., Ltd., 14, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka / Japan
Die Erfindung "betrifft neue Prostaglandin-Analoge und ihre Herstellung, insbesondere Prostaglandin-Analoge der folgenden allgemeinen Formeln:The invention "relates to new prostaglandin analogs and their preparation, in particular prostaglandin analogs of the following general formulas:
IlIl
OHOH
R-.R-.
> x> x
OHOH
COOHCOOH
k.k.
0 η0 η
COOH (IIIa_i, kf χ)COOH (III a _i, kf χ)
209848/1229209848/1229
OHOH
.COOH.COOH i, k,i, k,
1111
COOHCOOH -i, k,-i, k,
IlIl
COOHCOOH -i, k> -i, k>
Hierin steht R.. in Abhängigkeit von den Formeln für die folgenden Gruppen:Here, R .. stands for the, depending on the formulas following groups:
in den Formeln I - Vlin the formulas I - Vl
ti dtti dt
OHOH
in den Formeln I, - VI,in the formulas I, - VI,
CH-♦ 5CH- ♦ 5
in den Formeln I. - VIrt in the formulas I. - VI rt
OHOH
209848/1229209848/1229
.OH.OH
OHOH
OHOH
in den Formeln I0 - VId in the formulas I 0 - VI d
OH CH, in den Formeln I0 - VIOH CH, in the formulas I 0 - VI
in den Formelnin the formulas
in den Formeln I - VIin formulas I - VI
CH2CH3 CH 2 CH 3
in den Formeln Ij - VI.in the formulas Ij - VI.
in den Formelnin the formulas
OHOH
CH,CH,
OHOH
in den Formelnin the formulas
209848/1223209848/1223
-in den Formeln-in the formulas
OHOH
Die Erfindung umfaßt ferner die Ester, Salze dieser Prostaglandine (nachstehend als PG bezeichnet) mit Metallen und organischen Aminen, ihre Einschlußverbindungen mit Cyclodextrin sowie die PG-Alkohole, die durch Reduktion der Carboxylgruppe zu den entsprechenden Alkoholen erhalten werden, ferner die sog. Dihydro~PG-I-Verbindungen, dl ο durch Absättigen der trans-Doppelbindung bei C1,-C1. im PG-I erhalten werden. The invention also includes the esters, salts of these prostaglandins (hereinafter referred to as PG) with metals and organic amines, their inclusion compounds with cyclodextrin and the PG alcohols obtained by reducing the carboxyl group to the corresponding alcohols, and also the so-called dihydro ~ PG-I compounds, dl o by saturating the trans double bond at C 1 , -C 1 . can be obtained in the PG-I.
Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung diener PG-Analogen gerichtet. Die Herstellung kann in die folgenden acht Reaktionen unterteilt werden:The invention is also directed to the preparation of these PG analogs directed. The production can be broken down into the following eight reactions:
Reaktion I
Verbindungen der Formeln Reaction I.
Connections of the formulas
OHOH
COOHCOOH
OTHPOTHP
worin THP für die Tetrahydropyranylgruppe und Rg in Abhängigkeit von der jeweiligen Formel für die folgenden Gruppen steht: where THP stands for the tetrahydropyranyl group and Rg, depending on the respective formula, stands for the following groups:
in der Formel mit a in the formula with a
OTHP 209848/1229OTHP 209848/1229
OTHP- 'OTHP- '
OTHPOTHP
OTHP in der Formel mit bOTHP in the formula with b
CH3 CH 3
in der Pormel mit cin the formula with c
in der Pormel mit din the formula with d
in der Pormel mit βin the formula with β
OTHP in der Formel mit fOTHP in the formula with f
in der Formel mit gin the formula with g
OTHP in der Formel mit hOTHP in the formula with h
2 0 98Λ8/12292 0 98Λ8 / 1229
in der Formel mit iin the formula with i
OTHPOTHP
in der Formel mitin the formula with
OTHPOTHP
werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formelnare made by implementing compounds of the formulas
OTHPOTHP
mit 4-Carbohydroxy-n-butylidentriphenylphosphoran hergestellt. made with 4-carbohydroxy-n-butylidenetriphenylphosphorane.
Eine milde Hydrolyse von Verbindungen der Formeln VII .A mild hydrolysis of compounds of formulas VII.
in einer wässrigen sauren Lösung führt zu den entsprechenden 14-Methyl-PGE2a der Formel I&, i6-Methyl-PGF2a der Formel Ib, 16(R)-Methyl-PGF2 der Formel IQ, i6(S)-Methyl-PGF2 der Formel Id, 17-Methyl-PGF2a der Formel IQ, 15,16-Dimethyl-PGF2a der Formel If, 16,16-Diraethyl-PGF^ der Formel I , 16-Äthyl-PGF2a der Formel Ih> 16,19-Äthan-in an aqueous acidic solution leads to the corresponding 14-methyl-PGE 2a of the formula I & , i6-methyl-PGF 2a of the formula I b , 16 (R) -methyl-PGF 2 of the formula I Q , i6 (S) - Methyl-PGF 2 of the formula I d , 17-methyl-PGF 2a of the formula I Q , 15,16-dimethyl-PGF 2a of the formula I f , 16,16-diraethyl-PGF ^ of the formula I, 16-ethyl-PGF 2a of the formula I h> 16,19-ethane
PGF2 der FormelPGF 2 of the formula
und 15-Methy1-PGF2 der Formeland 15-methyl-PGF 2 of the formula
209348/1229209348/1229
OHOH
OHOH
COOHCOOH
Die Hydroxylgruppe an der 9-Stellung der VerbindungenThe hydroxyl group at the 9-position of the compounds
VIII . wird zur Carbonylgrupne oxydiert. Die Produkte a—jVIII. is oxidized to the carbonyl group. The products a-j
werden in einer wäßrigen sauren Lösung hydrolysiert, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden: 14-Methy 1-PGE2 der Formel IHn. 16-!IeUJy]-!1GIi2 der J-1O IIIb, 16(R)-Methyl-PGE2 der Formel TH0, 16(S)-I-Iethyl-PGE0 der Formel UI1,, 17-Hetliyl-PGE« der Foj-mel JH., 15,16-Dimethyl-PGE2 der Formel IIlf> 1 6,1 6-Diinethyl-l'ü;;,? der Formel IIIg, 16-Xthyl-PGE2 der Formel IJIh, 16,19-Äthan-PGE2 der Formel HI1 und 15-Hethyl-PGE2 der Formelare hydrolyzed in an aqueous acidic solution, the following compounds being obtained: 14-Methy 1-PGE 2 of the formula IH n . 16-! IeUJy] -! 1 GIi 2 der J- 1 O III b , 16 (R) -Methyl-PGE 2 of the formula TH 0 , 16 (S) -I-ethyl-PGE 0 of the formula UI 1 ,, 17-Hetliyl-PGE «der Foj -mel JH., 15,16-Dimethyl-PGE 2 of the formula IIl f> 1 6,1 6-Diinethyl-l'ü ;;, ? of the formula III g , 16-ethyl-PGE 2 of the formula IJI h , 16,19-ethane-PGE 2 of the formula HI 1 and 15-ethyl-PGE 2 of the formula
COOHCOOH
Reaktion IV Reaction IV
Wenn die Verbindungen III_ Λ längere Zeit "bei erhöhter Temperatur in einer wäasrigon sauren Lösung mit höhto'cr Säurelconzentration ala im Falle ri^r Hydrolyse der Verbindungen I . behandelt werden, findet Dehydratisierung a—jWhen the compounds III_ Λ extended period of time "at elevated temperature in an acidic solution having wäasrigon höhto'cr Säurelconzentration ala in the case ri ^ r hydrolysis of the compounds I, are treated, dehydration takes a-j
statt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden: H-Methyl-PGA2 der Formel V9, 16-Methyl-PGA2 der Formel V13, 16(R)-Methyl-PGA2 der Formel VQ, 16(S)-Methyl-PGA2 der Formel V^ , 17-Methyl-PGA2 der Formel V1 15,16-Dimethyl-PGA2 der Formel Vf, 16,16-Dimethy1-PGA2 der Formel V , 16-Äthyl-PGA2 der Formel Vfa, 16,19-A'than-PGA2 derinstead, the following compounds are obtained: H-methyl-PGA 2 of the formula V 9 , 16-methyl-PGA 2 of the formula V 13 , 16 (R) -Methyl-PGA 2 of the formula V Q , 16 (S) - Methyl-PGA 2 of the formula V ^, 17-methyl-PGA 2 of the formula V 1, 15,16-dimethyl-PGA 2 of the formula V f , 16,16-dimethyl-PGA 2 of the formula V, 16-ethyl-PGA 2 of the formula V fa , 16,19-ethane-PGA 2 der
209846/1229209846/1229
Formel Vj, und 15-Methyl-PGA2 der -FormelFormula Vj, and 15-methyl-PGA 2 of the formula
COOHCOOH
Reaktion VReaction V
Wenn nur die cis-Doppelbindung an der Cc-Cg-Stellung der Verbindungen VII_ Λ selektiv reduziert wird, v/erden Ver-If only the cis double bond at the Cc-Cg position of the compounds VII_ Λ is selectively reduced, v / earth
a-ja-j
bindungen der Formelnrelationships of the formulas
OHOH
OTHPOTHP
COOHCOOH
erhalten, worin 1THP und R2 die oben genannten Bedeutungen haben.obtained, wherein 1 THP and R 2 have the meanings given above.
Die Hydrolyse der Verbindungen IX_ A unter milden Bedin-The hydrolysis of the compounds IX_ A under mild conditions
a—ja-j
gungen in einer wässrigen sauren Lösung ergibt 14-Methyl-PGF1
der Formel IIa, 16-Methy1-PGF1 der formel IIb,
i6(R)-Methyl-PGF1a der Formel H0, 16(S)-Methyl-PGF1a Curing in an aqueous acidic solution gives 14-methyl-PGF 1 of the formula II a , 16-methyl-PGF 1 of the formula II b ,
i6 (R) -Methyl-PGF 1a of the formula H 0 , 16 (S) -Methyl-PGF 1a
der formel ΙΙΛ, 17-Methyl-PGF. der Formel II , 15,16-u ι cc β the formula ΙΙ Λ , 17-methyl-PGF. of formula II, 15,16- u ι cc β
Dimethyl-PGF1a der Formel IIf, 16,16-Dimethyl-PGF^ der
Formel II , 16-AtHyI-PGF1 der formel IIh, 16,19-Äthan-Dimethyl-PGF 1a of the formula II f , 16,16-dimethyl-PGF ^ der
Formula II, 16-AtHyI-PGF 1 of formula II h , 16,19-ethane
PGF1 α der FormelPGF 1 α of the formula
und 15-Methy 1-PGF^ der Formeland 15-methyl 1-PGF ^ of the formula
209848/1229209848/1229
OHOH
COOHCOOH
(H1)(H 1 )
Die Oxydation der Hydroxylgruppe an der 9-Stellung derThe oxidation of the hydroxyl group at the 9-position of the
Verbindungen IX ^ zur Carbonylgruppe und anschließendeCompounds IX ^ to the carbonyl group and then
a—ja-j
Hydrolyse der Produkte in einer wässrigen sauren Lösung ergibt die folgenden Verbindungen: H-Methy1-PGE1 der Formel IV&t 16-Methyl-PGE., der Formel IV^, 16(R)-Methy 1-PGE1 der Formel IV0, 16(S)-Methyl-PGE1 der Formel IVd, 17-Methyl-PGE1 der Formel IVQ, 15,16-DImOtIIyI-PGE1 der Formel IVf, 16,16-Dimethyl-PGE1 der Formel IV , 16-Äthyl· PGE1 der Formel IVh, 16,19-Äthan-PGE., der formel IV1 und 15-Methyl-PGE1 der FormelHydrolysis of the products in an aqueous acidic solution gives the following compounds: H-Methy1-PGE 1 of the formula IV & t 16-methyl-PGE., Of the formula IV ^, 16 (R) -Methy 1-PGE 1 of the formula IV 0 , 16 (S) -Methyl-PGE 1 of the formula IV d , 17-methyl-PGE 1 of the formula IV Q , 15,16-DImOtIIyI-PGE 1 of the formula IV f , 16,16-dimethyl-PGE 1 of the formula IV, 16-Ethyl · PGE 1 of the formula IV h , 16,19-ethane-PGE., Of the formula IV 1 and 15-methyl-PGE 1 of the formula
COOHCOOH
Wenn die Verbindungen IV . bei erhöhter Temperatur län-If the connections IV. at elevated temperature
a-J
gere Zeit in einer wässrigen sauren Lösung mit höherer a -J
longer time in an aqueous acidic solution with higher
Säurekonzentration als bei der Hydrolyse der VerbindungenAcid concentration than in the hydrolysis of the compounds
IX . behandelt werden, findet Dehydratisierung statt, a—jIX. are treated, dehydration takes place, a-j
wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden: 14-Methyl-PGA,, der Formel VI&, 16-Methyl-PGA1 der Formel VIb, 16(R)-Me^yI-PGA1 der Formel VI0, 16(S)-Meth Ia-the following compounds are obtained: 14-methyl-PGA ,, of the formula VI & , 16-methyl-PGA 1 of the formula VI b , 16 (R) -Me ^ yI-PGA 1 of the formula VI 0 , 16 (S) -Meth Ia-
209848/1229209848/1229
der Formel VId, 17-Metbyl-PGA., der Formel VI0, 15,16-Dimethyl-PGA.j der Formel VIf, 16,16-DImOtSyI-PGA1 der Formel VIg, 16-Xthyl-PGA1 der Formel VIh, 16,19-Ä'than-PGA., der Formel VI^ und 15-Methyl-PGA1 der Formelof the formula VI d , 17-methyl-PGA., of the formula VI 0 , 15,16-dimethyl-PGA.j of the formula VI f , 16,16-DImOtSyI-PGA 1 of the formula VI g , 16-ethyl-PGA 1 of the formula VI h , 16,19-ethane-PGA., of the formula VI ^ and 15-methyl-PGA 1 of the formula
O tiO ti
COOHCOOH
(Vi1)(Vi 1 )
Bei Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens auf Verbindungen der FormelnWhen applying the method described above to compounds of the formulas
OTHPOTHP
OTHPOTHP
OTHPOTHP
OTHPOTHP
(vne)(vn e )
die Epimere der Verbindungen VII0 und VII^ an der 15-Stellung sind, werden aus der Verbindung VIIj4. die folgenden Verbindungen erhalten? 16(R)-Methyl-15-epi-PGF2 der Formelthe epimers of compounds VII 0 and VII ^ at the 15-position become 4 from compound VIIj. get the following links? 16 (R) -Methyl-15-epi-PGF 2 of the formula
209848/1229209848/1229
OHOH
COOHCOOH
16(R)-Methyl-15-epi-PGE,> der Formel16 (R) -Methyl-15-epi-PGE,> the formula
COOHCOOH
16(R)-Methyl-15-epi-PGA2 der Formel16 (R) -Methyl-15-epi-PGA 2 of the formula
IiIi
OHOH
der Formelthe formula
OHOH
COOHCOOH
OHOH
OHOH
16(R)-Methyl-I5-6Pi-PGE1 der Formel16 (R) -Methyl-I5-6Pi-PGE 1 of the formula
209848/1229209848/1229
16(R)-Methy1-15^16 (R) -Methy1-15 ^
COOHCOOH
der Formelthe formula
(ivk)(iv k )
COOHCOOH
(vik)(vi k )
Aua den Verbindungen der formel VII werden hierbei dieIn addition to the compounds of formula VII, the
folgenden Verbindungen erhalten: 16(S)-Methyl-15-epi-I-rrP2 der Formelobtained the following compounds: 16 (S) -Methyl-15-epi-I-rrP 2 of the formula
OHOH
COOHCOOH
16(S)-Methyl-15-epi-PGE,> der Formel16 (S) -Methyl-15-epi-PGE,> the formula
COOHCOOH
209848/1229209848/1229
t6(S)-Methyl-15-epi-PGA2 der Formelt6 (S) -Methyl-15-epi-PGA 2 of the formula
COOHCOOH
OHOH
löiSj-Methyl-IS-epi-PGF- der FormellöiSj-Methyl-IS-epi-PGF- the formula
OHOH
COOHCOOH
OHOH
der Formelthe formula
COOHCOOH
OHOH
16(S)-Methyl-15-epi-PGA., der Formel16 (S) -methyl-15-epi-PGA., The F or mel
COOHCOOH
(vie)(vi e )
209848/1229209848/1229
222130)222130)
Die Herstellung der PG-Analogen gemäß der Erfindung wird nachstehend ausführlicher "beschrieben.The preparation of the PG analogs according to the invention is described in more detail below ".
Die erfindungagemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen VII_ j sind neue Verbindungen und können wieThe according to the invention used as starting materials Compounds VII_ j are new compounds and can be like
a.—ja.-j
folgt hergestellt werden»will be produced »
Die erste Ausgangsverbindung (X)1 2-Oxa-3-oxor6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-3,3»0-octan ist eine bekannte Verbindung (Journal of the American Society 92, 397 (1970), Wenn diese Verbindung (X) mit einem Natriumderivat von Diäthy1-2-0X0-1-methylheptylphosphat (XI„) in Tetrahydro-The first starting compound (X) 1 2-oxa-3-oxor6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-3,3 »0-octane is a known compound (Journal of the American Society 92, 397 ( 1970), if this compound (X) with a sodium derivative of diethy1-2-0X0-1-methylheptyl phosphate (XI ") in tetrahydro-
furan nach der Witting-Reaktion umgesetzt wird, entsteht stereospezifisch eine Verbindung der Formelfuran is converted after the Witting reaction, arises stereospecifically a compound of the formula
(xna)(xn a )
Die Verbindung (XI0) wird durch Umsetzung von Diäthyläthylphosphonat mit Lithiumbutyl und Umsetzung des gebildeten Diäthyl-a-lithio-äthylphosphonats mit Äthylhexanoat hergestellt. Wenn Dimethyl-2-oxo-3-methyllioptylphosphonat (XI13) an Stelle der Verbindung (XIa) verwendet wird, entsteht eine Verbindung der FormelThe compound (XI 0 ) is prepared by reacting diethyl ethyl phosphonate with lithium butyl and reacting the diethyl a-lithio ethyl phosphonate formed with ethyl hexanoate. If dimethyl 2-oxo-3-methyllioptylphosphonate (XI 13 ) is used in place of the compound (XI a ), a compound of the formula is formed
OAcOAc
209848/1229209848/1229
Bel Verwendung von Diniethyl-2-oxo-3(R)-inethyl-heptylphosphonat (VI ) und I)imethyl-2-oxo-3(S)-methyl-heptylpho8-phonat (XI,j) an Stelle der Verbindung (XI^) werden Verbindungen der FormelnWhen using diniethyl-2-oxo-3 (R) -inethyl-heptylphosphonate (VI) and I) imethyl-2-oxo-3 (S) -methyl-heptylpho8-phonate (XI, j) instead of the connection (XI ^) become connections of the formulas
(XII0)(XII 0 )
OAcOAc
OAcOAc
erhalten· Bei Verwendung von Dimethyl-2-oxo-4-methyrheptylphosphonat (XIe), Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-heptylphosphonat (XIß)»*Dimethy-2-oxo-3-äthyl-heptylphoaphonat (XIj1) und Diraethyl-2-oxo-3,6-äthan-heptylphoaphonat ) werden die folgenden Verbindungen erhalten:obtained · When using dimethyl-2-oxo-4-methyrheptylphosphonate (XI e ), dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-heptylphosphonate (XI ß ) »* Dimethyl-2-oxo-3-ethyl-heptylphoaphonate ( XIj 1 ) and diraethyl-2-oxo-3,6-ethane-heptylphoaphonate) the following compounds are obtained:
OAcOAc
209841/1229209841/1229
22213072221307
(XII8)(XII 8 )
OAcOAc
(XII1)(XII 1 )
OAcOAc
Die Verbindung (XI^) wird durch Umsetzung von Dimethyl-ulithiomethylphosphonat (XIIl), das von Dimethy1-methyL-phosphonat abgeleitet ist, mit dem bekannten Äthyl-2-methylhexanoat (Beilstein, Band 2, Ergänzungsband 3, Seite 774) hergestellt. Wenn die Verbindung (XII) mit dem bekannten Äthyl-2(R)-methylhexanoat (Beilstein, Band 2, Ergänzungsband 2, Seite 297) umgesetzt wird, wird dje Verbindung (XIn) erhalten. V/enn sie mit Äthyl-2(iJ)-methy3-hexanoat umgesetzt wird (Beilstein, Band 2, Er^Jiηκunanband 2, Seite 296), wird die Verbindung (XIj3) erhalten. Bei Verwendung von Äthyl-3-rnethylhexanoat, das durch Veresterung der bekannten 3-Methylhexansäure (Beilstein Band 2, Ergänzungsband 3, Seite 776) in üblicher Y.'uj at· erhalten wird, wird die Verbindung (X1Q) erhalten. Pci The compound (XI ^) is produced by reacting dimethyl ulithiomethylphosphonate (XIIl), which is derived from dimethyl methyl phosphonate, with the well-known ethyl 2-methylhexanoate (Beilstein, Volume 2, Supplementary Volume 3, page 774). If the compound (XII) is reacted with the known ethyl 2 (R) -methylhexanoate (Beilstein, Volume 2, Supplementary Volume 2, page 297), the compound (XI n ) is obtained. If it is reacted with ethyl 2 (iJ) -methy3-hexanoate (Beilstein, Volume 2, Er ^ Jiηκunanband 2, page 296), the compound (XIj 3 ) is obtained. When using ethyl-3-rnethylhexanoat, the stability by esterification of the known 3-methylhexanoic acid (Beilstein Volume 2, Supplement 3, page 776) in a conventional Y.'uj is obtained, the compound (X1 Q) is obtained. Pci
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Verwendung von Äthyl-2,2-dimethylhexanoat (Beilstein Band 2, Ergänzungsband 3, Seite 808) wird die Verbindung (XI0) erhalten. Bei Verwendung von Äthyl-2-äthylhexanoat (Beilatein Band 2, Ergänzungsband 3, Seite 805) wird die Verbindung (XIh) erhalten. Bei Verwendung von Äthyl-2,5-äthanhexanoat (Journal of the Chemical Society, London 1939, 1245) wird die Verbindung (XI1) erhalten.Using ethyl 2,2-dimethylhexanoate (Beilstein Volume 2, Supplementary Volume 3, page 808) the compound (XI 0 ) is obtained. When using ethyl 2-ethylhexanoate (Beilatein Volume 2, Supplementary Volume 3, page 805) the compound (XI h ) is obtained. When using ethyl 2,5-ethane hexanoate (Journal of the Chemical Society, London 1939, 1245) the compound (XI 1 ) is obtained.
die bereits in J. Am. Chem. 3oc. 91, 2675 which have already been published in J. Am. Chem. 3oc. 91, 2675
(1969) beschrieben wurde. Die Verbindung (XII0) wird(1969). The connection (XII 0 ) becomes
elel
hierbei mit Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan bei Raumtemperatur 3Q Minuten reduziert. Bei dieser Reaktion wird ein Gemisch der Verbindungen erhalten, die die 1 Sa-Hydroxylgruppe und 15ß-Hyäroxylgruppe enthalten. Die Verbindung der Formelhere reduced with zinc borohydride in dimethoxyethane at room temperature for 3Q minutes. This reaction becomes a Obtained mixture of compounds which contain the 1 Sa-hydroxyl group and 15ß-Hyäroxylgruppe. The connection the formula
OAcOAc
OHOH
die die 15a-Hydroxylgruppe enthält und die gleiche Stereokonfiguration
wie das natürliche Prostaglandin hat, wird durch Säulenchromatographie abgetrennt. In der gleichen
Weise wird die Verbindung der Formelwhich contains the 15a-hydroxyl group and has the same stereoconfiguration as the natural prostaglandin is separated by column chromatography. In the same
Way becomes the compound of formula
(XIII0)(XIII 0 )
OAcOAc
OHOH
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aus der Verbindung XIInt die Verbindung der Formelfrom the compound XII nt the compound of the formula
(xind)(xin d )
OAcOAc
OHOH
aus der Verbindung XIL, die Verbindung der Formelfrom the compound XIL, the compound of the formula
OAcOAc
aus der Verbindung XII0> die Verbindung der Formelfrom the compound XII 0 > the compound of the formula
OHOH
aua der Verbindutif? XII^ und die Verbindung der Falso the connection? XII ^ and the connection of the F
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OAcOAc
OHOH
(XIII1)(XIII 1 )
aus der Verbindungfrom the connection
erhaltene Die Verbindungen XII,obtained The compounds XII,
und XII_ werden in der gleichen Weise reduziert, aber dieand XII_ are reduced in the same way, but the
Produkte aind schwierig von der 15ß-Hydroxylgruppe abzutrennen, so daß Verbindungen der folgenden Formeln erhalten werden:Products are difficult to separate from the 15β-hydroxyl group, so that compounds of the following formulas are obtained:
OAcOAc
undand
OAcOAc
OH CH,OH CH,
Eine Verbindung der FormelA compound of the formula
2 0 9848/1222 0 9848/122
entsteht durch die Grignard-Reaktion einer Verbindung der Formelis produced by the Grignard reaction of a compound of the formula
(XIV)(XIV)
OAcOAc
die bereits in Journal of the American Chemical Society 92, (1970) 397 beschrieben "wird, mit Methylnrngnesiurnjodid, Wenn die Verbindung XII^ an Stelle der Verbindung XIV in die Grignard-Reaktion eingesetzt wird, entsteht eine Verbindung der Formelwhich has already been described in Journal of the American Chemical Society 92, (1970) 397 "with Methylnngnesiurnjodid, If the compound XII ^ in place of the compound XIV in the Grignard reaction is used, a compound of the formula is formed
Die Synthese der Verbindung VII„ aus der Verbindung wird nach dem Verfahren durchgeführt, das bereits in Journal of the American Chemical Society 9J_ (1969) 2675The synthesis of the compound VII "from the compound is carried out according to the procedure already described in Journal of the American Chemical Society 9J_ (1969) 2675
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"beschrieben wird. So ergibt die Hydrolyse der Verbindung
XIII_ mit der gleichen Molmenge von wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol bei Raumtemperatur für 15 Minuten
eine Verbindung der Formel". Thus, the hydrolysis of the compound results
XIII_ with the same molar amount of anhydrous potassium carbonate in methanol at room temperature for 15 minutes
a compound of the formula
(XVa)(XV a )
OH OHOH OH
Diese Verbindung (XV0) wird dann mit Dihydropyran inThis compound (XV 0 ) is then treated with dihydropyran in
Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (Katalysator) in Methylenchlorid bei Raumtemperatur 20 Minuten behandelt, wobei eine Verbindung der FormelPresence of p-toluenesulfonic acid (catalyst) in methylene chloride treated at room temperature for 20 minutes, with a compound of the formula
(xvia)(xvi a )
OTHPOTHP
erhalten wird. Diese Verbindung wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol bei -600C 15 Minuten reduziert,
wobei die Verbindung VII , eines der Ausgangsmaterialien
gemäß der Erfindung, erhalten wird.is obtained. This compound is then reduced with diisobutylaluminum hydride in toluene at -60 0 C for 15 minutes, wherein the compound VII, of one of the starting materials
according to the invention.
Wenn die. Verbindung XIIIj3 in der gleichen Welae behandelt
wird, wird eine Verbindung VII^ erhalten. In der gleichen
Weise entsteht die Verbindung VII„ aus der Verbindung
XIII0, die Verbindung VIId aus der Verbindung XIIId,
die Verbindung VII^ aus der Verbindung XIII0, die Verbindung
VII- aus der Verbindung XIII.., die Verbindung VIIIf the. Compound XIIIj 3 is treated in the same welae, a compound VII ^ is obtained. In the same way, the compound VII “arises from the compound
XIII 0 , the compound VII d from the compound XIII d ,
the compound VII ^ from the compound XIII 0 , the compound VII- from the compound XIII .., the compound VII
?Ü9848/122U? Ü9848 / 122U
aus der Verbindung XIII , die Verbindung VIIh aus der Verbindung XIII^, die Verbindung VII^ aus der Verbindung XIIIj und die Verbindung VII1 aus der Verbindung XIII.,.from the compound XIII, the compound VII h from the compound XIII ^, the compound VII ^ from the compound XIIIj and the compound VII 1 from the compound XIII.,.
Wenn die Verbindungen XIII1, und XIII1 der ^orraelnIf the compounds XIII 1 , and XIII 1 of the ^ orraeln
0AO CH 0AO CH
0AC OH 0AC OH
die jeweils die Epiraeren der Verbindungen XIIIn und XIII, bezüglich der Hydroxylgruppe an der Seitenkette sind und durch Säulenchromatografie erhalten werden, der gleiche Behandlung unterworfen werden, werden die Verbindungen VII. und VII-, erhalten. Jede Zwiöchenverbindung unterscheidet sich von den jeweiligen Epirneren dor Hydroxylgruppe an der Seitenkette nur im R--V.'urt der Dünnschichtchromatographie, ist jedoch in Bezug auf das Infrarotspektrum und kernmagnetische Resonanzspektrum genau identisch damit.each n is the Epiraeren of the compounds XIII and XIII, with respect to the hydroxyl group at the side chain and can be obtained by column chromatography of the same treatment are subjected to the compounds VII. and obtained VII. Each intermediate compound differs from the respective epirneres of the hydroxyl group on the side chain only in the direction of thin layer chromatography, but is exactly identical to it in terms of the infrared spectrum and nuclear magnetic resonance spectrum.
Die Reaktionen zur Synthetisierung der Verbindungen XIlI0 -, aus den Verbindungen VII -, werden wie folgt durchgefuhrL: 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylj)hosphoniumbromid wird mi t Natriumraethylsulfinylcarbamid zu 4-Carbohydroxy-n-1:ju tyl \ - The reactions for the synthesis of the compounds XIlI 0 -, from the compounds VII -, are carried out as follows: 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenyl) phosphonium bromide is converted into 4-carbohydroxy-n-1 with sodium sulfinylcarbamide: ju tyl \ -
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dentriphenylphosphoran umgesetzt. Die Umsetzungen der letztgenannten Verbindung mit den Verbindungen vHa_-4 sind gewöhnliche Wittig-Reaktionen. Besonders bevorzugt als Lösungsmittel für diese Reaktion wird Dimethylsulfoxyd, weil das Phosphoran in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran schwerlöslich ist und die Wittig-Reaktion zur stereospezifischen Bildung der cis-Doppelbindung notwendig ist. Um diese Wittig-Reaktion zur Vollendung zu führen, wird das Phosphoran vorzugsweise in mehr als der doppelten molaren Menge verwendet.dentriphenylphosphorane implemented. The reactions of the last-mentioned compound with the compounds v H a _-4 are common Wittig reactions. Dimethyl sulfoxide is particularly preferred as the solvent for this reaction because the phosphorane is sparingly soluble in solvents such as tetrahydrofuran and the Wittig reaction is necessary for the stereospecific formation of the cis double bond. In order to bring this Wittig reaction to completion, the phosphorane is preferably used in more than twice the molar amount.
Das Phosphoran wird in Dimethylsulfoxyd in kurzer Zeit gebildet und zeigt eine klare rote Farbe. Die Wittig-Reaktion ist in etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Kur die saure Komponente wird durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch erhalten und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographiert, wobei die reinen Verbindungen VIII0 , erhalten werden. DieThe phosphorane is formed in dimethyl sulfoxide in a short time and shows a clear red color. The Wittig reaction is complete in about 2 hours at room temperature. The acidic component is obtained by extraction from the reaction mixture and concentrated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel, the pure compounds VIII 0 being obtained. the
el ""J-el "" J-
Hydrolyse der Verbindungen VIII , zu den VerbindungenHydrolysis of the compounds VIII to give the compounds
a—ia-i
I , wird in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder in einer verdünnten wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, durchgeführt. Die Verbindungen VIII , sind schwierig in V/asser zu lösen, so daß es zweckmäßig ist, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, z.B. einen Alkohol oder Tetrahydrofuran, zu verwenden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei einer Temperatur unter 45°C durchgeführt.I, is in an aqueous solution of an organic acid, e.g. acetic acid, or in a dilute aqueous Solution of an inorganic acid such as hydrochloric acid. The compounds VIII are difficult in water to dissolve, so that it is convenient to use a water-miscible organic solvent such as an alcohol or Tetrahydrofuran to use. Hydrolysis is preferred carried out at a temperature below 45 ° C.
Die Verbindungen III -. werden aus den Verbindungen VIII , wie folgt hergestellt: Zunächst wird die Hydroxylgruppe an der 9-Stellung mit Chromsäure beispielsweise durch Zweiphasenoxydation oder mit Jones-Reagens oxydiert. Die gewünschte Verbindung wird vom rohen Produkt durch Extraktion abgetrennt und, falls erforderlich, durch Säulenchromatographie gereinigt. Die anschließende Hydrolyse wird im wesentlichen in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindungen I _, durchgeführt. Die Vor-The compounds III -. are made from compounds VIII, prepared as follows: First, the hydroxyl group at the 9-position is made with chromic acid, for example Two-phase oxidation or oxidized with Jones reagent. The desired compound is obtained from the crude product by extraction separated and, if necessary, purified by column chromatography. The subsequent hydrolysis is carried out in essentially the same manner as in the preparation of compounds I_. The pre
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bindungen IIIa_^ sind jedoch in sauren und alkalischen
Lösungen instabil, so daß es zweckmäßig ist, die Temperatur nie
halten.bonds III a _ ^ are unstable in acidic and alkaline solutions, so it is advisable to never adjust the temperature
keep.
tur niedriger als im obigen Fall, z.B. unter 4O0C zutur lower than in the above case, for example below 40 0 C to
Zur Umwandlung der Verbindungen IIIe n in die VerbindungenTo convert the compounds III s into the compounds
V„ n wird ebenfalls eine wässrige Lösung einer organischen a—ιV “ n is also an aqueous solution of an organic α-ι
oder anorganischen Säure verwendet. In diesem Fall ist jedoch die Säurekonzentration sehr hoch. Beispielsweise wird 90$ige Essigsäure oder 0,2n- bis 1,On-Salzsäure verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 600C, die Reaktionszeit im Bereich von 2 bis 17 Stunden. Nach der Extraktion aus dem Reaktionsgemisch werden diese PG-Analogen durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Die Verbindungen VIII ,or inorganic acid is used. In this case, however, the acid concentration is very high. For example, 90% acetic acid or 0.2N to 1.0N hydrochloric acid is used. The reaction temperature is in the range from room temperature to about 60 ° C., the reaction time in the range from 2 to 17 hours. After extraction from the reaction mixture, these PG analogs are purified by column chromatography on silica gel. The compounds VIII,
werden unter Verwendung eines Katalysators, z.B. 5$igerare made using a catalyst, e.g. 5 $ iger
Palladiumkohle, zu den Verbindungen IX_ , hydriert.Palladium carbon, hydrogenated to the compounds IX_.
a—JLa-JL
Die Herstellung der Verbindungen H-n und IV , aus den Verbindungen IX-i und der Verbindungen VI , aus den Verbindungen IV ■. erfolgt nach dem gleichen Verfahren, das vorstehend beschrieben wurde.The preparation of the compounds Hn and IV, from the compounds IX-i and the compounds VI, from the compounds IV ■. is carried out by the same procedure as described above.
Da das Ausgangsmaterial X als Racemat oder in natürlicher Form verwendet wird, die durch optische Trennung des Zwischenprodukts nach dem Verfahren erhalten wird, das in Journal of the American Society 92_ (1970) 397 beschrieben wird, liegen diese PG-Analogen gemäß der Erfindung als Racemat oder in natürlicher Form vor.Since the starting material X is used as a racemate or in its natural form, which can be obtained by optical separation of the Intermediate is obtained by the method described in Journal of the American Society 92_ (1970) 397 these PG analogs are present according to the invention as a racemate or in natural form.
Die PG-Analogen können in PG-Derivate mit wertvollen Eigenschaften nach Verfahren, die für Prostaglandine·bekannt sind, umgewandelt werden. So werden die Veresterungen des PG-Analogen nach den folgenden Verfahren durchgeführt :The PG analogs can be converted into PG derivatives with valuable properties by methods known for prostaglandins are to be converted. Thus, the esterifications of the PG analog are carried out according to the following procedures :
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1) Veresterung mit Diazoalkan1) Esterification with diazoalkane
2) Kondensation mit einem Alkohol oder Thiol unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel. 2) Using condensation with an alcohol or thiol of dicyclohexylcarbodiimide as a condensing agent.
3) Das PG-Analoge wird zunächst in sein tertiäres Äminsalz umgewandelt. Das Salz wird mit Pivaloylhalogenid oder einem Alkylsulfonylhalogenid zum gemischten Säureanhydrid umgesetzt, das mit einem Alkohol umgesetzt wird.3) The PG analog is first converted to its tertiary amine salt converted. The salt becomes the mixed acid anhydride with pivaloyl halide or an alkyl sulfonyl halide implemented, which is reacted with an alcohol.
Die Alkohole der PGF-Verbindungen werden durch Reduktion der Methylester der PGF-Verbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten. Alkohole von PGE oder PGA werden durch Umwandlung des jeweiligen Methylesters in ein Oxim, Reduktion des Oxims mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Oximalkohol und Hydrolyse des Oximalkohols hergestellt, Beispielsweise wird der 16,16-Dimethyl-PGE2-Alkohol der FormelThe alcohols of the PGF compounds are obtained by reducing the methyl esters of the PGF compounds with lithium aluminum hydride. Alcohols of PGE or PGA are prepared by converting the respective methyl ester into an oxime, reducing the oxime with lithium aluminum hydride to the corresponding oxime alcohol and hydrolysing the oxime alcohol. For example, the 16,16-dimethyl-PGE 2 alcohol of the formula
OHOH
durch die folgenden Reaktionen hergestellt!produced by the following reactions!
OHOH
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COOCH,COOCH,
LiAlH,LiAlH,
NOH
itNOH
it
OH, OH, '°Η20Η OH, OH, '° Η 2 0Η
/Wv/ Wv
COOHCOOH
können durch katalytisch« Reduktion der PO-I-Derivate unter Verwendung eines verhältnismäßig starken neduktlom»- katalysators, z.B. eines Platinoxydkatalysators, heirestellt werden. can be produced by catalytically “reducing the PO-I derivatives using a relatively strong reductom” catalyst, eg a platinum oxide catalyst.
Verfahren zur Herstellung der erfindungagemäß verwendeten Auagangsverbindungen werden in den folgenden BezimsbeJ-spielen ausführlicher beschrieben.Process for the production of those used according to the invention Output connections are described in more detail in the following reference examples.
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Bezugsbeispiel· 1
Synthese von Diäthyl-2-oxo-i-methyl-heptylphosphonat Reference example 1
Synthesis of diethyl 2-oxo-i-methyl-heptylphosphonate
79 g Diäthyläthylphosphonat wurden in 370 ml Tetrahydrofuran gelöst und in strömendem Stickstoff auf -700C gekühlt. Eine aus 76,3 g Butylbromid und 9,84 S Lithium in 300 ml Äther hergestellte Lithiumbutyllösung wurde in etwa 15 Minuten bei einer Temperatur unter -5O0C tropfenweise zur Lösung gegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt, worauf 32 g Äthylhexanoat in 130 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei einer Temperatur unter -500C zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei dieser Temperatur und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf 103 g Essigsäure zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser geiöst und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Hierbei wurden 51 g (Ausbeute 67$) der Verbindung XI0 erhalten. Siedetemperatur 107-129°C/0,2 mm Hg.79 g Diäthyläthylphosphonat were dissolved in 370 ml tetrahydrofuran and cooled in flowing nitrogen to -70 0 C. A lithium butyl solution prepared from 76.3 g of butyl bromide and 9.84 S lithium in 300 ml of ether was added dropwise to the solution in about 15 minutes at a temperature below -5O 0 C. The solution was stirred for 10 minutes, after which were added 32 g ethylhexanoate in 130 ml tetrahydrofuran was added dropwise at a temperature below -50 0 C. The mixture was stirred at this temperature for 2 hours and then at room temperature for a further 2 hours, after which 103 g of acetic acid were added. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water and extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure. This gave 51 g (yield $ 67) of compound XI 0 . Boiling temperature 107-129 ° C / 0.2 mm Hg.
Das Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel) zeigte die folgenden Absorptionen? 2950, 2860, 1710, 1460, 1275, 1190, 1020, 820 cm"1.The infrared spectrum (without solvent) showed the following absorptions? 2950, 2860, 1710, 1460, 1275, 1190, 1020, 820 cm " 1 .
Bezugsbeispiel 2 Synthese von Dimethyl-2-oxo-3-methylheptylphosphonat (XI-u) Reference Example 2 Synthesis of Dimethyl 2-oxo-3-methylheptylphosphonate (XI-u)
54,5 g Dimethylmethylphosphonat wurden in 390 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -780C gekühlt. Eine Lösung von Lithiumbutyl, hergestellt aus 71,5 g Butylbromid und 9,0 g Lithium in 340 ml Äther, wurde in 20 Minuten bei -45 bis -500C der Lösung zugetropft. Die Lösung wurde 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, worauf 34,5 g Äthyl-2-methylhexanoat in 120 ml Tetrahydrofuran in 15 Minuten bei -60 C zugetropft wurden. Das Gemisch wurde weitere 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur und 3 Stunden bei54.5 g of dimethyl methyl phosphonate were dissolved in 390 ml of tetrahydrofuran. The solution was cooled in a dry ice-acetone bath to -78 0 C. A solution of lithium butyl, prepared from 71.5 g of butyl bromide and 9.0 g of lithium in 340 ml of ether was added dropwise in 20 minutes at -45 to -50 0 C the solution. The solution was stirred at this temperature for 10 minutes, after which 34.5 g of ethyl 2-methylhexanoate in 120 ml of tetrahydrofuran were added dropwise at -60 ° C. in 15 minutes. The mixture was further 1.5 hours at the same temperature and 3 hours at
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22213Θ122213Θ1
Raumtemperatur gerührt. Um die Reaktion abzubrechen, wurden 42 ml Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 170 ml Wasser gelöst und zweimal mit je 900 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Siedetemperatur 115 bis 120°C/2 mm Hg. Hierbei wurden 42 g (Ausbeute 82$ der Verbindung XI-^ als farbloses Öl erhalten. Das Infrarotspektrum (ohne lösungsmittel) zeigte folgende Absorptionen: 2950, 2850, 1710, 1460, 1270, 1190, 1040 und 820 cm"1.Room temperature stirred. To stop the reaction, 42 ml of acetic acid was added. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 170 ml of water and extracted twice with 900 ml of ether each time. The ether extract was washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure. Boiling temperature 115 to 120 ° C / 2 mm Hg. 42 g (yield 82% of compound XI- ^ were obtained as a colorless oil. The infrared spectrum (without solvent) showed the following absorptions: 2950, 2850, 1710, 1460, 1270, 1190 , 1040 and 820 cm " 1 .
In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung von Äthyl-2(R)-methylhexanoat, Äthyl-2(S)-methylhexanoat, Äthyl-3-methylhexanoat, Äthyl-2,2-dimethylhexanoat, Äthyl-2-äthylhexanoat und Äthyl-2,5-äthanhexanoat an Stelle von Äthyl-2-methylhexanoat wurden die Verbindungen XI_, ΧΙΛ, XI_, XI , XI^ und XL· hergestellt. Die Ausbeuten und physikalischen und chemischen Eigenschaften sind nachstehend genannt.In the same way, but using ethyl 2 (R) -methylhexanoate, ethyl 2 (S) -methylhexanoate, ethyl 3-methylhexanoate, ethyl 2,2-dimethylhexanoate, ethyl 2-ethylhexanoate and ethyl-2 , 5-ethane hexanoate instead of ethyl 2-methylhexanoate the compounds XI_, ΧΙ Λ , XI_, XI, XI ^ and XL · were produced. The yields and physical and chemical properties are given below.
Dimethyl-2-oxo-3(R)-methylheptylphosphonat (XI0)s 81 g der Verbindung XIQ wurden aus 67 g Äthyl-2(R)-methylhexanoat als farblose .ölige Substanz erhalten. Ausbeute Ι. Siedebereich 110 bis 127°O/O,15 mm Hg. AbsorptionenDimethyl 2-oxo-3 (R) -methylheptylphosphonate (XI 0 ) s 81 g of the compound XI Q were obtained from 67 g of ethyl 2 (R) -methylhexanoate as a colorless, oily substance. Yield Ι. Boiling range 110 to 127 ° O / O, 15 mm Hg. Absorptions
im Infrarotspektrum (ohne lösungsmittel): 2950, 2850, 1710, 1460., 1270, 1190, 1040 und 820 cm"1. Optische Drehung.· /ÖLT?5 = 11t6° (0 = 8,6 Äther).in the infrared spectrum (without solvent): 2950, 2850, 1710, 1460., 1270, 1190, 1040 and 820 cm " 1. Optical rotation. · / OILT? 5 = 11 t 6 ° (0 = 8.6 ether).
Dime thyl-2-oxo-3(S)-me thylheptylph osphonat 43 g der Verbindung XI^ wurden aus 35 g Äthyl-2(S)-methylhexanoat als farbloses öl erhalten. Ausbeute 82$. Siedebereich 110-116°G/0,18-0,16 mm Hg. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2960, 2870, 1715, 1460, 1260, 1190, 1040, 830 und 810 cm"1. Optische Drehung: /Ö_7q5 = +15,1°Dimethyl 2-oxo-3 (S) methylheptylphosphonate 43 g of the compound XI ^ were obtained from 35 g of ethyl 2 (S) -methylhexanoate as a colorless oil. Yield $ 82. Boiling range 110-116 ° G / 0.18-0.16 mm Hg. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 2960, 2870, 1715, 1460, 1260, 1190, 1040, 830 and 810 cm " 1. Optical rotation: / Ö_7q 5 = + 15.1 °
209848/ 1229209848/1229
(C = 6,61 Äther).(C = 6.61 ether).
Dimethyl-2-oxo-4-methylheptylphosphonat (XIe): 20 g der Verbindung XIe wurden aus 21 g Ä*thyl-3-methylphosphonat als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 63$. Siedebereich 11O-115°C/O,15 mm Hg. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2960, 2870, 1715, 1460, 1270, 1190, 1040 und 820 cm"1.Dimethyl 2-oxo-4-methylheptylphosphonate (XI e ): 20 g of the compound XI e were obtained as a colorless oil from 21 g of ethyl 3-methylphosphonate. Yield $ 63. Boiling range 110-115 ° C / 0, 15 mm Hg. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 2960, 2870, 1715, 1460, 1270, 1190, 1040 and 820 cm " 1 .
Dirnethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonat (XI«)* 80 g der Verbindung XI wurden aus 66 g Äthyl-2,2-dimethylhexanoat erhalten. Ausbeute 83,59^. Siedebereich 109-115 C/ 0,15 mm Hg. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2950, 2855, 1710, 1460, 1270, 1180, 1030 und 820 cm · Kernmagnetische Resonanz (in Dichloroform) 6 : 3,78 (d) (6H, CH3-O-), 3,17 (d) (2H, P-CH2CO-) 1,84 - 0,55 (m) (15H, verbleibendes H).Dimethyl 2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonate (XI «) * 80 g of compound XI were obtained from 66 g of ethyl 2,2-dimethylhexanoate. Yield 83.59 ^. Boiling range 109-115 C / 0.15 mm Hg. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 2950, 2855, 1710, 1460, 1270, 1180, 1030 and 820 cm · Nuclear magnetic resonance (in dichloroform) 6: 3.78 (d ) (6H, CH 3 -O-), 3.17 (d) (2H, P-CH 2 CO-) 1.84-0.55 (m) (15H, remaining H).
Dimethyl-2-oxo-3-äthyl-heptylphosphonat n 35 g der Verbindung XI^ wurden aus 45 g Äthyl-2-äthylhexanoat erhalten. Ausbeute 53$. Siedebereich 110-120 C/ 0,12 mm Hg. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2950, 2850, 1710, 1465, 1405, 1380, 1265, 1190 und 1040 cm ,Dimethyl 2-oxo-3-ethyl-heptylphosphonate n 35 g of the compound XI ^ were obtained from 45 g of ethyl 2-ethylhexanoate. Yield $ 53. Boiling range 110-120 C / 0.12 mm Hg.absorption in the infrared spectrum (without solvent): 2950, 2850, 1710, 1465, 1405, 1380, 1265, 1190 and 1040 cm,
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl,) ο · 3,77 (a) (6H, CH3O-), 3,13 (d) (2H, P-CH2-CO-) 2,95 - 2,36 (1H, -CO-CH-) und 2,00 - 0,60 (14H, verbleibendes H).Nuclear Magnetic Resonance (in CDCl3,) ο · 3.77 (a) (6H, CH 3 O-), 3.13 (d) (2H, P-CH 2 -CO-) 2.95-2.36 (1H , -CO-CH-) and 2.00-0.60 (14H, remaining H).
Dirnethyl-2-oxo-3,6-äthanheptylphosphonat ^Diethyl 2-oxo-3,6-ethanheptylphosphonate ^
14 g der Verbindung XI^ wurden aus 16 g A*thyl-2,5-äthan-14 g of the compound XI ^ were made from 16 g of ethyl-2,5-ethane
hexanon erhalten. Ausbeute 60$. Siedepunkt 120°C/3 mm Hg.obtained hexanone. Yield $ 60. Boiling point 120 ° C / 3 mm Hg.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):Absorptions in the infrared spectrum (without solvent):
2950, 2860, 1708, 1450, 1385, 1260, 1190, 1050, 975, 8802950, 2860, 1708, 1450, 1385, 1260, 1190, 1050, 975, 880
und 820 cm" .and 820 cm ".
Kernmagnetiache Resonanz (in CDCl,) O : 3,75 (d) (6H,Nuclear Magnetic Resonance (in CDCl,) O : 3.75 (d) (6H,
0-CH3), 3,14 (d) (2H, O=C-CH2-P * 0), 2,80 - 2,20 (m)0-CH 3 ), 3.14 (d) (2H, O = C-CH 2 -P * 0), 2.80 - 2.20 (m)
(1H), (CO-CH) und 2,15 - 0,70 (12H, verbleibendes H).(1H), (CO-CH) and 2.15-0.70 (12H, remaining H).
209848/1229209848/1229
Synthese von 2-^Oxa-3-oxo-6-syn-/3 '-oxo-2 f-methyl-1 '-transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3»3,07octan Synthesis of 2- ^ oxa-3-oxo-6-syn- / 3 '-oxo-2 f -methyl-1' -transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo / 3 »3.07octane
In 1,5 1 Tetrahydrofuran wurden 9,12 g Natriumhydrid (Reinheit 50$) suspendiert. Zur Suspension wurden 51 g Diäthyl-2-oxo-1-methylheptylphosphonat (XI0) in 200 ml9.12 g of sodium hydride (purity 50 $) were suspended in 1.5 l of tetrahydrofuran. 51 g of diethyl 2-oxo-1-methylheptylphosphonate (XI 0 ) in 200 ml were added to the suspension
etet
Tetrahydrofuran gegeben, worauf bei Raumtemperatur gerührt wurde. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufhörte und die Suspension transparent wurde, wurden 40 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3,3,07-octan (X) in 500 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde mit Eisessig auf pH 4 angesäuert. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an 1 kg Kieselgel chromatographiert (lösungsmittelsystem: Benzol-Äthylacetat 5:1). Hierbei wurden 60 g des gewünschten Produkts erhalten· Ausbeute 41$.Tetrahydrofuran was added, followed by stirring at room temperature. As soon as the evolution of hydrogen ceased and the suspension became transparent, there were 40 g of 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo / 3,3.07-octane (X) in 500 ml Tetrahydrofuran was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Then was acidified with glacial acetic acid to p H. 4 The precipitate formed was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on 1 kg of silica gel (solvent system: benzene-ethyl acetate 5: 1). This gave 60 g of the desired product · yield 41 $.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950, 2850, 1780, 1740, 1690, 1660, 1630, 1460, 1380, 1240, 1170, 1080 und 980 cm .Infrared absorption (without solvent): 2950, 2850, 1780, 1740, 1690, 1660, 1630, 1460, 1380, 1240, 1170, 1080 and 980 cm.
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl,) O : 6,52 bis 6,17 (d) (1H >=C ), 5,18 bis 4,70 (2H, H-C-O), 2,00 (S) (3H, CH^COO-) und 1,84 (3H, CH5-C=).Nuclear Magnetic Resonance (in CDCl3,) O: 6.52 to 6.17 (d) (1H> = C), 5.18 to 4.70 (2H, HCO), 2.00 (S) (3H, CH ^ COO-) and 1.84 (3H, CH 5 -C =).
Dünnschichtchromatographie (Entwicklerlösungsmittel Ithylacetat-Benzol 2:8) (lösungsmittel A): Rf-Wert 0,60.Thin-layer chromatography (developer solvent ethyl acetate-benzene 2: 8) (solvent A): Rf value 0.60.
Elementaranalyse jElemental analysis j
Berechnet für &aq&26®5: Gefunden:Calculated for & aq & 26®5 : Found:
In der gleichen V/eise wurden auch die Verbindungen bis XII^ hergestellt.The compounds up to XII ^ were made in the same way.
209848/ 1229209848/1229
MBHMBH
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3 '-οχο-Ί-1-methyl-1 '-trans-octanyl7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,07octan (XII ^) 7,25 g der Verbindung XIXi3 wurden aus 30,4 g der Verbindung XI-u und 25 g der Verbindung X erhalten« Ausbeute Das Produkt hatte die Form eines hellgelben Öls ο Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert 0,64.2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3 '-οχο-Ί- 1 -methyl-1' -trans-octanyl7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo / 3,3,07octane (XII ^) 7, 25 g of compound XIXi 3 were obtained from 30.4 g of compound XI-u and 25 g of compound X. Yield The product was in the form of a light yellow oil ο thin layer chromatography (solvent A): Rf value 0.64.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950, 2850, 1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, 1375, 1240, 1170,
1080 und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ο^οΗρ^Ο^:
'Gefunden:Infrared absorptions (no solvent): 2950, 2850, 1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, 1375, 1240, 1170, 1080 and 980 cm " 1 .
Elemental analysis:
Calculated for Ο ^ οΗρ ^ Ο ^:
'Found:
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3!-oxo-4'(R)-methyl-1'-trans-octenyl/-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,07oetan (XII0):2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3 ! -oxo-4 '(R) -methyl-1'-trans-octenyl / -7-anti-acetoxy-cisbicyclo / 3,3,07oetane (XII 0 ):
16g der Verbindung XIIn wurden unter Verwendung von 20 g der Verbindung XIn und 25 g der Verbindung X erhalten.16 g of Compound XII n were obtained using 20 g of Compound XI n and 25 g of Compound X.
Ausbeute 62$. Das Produkt war ein hellgelbes Öl.Yield $ 62. The product was a light yellow oil.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-WertThin layer chromatography (solvent A): Rf value
0,61.0.61.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950, 2850, 1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, 1375, 1235, 1170,Infrared absorption (without solvent): 2950, 2850, 1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, 1375, 1235, 1170,
1080 und 980 cm β 1080 and 980 cm β
Berechnet für ^-iq^o^S* Gefunden:Calculated for ^ -iq ^ o ^ S * Found:
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3~l-oxo-4(S)-methyl-1 '-trans-octenyl/-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,07octan 2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3 ~ 1 -oxo-4 (S) -methyl-1 '-trans-octenyl / -7-anti-acetoxy-cisbicyclo / 3,3,07octane
21 g der Verbindung XII^ wurden unter Verwendung von 31 g der Verbindung XI^ und 26 g der Verbindung X hergestellt.21 g of compound XII ^ were obtained using 31 g the compound XI ^ and 26 g of the compound X produced.
Die Ausbeute betrug 55$.The yield was $ 55.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-V/ertThin layer chromatography (solvent A): Rf-V / ert
0,63c0.63c
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel)t 2950, 2850,Infrared absorption (without solvents) t 2950, 2850,
8/12298/1229
1780, 1740, 1690, 1660, 1650, 1460, 1380, 1240, 1170, 1080
und 980 cm"1.
Elementaranalyse; 1780, 1740, 1690, 1660, 1650, 1460, 1380, 1240, 1170, 1080 and 980 cm " 1 .
Elemental analysis;
Berechnet für c<j8H26°5!
Gefunden:Calculated for c <j8 H 26 ° 5 !
Found:
2-0xa-3-oxo-6-syn-(3·-oxo-4'-methyl-1'-trans-octenyl)-7-anti-acetoxy-bicyclo/5,3,07octan (XII6)2-0xa-3-oxo-6-syn- (3-oxo-4'-methyl-1'-trans-octenyl) -7-anti-acetoxy-bicyclo / 5.3.07-octane (XII 6 )
7,25 g der Verbindung XIIa wurden aus 30,4 g der Verbindung XI_ und 25 g der Verbindung X erhalten. Die Ausbeute7.25 g of compound XII a were obtained from 30.4 g of compound XI_ and 25 g of compound X. The yield
betrug 19fo. Das Produkt war ein hellgelbes Öl.was 19fo. The product was a light yellow oil.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950, 2840,Infrared absorption (without solvent): 2950, 2840,
1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, 1375, 1240, 1170, 1080 und 980 cm „1775, 1740, 1690, 1640, 1625, 1460, 1375, 1240, 1170, 1080 and 980 cm "
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) O : 6,74 bis 6,56Nuclear Magnetic Resonance (in CDCl 3 ) O: 6.74 to 6.56
(2H, =C-H) 5,27 bis 4,86 (2H, 0-CH) 2,00 (3H, CH3GOO).(2H, = CH) 5.27 to 4.86 (2H, O-CH) 2.00 (3H, CH 3 GOO).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-WertThin layer chromatography (solvent A): Rf value
Berechnet für C18H24O5: ' 67,08 8,07Calculated for C 18 H 24 O 5 : 67.08 8.07
Gefunden: 67,10 8,06Found: 67.10 8.06
2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3'-oxo-41,4f-dimethyl-1'-trans-octenyl) 7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3',3,07octan (XII )12-oxa-3-oxo-6-syn- (3'-oxo-4 1 , 4 f -dimethyl-1'-trans-octenyl) 7-anti-acetoxy-cis-bicyclo / 3 ', 3.07octane ( XII) 1
24,5 g der Verbindung XIIg wurden unter Verwendung von 40 g der Verbindung X und 43 g der Verbindung X erhalten. Die Ausbeute betrug 45,6$. Das Produkt bestand aus farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 59-6O0C. Infrarotabsorptionen (KBr-Scheibe): 2960 bis 2850, 1770, 1735, 1680, 1620, 1375, 1240, 1180, I050 und 980 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) & : 6,70 bis 6,55 (2H=C-H), 5,20 bis 4,84 (2H, H-C-O), 2,04 (S) (3^CH3COO-) und 1,00 bis 0,75 (9H, -CH3).24.5 g of Compound XII g was obtained using 40 g of Compound X and 43 g of Compound X. The yield was $ 45.6. The product consisted of colorless crystals of melting point 59-6O 0 C. Infrared absorptions (KBr disk): 2960-2850, 1770, 1735, 1680, 1620, 1375, 1240, 1180, I050, and 980 cm "1 nuclear magnetic resonance (in. CDCl 3 ) & : 6.70 to 6.55 (2H = CH), 5.20 to 4.84 (2H, HCO), 2.04 (S) (3 ^ CH 3 COO-) and 1.00 to 0.75 (9H, -CH 3 ).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert 0,58 JSlementaranalyse: C H Thin layer chromatography (solvent A): Rf value 0.58 J Elemental analysis: CH
Berechnet für c-j9H28O5: 67,86 8,33Calculated for c -j9H 28 O 5 : 67.86 8.33
Gefunden: 67,98 8,41Found: 67.98 8.41
209848/1229209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3'-oxo-4'-äthyl-1'-trans-octenyl)-7-anti-aeetoxy-cis-bicyclo/3,3,.0_7oetan (XIIj1):2-Oxa-3-oxo-6-syn- (3'-oxo-4'-ethyl-1'-trans-octenyl) -7-anti-aeetoxy-cis-bicyclo / 3,3, .0_7oetane (XIIj 1 ):
74 g der Verbindung XHj1 wurden aus 97 g der Verbindung XI^ und 87 g der Verbindung X erhalten» Die Ausbeute "betrug 54$.74 g of the compound XHj 1 were obtained from 97 g of the compound XI ^ and 87 g of the compound X "The yield" was 54 $.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950 bis.2850, 1770, 1735, 1690, 1660, 1620, 1450, 1370, 1235, 1180, 1075 und 980 cm"1.Infrared absorptions (without solvent): 2950 to 2850, 1770, 1735, 1690, 1660, 1620, 1450, 1370, 1235, 1180, 1075 and 980 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (in CDGl5) O : 6,80 bis 6,48 (2H, =C-H), 5,24 bis 4,80 (2H, 0-CH), 2,05 (S) (3H, CH5COO) und 1,05 bis 0,70 (6H, CH5).Nuclear Magnetic Resonance (in CDGl 5 ) O : 6.80 to 6.48 (2H, = CH), 5.24 to 4.80 (2H, O-CH), 2.05 (S) (3H, CH 5 COO ) and 1.05 to 0.70 (6H, CH 5 ).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert 0,59. Elementaranalyse: C H Thin layer chromatography (solvent A): Rf value 0.59. Elemental analysis: CH
Berechnet für C1QH28O5: 67,86 8,33Calculated for C 1 QH 28 O 5 : 67.86 8.33
Gefunden: 68,01 8,21Found: 68.01 8.21
2-0xa-3-oxo-6-syn-(3f-oxo-4l»7l-äthan-1'-trans-octenyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3,3,O/octan 2-0xa-3-oxo-6-syn- (3 f -oxo-4 l »7 l -ethane-1'-trans-octenyl) -7-anti-acetoxy-cis-bicyclo / 3,3, O / octane
3,50 g der Verbindung XII. wurden aus 13,5 g der Verbindung XI1 und 12g der Verbindung X erhalten. Die Ausbeute betrug 30$. Das Produkt war ein farbloses Öl. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2950, 2840, 1780, 1740, 1695, 1635, 1620, 1460, 1380, 1240, 1180, 1080 und 975 cm"1.3.50 g of compound XII. were obtained from 13.5 g of compound XI 1 and 12 g of compound X. The yield was $ 30. The product was a colorless oil. Infrared absorptions (no solvent): 2950, 2840, 1780, 1740, 1695, 1635, 1620, 1460, 1380, 1240, 1180, 1080 and 975 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl,) O : 6,75 bis 6,46 (2H, =C-H), 5,32 bis 4,90 (2H, H-C-O), 2,11 (3H, CH^COO),Nuclear Magnetic Resonance (in CDCl,) O : 6.75 to 6.46 (2H, = CH), 5.32 to 4.90 (2H, HCO), 2.11 (3H, CH ^ COO),
0,95 (3H,0.95 (3H,
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert 0,620 Elementaranalyse: C H Thin layer chromatography (solvent A): Rf value 0.62 0 Elemental analysis : CH
Berechnet für C19H26O5: 68,67 8,38Calculated for C 1 9 H 26 O 5: 68.67 8.38
Gefunden: 68,04 8,29Found: 68.04 8.29
203848/ 1223203848/1223
Synthese von 2-0xa-3-oxo-6-syn-/3a-hydroxy-2'-methyl-1ftrans-octenyl7-7-anti-acetoxy-cis-i3icyclo/5f 3Synthesis of 2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3a-hydroxy-2'-methyl-1-f trans octenyl7-7-anti-acetoxy-cis-i3icyclo / 5f 3
(xina)(xin a )
25 g der Verbindung XII0 wurden in 260 ml Dirnethoxyäthan ·25 g of the compound XII 0 were in 260 ml dirnethoxyethane ·
elel
gelöst und mit 77»5 ml einer lösung von 0,56 Mol Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan 30 Minuten bei 200C reduziert. Das rohe Produkt wurde der Säulenchromagrgraphie an 1,5 kg Kieselgel unterworfen. (Lösungsmittel: Äther-n-Hexan-Äthylacetat = 2:1:1). Die Verbindung XIII , die eine nie-dissolved and reduced with 77 »5 ml of a solution of 0.56 mol of zinc borohydride in dimethoxyethane at 20 ° C. for 30 minutes. The crude product was subjected to column chromatography on 1.5 kg of silica gel. (Solvent: ether-n-hexane-ethyl acetate = 2: 1: 1). Compound XIII, which is a never-
CLCL
drige Polarität hat, wurde eluiert. Anschließend wurde eine 3'-ß-Hydroxyverbindung eluisrt. Die Ausbeute der Verbindung XIII„ betrugt 5,2 g (20,7$). Das Produkt war ein farbloses Öl.has the opposite polarity was eluted. A 3'-β-hydroxy compound was then eluted. The yield of the Compound XIII "was 5.2 g ($ 20.7). The product was a colorless oil.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960, 2870, 1775, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, 1055 und 980cm"1. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert 0,36, Elementaranalyse: C H Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2960, 2870, 1775, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, 1055 and 980 cm " 1. Thin layer chromatography (solvent A): Rf value 0.36, elemental analysis: CH
Berechnet für Cj8H28O5: 66,67 8,64Calculated for Cj 8 H 28 O 5 : 66.67 8.64
Gefunden: 67,69 8,51Found: 67.69 8.51
In der gleichen Weise wurden die folgenden VerbindungenIn the same way, the following compounds were made
hergestellt:manufactured:
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3'a-hydroxy-4f(R)-methy1-1'-transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo/3",3,07octan (XIII0) 35 g der Verbindung XIIn wurden mit 108 ml einer 0,56-molaren Zinkborhydridlösung in Dimethoxyäthan 30 Minuten bei 200C reduziert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Lösungsmittel: Äther-Äthylacetat-n-Hexan = 2:0,8:1). Das reine Produkt wurde in einer Menge von 13 g erhalten. Ausbeute 37$. Es bestand aus einem hellgelben Öl.2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3'a-hydroxy-4 f (R) -methy1-1'-transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo / 3 ", 3.07octane (XIII 0) 35 g of the compound XII with n were reduced 108 ml of a 0.56 molar Zinkborhydridlösung in dimethoxyethane for 30 minutes at 20 0 C. the crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent:. ether-ethyl acetate-n-hexane = 2 : 0.8: 1) The pure product was obtained in an amount of 13 g, yield $ 37. It consisted of a light yellow oil.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Bf-Wert 0,32 Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960, 2860, 1780, 1460, 1380, 1250, 1180, 1085, 1050 und 980cm""1 Thin layer chromatography (solvent A): Bf value 0.32 Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2960, 2860, 1780, 1460, 1380, 1250, 1180, 1085, 1050 and 980 cm "" 1
209848/122 9209848/122 9
Elementaranalyse; Berechnet für C18H28O5: Gefunden: Elemental analysis; Calculated for C 18 H 28 O 5 : Found:
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3~la-hydroxy-4l (S)-methyl-1 '-trans-octeny]-7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,o7octan 2-oxa-3-oxo-6-syn- / 3 ~ l a-hydroxy-4 l (S) -methyl-1 '-trans-octeny] -7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo / 3.3, o7octane
18 g der Verbindung XHI* wurden in der in Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Weise aus 41 g der Verbindung XII^ und 127 ml einer 0,56-molaren Zinkborhydridlösung erhalten. Das Produkt war ein hellgelbes Öl, das bei der Dünnschichtchromatographie den gleichen Rf-Wert wie die Verbindung XIII0 hatte«18 g of the compound XHI * were obtained in the manner described in Reference Example 4 from 41 g of the compound XII ^ and 127 ml of a 0.56 molar zinc borohydride solution. The product was a light yellow oil which, in thin layer chromatography, had the same Rf value as compound XIII 0 «
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960, 2870, 1775, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, 1055 und 980 cm"1. Elementaranalyse: 0 H Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2960, 2870, 1775, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, 1055 and 980 cm " 1. Elemental analysis: 0H
Berechnet für C18H28O5 66,67 8,64 Gefunden: 66,51 8,61Calculated for C 18 H 28 O 5 66.67 8.64 Found: 66.51 8.61
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3~lcc-hydroxy-4l ,4'-dimethyl-1 '-transoctenyl_7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3",3,tf7octan (XIII )2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3 ~ l cc-hydroxy-4 l , 4'-dimethyl-1 '-transoctenyl_7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo / 3 ", 3, tf7octane (XIII)
caapprox
49 g der Verbindung XII0 wurden mit 152 ml einer 0,56-molren Zinkborhydridlösung reduziert und durch Säulenchromatographie an 2 kg Kieselgel (Lösungsmittelsystem: Äther-n-Hexan-A'thylacetat = 2:1:0,8) gereinigt. Hierbei wurden 15 g der Verbindung XIII0 in Form eines hellgelben Ö ^49 g of compound XII 0 were reduced with 152 ml of a 0.56 molar zinc borohydride solution and purified by column chromatography on 2 kg of silica gel (solvent system: ether-n-hexane-ethyl acetate = 2: 1: 0.8). Here, 15 g of the compound XIII 0 were in the form of a light yellow Ö ^
Öls erhaltene AusbeuteYield obtained oil
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, 1380, 1240, 1180, 1090, 1050 und 980 ciri Dünnscbichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-WertInfrared absorptions (without solvent): 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, 1380, 1240, 1180, 1090, 1050 and 980 ciri Thin layer chromatography (solvent A): Rf value
0,31.0.31.
Berechnet für O19H50O5: 67,46 8,88Calculated for O 19 H 50 O 5 : 67.46, 8.88
Gefunden: 67,60 8,96Found: 67.60 8.96
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'a-hydroxy-4'-äthyl-1'-trans-octenyl) 7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,o7octan2-oxa-3-oxo-6-syn- / 3'a-hydroxy-4'-ethyl-1'-trans-octenyl) 7-anti-acetoxy-cisbicyclo / 3,3, o7octane
Aus 74 g der Verbindung XHv, und 230 ml einer 0,56-molaren Zinkborhydridlösung wurden 7,6 g der Verbindung XIII^ erhalten. Die Ausbeute betrug 10,3$. Das Produkt war einFrom 74 g of the compound XHv, and 230 ml of a 0.56 molar Zinc borohydride solution were 7.6 g of the compound XIII ^ obtain. The yield was $ 10.3. The product was a
hellgelbes Öl.light yellow oil.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3470, 2950 bi3 2860, 1770, 1740, 1420, 1380, 1250, 1180, 1080, 1060 undInfrared absorptions (without solvents): 3470, 2950 bi3 2860, 1770, 1740, 1420, 1380, 1250, 1180, 1080, 1060 and
980 cm""1.980 cm "" 1 .
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl,) ώ: 5,70 bis 5,45Nuclear Magnetic Resonance (in CDCl,) ώ: 5.70 to 5.45
(2H, =C-H), 5,16 bis 4,68 (2H, CO-O-CH-), 4,25 bis 3,86(2H, = C-H), 5.16 to 4.68 (2H, CO-O-CH-), 4.25 to 3.86
(1H, 0-CH-), 2,10(S) (3H, CH5COO) und 1,06 bis 0,58 (6H, CH5-C-).(1H, 0-CH-), 2.10 (S) (3H, CH 5 COO) and 1.06 to 0.58 (6H, CH 5 -C-).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A):Rf-Wert O,34oThin layer chromatography (solvent A): Rf value 0.340
Berechnet für C19H50O5: 67,46 8,88Calculated for C 19 H 50 O 5 : 67.46, 8.88
Gefunden: 67,27 8,94Found: 67.27 8.94
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/5ta-hydroxy-4',6'-äthan-1'-transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cisMcyclo/5,3,o7octan (XIII,)2-oxa-3-oxo-6-syn- / 5 t a-hydroxy-4 ', 6'-ethane-1'-transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cisMcyclo / 5,3,07octane (XIII,)
3 g1 der Verbindung XII1 wurden mit 9,3 ml einer 0,56-molaren Zinkborhydridlösung reduziert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 1,022 g (Ausbeute 34'A) der Verbindung XIIL· in Form eines wachsartigen FestotofJ'm erhalten wurden.3 g of 1 of the compound XII 1 were reduced with 9.3 ml of a 0.56 molar zinc borohydride solution and purified by column chromatography, 1.022 g (yield 34'A) of the compound XIIL · being obtained in the form of a waxy festotof.
Infrarotabsorptionen (KBr-Scheibe): 3400, etwa 2900, 177r>, 1740, 1450, 1380, 1250, 1170, 1060 und 980 cm"1. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A): Rf-Wert 0,31 Elementaranalyse: C _H_Infrared absorptions (KBr disk): 3400, approx. 2900, 177 r >, 1740, 1450, 1380, 1250, 1170, 1060 and 980 cm " 1. Thin layer chromatography (solvent A): Rf value 0.31 Elemental analysis : C _H_
Berechnet für C19H28O5: 67,86 8,33Calculated for C 19 H 28 O 5 : 67.86 8.33
Gefunden: 68,00 8,51Found: 68.00 8.51
209848/1229209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'-hydroxy-4'-methyl-1'-trans-octenylj-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3~, 3,07octan (XIIIu)2-oxa-3-oxo-6-syn- / 3'-hydroxy-4'-methyl-1'-trans-octenylj-7-anti-acetoxy-cisbicyclo / 3 ~, 3.07 octane (XIIIu)
9,82 g der Verbindung XH1- wurden mit 27 ml einer 0,56-molaren Lösung von Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan 30 Minuten bei 2O0G reduziert, wobei 8,31 g der Verbindung9.82 g of the compound XH 1 - were reduced with 27 ml of a 0.56 molar solution of zinc borohydride in dimethoxyethane for 30 minutes at 2O 0 G, with 8.31 g of the compound
13 (Ausbeute 84$) in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden. Die Dünnschiohtchromatographie (lösungsmittel A) ergab einen Rf-Wert von 0,30. Das Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel) zeigte Absorptionen bei 3400, 2960 bis 2860 (vier Peaks), 1770, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, 1050 und 980 cm*"1. 13 (yield $ 84) as a light yellow oil. Thin-layer chromatography (solvent A) gave an Rf value of 0.30. The infrared spectrum (without solvent) showed absorptions at 3400, 2960 to 2860 (four peaks), 1770, 1460, 1380, 1250, 1180, 1090, 1050 and 980 cm * " 1 .
Berechnet für C18H28O5: 66,67 8,64Calculated for C 18 H 28 O 5 : 66.67 8.64
Gefunden: 66,61 8,62Found: 66.61 8.62
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3 !-hydroxy-5'-methyl-1'-trans-octenyl/-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3,3,07octan (XIIIe)2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3 ! -hydroxy-5'-methyl-1'-trans-octenyl / -7-anti-acetoxy-cisbicyclo / 3,3,07octane (XIII e )
13,05 g der Verbindung XII. wurden mit 44 ml einer 0,56-molaren Lösung von Zinkborhydrid 30 Minuten bei 20 C reduziert, wobei 8,20 g der Verbindung XIII0 (Ausbeute 51^) in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel A) ergab den gleichen Rf-Wert wie für die Verbindung XIII13. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2870 (3 Peaks), 1770, 146Ο, 1380, 1250, 1180, 1090, 1050 und 980 cm"1.13.05 g of compound XII. were reduced with 44 ml of a 0.56 molar solution of zinc borohydride for 30 minutes at 20 ° C., 8.20 g of the compound XIII 0 (yield 51 ^) being obtained in the form of a pale yellow oil. Thin layer chromatography (solvent A) gave the same Rf value as for compound XIII 13 . Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2960 to 2870 (3 peaks), 1770, 146Ο, 1380, 1250, 1180, 1090, 1050 and 980 cm " 1 .
Berechnet für O18H28O5: 66,67 8,64Calculated for O 18 H 28 O 5 : 66.67 8.64
Gefunden: 66,72 8,60Found: 66.72 8.60
209848/ 1223209848/1223
Synthese von 2-0xa-3-oxo-6-syn-/3f-hydroxy-3 f-methyl-1 '-trans-octeny]J7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3~»3,i07octan Synthesis of 2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3 f -hydroxy-3 f -methyl-1 '-trans-octeny] J7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo / 3 ~ »3, i 07octane
In 75 ml wasserfreiem Äther wurden 10 g (325 mMol) 2-0xa.-3-oxo-6-syn-/5'-oxo-1'-trans-octenylj^-anti-acetoxy-cisbieyclo/3,3,07octan (XIV) gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren mit einem Eisbad gekühlt und tropfenweise in 45 Minuten zu Methylmagnesiurajodid gegeben, das aus 6*67 g (47 mMol) Methyljodid und 1,06 g (44 mMol) Magnesium in 75 ml Äther hergestellt worden war. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei 1 bis 30C gerührt und in ein Gemisch von 3 ml Essigsäure, 150 g Eis und 150 ml Äther gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt« Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Äther als Lösungsmittel gereinigt. Hierbei wurden 3,79 g der reinen Verbindung XIII. erhalten (Ausbeute 369ε). BeiIn 75 ml of anhydrous ether, 10 g (325 mmol) of 2-0xa.-3-oxo-6-syn- / 5'-oxo-1'-trans-octenylj ^ -anti-acetoxy-cisbieyclo / 3,3,07octane (XIV) solved. The solution was cooled with stirring with an ice bath and added dropwise over 45 minutes to methyl magnesia iodide, which had been prepared from 6 × 67 g (47 mmoles) of methyl iodide and 1.06 g (44 mmoles) of magnesium in 75 ml of ether. The mixture was stirred for a further 3 hours at 1 to 3 ° C. and poured into a mixture of 3 ml of acetic acid, 150 g of ice and 150 ml of ether. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel using ether as the solvent. This 3.79 g of the pure compound XIII. obtained (yield 369ε). at
der Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung einer Kieselgelplatte und eines Lösungsmittelgemisches aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis von 20:1 (Lösungsmittel B) wurde ein Rf-Wert für XIII. von 0,40 ermittelt. (Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials (VI) betrug 0,75.)thin layer chromatography (using a silica gel plate and a mixed solvent from Methylene chloride and methanol in a ratio of 20: 1 (solvent B) became an Rf value for XIII. of 0.40 determined. (The Rf value of the starting material (VI) was 0.75.)
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3450, 1770, 1730, 1375, 1240, 1170, 1050 und 970 cm"1. Elementaranylyse: Q H Absorbances in the infrared spectrum (without solvent): 3450, 1770, 1730, 1375, 1240, 1170, 1050 and 970 cm " 1. Elemental analysis: QH
Berechnet für C18H28O5: 66,67 8,64Calculated for C 18 H 28 O 5 : 66.67 8.64
Gefunden: 66,64 8,62Found: 66.64 8.62
Die Verbindung XIII^ wurde in der gleichen Weise hergestellt,, Compound XIII ^ was prepared in the same way,
209848/1229209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'-hydroxy-3',4'-dimethyl-1'-transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo/3~,3,C)7octan 2-oxa-3-oxo-6-syn- / 3'-hydroxy-3 ', 4'-dimethyl-1'-transoctenyl7-7-anti-acetoxy-cisbicyclo / 3 ~, 3, C) 7octane
In 150 ml Äther wurden 15 g der Verbindung XII13 gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren gekühlt und tropfenweise mit Magnesiumjodid, das aus 14g Methyljodid und 2,3 g metallischem Magnesium hergestellt worden war, in 15 ml Äther in etwa 30 Minuten versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden in einem Eisbad gerührt, in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 650 g Kieselgel gereinigt (Lösungsmittelsystem: Äther-n-Hexan-Äthylacetat = 2:0,8:1), wobei 3,25 g der reinen Verbindung XIIIf erhalten wurden. Ausbeute 20,556.15 g of compound XII 13 were dissolved in 150 ml of ether. The solution was cooled with stirring and magnesium iodide, which had been prepared from 14 g of methyl iodide and 2.3 g of metallic magnesium, in 15 ml of ether was added dropwise in about 30 minutes. The solution was stirred in an ice bath for 2 hours, poured into an aqueous ammonium chloride solution and stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on 650 g of silica gel (solvent system: ether-n-hexane-ethyl acetate = 2: 0.8: 1), 3.25 g of the pure compound XIII f being obtained. Yield 20.556.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3500, 2950, 2860, 1780, 1740, 1460, 1380, 1245, 1180, 1050 und 980 cm .Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3500, 2950, 2860, 1780, 1740, 1460, 1380, 1245, 1180, 1050 and 980 cm.
Kernmagnetische Resonanz (in Tetrachlorkohlenstoff) O : 5,65 bis 5,30 (2H, =C-H0), 5,06 bis 4,60 (2H, -CO-O-CH), 1,9 (3H, CH5COO) und 0,95 bis 0,60 (6H, CH5-)c Dünnscfcichtchromatographie (Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,35* Elementaranalyse: C H Nuclear Magnetic Resonance (in carbon tetrachloride) O : 5.65 to 5.30 (2H, = C-H0), 5.06 to 4.60 (2H, -CO-O-CH), 1.9 (3H, CH 5 COO) and 0.95 to 0.60 (6H, CH 5 -) c thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.35 * elemental analysis: CH
Berechnet für C19H50O5: 67,46 8,88Calculated for C 19 H 50 O 5 : 67.46, 8.88
Gefunden: 67,31 8,96Found: 67.31 8.96
Synthese von 2-Oxa-3-oxo-6-syn-/J'a-hydroxy-2I-methyl-1'-trans-octenyl_7-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/5»3,07octan Synthesis of 2-oxa-3-oxo-6-syn- / J'a-hydroxy-2 I -methyl-1'-trans-octenyl_7-7-anti-hydroxy-cisbicyclo / 5 »3.07octane
5,2 g der Verbindung XIII wurdenmit der gleichen molaren Menge Kaliumcarbonat in Methanol 15 Minuten bei 25 C hydrolysiert, wobei 4,5 g der Verbindung XV (Ausbeute5.2 g of compound XIII were added with the same molar amount of potassium carbonate in methanol for 15 minutes at 25 ° C hydrolyzed, with 4.5 g of compound XV (yield
a 100/«) in Form eines hellgelben Öls erhalten wurdenc Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):a 100 / «) were obtained in the form of a light yellow oil c Absorptions in the infrared spectrum (without solvent):
209848/1229209848/1229
3400, 2950, 2850, 1775, 1460, 1410, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 und 975 cm"1.3400, 2950, 2850, 1775, 1460, 1410, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 and 975 cm " 1 .
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,30« Elementaranalyse: ö H Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.30 « Elemental analysis: ö H
Berechnet für C16H26O4: 68,09 9,22Calculated for C 16 H 26 O 4 : 68.09 9.22
Gefunden: 67,84 9,37Found: 67.84 9.37
Die Verbindungen XV. "bis XVj wurden in der gleichen Weise hergestellt, wie im Bezugsbeispiel 6 beschrieben.The compounds XV. "through XVj were made in the same way prepared as described in reference example 6.
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'-hydroxy-4'-niethyl-1 '-trans-octenyl/-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/5',3,07octan 2-oxa-3-oxo-6-syn- / 3'-hydroxy-4'-niethyl-1 '-trans-octenyl / -7-anti-hydroxy-cisbicyclo / 5', 3.07octane
9,30 g der Verbindung XIHt0 wurden hydrolysiert, wobei 6,89 g der Verbindung XV^ (Ausbeute 94,95ε) als hellgelbes Öl erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,29o Das Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel) zeigte Absorptionen bei 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, 1410, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 und 975 cm"1.9.30 g of the compound XIHt 0 were hydrolyzed, with 6.89 g of the compound XV ^ (yield 94.95 ε) being obtained as a pale yellow oil. Thin-layer chromatography (solvent B) gave an Rf value of 0.29o. The infrared spectrum (without solvent) showed absorptions at 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, 1410, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 and 975 cm " 1 .
Berechnet für 0IoH26O.: 68,09 9,22Calculated for 0 IoH 26 O .: 68.09 9.22
Gefunden: 68,10 9,32Found: 68.10 9.32
2-0xa-3-oxo-6-syn-/!Tla-hydroxy-4(R)-methyl-1 '-trans-octenyi/^-anti-hydroxy-cisbicyclo/?,3,07octan (XV0) 6,2 g der Verbindung XHI0 wurden hydrolysiert, wobei 5,40 g (Ausbeute 100$) der Verbindung XV. in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,30. Das Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel) zeigte Absorptionen bei 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, ΠΙΟ, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 und 975 cm"1. Elementaranalyse: C H 2-0xa-3-oxo-6-syn - /! T l a-hydroxy-4 (R) -methyl-1 '-trans-octenyi / ^ - anti-hydroxy-cisbicyclo / ?, 3.07octane (XV 0 ) 6.2 g of the compound XHI 0 were hydrolyzed, with 5.40 g (yield $ 100) of the compound XV. were obtained in the form of a light yellow oil. Thin layer chromatography (solvent B) gave an Rf of 0.30. The infrared spectrum (without solvent) showed absorptions at 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, ΠΙΟ, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 and 975 cm " 1. Elemental analysis: CH
Berechnet für C16H26O4: 68,09 9,22Calculated for C 16 H 26 O 4 : 68.09 9.22
Gefunden: 68,41 9,41Found: 68.41 9.41
209848/1229209848/1229
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3"'a-hydroxy-4l (S)-methyl-i '-transoctenyl7-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/5,3,07octan (XVd)2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3 "'a-hydroxy-4 l (S) -methyl-i' -transoctenyl7-7-anti-hydroxy-cisbicyclo / 5,3,07octane (XV d )
7,0 g der Verbindung XIHd wurden hydrolysiert, wobei
6,0 g der Verbindung XVd (Ausbeute.98$) als hellgelbes Öl
erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,79. Das •Infrarotspektrum
(ohne Lösungsmittel) zeigte Absorptionen bei 34.00, 2950, 2860, 1780, 1460, 1410, 1380, 1175, 1090, 1040
und 980 cm .
Elementaranalyse i
Berechnet für C-jgH^O,:
Gefunden:7.0 g of compound XIH d were hydrolyzed to give 6.0 g of compound XV d (yield $ 98) as a pale yellow oil. Thin layer chromatography (solvent B) gave an Rf value of 0.79. The • infrared spectrum (without solvent) showed absorptions at 34.00, 2950, 2860, 1780, 1460, 1410, 1380, 1175, 1090, 1040 and 980 cm.
Elemental analysis i
Calculated for C-jgH ^ O ,:
Found:
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'l-hyäroxy-5 f-methyl-1 l-trans-octenyl7-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/3,3,07octan 2-oxa-3-oxo-6-syn- / 3 ' l -hyroxy-5 f -methyl-1 l -trans-octenyl7-7-anti-hydroxy-cisbicyclo / 3,3,07octane
Aus 25 g der Verbindung XIII. wurden 16,43 g (AusbeuteFrom 25 g of the compound XIII. were 16.43 g (yield
90$) der Verbindung XV_ als hellgelbes Öl erhalten. Die90 $) of the compound XV_ as a light yellow oil. the
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,28. Das Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel)
zeigte Absorptionen bei 3400, 2950, 2860, 1775, 1460, 1410, 1380, 1175, 1090, 1040 und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für C1^H ^O.:
Gefunden:Thin layer chromatography (solvent B) gave an Rf value of 0.28. The infrared spectrum (without solvent) showed absorptions at 3400, 2950, 2860, 1775, 1460, 1410, 1380, 1175, 1090, 1040 and 980 cm " 1. Elemental analysis:
Calculated for C 1 ^ H ^ O. :
Found:
2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3'-hydroxy-3',4f-dimethyl-1'-transoctenyl)-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/5,3,07octan (XVf)2-oxa-3-oxo-6-syn- (3'-hydroxy-3 ', 4 f -dimethyl-1'-transoctenyl) -7-anti-hydroxy-cisbicyclo / 5,3,07octane (XV f )
Durch Hydrolyse von 9,0 g der Verbindung XIIIf wurden 7,0 g der Verbindung XV^ erhalten. Ausbeute 90?ό. Das Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel) zeigte Absorptionen bei 3400, 2950, 2860, 1780, 1460, 1380, 1240, 1175, 1090, 1040 und 980 cm . Die Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,29. Elementaranalyae: C H Hydrolysis of 9.0 g of compound XIII f gave 7.0 g of compound XV ^. Yield 90? Ό. The infrared spectrum (without solvent) showed absorptions at 3400, 2950, 2860, 1780, 1460, 1380, 1240, 1175, 1090, 1040 and 980 cm. Thin layer chromatography (solvent B) gave an Rf value of 0.29. Elemental analyzes: CH
Berechnet für O17H28O.: 68,72 9,46Calculated for O 17 H 28 O .: 68.72 9.46
Gefunden: 68,98 9,31Found: 68.98 9.31
209848/122209848/122
2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3'a-hydroxy-4',4'-dimethyl-1'-transoctenyl)-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/3,3,07octan (XV„)2-oxa-3-oxo-6-syn- (3'a-hydroxy-4 ', 4'-dimethyl-1'-transoctenyl) -7-anti-hydroxy-cisbicyclo / 3,3,07octane (XV ")
Durch Hydrolyse von 15g der Verbindung XIII0 wurden 13,1 g (Ausbeute 100$) der Verbindung XV in Form von gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 78 bis 81$ erhalten. Das Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 3400, 2960 bis 2860, 1770, 1470, 1380, 1250,By hydrolysis of 15 g of the compound XIII 0 , 13.1 g (yield 100 $) of the compound XV were obtained in the form of yellowish crystals with a melting point of 78 to 81 $. The infrared spectrum (KBr disk) showed absorptions at 3400, 2960 to 2860, 1770, 1470, 1380, 1250,
—1-1
1190, 1090, 1050 und 980 cm „ Die Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B) ergab einen Rf-Wert von 0,34. Elementaranalyse; 0 H 1190, 1090, 1050 and 980 cm “Thin layer chromatography (solvent B) gave an Rf value of 0.34. Elemental analysis; 0 H
Berechnet für C1YH28O4: 68,72 9,46 Gefunden: 68,51 9,31Calculated for C 1 YH 28 O 4 : 68.72 9.46 Found: 68.51 9.31
2-0xa-3-oxo-6-syn(3'a-hydroxy-4'-äthyl-1'-trans-octenyl)-7-anti-hydroxy-cisbicyelo/3~,3,07octan (XVh)2-0xa-3-oxo-6-syn (3'a-hydroxy-4'-ethyl-1'-trans-octenyl) -7-anti-hydroxy-cisbicyelo / 3 ~, 3.07octane (XV h )
7,66 g der Verbindung XIII^ wurden hydrolysiert, wobei 6,89 g der Verbindung XV^ erhalten wurden. Ausbeute 100$. Absorptionen im Infraroirspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 293O, 2850, 1780, 1460, ΠΙΟ, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 und 975 cm"1.7.66 g of the compound XIII ^ was hydrolyzed to give 6.89 g of the compound XV ^. Yield $ 100. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2930, 2850, 1780, 1460, ΠΙΟ, 1370, 1240, 1170, 1080, 1040 and 975 cm " 1 .
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,28 Elementaranalyse: C H Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.28 Elemental analysis: CH
Berechnet für C17H29O.: 68,72 9,46Calculated for C 17 H 29 O .: 68.72 9.46
Gefunden: 68,61 9,57Found: 68.61 9.57
2-0xa-3-oxo-6-syn-(3'a-hydroxy-4',7'-äthan-1·-trans-oc tenyl)^-anti-hydroxy-cisbicyclo/B". 3,0/octan2-0xa-3-oxo-6-syn- (3'a-hydroxy-4 ', 7'-ethane-1 · -trans-oc tenyl) ^ - anti-hydroxy-cisbicyclo / B ". 3.0 / octane
923 mg der Verbindung XIII1 wurden hydrolysiert, wobei 572 mg der Verbindung XV1 erhalten wurden, Ausbeute 70 Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950, 2860, 1775, 1460, 1410, 1380, 1175, 1090, 1040 und 980 cm"1.923 mg of compound XIII 1 were hydrolyzed to give 572 mg of compound XV 1 , yield 70 absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2950, 2860, 1775, 1460, 1410, 1380, 1175, 1090, 1040 and 980 cm " 1 .
Dünnschichtchroraatographie (Lösun£smittel B): Rf-Wert 0,32 Elementaranalyse: C H Thin-layer chromatography (solvent B): Rf value 0.32. Elemental analysis: CH
Berechnet für C17H26O.: 69,05 8,84Calculated for C 17 H 26 O .: 69.05, 8.84
Gefunden: 68,76 8,93Found: 68.76 8.93
209848/1229209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/"5f-hydroxy-3'-methyl-i'-trans-octenyl/-7-anti-hydroxy-cisbicyclo/3,3,07octan (XV.)2-oxa-3-oxo-6-syn - / "5 f -hydroxy-3'-methyl-i'-trans-octenyl / -7-anti-hydroxy-cisbicyclo / 3,3,07octane (XV.)
Aus 5,46 g der Verbindung XIII1 wurden 3,55 g der Verbin-From 5.46 g of the compound XIII 1 were 3.55 g of the compound
dung XVj erbalten. Ausbeute 75?»·dung XVj. Yield 75? »·
DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel B):Rf~Wert 0,25« Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3420, 2950, 2860, 1775, 1460, 1380, 1240, 1180, 1085, 1040 und 980 cm . .Thin-layer chromatography (solvent B): Rf ~ value 0.25 « Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3420, 2950, 2860, 1775, 1460, 1380, 1240, 1180, 1085, 1040 and 980 cm. .
Synthese von 2-0xa-3-oxo-6-syn-/3~la-tetrahydropyranyloxy-2'-methyl-1'-trans-octenyl/^-anti-tetrahydropyranyloxycisbicyclo/3~,3,07octan Synthesis of 2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3 ~ 1 a-tetrahydropyranyloxy-2'-methyl-1'-trans-octenyl / ^ - anti-tetrahydropyranyloxycisbicyclo / 3 ~, 3.07octane
In 40 ml Methylenchlorid wurden 4,5 g der Verbindung XVra gelöst. Die Lösung wurde mit der dreifachen molaren Menge der Verbindung XV0 und einer Spurenmenge p-Toluolsulfonsäure 15 Minuten bei 25 0 umgesetzt, wobei 7,15 g (Ausbeute 100^) der Verbindung XVI als hellgelbes Öl erhalten wurden»4.5 g of the compound XV ra were dissolved in 40 ml of methylene chloride. The solution was reacted with three times the molar amount of compound XV 0 and a trace amount of p-toluenesulfonic acid at 25 0 for 15 minutes, 7.15 g (yield 100 ^) of compound XVI being obtained as a light yellow oil »
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2950, 2860, 1780, 147.0 bis 1440 (drei), 1380, 1240, 1180 bis 1130 (mehrere), 1080, 1030 und 980 cm*"1 „ DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0591. Elementaranalyse: Q H Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 2950, 2860, 1780, 147.0 to 1440 (three), 1380, 1240, 1180 to 1130 (several), 1080, 1030 and 980 cm * " 1 " Thin-layer chromatography (solvent B): Rf- Value 0 5 91. Elemental analysis: QH
Berechnet für:C26H42O6 69,33 9,33Calculated for: C 26 H 42 O 6 69.33 9.33
Gefunden: 69,56 9,48Found: 69.56 9.48
Die folgenden Verbindungen (XVI13 bis XVI.) wurden in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt.The following compounds (XVI 13 to XVI.) Were prepared in the manner described above.
209848/1229209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/!Tl-tetrahydropyranyloxy-4l-methyl-1 '-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo- 2-Oxa-3-oxo-6-syn - /! T l -tetrahydropyranyloxy-4 l -methyl-1 '-trans-octenylj ^ -anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-
Aus der Verbindung XV^ wurden 10,63 g (Ausbeute 97$) der Verbindung XVI^ in Formfeines hellgelben Öls erhalten« Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2950, 2860, 1780, 1470 und 1440 (drei), 1380, 1240, 1180 bis 1130 (mehrere), 1080 und 980 cm ♦ Elementaranalyse: 0 H From the compound XV ^ 10.63 g (yield 97 $) of the compound XVI ^ were obtained in the form of a fine light yellow oil. 1180 to 1130 (several), 1080 and 980 cm ♦ Elemental analysis: 0 H
Berechnet für C26H42O6: 69,33 9,33Calculated for C 26 H 42 O 6 : 69.33 9.33
Gefunden: 69,26 9,29Found: 69.26 9.29
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3~la-tetrahydropyranyloxy-4' (R)-methyl-1 l-trans-octenyl7-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo~2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3 ~ l a-tetrahydropyranyloxy-4 '(R) -methyl-1 l -trans-octenyl7-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo ~
Aus 5,4 g der Verbindung XV0 wurden 8,6 g (Ausbeute 100$) der Verbindung XVI erhalten. Dünnschiohtchromatographie (Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,86.From 5.4 g of the compound XV 0 , 8.6 g (yield $ 100) of the compound XVI were obtained. Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.86.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):Absorptions in the infrared spectrum (without solvent):
2950, 2860, 1780, 1460, 1440, 1380, 1240, 1180 bis 1130, 1080, 1030 und 980 cm""1.2950, 2860, 1780, 1460, 1440, 1380, 1240, 1180 to 1130, 1080, 1030 and 980 cm "" 1 .
Berechnet für C26H42O6:Calculated for C 26 H 42 O 6 :
Gefunden:Found:
2-0xo-3-oxa-6-syn/5'a-tetrahydropyranyloxy-4l(S)-methyl-1'-trans-octenyl/^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-Z3,3,07octan (XVId)2-0xo-3-oxa-6-syn / 5'a-tetrahydropyranyloxy-4 l (S) -methyl-1'-trans-octenyl / ^ - anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-Z3,3,07octane (XVI d )
Aus 11g der Verbindung XV^ wurden 17,4 g (Auebeute 99$) der Verbindung XVI^ erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,83.11g of compound XV ^ became 17.4 g (yield $ 99) the compound XVI ^ obtained. Thin layer chromatography (Solvent B): Rf value 0.83.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2960, 2850, 1785, 1460, 1435, 1380, 1250, 1180 bis 1130, 1080, 1030 und 980 cm"1.Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 2960, 2850, 1785, 1460, 1435, 1380, 1250, 1180 to 1130, 1080, 1030 and 980 cm " 1 .
Berechnet für CnA\}o0f 69,Calculated for C n A \ } o 0 f 69,
Gefunden: CV, Found: CV,
209848/1229209848/1229
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'-tetrahydropyranyloxy-5 r-methyl-1'-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo- 2-Oxa-3-oxo-6-syn- / 3'-tetrahydropyranyloxy-5 r -methyl-1'-trans-octenylj ^ -anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-
Z3,3,07octan (XVJ)Z3,3,07octane (XVJ)
Aus 6,43 g der Verbindung XVe wurden 10,15 g (Ausbeute 99?6) der Verbindung XVI0 in Pprm eines hellgelben Öls erhalten«From 6.43 g of the compound XV e 10.15 g (yield 99? 6) of the compound XVI 0 in Pprm of a light yellow oil were obtained «
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B:Rf-Wert 0,83o Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2960, 2860, 1780, 1460 bis 1435 (drei), 1380, 1250, 1180 bis 1130 (mehrere), 1080, 1030 und 980 cm" „ Elementaranalyse: 0 H Thin layer chromatography (solvent B: Rf value 0.83o absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 2960, 2860, 1780, 1460 to 1435 (three), 1380, 1250, 1180 to 1130 (several), 1080, 1030 and 980 cm "" Elemental analysis: 0 H
Berechnet für C"26H4206! 69,33 · 9,33Calculated for C " 2 6 H 42 0 6 ! 69.33 x 9.33
Gefunden: " . 69,35 9,29Found: ". 69.35 9.29
2-0xa-3-oxo-6-syn-/3'-tetrahydropyranyloxy-3',4'-dimethyl-1'-trans-octeny^/^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo/3",3,07octan (XVIf)2-0xa-3-oxo-6-syn- / 3'-tetrahydropyranyloxy-3 ', 4'-dimethyl-1'-trans-octeny ^ / ^ - anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo / 3 ", 3.07octane (XVI f )
20 der Verbindung XVf wurden mit Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäure in Methylenchlorid 30 Minuten bei 25°C umgesetzt, wobei 31 g (Ausbeute 100$) der Verbindung XVI« in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden» Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2940, 2860, 1775, 1440, 1380, 1350, 1200, 1125, 1080, 1020 und 980 cm"1„20 of the compound XV f were reacted with dihydropyran and p-toluenesulfonic acid in methylene chloride for 30 minutes at 25 ° C., 31 g (yield $ 100) of the compound XVI "being obtained in the form of a light yellow oil" absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 2940, 2860, 1775, 1440, 1380, 1350, 1200, 1125, 1080, 1020 and 980 cm " 1 "
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,87 Elementaranalyse: 0 H Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.87. Elemental analysis: 0 H
Berechnet für C^H-.Og: 69,82 9,48Calculated for C 1 H-Og: 69.82 9.48
Gefunden: 69,90 9,56Found: 69.90 9.56
2-0xa-3-oxo-6-syn-/5'a-tetrahydropyranyloxy-4',4'-dimethyl-1 '-trans-octenylJ'-^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-3,3,0-octan (XVIg)2-0xa-3-oxo-6-syn- / 5'a-tetrahydropyranyloxy-4 ', 4'-dimethyl-1' -trans-octenylJ '- ^ - anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-3,3,0-octane (XVI g )
Aus 13,5 g der Verbindung XV wurden 21 g. (Ausbeute 100^) der Verbindung X/I in Form eines hellgelben Öls erhalten» Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2960, 2860, 1780, 1460 bia 1435, 1380, 1250, 1180 bis13.5 g of compound XV became 21 g. (Yield 100 ^) obtained the compound X / I in the form of a light yellow oil » Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 2960, 2860, 1780, 1460 to 1435, 1380, 1250, 1180 to
209848/1229209848/1229
1130, 1080, 1030 und 980 cm"1,1130, 1080, 1030 and 980 cm " 1 ,
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,90. Elementaranalyse; C H Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.90. Elemental analysis; CH
Berechnet für C27H44O5: 69,82 9,48Calculated for C 27 H 44 O 5 : 69.82 9.48
Gefunden: 69,98' 9,34Found: 69.98 '9.34
2-0xa-3-oxo-6-syn-/5'a-tetrahydropyranyloxy-4'-äthyl-1·- trans-octenylT-^-anti-tetrahyäropyranyloxy.-cisbicyclo-Z3,3,07octan (XVIh)2-0xa-3-oxo-6-syn- / 5'a-tetrahydropyranyloxy-4'-ethyl-1 · - trans-octenylT - ^ - anti-tetrahyäropyranyloxy.-cisbicyclo-Z3,3,07octane (XVI h )
Aus 6,8 g der Verbindung XV^ wurden 10,9 g (Ausbeute 100$) der Verbindung XVIj1 in Form eines hellgelben Öls erhalten. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 29£Q, 2850, 1785, 1460, 1435, 1380, 1250, 1180 bis 1130, 1080, 1030 und 980 cm"1.From 6.8 g of the compound XV ^ 10.9 g (yield $ 100) of the compound XVIj 1 were obtained in the form of a pale yellow oil. Infrared absorptions (without solvent): 29 £ Q, 2850, 1785, 1460, 1435, 1380, 1250, 1180 to 1130, 1080, 1030 and 980 cm " 1 .
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,86. Elementaranalyse: C H Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.86. Elemental analysis: CH
Berechnet für C27H44O6: 69,82 9,48Calculated for C 27 H 44 O 6 : 69.82 9.48
Gefunden: 70,04 9,51Found: 70.04 9.51
2-0xa-3-oxo-6-syn-/5la-tetrahydropyranyloxy-4',7'-äthan-1'-trans-octenyl/^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo- 2-0xa-3-oxo-6-syn- / 5 l a-tetrahydropyranyloxy-4 ', 7'-ethane-1'-trans-octenyl / ^ - anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-
Aus 572 rag der Verbindung XV^ wurden 895 mg (Ausbeute 100$) der Verbindung XVI1 als hellgelbes Öl erhalten. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 2950, 2850, 1785, 1460, 1380, 1250, 1180 bis 1130, 1075, 1020 und 975 cm"1.From 572 of the compound XV ^ 895 mg (yield $ 100) of the compound XVI 1 were obtained as a pale yellow oil. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 2950, 2850, 1785, 1460, 1380, 1250, 1180 to 1130, 1075, 1020 and 975 cm " 1 .
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,92. Elementaranalyse: C H Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.92. Elemental analysis: CH
Berechnet für C27H42°6: 70,13 9,09Calculated for C 7 H 2 42 ° 6: 70.13 9.09
Gefunden: 70,07 9,16Found: 70.07 9.16
0 9848/1220 9848/122
2-Oxa-3-oxo-6-syn-/3'-tetrahydropyranyloxy-3' -methyl-1'-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo- 2-Oxa-3-oxo-6-syn- / 3'-tetrahydropyranyloxy-3 '-methyl-1'-trans-octenylj ^ -anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-
Aus 3,55 g der Verbindung XV.. wurden 5,76 g der Verbindung XVI., erhalten (Ausbeute 102$; wahrscheinlich enthielt die Verbindung eine geringe Menge des Lösungsmittels). Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert O,67e Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 2940, 2860, 1780, 1460 bis 1440, 1380, 1240, 1160 bis 1080 (mehrere), 1025 und 980 cm""1.From 3.55 g of compound XV .., 5.76 g of compound XVI. Were obtained (yield $ 102; the compound probably contained a small amount of the solvent). Thin layer chromatography (solvent B): Rf value O, 67e Infrared absorptions (without solvent): 2940, 2860, 1780, 1460 to 1440, 1380, 1240, 1160 to 1080 (several), 1025 and 980 cm "" 1 .
Synthese von 2-0xa-3-hyäroxy~6-syn-/3~la-tetrahyäropyranyloxy-2'-methyl-1•-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo/3~,3,07octan Synthesis of 2-0xa-3-hydroxy ~ 6-syn- / 3 ~ 1 a-tetrahyäropyranyloxy-2'-methyl-1 • -trans-octenylj ^ -anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo / 3 ~, 3.07octane
7,7 g der Verbindung VI0 wurden mit der doppelten molaren Menge Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol 30 Minuten bei -60 C umgesetzt, wobei 7,7 g der Verbindung VII0(Ausbeute7.7 g of the compound VI 0 were reacted with twice the molar amount of diisobutylaluminum hydride in toluene at -60 ° C. for 30 minutes, 7.7 g of the compound VII 0 (yield
100$) erhalten wurden.$ 100) were received.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):Absorptions in the infrared spectrum (without solvent):
3400, 2950, 2860, 1450, 1360, 1200, 1130, 1080, 1020 und3400, 2950, 2860, 1450, 1360, 1200, 1130, 1080, 1020 and
980 cm .980 cm.
Dünnschichtchroraatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,40*Thin-layer chromatography (solvent B): Rf value 0.40 *
Berechnet für C26H44O6: 69,03 9,73Calculated for C 26 H 44 O 6 : 69.03 9.73
Gefunden: 69,20 9,59Found: 69.20 9.59
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise hergestellt:The following connections were made in the same way:
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-/3"'-tetrahydropyranyloxy-4'-methyl-1'-trans-octenyl/^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-/3,3,07octan (VIIb)2-0xa-3-hydroxy-6-syn- / 3 "'- tetrahydropyranyloxy-4'-methyl-1'-trans-octenyl / ^ - anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo- / 3,3,07octane (VII b )
Aus 10,64 g der Verbindung XVI-J3 wurden 10,64 g (Ausbeute 1C0/&) der Verbindung VII13 als hellgelbes Öl erhalten«From 10.64 g of the compound XVI-J 3 , 10.64 g (yield 1C0 / &) of the compound VII 13 were obtained as a light yellow oil «
209848/1229209848/1229
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B)sRf-Wert 0,38. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2860, mehrere Maxima hei etwa 1450, 1350, 1200, 1130, 1080, mehrere Maxima "bei etwa 1020 und 980 cm"1.Thin layer chromatography (solvent B) sRf value 0.38. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2930, 2860, several maxima at about 1450, 1350, 1200, 1130, 1080, several maxima "at about 1020 and 980 cm" 1 .
Berechnet C26H44°6: Gefunden 5Calculated C 26 H 44 ° 6 : Found 5
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-/5'a-tetrahydropyranyloxy-4'(R)-methyl-1 f--trans-octenyl7-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis·- bicyclo/3,3,07octan (VII0)2-0xa-3-hydroxy-6-syn- / 5'a-tetrahydropyranyloxy-4 '(R) -methyl-1 f --trans-octenyl7-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis - bicyclo / 3.3, 07octane (VII 0 )
8,6 g der Verbindung XVIn wurden reduziert, wobei 8,6 g (Ausbeute 100$) der Verbindung VIIn erhalten wurden. DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,40. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2860, 1450, 1350, 1200, 1130, 1020 und 980 cm"1. Elementaranalyse: 8.6 g of compound XVI n were reduced to give 8.6 g (100 $ yield) of compound VII n . Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.40. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2930, 2860, 1450, 1350, 1200, 1130, 1020 and 980 cm " 1. Elemental analysis:
Berechnet für 026"^440O* Gefunden:Calculated for 026 "^ 44 0 O * Found:
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-/3'a-tetrahydropyranyloxy-4l(S)-methyl-i'-trans-octenyiy^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo/3,3,07octan (VIId)2-0xa-3-hydroxy-6-syn- / 3'a-tetrahydropyranyloxy-4 l (S) -methyl-i'-trans-octenyiy ^ -anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo / 3,3,07octane (VII d )
Aus 17,5 g der Verbindung XVI, wurden 17,6 g (Ausbeute 100$) der Verbindung VII^ erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,40. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3400, 2950, 2860, 1450, 1355, 1200, 1130, 1080, 1020 und 980 cm"*1.
Elementaranalyae: From 17.5 g of compound XVI, 17.6 g (yield 100 $) of compound VII ^ were obtained. Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.40. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2950, 2860, 1450, 1355, 1200, 1130, 1080, 1020 and 980 cm "* 1 .
Elemental analyzes:
Berechnet für °26Ιί44^6ί Gefunden:Calculated for ° 26 Ιί 44 ^ 6 ί Found:
■ΜΜΒΒ■ ΜΜΒΒ
2098Λ8/12292098Λ8 / 1229
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-/'3f-tetrahydropyranyloxy-5'~methyl-· 1'-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbioyolo-/3,3,07ootan (VII6) ^ . 2-oxa-3-hydroxy-6-syn - / '3 f -tetrahydropyranyloxy-5' ~ methyl- · 1'-trans-octenylj ^ -anti-tetrahydropyranyloxy-cisbioyolo- / 3,3,07ootane (VII 6 ) ^ .
Aus 10,15 g der Verbindung XVIQ wurden 9,94 g (Ausbeute 98'^) der Verbindung VIIe als hellgelbes Öl erhalten. Dünnschiohtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert-O140. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950, 2860, mehrere Maxima bei 1450, 1355, drei Maxima bei 1020 und 980 cm . <From 10.15 g of the compound XVI Q of Compound VII e as a light yellow oil 9.94 g (yield: 98 ^). Thin-layer chromatography (solvent B): Rf-Wert-O 1 40. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2950, 2860, several maxima at 1450, 1355, three maxima at 1020 and 980 cm. <
Elementaranalyse t n C H Elemental analysis t n C H
Berechnet für G25H44O6: 69,03 9,73Calculated for G 25 H 44 O 6 : 69.03 9.73
Gefunden: 69,00 9,75Found: 69.00 9.75
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-/T'-tetrahydropyranyloxy-3' ,4'-dimethyl-1 l-trans-octenyl7-7-anti-tetrahyäropyranyl·oxycisbicyclo/J,3,p7octan 2-oxa-3-hydroxy-6-syn- / T'-tetrahydropyranyloxy-3 ', 4'-dimethyl-1 l-trans octenyl7-7 anti-tetrahyäropyranyl · oxycisbicyclo / J, 3, p7octan
31 g der Verbindung XVI- wurden reduziert, wobei 31 g der Verbindung VII« als hellgelbes öl erhalten wurden. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel)? 3400, 2950, 2860, 1450, 1200, 1130, 1080, 1030 und 980 cm~1 Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B)sRf-Wert 0,40. Elementaranalyse: C H1 31 g of the compound XVI- were reduced, 31 g of the compound VII «being obtained as a pale yellow oil. Absorptions in the infrared spectrum (without solvents)? 3400, 2950, 2860, 1450, 1200, 1130, 1080, 1030 and 980 cm- 1 thin layer chromatography (solvent B) sRf value 0.40. Elemental analysis: CH 1
Berechnet für C27HA606i 69,53 9,87 Gefunden: 69,70 9,84Calculated for C 27 H A6 0 6 i 69.53 9.87 Found: 69.70 9.84
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3'-a-tetrahydroxypyranyloxy-4',4 V-dimethyl-1'-trans-octenyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxycisbicyclo/f^.O/ootan 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn- (3'-a-tetrahydroxypyranyloxy-4 ', 4V-dimethyl-1'-trans-octenyl) -7-anti-tetrahydropyranyloxycisbicyclo / f ^ .O / ootane
21 g der Verbindung XVI wurden aus 21 g der Verbindung
VII erhalten. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 286Q bei 1450, 1350, 1200,
1130, 1080, 1020 und 980 cm""1.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,3821 g of compound XVI were obtained from 21 g of compound VII. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2930, 286Q at 1450, 1350, 1200, 1130, 1080, 1020 and 980 cm "" 1 .
Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.38
Elementaranalyse; 0 __H_ Elemental analysis; 0 __H_
Berechnet für C27H46O6: 69,53 9,87 Gefunden: 69,49 9,98Calculated for C 27 H 46 O 6 : 69.53 9.87 Found: 69.49 9.98
209848/1229209848/1229
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3'a-tetrahydropyranyloxy-4'-äthyl-1'-trans-octenylj^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-Z3,3,ü7octan 2-oxa-3-hydroxy-6-syn- (3'a-tetrahydropyranyloxy-4'-ethyl-1'-trans-octenylj ^ -anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-Z3,3, 7octane
10,9 g der Verbindung XVIj1 wurden reduziert, wobei 11,0 g der Verbindung VII. als hellgelbes Öl erhalten wurden· Absorptionen im InfrarotSpektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950, 2860, mehrere Maxima bei 1450, 1355, 1200, 1130, 1080, bei 1020 und 980 cm"1.10.9 g of the compound XVIj 1 were reduced, with 11.0 g of the compound VII. Being obtained as a pale yellow oil. Absorbance in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2950, 2860, several maxima at 1450, 1355, 1200, 1130 , 1080, at 1020 and 980 cm " 1 .
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,40. Elementaranalyse t 0 H Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.40. Elemental analysis t 0 H
Berechnet für O27H46O6: 69,53 9,87Calculated for O 27 H 46 O 6 : 69.53 9.87
Gefunden: 69,70 9,74Found: 69.70 9.74
2-0xa-3-hydroxy-6-syn(3'a-tetrahydropyranyloxy-4',7'-äthan-1'-trans-octenyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo/3",3,07octan (VII±)2-0xa-3-hydroxy-6-syn (3'a-tetrahydropyranyloxy-4 ', 7'-ethane-1'-trans-octenyl) -7-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo / 3 ", 3.07octane (VII ± )
895 mg der Verbindung XVI1 wurden reduziert, wobei 761 mg (Ausbeute 85$) der Verbindung VII. erhalten wurden. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2940, 2850, 1450, 1360, 1200, 1140 bis 1120, 1080 und 1030 cm .895 mg of the compound XVI 1 were reduced, whereby 761 mg (yield 85 $) of the compound VII. Were obtained. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2940, 2850, 1450, 1360, 1200, 1140 to 1120, 1080 and 1030 cm.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B): Rf-Wert O,39o Elementaranalyse: 0 H Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.390. Elemental analysis: 0H
Berechnet für G27H44O6: 69,83 9,84 Gefunden: 69,64 7,51Calculated for G 27 H 44 O 6 : 69.83 9.84 Found: 69.64 7.51
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-/3"l-tetrahydropyranyloxy-3l-methyl-1'-trans-octenylT-^-anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo-/3,3,0/octan (VII.)2-oxa-3-hydroxy-6-syn- / 3 " l -tetrahydropyranyloxy-3 l -methyl-1'-trans-octenylT - ^ - anti-tetrahydropyranyloxy-cisbicyclo- / 3,3,0 / octane (VII. )
I ... Il "l ' . IlI ... Il " l '. Il
Aus 5,67 g der Verbindung XVI. wurden 5,743 g (Ausbeute 99l/o) der Verbindung VII. erhalten. Dünnschichtchromato-From 5.67 g of compound XVI. 5.743 g (yield 99 l / o) of the compound VII were obtained. Thin-layer chromato-
graphie (Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,43. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2940, 2860, 1460 bis 1440, 1200, 1130 bis 1025 (mehrere) und 980 cm" .graph (solvent B): Rf value 0.43. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2940, 2860, 1460 to 1440, 1200, 1130 to 1025 (multiple) and 980 cm ".
209848/12 2209848/12 2
BerechnetCalculated
Gefunden:Found:
Berechnet für C26H..Calculated for C 26 H ..
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.The invention is further illustrated by the following examples.
Synthese von ga-Hydroxy-HociSa-ditetrahydropyranyloxy-H-methyl-5-cis-13~trans-prostadiensäure (VIII )Synthesis of ga-Hydroxy-HociSa-ditetrahydropyranyloxy-H-methyl-5-cis-13 ~ trans-prostadic acid (VIII)
2,65 g Hatriumhydrid wurden zu 60 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Das &emisch wurde etwa 1 Stunde "bei 65°O gerührt, wobei Natriummethylsulfinylcarbanid erhalten wurde, das der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und tropfenweise zu 26,6 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 40 ml Dimethylsulfoxyd bei etwa 25°C gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch färbte sich rot· Es wurde mit 7,7 g der Verbindung VII0 in 40 ml Dimethylsulfoxyd gemischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 1 Eiswasser gegossen, dem eine geringe Menge Kaliumcarbonat zugesetzt worden war, zur Entfernung einer neutralen Substanz mit einem Gemisch von Äthylacetat und Äther (1:1) extrahiert, mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung auf pH 2 angesäuert und mit einem Gemisch von Äth'er und Pentan (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 250 g Kieselgel gereinigt (Lösungsmittelsystem Benzol-Äthanol = 20:1), wobei 4,6 g (Ausbeute 53,5#) der Verbindung VIII0 al3 hellgelbes Öl erhalten wurden.2.65 g of sodium hydride were added to 60 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture was stirred at 65 ° for about 1 hour to give sodium methylsulfinylcarbanide, which was allowed to cool to room temperature and added dropwise to 26.6 g of 4-carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphonium bromide in 40 ml of dimethyl sulfoxide at about 25 ° C. The reaction mixture turned red in color, it was mixed with 7.7 g of the compound VII 0 in 40 ml of dimethyl sulfoxide and stirred vigorously for 2 hours at room temperature a neutral substance with a mixture of ethyl acetate and ether: acidified extracted with saturated aqueous oxalic acid solution to p H 2 and with a mixture of Äth'er and pentane (1: 1) (1 1). The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on 250 g of silica gel (benzene solvent system Ethanol = 20: 1), 4.6 g (yield 53.5 #) of the compound VIII 0 al3 pale yellow oil being obtained.
Absorptionenen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400 bis 2400, 1705, 1465 bis 1440, 1120, 1020, 980 und 680 cm"1.Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400 to 2400, 1705, 1465 to 1440, 1120, 1020, 980 and 680 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CDGl5-LOsung) O : 5,85 bis 5,20 (6H, =C-H, OH), 4,95 bis 4,63 (2H, 0-CH-O), 4,23 bis 3,40 (7H, 0-CH2-C, 0-CH)0 Nuclear Magnetic Resonance (CDGl 5 solution) O: 5.85 to 5.20 (6H, = CH, OH), 4.95 to 4.63 (2H, O-CH-O), 4.23 to 3.40 (7H, 0-CH 2 -C, 0-CH) 0
209848/12 29209848/12 29
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B)«Rf-Wert 0,25. Elementaranalyse: 0 HThin layer chromatography (solvent B) «Rf value 0.25. Elemental analysis: 0 H
Berechnet für C51H51O7Z 69,40 9,70 Gefunden: 69,61 9,74Calculated for C 51 H 51 O 7 Z 69.40 9.70 Found: 69.61 9.74
Die folgenden Verbindungen VIII13 bis VIIIj wurden in der gleichen Weiae hergestellt, wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben:The following compounds VIII 13 to VIIIj were prepared in the same manner as described above in Example 1:
9<x-Hydroxy-11a, 15a-ditetrahydropyranyloxy-16-methyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure (VIILu)9 <x -hydroxy-11a, 15a-ditetrahydropyranyloxy-16-methyl-5-cis-13-trans-prostadic acid (VIILu)
Eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus 2,46 g Natriumhydrid (Reinheit 50#) in 28 ml Dimethyl*- sulfoxyd (DMSO) wurde tropfenweise zu 13,1 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 24 ml DMSO gegeben« Das Gemisch wurde 5 Minuten- gerührt, worauf 5,3 g der Verbindung VII13 in 28 ml DMSO zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung des Reaktionsprodukts auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergab 2,86 g (459έ) eines hellgelben, öligen Produkts. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3450, 2930, 2850 bis 2400, 1705, 1465 bis 1440, 1120, 915 und 680 cm""1.A solution of sodium methylsulfinylcarbanide, prepared from 2.46 g of sodium hydride (purity 50 #) in 28 ml of dimethyl * sulfoxide (DMSO) was added dropwise to 13.1 g of 4-carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphonium bromide in 24 ml of DMSO Stirred for 5 minutes, after which 5.3 g of the compound VII 13 in 28 ml of DMSO were added. The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The work-up, isolation and purification of the reaction product in the manner described in Example 1 gave 2.86 g (459έ) of a pale yellow, oily product. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3450, 2930, 2850 to 2400, 1705, 1465 to 1440, 1120, 915 and 680 cm "" 1 .
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,26. Elementaranalyse: C H Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.26. Elemental analysis: CH
Berechnet für Ο^Η^Ογ: 67,40 9,70 Gefunden: 69,49 9,68Calculated for Ο ^ Η ^ Ογ: 67.40 9.70 Found: 69.49 9.68
9<x-Hydroxy-11 α, 1 Sa-ditetrahydropyranyloxy-i 6(R)-methyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure (VIII.,)9 <x -hydroxy-11α, 1-sat-tetrahydropyranyloxy-i 6 (R) -methyl-5-cis-13-trans-prostadienoic acid (VIII.,)
Eine Lösung von Natriummethylsufinylcarbanid, hergestellt aus 4,99 g Natriumhydrid (Reinheit 50#) in 60 ml DMSO, wurde tropfenweise zu 25,4 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 50 ml DMSO gegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 20 bis 300C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, worauf eine Lösung vonA solution of Natriummethylsufinylcarbanid prepared from 4.99 g of sodium hydride (purity 50 #) in 60 ml DMSO was added dropwise to 25.4 g of 4-n-butyltriphenylphosphonium bromide Carbohydroxy-in 50 ml of DMSO, keeping the reaction temperature at 20 to 30 0 C was held. The mixture was stirred for 5 minutes, whereupon a solution of
209848/1229209848/1229
8,64 g der Verbindung VII0 in 50 ml DMSO zugesetzt wurde.
Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Durch die Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung
auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 5,30 g
(52$) des Produkts als hellgelbes Öl erhalten.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne !lösungsmittel):
3400, 2930 bis 2400, 1705, 1465 bis 1440, 1120, 1020, 980
und 680 om ·
Elementaranalyse %
Berechnet für Ο,-Η,-ρΟγί
Gefunden:8.64 g of the compound VII 0 in 50 ml of DMSO was added. The mixture was stirred vigorously at room temperature for 2 hours. Working up, isolating and purifying in the manner described in Example 1 gave 5.30 g ($ 52) of the product as a pale yellow oil. Absorptions in the infrared spectrum (without! Solvent): 3400, 2930 to 2400, 1705, 1465 to 1440, 1120, 1020, 980 and 680 om
Elemental analysis %
Calculated for Ο, -Η, -ρΟγί
Found:
9a-Hydroxy-11 α,15a-ditetrahydropyranyloxy-16(S)-methyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure (VIII,)9a-Hydroxy-11α, 15a-ditetrahydropyranyloxy-16 (S) -methyl-5-cis-13-trans-prostadic acid (VIII,)
Eine Lösung von ÜTatriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus 9,6 g Natriumhydrid (Reinheit 50#) in 110 ml Dimethylsulfoxyd, wurde tropfenweise zu 50 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 80 ml Dimethylsulfoxyd gegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 20 bis 300C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, worauf 17,6 g der Verbindung VII^ in 80 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 12,6 g (63$) des gewünschten Produkts erhalten.A solution of ÜTatriummethylsulfinylcarbanid prepared from 9.6 g of sodium hydride (purity 50 #) in 110 ml of dimethyl sulfoxide was dropwise added to 50 g of 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphonium bromide in 80 ml dimethyl sulfoxide, the reaction temperature being maintained at 20 to 30 0 C. became. The mixture was stirred for 5 minutes, after which 17.6 g of compound VII ^ in 80 ml of dimethyl sulfoxide were added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. By working up, isolating and purifying in the manner described in Example 1, 12.6 g ($ 63) of the desired product were obtained.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B)jRf-Wert 0,25. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850 bis 2400, 1705, 1465 bis1440, 1120, 980 und 680 cm .Thin layer chromatography (solvent B) jRf value 0.25. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2930, 2850 to 2400, 1705, 1465 to 1440, 1120, 980 and 680 cm.
Berechnet für C51H52O7: 69,40 9,70Calculated for C 51 H 52 O 7 : 69.40 9.70
Gefunden: 69,57 9,58Found: 69.57 9.58
209848/1229209848/1229
9<x-Hydroxy-11 α, 15<x-ditetrahydropyranyloxy-17-methyl-5-cis-13-trans-prostadienaäure (VIII0)9 <x-hydroxy-11 α, 15 <x-ditetrahydropyranyloxy-17-methyl-5-cis-13-trans-prostadienic acid (VIII 0 )
β β
Eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus 1,89 g Natriumhydrid (Reinheit 5,0$), in 21,5 ml DMSO wurde tropfenweise zu 10,0 g 4-Carbohydroxy-n-butyl-. triphenylphosphoniumbromid in 19 ml DMSO gegeben, wobei die Innentemperatur bei 20 bis 30 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, worauf 4,09 g der Verbindung VII in 19 ml DMSO zugesetzt wurden. Das GemischA solution of sodium methylsulfinylcarbanide, made from 1.89 g of sodium hydride (purity 5.0 $), in 21.5 ml DMSO was added dropwise to 10.0 g of 4-carbohydroxy-n-butyl-. added triphenylphosphonium bromide in 19 ml of DMSO, the internal temperature being kept at 20 to 30 C. That The mixture was stirred for 5 minutes, after which 4.09 g of compound VII in 19 ml of DMSO were added. The mixture
wurde 2 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen, Durch Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 2,34 g (Ausbeute 40$) des gewünschten Produkts erhalten.was left to react for 2 hours at room temperature. By working up, isolating and purifying the in In the manner described in Example 1, 2.34 g (yield $ 40) of the desired product.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):Absorptions in the infrared spectrum (without solvent):
3420, 2940, 2860 bis 2350, 1710, 1450, 1440, 1380, 1120, 1080, 1025, 980 und 680 cm"1.3420, 2940, 2860 to 2350, 1710, 1450, 1440, 1380, 1120, 1080, 1025, 980 and 680 cm " 1 .
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,26.Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.26.
Berechnet für O51H52O1,: 69,40 9,70Calculated for O 51 H 52 O 1 ,: 69.40 9.70
Gefunden: 69,45 9,68Found: 69.45 9.68
9<x-Hydroxy-11 α, 15-ditetrahydropyranyloxy-i 5,16-dimetbyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure 9 <x -hydroxy-11α, 15-ditetrahydropyranyloxy-i 5,16-dimethyl-5-cis-13-trans-prostadienoic acid
üiine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus 7,0 g Natriumhydrid, in HO ml Dimethylsulfoxyd wurde tropfenweise zu 73 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 110 ml Dimethylsulfoxyd bei 20 bis 300G gegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten gerührt, worauf 31 g der Verbindung VII- in 140 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 19 g (Ausbeute 52.°/>) des gewünschten Produkts als hellgelbes Öl erhalten.üiine solution of Natriummethylsulfinylcarbanid prepared from 7.0 g of sodium hydride in HO ml dimethyl sulfoxide was added dropwise to 73 g of 4-n-butyltriphenylphosphonium bromide Carbohydroxy-in 110 ml of dimethylsulfoxide at 20 to 30 0 G. The solution was stirred for 5 minutes, after which 31 g of compound VII- in 140 ml of dimethyl sulfoxide were added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. By working up, isolating and purifying in the manner described in Example 1, 19 g ( 52% yield) of the desired product were obtained as a pale yellow oil.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3450, 2940, 2860, 1710, etwa 1460, 1380, 1245, 1200,Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3450, 2940, 2860, 1710, approx. 1460, 1380, 1245, 1200,
209848/1229209848/1229
- 15 -- 15 -
1130, 1020 und 980 cm4"1.1130, 1020 and 980 cm 4 " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (ODCl5-LOsung) ο : 6,30 bis 5,92 (2H, -OH), 5,63 bis 5,20 (4H, =C-H), 4,93 bis 4,'58 (2H, 0-CH-O), 4,25 bis 3,20 (6H, 0-CH- und 0-GH2-), DUnnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):RF-Wert 0,27. Elementaranalyse t 0 H Nuclear Magnetic Resonance (ODCl 5 solution) ο: 6.30 to 5.92 (2H, -OH), 5.63 to 5.20 (4H, = CH), 4.93 to 4.58 (2H, 0 -CH-O), 4.25 to 3.20 (6H, 0-CH- and 0-GH 2 -), thin layer chromatography (solvent B): RF value 0.27. Elemental analysis t 0 H
Berechnet für O32H54O7: 69,82 9,82 aefunden: 69,69 9,91Calculated for O 32 H 54 O 7 : 69.82 9.82; found: 69.69 9.91
9a-Hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-5-ois-13-trans-prostaäiensäure (VIIIn)9a-Hydroxy-11a, 15a-ditetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-5-ois-13-trans-prostaeanic acid (VIII n )
Eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus 4,75 g Natriumhydrid, in 100 ml Dimethylsulfoxyd wurde tropfenweise zu 50 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 75 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, worauf 22 g der Verbindung VII in 75 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Durch Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 18,6 g (65$) des gewünschten Produkts als hellgelbes Öl erhalten.A solution of sodium methylsulfinylcarbanide, made from 4.75 g of sodium hydride in 100 ml of dimethyl sulfoxide was added dropwise to 50 g of 4-carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphonium bromide given in 75 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture was stirred for 5 minutes at which point 22 g added to compound VII in 75 ml of dimethyl sulfoxide became. The mixture was left to react at room temperature for 2 hours. Through work-up, isolation and Purification in the manner described in Example 1 gave 18.6 g ($ 65) of the desired product as a light yellow oil obtain.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850 bis 2350, 1705, 1465 bis 1440, 1120 und 980 cm .Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2930, 2850 to 2350, 1705, 1465 to 1440, 1120 and 980 cm.
Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) ν : 6,20 bis 5,76 (2H, -OH), 5,60 bis 5,18 (4H, =C-H), 4,90 bis 4,61 (2H, 0-CH-O) und 4,27 bis 3,32 (7H, O-CH-C und 0-CH2-), Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,26. Elementaranalyse; C H Nuclear magnetic resonance (CDC1, solution) ν : 6.20 to 5.76 (2H, -OH), 5.60 to 5.18 (4H, = CH), 4.90 to 4.61 (2H, 0- CH-O) and 4.27 to 3.32 (7H, O-CH-C and O-CH 2 -), thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.26. Elemental analysis; CH
Berechnet für C27H5^O7 69,82 9,82Calculated for C 27 H 5 ^ O 7 69.82 9.82
Gefunden: 69,96 9,76Found: 69.96 9.76
209848/1229.209848/1229.
9<x-Hydroxy-11 a, 1501-ditetrahydropyranyloxy-i 6-äthyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure 9 <x-hydroxy-11 a, 1501-ditetrahydropyranyloxy-i 6-ethyl-5-cis-13-trans-prostadic acid
Eine Lösung von Natriummethylsulfinyloarbanid, hergestellt aua 4,3 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylaulfoxyd, wurde tropfenweise zu 44 g 4-Carbohydroxy-n-butyltrlphenylphosphoniumbromid in 70 ml Dimethylsulfoxyd bei 20 bis 3O0C gegeben. Nach Zusatz von 11,5 g der Verbindung VIIj1 in 70 ml Dimethylsulfoxyd wurde das Gemisch 1 Stunde der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Durch Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 6,65 g (Ausbeute 52$) des gewünschten Produkts als hellgelbes Öl erhalten. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel)! 3450, 2930, 2850, bis 24OO, 1705, 1460 bis 1440, 1120, 975 und 680 cm"1.A solution of Natriummethylsulfinyloarbanid prepared aua 4.3 g sodium hydride in 100 ml Dimethylaulfoxyd, was added dropwise to 44 g of 4-Carbohydroxy-n-butyltrlphenylphosphoniumbromid in 70 ml of dimethylsulfoxide at 20 to 3O 0 C. After adding 11.5 g of the compound VIIj 1 in 70 ml of dimethyl sulfoxide, the mixture was left to react at room temperature for 1 hour. By working up, isolating and purifying in the manner described in Example 1, 6.65 g (yield $ 52) of the desired product were obtained as a pale yellow oil. Absorption in the infrared spectrum (without solvents)! 3450, 2930, 2850, to 24OO, 1705, 1460 to 1440, 1120, 975 and 680 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CDOl,-Lösung)t o: 5,93 bis 5,15 (6H, -OH und =C-H), 4,80 bis 4,58 (2H, 0-OH-O) und 4,25 bis 3,34 (7H, O-CH-0 und 0-CH2-).Nuclear magnetic resonance (CDOl, solution) to: 5.93 to 5.15 (6H, -OH and = CH), 4.80 to 4.58 (2H, 0-OH-O) and 4.25 to 3, 34 (7H, O-CH-0 and 0-CH 2 -).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B)iRf-Wert 0,26. Elementaranalyse: · 0 H Thin layer chromatography (solvent B) iRf value 0.26. Elemental analysis: · 0 H
Berechnet für C»2H*,O«: 69,82 9,82Calculated for C " 2 H *, O": 69.82 9.82
Gefunden! 70,00 9,70Found! 70.00 9.70
9a-Hydroxy-11a,ISa-ditetrahydropyranyloxy-iö,19-äthan-5-cis-13-trana-prostadiensäure 9a-Hydroxy-11a, ISa-ditetrahydropyranyloxy-iö, 19-ethane-5-cis-13-trana-prostadic acid
Eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus 237 mg Natriumhydrid in 5 m] Dimethylsulfoxyd, wurde tropfenweise zu 1,77 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 3,2 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Nach Zugabe von 761 mg der Verbindung VII1 in 3,2 ml Dimethylsulfoxyd wurde das Gemisch 2 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Durch Aufarbeitung, Isolierung und Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 308 mg (Ausbeute 34yo) des gewünschten Produkts aln hellcelbes Öl erhalten.A solution of sodium methylsulfinylcarbanide, prepared from 237 mg of sodium hydride in 5M] dimethylsulfoxide, was added dropwise to 1.77 g of 4-carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphonium bromide in 3.2 ml of dimethylsulfoxide. After adding 761 mg of the compound VII 1 in 3.2 ml of dimethyl sulfoxide, the mixture was left to react at room temperature for 2 hours. By working up, isolating and purifying in the manner described in Example 1, 308 mg (yield 34%) of the desired product were obtained as a pale yellow oil.
2 0 9 8 U 8 / 1 7 ■: <J2 0 9 8 U 8/1 7 ■: <J
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohhe Lösungsmittel):Absorptions in the infrared spectrum (without solvents):
3420, 2940, 2860 bis 2400, 1705, 1440, 1370, 1250, 1140,3420, 2940, 2860 to 2400, 1705, 1440, 1370, 1250, 1140,
1025, 980 und 700 cm"1.1025, 980 and 700 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (GDGT,--Lösung) 0 :5,71 bis 5,22 (4H, =G-H), 4,82 bis 4,48 (2H, 0-CH-O) und 4,14 bis 3,18Nuclear Magnetic Resonance (GDGT, solution) 0 : 5.71 to 5.22 (4H, = GH), 4.82 to 4.48 (2H, O-CH-O) and 4.14 to 3.18
(9H, 0-CH-G, 0-CH2- und OH).(9H, 0-CH-G, 0-CH 2 - and OH).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel B):Rf-Wert 0,24.Thin layer chromatography (solvent B): Rf value 0.24.
Berechnet für C52H52O7: 70,07 9,47Calculated for C 52 H 52 O 7 : 70.07 9.47
Gefunden: 70,33 9,60Found: 70.33 9.60
9oc-Hydroxy-11a, 15-ditetrahydropyranyloxy-15-methyl-*5-cis-13-trans-prostadiensäure (VIIIj)9oc-Hydroxy-11a, 15-ditetrahydropyranyloxy-15-methyl- * 5-cis-13-trans-prostadic acid (VIIIj)
Eine Lösung von Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus 2,66 g Fatriumhydrid (Reinheit 50$) in 30 ml Dimethylsulfoxyd, wurde tropfenweise zu 15,1 g 4-Carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid in 26 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, mit 5,74 g der Verbindung VII1 in 30 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Durch Aufarbeitung und Reinigung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 4,2 g (61$), der gewünschten Verbindung als hellgelbes Öl erhalten. Absorptlonenen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950, 2860bis 2350, 1705, 1450, 1370, 1250, 1135, 1025, 980 und 700 cm"1. ■ ; A solution of sodium methylsulfinylcarbanide, prepared from 2.66 g of sodium hydride (purity 50 $) in 30 ml of dimethyl sulfoxide, was added dropwise to 15.1 g of 4-carbohydroxy-n-butyltriphenylphosphonium bromide in 26 ml of dimethyl sulfoxide. The mixture was stirred for 10 minutes, 5.74 g of compound VII 1 in 30 ml of dimethyl sulfoxide were added and the mixture was stirred vigorously at room temperature for 2.5 hours. By working up and purifying in the manner described in Example 1, 4.2 g (61 $) of the desired compound were obtained as a pale yellow oil. Absorbents in the infrared spectrum (without solvent): 3400, 2950, 2860 to 2350, 1705, 1450, 1370, 1250, 1135, 1025, 980 and 700 cm " 1. ■ ;
Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) δ!5,80 bis 5,10 (6H1 =C-H, -ΌΗ), 4,90 bis 4,48 (2H, 0-GH-O), 4,24 bis 3,24 (6H, O-CH, 0-CH2). . · 'Nuclear magnetic resonance (CDCl, solution) δ! 5.80 to 5.10 (6H 1 = CH, -ΌΗ), 4.90 to 4.48 (2H, 0-GH-O), 4.24 to 3, 24 (6H, O-CH, O-CH 2 ). . · '
Dünnschichtchrouiatographie (Lösungsmittel B): Rf-Wert 0,25. Rlementaranalyse: C H Thin-layer chromatography (solvent B): Rf value 0.25. Elementary analysis: CH
Berechnet für C51H52O7: 69,40 . 9,70 . Gefunden: . 69,21 ' 9,81Calculated for C 51 H 52 O 7 : 69.40. 9.70. Found: . 69.21 '9.81
209848/1229'·209848/1229 '
Beispiel 2 H-Me thy 1- () Example 2 H-Me thy 1- ()
In 5,5 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) wurden 247 mg der Verbindung VIIIn gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 42 bis 430CIn 5.5 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (65:35:10) were 247 mg of the compound VIII n solved. The solution was at 42 to 43 0 C for 2 hours
el ·el
gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert und durch Säulenchromatographie an 20 g Kieselgel gereinigt (Lösungsmittel: n-Hexan-Äthylacetat = 3:7). Die Ausbeute betrug 69 mg (41$). Das Produkt war ein farbloses Öl.stirred and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 200 ml of ethyl acetate with water washed, dried over sodium sulfate, distilled under reduced pressure and by column chromatography Purified on 20 g of silica gel (solvent: n-hexane-ethyl acetate = 3: 7). The yield was 69 mg ($ 41). The product was a colorless oil.
DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel:Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1 (Lösungsmittel C)): Rf-Wert 0,44.Thin layer chromatography (solvent: chloroform / tetrahydrofuran / acetic acid = 10: 2: 1 (solvent C): Rf value 0.44.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3300, 2950. bis 2850, 2300, 1705, 1460, 1380, 1030 und 975. cmAbsorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3300, 2950th to 2850, 2300, 1705, 1460, 1380, 1030 and 975. cm
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,-Lösung) O : 5,55 bis 5,08 (3H, =C-H), 4,75 bis 4,33 (4H, 0-H) und 4,27 bis 3,70 (3H, O-C-H).Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl, solution) O: 5.55 to 5.08 (3H, = C-H), 4.75 to 4.33 (4H, 0-H) and 4.27 to 3.70 (3H, O-C-H).
Berechnet für C21IUgO5: 68,48 9,78Calculated for C 21 IUgO 5 : 68.48 9.78
Gefunden: 68,33 9,67Found: 68.33 9.67
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen WeiseThe following compounds were made in the same manner
hergestellt:manufactured:
i6-Methyl-PGF2a (Ife)i6-methyl-PGF 2a (I fe )
In 9 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (10:2:1) wurden 314 mg der Verbindung VIII gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 43 C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. DerRückstand wurde der Säulenchromatographie an 25 g Kieselgel unterworfen (Lösungsmittel:In 9 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (10: 2: 1) 314 mg of compound VIII were dissolved. The solution was stirred at 43 ° C. for 3 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography subjected to 25 g of silica gel (solvent:
209848/1229209848/1229
Cyclohexan/Äthylacetat = 3:7). Das Eluat wurde in Einzelfraktionen von je 15 ml abgenommen* 16-Methyl-PGF2a-A wurde in der 10. bis 22.Fraktion und i6-Methyl-PGE2a-B in der 28. bis 45.Fraktion eluiert. Die jeweiligen Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 89 mg reines 16-Methyl-PGF2a-A (Ausbeute 41$) und 71 mg 16-Methyl-PGE2a-B (Ausbeute 33$) erhalten wurden.Cyclohexane / ethyl acetate = 3: 7). The eluate was removed in individual fractions of 15 ml each * 16-methyl-PGF 2a -A was eluted in the 10th to 22nd fractions and 16-methyl-PGE 2a -B in the 28th to 45th fractions. The respective fractions were combined and concentrated under reduced pressure, whereby 89 mg of pure 16-methyl-PGF 2a -A (yield 41 $) and 71 mg of 16-methyl-PGE 2a -B (yield 33 $) were obtained.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgelplatte, Lösungsmittel: Äthylacetat Ameisensäure = 400:5 (Lösungsmittel D)): Rf-Wert von 16~Methyl-P&F2a 0,22* Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel, wobei A und B die gleichen Maxima zeigten): 3330, 2950 bis 2850, bis 2300, 1705, 1450, 1400, 1240, 1020 und 960 cm""1.Thin layer chromatography (silica gel plate, solvent: ethyl acetate formic acid = 400: 5 (solvent D)): Rf value of 16 ~ methyl-P & F 2a 0.22 * absorptions in the infrared spectrum (without solvent, where A and B showed the same maxima): 3330 , 2950 to 2850, to 2300, 1705, 1450, 1400, 1240, 1020 and 960 cm "" 1 .
Kernmagnetische Resonanz (ODC1,-Lösung) d: 5,61 bis 5,26 (4H), 5,26 bis 4,88 (4H), 4,20 bis 3,85 (3H) und 0,95 bis 0,83 (6H) bei 16-Methyl-PGF2a-A und 5,67 bis 5,00 (8H), 4,20 bis 3,83 (3H) und 1,00 bis 0,86 (6H) bei 16-Methyl-PGF2OC-B.Nuclear Magnetic Resonance (ODC1, solution) d: 5.61 to 5.26 (4H), 5.26 to 4.88 (4H), 4.20 to 3.85 (3H) and 0.95 to 0.83 (6H) for 16-methyl-PGF 2a -A and 5.67 to 5.00 (8H), 4.20 to 3.83 (3H) and 1.00 to 0.86 (6H) for 16-methyl- PGF 2OC -B.
(i6-Methyl-PGF2ot-A war die Verbindung 16-Methyl-15-epi-PGF2a mit 15B-0H. 16-Methyl-PGF2a-B war die Verbindung 16-Methyl-PGF2a mit 15a-0H.)(i6-methyl-PGF 2ot -A was the compound 16-methyl-15-epi-PGF 2a with 15B-0H. 16-methyl-PGF 2a -B was the compound 16-methyl-PGF 2a with 15a-0H.)
16(R)-Methyl-PGF2a (I0)16 (R) -Methyl-PGF 2a (I 0 )
745 mg der Verbindung VIII wurden in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise hydrolysiert, wobei 396 rag 16(R)-Methyl-PGF2a erhalten wurden (Ausbeute 77$). Dünnschichtchromatögraphie (Lösungsmittel D):Rf-Wert 0,24. Absorptionen im Infrarotapektrum (Ohne Lösungsmittel): 3550, ?9bO bin 2850, bis P/500, 1705, 1450, 1400, 1240, 1Oi1O und Ή.0 cm""1.745 mg of the compound VIII were hydrolyzed in the manner described in Example 2, 396 mg of 16 (R) -methyl-PGF 2a being obtained (yield $ 77). Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.24. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3550,? 9bO bin 2850, to P / 500, 1705, 1450, 1400, 1240, 10i 1 O and Ή.0 cm "" 1 .
? ο 9848/1?:: °, ? ο 9848/1? :: °,
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Kernmagnetische Resonanz (CDOl5-LOsung).0 : 5,60 bis 5,26 (4H), 5,15 bis 4,70 (4H), 4,18 bis 3,83 (3H) und 0,95 bis 0,82 (6H).Nuclear Magnetic Resonance (CDOl 5 solution) .0: 5.60 to 5.26 (4H), 5.15 to 4.70 (4H), 4.18 to 3.83 (3H) and 0.95 to 0, 82 (6H).
Berechnet für C21H56O5: 69,48 9,78 Gefunden: 68,31 9,62Calculated for C 21 H 56 O 5 : 69.48 9.78 Found: 68.31 9.62
Optische Drehung JjlJ £1 = +26,7° (C = 0,493 in Äthanol). 16 (S)-Methyl-PGP^ (Id)Optical rotation JjlJ £ 1 = + 26.7 ° (C = 0.493 in ethanol). 16 (S) -Methyl-PGP ^ (I d )
745 mg der Verbindung VIII0. wurden auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise hydrolysiert, wobei 596 mg reines 16(S)-Methyl-PGF2 erhalten wurden (Ausbeute 77#). Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D):Rf-Wert 0,24. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850,bis 2300, 1705, 1460, 1400, 1240, 1020 und 960 cm"1.745 mg of compound VIII 0 . were hydrolyzed in the manner described in Example 2 to give 596 mg of pure 16 (S) -methyl-PGF 2 (yield 77 #). Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.24. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3350, 2950 to 2850, to 2300, 1705, 1460, 1400, 1240, 1020 and 960 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CDCl5-LOsung) S : 6,45 bis 5,75 (4H), 5,64 bis 5,26 (4H), 4,14 bis 3,97 (3H) und 1,00 bis 0,87 (6H).Nuclear Magnetic Resonance (CDCl 5 solution) S : 6.45 to 5.75 (4H), 5.64 to 5.26 (4H), 4.14 to 3.97 (3H) and 1.00 to 0.87 (6H).
Berechnet für C21H56O5: 69,48 9,78Calculated for C 21 H 56 O 5 : 69.48 9.78
Gefunden: . 68,60 9,86Found: . 68.60 9.86
Optische Drehung /ß_J^ = +45,2° (C=O,432 in Äthanol)Optical rotation / ß_J ^ = + 45.2 ° (C = 0.432 in ethanol)
17-Methyl-PGF2a (I0)17-methyl-PGF 2a (I 0 )
333 mg der Verbindung VIII0 wurden hydrolysiert, wobei 33 mg 17-Methyl-PGF2a-A und 73 mg 17-Methyl-PGP2a-B erhalten wurden (Gesamtausbeute 465ε). Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Der Rf-Wert betrug 0,36 für 17-Methyl-PGP2a-A und 0,22 für 17-Methyl-PGP2a-B. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungemittel für A und B): 3300, 2950 bis 2850, bis 2350, 1705, 1460, 1380, 1030 und 975 cm""1.333 mg of the compound VIII 0 were hydrolyzed, 33 mg of 17-methyl-PGF 2a -A and 73 mg of 17-methyl-PGP 2a -B being obtained (total yield 465ε). Thin layer chromatography (solvent D): The Rf value was 0.36 for 17-methyl-PGP 2a -A and 0.22 for 17-methyl-PGP 2a -B. Absorptions in the infrared spectrum (without solvents for A and B): 3300, 2950 to 2850, to 2350, 1705, 1460, 1380, 1030 and 975 cm "" 1 .
Kernmagnetisch« Resonanz (CDCl5-LOeung) ^: 5,55 bis 5,15 (4H), 4,90 bis 4,60 (4H), 4,25 bis 3,75 (3H) und 1,00 bie 0,83 (6H) bei 17-Methyl-PG*2e-A und 5,55 bie 5,25 (4H), /Magnetic core "resonance (CDCl -LOeung 5) ^: 5.55 bie to 5.15 (4H), 4.90 to 4.60 (4H), 4.25 to 3.75 (3H) and 1.00 0, 83 (6H) bie at 17-methyl-PG * -A 2e and 5.55 5.25 (4H), /
209848/1229209848/1229
5,25 bis 4,86 (4H), 4,30 Ms 3,72 (3H) und 0,97 bis 0,82 (6H) bei 17-Methyl-PGF^-B.5.25 to 4.86 (4H), 4.30 Ms 3.72 (3H) and 0.97 to 0.82 (6H) at 17-methyl-PGF ^ -B.
Elenientaranalyse:
Berechnet für C21H56O5:
Gefunden« 17-Methy1-PGF2α~Α
17-Methyl-PGF2a-B Elemental analysis:
Calculated for C 21 H 56 O 5 : found 17-methyl-PGF 2α ~ 17-methyl-PGF 2a -B
(17-Methyl-PGF2a-A war die Verbindung 17-Methyl-15-epi-2 ; 17-Methyl-PGF2 -B war die Verbindung 17-Methyl-(17-methyl-PGF 2a -A was the compound 17-methyl-15-epi- 2 ; 17-methyl-PGF 2 -B was the compound 17-methyl-
2,14 g der Verbindung VIIIf wurden hydrolysiert, wobei 431 mg 15,i6-Dimethyl-PGP2 erhalten wurden (Ausbeute 31$). Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel 0):2.14 g of compound VIII f were hydrolyzed to give 431 mg of 15,16-dimethyl-PGP 2 (yield $ 31). Thin layer chromatography (solvent 0):
Rf-Wert 0,42.Rf value 0.42.
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):Absorptions in the infrared spectrum (without solvent):
3450, 2960 bis 2850, bis 2300, 1710, 1450 bis 1400, 1380,3450, 2960 to 2850, to 2300, 1710, 1450 to 1400, 1380,
1240, 1120, 1045 und 975 cm"1.1240, 1120, 1045 and 975 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CD01,-Lösung) <5: 5,74 bis 5,25 (4H), 5,10 bis 4,75 (4H), 4,25 bis 3,95 (3H) und 1,05 bisNuclear Magnetic Resonance (CD01, solution) <5: 5.74 to 5.25 (4H), 5.10 to 4.75 (4H), 4.25 to 3.95 (3H) and 1.05 to
0,75 (6H).0.75 (6H).
Berechnet für C22H58O5: 69,11 9,95Calculated for C 22 H 58 O 5 : 69.11 9.95
Gefunden: 69,30 10,03Found: 69.30 10.03
i6,i6-Dimethyl-PGP2a (I)i6, i6-dimethyl-PGP 2a (I)
Aus 1,831 g der Verbindung VIII wurden 877 mg 16,16-Dimethyl-PGP2
als farbloses Öl erhalten. Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3330, 2950, 2850,
bis 23ΟΟ, 1705, 1450, 1400, 1240, 1020 und 960 cm"1.
Kernmagnetische Resonanz (CDCl5-LOsung) ο : 5,70 bis
5,12 (4H), 5,00 bis 4,53 (4H), 4,25 bis 3,75 (3H) und 1,03 bis 0,70 (9H).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel O):Rf-Wert 0,47From 1.831 g of compound VIII, 877 mg of 16,16-dimethyl-PGP 2 were obtained as a colorless oil. Absorptions in the infrared spectrum (without solvent): 3330, 2950, 2850, to 23ΟΟ, 1705, 1450, 1400, 1240, 1020 and 960 cm " 1. Nuclear magnetic resonance (CDCl 5 solution) ο : 5.70 to 5.12 ( 4H), 5.00 to 4.53 (4H), 4.25 to 3.75 (3H) and 1.03 to 0.70 (9H).
Thin layer chromatography (solvent O): Rf value 0.47
209848/1223209848/1223
Berechnet Gefunden:Calculated Found:
Berechnet für C22H38°5! Calculated for C 22 H 38 ° 5 !
Durch Hydrolyse von 514 mg der Verbindung VIIIa wurden 261 mg 16-Äthyl-PGF2 erhalten (Ausbeute 73^). Dünnschichtchromatographie (löaungamittel C):Rf-Wert 0,42 Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850,bia 2300, 1705, 1460, 1400, 1240, 1020 und 960 om"1.By hydrolysis of 514 mg of the compound VIII a , 261 mg of 16-ethyl-PGF 2 were obtained (yield 73 ^). Thin-layer chromatography (solvent C): Rf value 0.42 Absorption in the infrared spectrum (without solvent): 3350, 2950 to 2850, bia 2300, 1705, 1460, 1400, 1240, 1020 and 960 om " 1 .
Kernmagnetiache Resonanz (CDOl^-Lösung) ö: 5,70 bis 5,25 (4H), 5,25 bis 4,80 (4H), 4,14 bis 3,85 (3H) und 1,05 bis 0,75 (6H).Nuclear Magnetic Resonance (CDOL ^ solution) δ: 5.70 to 5.25 (4H), 5.25 to 4.80 (4H), 4.14 to 3.85 (3H) and 1.05 to 0.75 (6H).
Berechnet für O22H58O5: 69,11 9,93Calculated for O 22 H 58 O 5 : 69.11 9.93
Gefunden: 69,30 10,02Found: 69.30 10.02
16,19-Äthan-PGF2a (I1)16,19-ethane-PGF 2a (I 1 )
Durch Hydrolyse von 150 mg der Verbindung VIII1 wurden 20 mg i6,19-Ä'than-PG5'2a erhalten (Ausbeute 19$). Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C): Rf-Wert 0,45· Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950, 2870, bis 2350, 1710, 1450, 1375, 1250, 1100, 1040 und 980 cm"1.By hydrolysis of 150 mg of Compound VIII 1, 20 mg i6,19-Ä'than-PG5 '2a (yield $ 19). Thin layer chromatography (solvent C): Rf value 0.45 · Infrared absorptions (without solvent): 3350, 2950, 2870, up to 2350, 1710, 1450, 1375, 1250, 1100, 1040 and 980 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CDCl5-LOsung) Si 5,66 bis 5,23 (4H), 5,00 bis 4,68 (4H) und 4,10 bis 3,69 (3H). Elementaranalyse: C H Nuclear Magnetic Resonance (CDCl 5 solution) Si 5.66 to 5.23 (4H), 5.00 to 4.68 (4H) and 4.10 to 3.69 (3H). Elemental analysis: CH
Berechnet für C22H56O5: 69,47 9,49Calculated for C 22 H 56 O 5 : 69.47 9.49
Gefunden: 69,65 9,34Found: 69.65 9.34
15-Methy1-PGPO (I.)15-methyl-PGP O (I.)
Durch Hydrolyse von 645 mg der Verbindung Villa wurden 276 mg 15-Methyl-PGP2a als farbloses öl erhalten (Ausbeute 62$). Dünnachichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,27.By hydrolysis of 645 mg of the compound Villa, 276 mg of 15-methyl-PGP 2a were obtained as a colorless oil (yield $ 62). Thin post chromatography (solvent D): Rf value 0.27.
209848/ 1229209848/1229
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450, 2960 bis 2850, bis 2300, 1710, 1450 bis 1400, 1380, 1240, 1120,Infrared absorption (without solvent): 3450, 2960 to 2850, to 2300, 1710, 1450 to 1400, 1380, 1240, 1120,
1045 und 975 cm"1.1045 and 975 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (GDC1,-Lösung) S t 5,80 bis 5,31 (4H), 5,25 bis 4,90 (4H), 4,25 bis 3,92 (2H) und 1,05 bisNuclear Magnetic Resonance (GDC1, solution) S t 5.80 to 5.31 (4H), 5.25 to 4.90 (4H), 4.25 to 3.92 (2H) and 1.05 to
0,80 (3H).0.80 (3H).
Berechnet für C21H36°5i -68,48 9,78Calculated for C 2 1 H 36 ° 5 i -68.48 9.78
Gefunden: 68,45 9,80Found: 68.45 9.80
Beispiel 3 Synthese von 14-Methyl-PGEO (HI0) Example 3 Synthesis of 14-Methyl-PGE O (HI 0 )
In 80 ml Äther wurden 2,0 g der Verbindung VIII0 gelöst. Die Lösung wurde zu 80 ml einer Chromsäurelösung gegeben (hergestellt durch Auflösen von 3,2 g Chromtrioxyd, 10,8 Mangansulfat und 3,56 g Schwefelsäure in Wasser in der an 80 ml fehlenden Menge). Das Gemisch wurde 3 Stunden in einem Eisbad kräftig gerührt. Daa Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Äther verdünnt und getrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Schicht nicht mehr gelb gefärbt war, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 400C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 70 g Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetat (2:3) als Elutionsmittel gereinigt. Hierbei wurden 566 mg (48?6) eines farblosen öligen Produkts erhalten. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, in der Nähe von 2950, bis 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1025 und g80 cm""1.2.0 g of compound VIII 0 were dissolved in 80 ml of ether. The solution was added to 80 ml of a chromic acid solution (prepared by dissolving 3.2 g of chromium trioxide, 10.8 g of manganese sulfate and 3.56 g of sulfuric acid in water in the amount missing from 80 ml). The mixture was stirred vigorously in an ice bath for 3 hours. The reaction mixture was diluted with 300 ml of ether and separated. The aqueous layer was extracted again with ether. The ether extracts were combined, washed with water until the aqueous layer was no longer colored yellow, dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 40 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (65:35:10). The solution was stirred at 40 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into 300 ml of ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on 70 g of silica gel using cyclohexane-ethyl acetate (2: 3) as the eluent. This gave 566 mg (48-6) of a colorless oily product. Infrared absorptions (without solvent): 3350, near 2950, up to 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1025 and g80 cm "" 1 .
209848/1229209848/1229
Kernmagnetische Resonanz (CDCl^-Lösung) 6 ι 5,65 bis 5,07
(6H, =C-H und O-H), 4,25 bis 3,86 (2H, 0-C-H) und 2,95
bis 2,56 (1H, C1Oß-H).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C)tRf-Wert 0,60.Nuclear magnetic resonance (CDCl ^ solution) 6 ι 5.65 to 5.07 (6H, = CH and OH), 4.25 to 3.86 (2H, 0-CH) and 2.95 to 2.56 (1H , C 10 β -H).
Thin layer chromatography (solvent C) tRf 0.60.
Elementaranalyse: Berechnet für C^IU^Oc: Gefunden: Elemental analysis: Calculated for C ^ IU ^ Oc: Found:
Die folgenden Verbindungen wurden auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt:The following compounds were made in the manner described in Example 3:
16-Methyl-PGE2 16-methyl-PGE 2
In 23 ml Äther wurden 714 mg der Verbindung VIII13 gelöst. Die Lösung wurde zu 23 ml einer Chromsäurelösung gegeben (hergestellt durch Auflösen von 1,6 g Chromtrioxyd, 5,4 g Mangansulfat und 1,78 ml Schwefelsäure in Wasser bei einer Gesamtmenge von 40 ml). Das Gemisch wurde 3 Stunden in einem Eisbad kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther verdünnt und getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Schicht nicht mehr farbig war, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 19 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst, 3 Stunden bei 36-370C gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 25 g Kieselgel gereinigt. Zunächst wurde mit 300 ml eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) das Nebenprodukt eluiert, worauf Fraktionen von je 15 ml des Eluats (Äthylaoetat-Oyolohexan =3:2) abgenommen wurden. Die 21. bis 35.Fraktion wurden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 85 mg 16-Methy1-PGE2-A (Ausbeute 19#) erhalten wurden. Die Einengung der 40. bis 71. Fraktion ergab 91 ng 16-Methyl-714 mg of compound VIII 13 were dissolved in 23 ml of ether. The solution was added to 23 ml of a chromic acid solution (prepared by dissolving 1.6 g of chromium trioxide, 5.4 g of manganese sulfate and 1.78 ml of sulfuric acid in water for a total of 40 ml). The mixture was stirred vigorously in an ice bath for 3 hours. The reaction mixture was diluted with 100 ml of ether and separated. The aqueous layer was extracted with ether. The ether layer was washed with water until the aqueous layer was no longer colored, dried over sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 19 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran dissolved (65:35:10), stirred for 3 hours at 36-37 0 C and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 200 ml of ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on 25 g of silica gel. First, the by-product was eluted with 300 ml of a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1), whereupon fractions of 15 ml each of the eluate (ethyl acetate-oyolohexane = 3: 2) were removed. The 21st to 35th fractions were evaporated under reduced pressure, whereby 85 mg of 16-methyl-PGE 2 -A (yield 19 #) were obtained. The concentration of the 40th to 71st fractions gave 91 ng of 16-methyl-
209848/1229209848/1229
PGE2-B (Ausbeute 20$). Die Produkte A und B waren farblos und ölig. Dünnsohichtchromatographie (lösungsmittel D)s Rf-Wert 0,47 für 16-Methyl-PGEP-A und 0,42 für 16-Methyl-PGE 2 -B ($ 20 yield). Products A and B were colorless and oily. Thin-layer chromatography (solvent D) s Rf value 0.47 for 16-methyl-PGE P -A and 0.42 for 16-methyl-
PGE2-B.PGE 2 -B.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel, wobei A und B die gleiohen Absorptionen zeigten); 3350, 2950 bis 2850, bis 2300, 1740, 1710, 1450,.1400, 1240, 1160, 1080 und 975cm"1.Infrared absorptions (without solvent, with A and B showing the same absorptions); 3350, 2950 to 2850, to 2300, 1740, 1710, 1450, .1400, 1240, 1160, 1080 and 975cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CDOl,-lösung)6 ι 16-Methy1-PGE2-A: 5,85 bis 5,08 (7H),4,25 bis 3,87 (2H), 2,75 (1H) und 1,04 bis 0,67 (6H)| 16-Methyl-PGE2-B: 5,72 bis 5,25 (4H), 5,25 bis 4,85 (3H), 4,20 bis 3,90 (2H), 2,85 bis 2,68 (1H) und 0,95 bis 0,80 (6H).Nuclear magnetic resonance (CDOL, solution) 6 ι 16-Methy1-PGE 2 -A: 5.85 to 5.08 (7H), 4.25 to 3.87 (2H), 2.75 (1H) and 1, 04 to 0.67 (6H) | 16-methyl-PGE 2 -B: 5.72 to 5.25 (4H), 5.25 to 4.85 (3H), 4.20 to 3.90 (2H), 2.85 to 2.68 ( 1H) and 0.95 to 0.80 (6H).
Elementaranalyse; 0 H Elemental analysis; 0 H
Berechnet für C21H34°5i 68,85 9,27Calculated for C 2 1 H 34 ° 5 i 68.85 9.27
Gefunden: 16-Methy1-PGE2-A 68,80 9,32 16-Methyl-PGE2-B 68,81 9930Found: 16-methyl-PGE 2 -A 68.80 9.32 16-methyl-PGE 2 -B 68.81 9 9 30
(Hierbei war 16-Methyl-PGEg-A die Verbindung 16-Methyl» 15-epl-PGE2 und 16-Methyl-PGE2»B die Verbindung Ιβ-Methyl-PGE2). (Here, 16-methyl-PGEg-A was the compound 16-methyl »15-epl-PGE 2 and 16-methyl-PGE 2 » B was the compound Ιβ-methyl-PGE 2 ).
16(R)-Methyl-PGE2 16 (R) -methyl-PGE 2
Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise wurden 2S56 g der Verbindung VIII0 oxydiert und hydrolysiert, wobei 970 g 16(R)-Methyl-PGE2 (Ausbeute 56$) als farbloses Öl erhalten wurden. DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,42.In the manner described in Example 3. 2 S, 56 g of the compound VIII 0 oxidized and hydrolyzed to give 970 g of 16 (R) -methyl-PGE 2 were obtained (yield 56 $) as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.42.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel)? 3350, 2950 Ms 2850, bis 2300, 1740, 1710, 1450, 1400, 1240, 1160s 1085 und 975 cm~1.Infrared absorption (without solvents)? 3350, 2950 Ms 2850, up to 2300, 1740, 1710, 1450, 1400, 1240, 1160 s 1085 and 975 cm ~ 1 .
Kernmagnetische Resonanz (ODCl^-Lösung) δ ι 5»72 bis 5917 (7H), 4,20 bis 3,88 (2H), 2,92 bis 2„68 (1H) und 19O5 bis 0,75 (6H).Nuclear magnetic resonance (^ ODCL solution) δ ι 5 »72-5 9 17 (7H), 4.20 to 3.88 (2H), 2.92 up to 2" 68 (1 H) and 1 9 O5 to 0.75 (6H).
Elementaranalyse: __0_ JjS-1 Elemental analysis: __0_ YYS -1
Berechnet für G25H34°5!· 68S85 9ä29Calculated for G 2 5 H 34 ° 5 ! 68 S 85 9 ä 29
Gefunden: 68,97 9»34Found: 68.97 9 »34
209848/1229209848/1229
Optische Drehung /ä_7^1= 64,08° (C = 0,741 in Äthanol).Optical rotation / ä_7 ^ 1 = 64.08 ° (C = 0.741 in ethanol).
16(S)-Methy1-PGE2 (IIId)16 (S) -Methy1-PGE 2 (III d )
In der gleichen Weise wurden 6,06 g der Verbindung VIII^ oxydiert und hydrolysiert, wobei 2,70 g 16(S)-Methyl-PG-E2 (Augbeute 62$) als farbloses öl erhalten wurden· Dünnschichtchromatographie (lösungsmittel D)iRf-Wert 0,43. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030 und 975 cm""1.In the same way, 6.06 g of the compound VIII ^ were oxidized and hydrolyzed, whereby 2.70 g of 16 (S) -methyl-PG-E 2 (yield $ 62) were obtained as a colorless oil. Thin-layer chromatography (solvent D) iRf Value 0.43. Infrared absorptions (without solvent): 3350, 2950 to 2850, to 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030 and 975 cm "" 1 .
Kernmagnetische Resonanz (GDOl^-Lösung)ο : 5,70 bis 5,20 (4H), 5,20 bis 4,75 (3H), 4,21 bis 3,90 (2H), 2,78 bis 2,66 (1H) und 0,95 bis 0,80 (6H).Nuclear magnetic resonance (GDOl ^ solution) ο: 5.70 to 5.20 (4H), 5.20 to 4.75 (3H), 4.21 to 3.90 (2H), 2.78 to 2.66 (1H) and 0.95 to 0.80 (6H).
Berechnet für C21H34°5'' 68,85 9,27Calculated for C 2 1 H 34 ° 5 " 68.85 9.27
Gefunden» 68,71 9,39Found »68.71 9.39
Optische Drehung [μJ^ ~ -66,9° (0 = 0,797 in Äthanol).Optical rotation [μJ ^ ~ -66.9 ° (0 = 0.797 in ethanol).
17-Methyl-PGE.,17-methyl-PGE.,
C.C.
In der gleichen Weise wurden 738 mg der Verbindung VIII« oxydiert und hydrolysiert, wobei 84 mg 17-Methyl-PGB2~A und 158 mg 17-Methy1-PGE0-B (Ausbeute 48#) als farblose Öle erhalten wurden« Dünnschichtciircraatographle (Lösungsmittel D) j Rf-Wert von 17-Methyl-PGE2~A 0,49? Rf-Wert von 17-Methyl-PGE2-B 0,43.738 mg of the compound VIII were oxidized and hydrolyzed in the same way, 84 mg of 17-methyl-PGB 2 ~ A and 158 mg of 17-methyl-PGE 0 -B (yield 48 #) being obtained as colorless oils. Solvent D) j Rf value of 17-methyl-PGE 2 ~ A 0.49? Rf of 17-methyl-PGE 2 -B 0.43.
Infrarotabaorptionen (ohne Lösungsmittel)» 17-Methy1-PGE2-Ai 3350, nahe 2900, bis 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030 und 975 obi"1; 17-Methy 1-PGE2-Bί 3350, nahe 2950, bis 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1025 und 980 cm"1*Infrared absorption options (without solvent) »17-Methy1-PGE 2 -Ai 3350, near 2900, to 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030 and 975 obi"1; 17-Methy 1-PGE 2 -Bί 3350, near 2950, up to 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1025 and 980 cm " 1 *
Kernmagnetische Resonanz (GDClyLösang) δ t 1 1J-Methy 1-PGE2-As 5,75 bis 4,90 (7H), 4,24 big 3,91 (2H), 2,84 bis 2,68 (1H) und 0,96 bis 0,80 (6H); 17-Methyl-FGE2-Bj 5,80 bis 5,25 (4H), 5*15 bis 4,68 (3H), 4,20 bis 3,86 (2H), 2,84 bis 2,68 (1H) und 0,93 TaIa 0*30 (6H).Nuclear Magnetic Resonance (GDClyLösang) δ t 1 1 J-Me thy 1-PGE 2 -As 5.75 to 4.90 (7H), 4.24, 3.91 (2H), 2.84 to 2.68 (1H ) and 0.96 to 0.80 (6H); 17-methyl-FGE 2 -Bj 5.80 to 5.25 (4H), 5 * 15 to 4.68 (3H), 4.20 to 3.86 (2H), 2.84 to 2.68 (1H ) and 0.93 TaIa 0 * 30 (6H).
209848/1229209848/1229
Berechnet für C04H34Op;: 68,85 9,29Calculated for C 04 H 34 Op ;: 68.85 9.29
Gefunden: 17-Methy1-PGE2-A 68,80 9,30 17-Methyl-PGE2-B 68,92 9,31Found: 17-methyl-PGE 2 -A 68.80 9.30 17-methyl-PGE 2 -B 68.92 9.31
(Hierin war 17-Methyl-PGEg-A. die Verbindung 17-Methyl-15-epi-PGE2 und 17-Methy1-PGE2-B die Verbindung 17-Methyl-PGE2.) (Herein 17-methyl-PGEg-A. Was the compound 17-methyl-15-epi-PGE 2 and 17-methyl-PGE 2 -B was the compound 17-methyl-PGE 2. )
15,16-Dimethyl-PGE2 15,16-dimethyl-PGE 2
Aus 11 g der Verbindung VIII wurden 1,09 g 15,16-Dimethyl PGE2 als farbloses Öl erhalten (Ausbeute Hjfc). Dünnschicht chromatographie (Lösungsmittel C): Rf-Wert 0,58. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel)t 3400, 2950 bis 2840, bis 2300, 1740, 1705, 1380, 1250, 1160, 1080 undFrom 11 g of compound VIII, 1.09 g of 15,16-dimethyl PGE 2 were obtained as a colorless oil (yield Hjfc). Thin layer chromatography (solvent C): Rf value 0.58. Infrared absorption (without solvents) t 3400, 2950 to 2840, to 2300, 1740, 1705, 1380, 1250, 1160, 1080 and
—1
980 cm .-1
980 cm.
Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) o: 5,76 bis 5,34 (4H), 5,20 bis 4,84 (3H), 4,26 bis 3,90 (1H), 2,93 bis 2,58 (1H) und 1,00 bis 0,85 (6H). Elementaranalyse : 0 H Nuclear Magnetic Resonance (CDC1, solution) o: 5.76 to 5.34 (4H), 5.20 to 4.84 (3H), 4.26 to 3.90 (1H), 2.93 to 2.58 (1H) and 1.00 to 0.85 (6H). Elemental analysis: 0 H
Berechnet für C22H36O5: 69,47 9,47 Gefunden: 69,71 9,57Calculated for C 22 H 36 O 5 : 69.47 9.47 Found: 69.71 9.57
16,16-Dimethyl-PGE« (HI-16,16-dimethyl-PGE «(HI-
£■ £ ■ gG
Aus 2,46 g der Verbindung VIII wurden 898 mg 16,16-Dimethyl-PGE2 (Ausbeute 49?έ) als farbloses Öl erhalten. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 2300, 1740, 1710, 1450, 1400, 1240, 1160, 1080 und 975 cm"1.From 2.46 g of compound VIII, 898 mg of 16,16-dimethyl-PGE 2 (yield 49%) were obtained as a colorless oil. Infrared absorptions (without solvent): 3350, 2950 to 2850, to 2300, 1740, 1710, 1450, 1400, 1240, 1160, 1080 and 975 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CDCl3-LOsung) : 5,80 bis 5,25 (4H), 5,25 bis 4,92 (3H), 4,24 bis 3,75 (2H), 2,74 (1H) und 1,03 bis 0,70 (9H).Nuclear Magnetic Resonance (CDCl 3 solution): 5.80 to 5.25 (4H), 5.25 to 4.92 (3H), 4.24 to 3.75 (2H), 2.74 (1H) and 1 .03 to 0.70 (9H).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C): Rf-Wert 0,62. Elementaranaylse: 0 H Thin layer chromatography (solvent C): Rf value 0.62. Elemental analysis: 0 H
Berechnet für C22H36O5 69,47 9,47Calculated for C 22 H 36 O 5 69.47 9.47
Gefunden: 69,35 9,31Found: 69.35 9.31
209848/1229209848/1229
6-Äthyl-PGE6-ethyl PGE
In der gleichen Weise wurden 2,38 g der Verbindung j1 oxydiert und hydrolysiert, wobei 803 mg 16-Äthyl-PGE2 (Ausbeute 49$) als farbloses Öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D):Rf-Wert 0,58, Infrarotabsorptionen (ohne lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030 und 975 cm"1.In the same way, 2.38 g of the compound j 1 were oxidized and hydrolyzed, 803 mg of 16-ethyl-PGE 2 (yield 49 $) being obtained as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.58, infrared absorptions (without solvent): 3350, 2950 to 2850, up to 2400, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080, 1030 and 975 cm " 1 .
Kernraagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) ö : 5,86 bis 5,08 (7H), 4,24 bis 3,87 (2H), 2,75 (1H) und 1,04 bis 0,67 (6H). Elementaranalyse: C H Nuclear Magnetic Resonance (CDCl, solution) δ: 5.86 to 5.08 (7H), 4.24 to 3.87 (2H), 2.75 (1H) and 1.04 to 0.67 (6H). Elemental analysis: CH
Berechnet für G22H26O5: 69,47 9,47Calculated for G 22 H 26 O 5 : 69.47 9.47
Gefunden: 69,31 9,56Found: 69.31 9.56
15-Methyl-PGE9 (HI1)15-methyl-PGE 9 (HI 1 )
In der gleichen Weise wurden 707 g der Verbindung VIII., oxydiert und hydrolysiert, wobei 248 mg 5-Methyl-PGE2 erhalten wurden (Ausbeute 52$). DünnschichtchromatogrsphieIn the same manner, 707 g of Compound VIII., Were oxidized and hydrolyzed to give 248 mg of 5-methyl-PGE 2 (yield $ 52). Thin layer chromatography
(Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,45.(Solvent D): Rf value 0.45.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3370, 2950 bis 2850, bis 2250, 1740, 1710, 1380, 1245, 1160, 1080, 1050Infrared absorptions (without solvents): 3370, 2950 to 2850, to 2250, 1740, 1710, 1380, 1245, 1160, 1080, 1050
und 980 cm"1.and 980 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) 6 : 5,83 bis 5,30 (4H), 5,18 bis 4,82 (3H), 4,24 bis 3,90 (1H), 2,93 bisNuclear Magnetic Resonance (CDC1, solution) 6 : 5.83 to 5.30 (4H), 5.18 to 4.82 (3H), 4.24 to 3.90 (1H), 2.93 to
2,58 (1H) und 1,00 bis 0,85 (3H)0 2.58 (1H) and 1.00-0.85 (3H) 0
16(R)-Methyl-15-epi-PGE2 (IIIk)16 (R) -Methyl-15-epi-PGE 2 (III k )
In der gleichen Weise wurden 3,37 g der Verbindung VIIIj5. oxydiert und hydrolysiert, wobei 970 mg 16(R)-Methyl-15-epi-PGE2 (Ausbeute 42$) als farbloses öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,47. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 1400, 1740, 1705, 1400, 1240, 1180, 1080, 1030 und 980 em .In the same way, 3.37 g of compound VIIIj 5 . oxidized and hydrolyzed, 970 mg of 16 (R) -methyl-15-epi-PGE 2 (yield $ 42) being obtained as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.47. Infrared absorptions (without solvents): 3350, 2950 to 2850, to 1400, 1740, 1705, 1400, 1240, 1180, 1080, 1030 and 980 em.
Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) S : 5,70 bis 5,10 (7H), 4,25 bis 3,93 (2H), 2,78 bis 2,65 (1H) und 0,95 bis 0,80 (6H).Nuclear Magnetic Resonance (CDC1, solution) S : 5.70 to 5.10 (7H), 4.25 to 3.93 (2H), 2.78 to 2.65 (1H) and 0.95 to 0.80 (6H).
209848/1229209848/1229
Elenientaranalyse: Berechnet für G21H,. 0,-: Gefunden: Elemental analysis: Calculated for G 21 H ,. 0, -: Found:
16(S)-Methyl-15-epi-PGE2 (IH1)16 (S) -Methyl-15-epi-PGE 2 (IH 1 )
In der gleichen Weise wurden 3,97 g der Verbindung VIII-, oxydiert und hydrolysiert, wobei 1,79 g 16(S)-Methyl-15-epi-PGE2 als farbloses Öl erhalten wurden (Ausbeute 65$). Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D):Rf-Wert 0,49. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2850, bis 2350, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080 und 975 cm""1.In the same way, 3.97 g of compound VIII-, were oxidized and hydrolyzed, whereby 1.79 g of 16 (S) -methyl-15-epi-PGE 2 were obtained as a colorless oil (yield 65 $). Thin layer chromatography (solvent D): Rf 0.49. Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2960 to 2850, to 2350, 1740, 1710, 1400, 1240, 1160, 1080 and 975 cm "" 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CDCl-z-Lösung) 6 : 5,80 bis 5,25 (4H), 5,20 bis 4,76 (3H), 4,20 bis 3,86 (2H), 2,84 bis 2,68 (1H) und 1,00 bis 0,85 (6H)0 Nuclear Magnetic Resonance (CDCl-z solution) 6: 5.80 to 5.25 (4H), 5.20 to 4.76 (3H), 4.20 to 3.86 (2H), 2.84 to 2, 68 (1H) and 1.00-0.85 (6H) 0
In 10 ml 90$iger wässriger Essigsäure wurden 149 mg
14-Methy1-PGE2 gelöst. Die Lösung wurde 17 Stunden bei
58 bis 600C gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel gereinigt,
14-Methyl-PGA2 wurde mit einem Gemisch von Cyclohexan und
Äthylacetat (8:2) eluiert. Die Ausbeute betrug 103 mg (72$). Das Produkt war hellgelb und ölig. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,72. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960
bis 2860, bis 2400, 1710, 1590, 1460, 1200, 1080, 102O-
und 980 cm""1.
Kernmagnetische Resonanz (CDCl^-Lösung): 0% 7,42 (1Ht. 149 mg of 14-methyl-PGE 2 were dissolved in 10 ml of 90% aqueous acetic acid. The solution was stirred at 58 to 60 ° C. for 17 hours and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ether, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on 10 g of silica gel, and 14-methyl-PGA 2 was eluted with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (8: 2). The yield was 103 mg ($ 72). The product was light yellow and oily. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.72. Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2960 to 2860, to 2400, 1710, 1590, 1460, 1200, 1080, 102O - and 980 cm "" 1 .
Nuclear Magnetic Resonance (CDCl ^ solution): 0% 7.42 (1H t .
209848/1229209848/1229
C11-H), 6,18 (1H, C10-H), 5,70 Ma 5,10 (5H, =C-H, OH), 4,13 bis 3,92 (1H, 0-C-H) und 3,64 bis 3,46 (TH, C12-H)C 11 -H), 6.18 (1H, C 10 -H), 5.70 Ma 5.10 (5H, = CH, OH), 4.13 to 3.92 (1H, 0-CH) and 3 .64 to 3.46 (TH, C 12 -H)
Berechnet für 021Η32°4: Gefunden:Calculated for 0 2 1 Η 32 ° 4 : Found:
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:In the same way, the following compounds were made:
16-Methyl-PGA2 (V^)16-methyl-PGA 2 (V ^)
■«ΜΙΜΗ■ «ΜΙΜΗ
Aus 16-Methyl-PGE2 (III^) wurden 79 mg 16-Methyl-PGA2 (Ausbeute 83$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,61» Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3500, 2950 bis 2850, bis 2400, 1710, 1580, nahe 1450, 1405, 1240 bis 1200, 1040 und 970 cm"1.From 16-methyl-PGE 2 (III ^) 79 mg of 16-methyl-PGA 2 (yield 83 $) were obtained as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.61 »Infrared absorptions (without solvent): 3500, 2950 to 2850, up to 2400, 1710, 1580, near 1450, 1405, 1240 to 1200, 1040 and 970 cm" 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) O : 7,55 bis 7,43 (1H), 6,33 bis 5,85 (1Ή), 5,70 bis 5,22 (4H), 5,22 bis 4,90 (2H), 4,24 bis 3,92 (1H), 3,34 bis 3,12 (1H) und 1,00 bis 0,82 (6H).Nuclear Magnetic Resonance (CDCl, solution) O: 7.55 to 7.43 (1H), 6.33 to 5.85 (1Ή), 5.70 to 5.22 (4H), 5.22 to 4.90 (2H), 4.24 to 3.92 (1H), 3.34 to 3.12 (1H) and 1.00 to 0.82 (6H).
Berechnet für C21H52O4: 72,41 9,17 Gefunden: 72,43 9,13Calculated for C 21 H 52 O 4 : 72.41 9.17 Found: 72.43 9.13
16(R)-Methyl-PGAO (Yn) 16 (R) -Methyl-PGA O (Y n )
Aus 43 mg 16(R)-Methyl-PGE2 (HI0) wurden 33 mg 16(R)-Methyl-PGAp (Ausbeute 81$) als gelbliches Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D):Rf-Wert 0,62 Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3500, 2950, 2850, bis 2300, 1700, 1580, 1450, 1405, 1240, 1200, IO4O und 970 cm" . Kernmgagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) O : 7,57 bis 7,45 (1H), 6,35 bis 5,84 (3H), 5,68 bis 5,22 (4H), 4,24 bis 3,92 (1H), 3,34 bis 3,15 (1H) und 1,00 bis 0,82 (6H).From 43 mg of 16 (R) -methyl-PGE 2 (HI 0 ), 33 mg of 16 (R) -methyl-PGAp (yield $ 81) were obtained as a yellowish oil. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.62 Infrared absorptions (without solvent): 3500, 2950, 2850, up to 2300, 1700, 1580, 1450, 1405, 1240, 1200, IO40 and 970 cm ". Nuclear magnetic resonance (CDC1, Solution) O: 7.57 to 7.45 (1H), 6.35 to 5.84 (3H), 5.68 to 5.22 (4H), 4.24 to 3.92 (1H), 3 , 34 to 3.15 (1H) and 1.00 to 0.82 (6H).
Berechnet für °21H32°4: 72,41 9,17 Gefunden: 72,60 9,05Calculated for ° 21 H 32 ° 4 : 72.41 9.17 Found: 72.60 9.05
209848/1229209848/1229
16(S)-Methy1-PGA16 (S) -Methyl PGA
Aus 115 mg -i6(S)-Methyl-PGE2 wurden 85 mg·16(S)-Methyl-PGA2 (Ausbeute 74$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,61. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2860, bis 2300, 1710, 1580, 1400, 1240, 1200, 1080, •1020 und 975 cm" . Kernmagnetische Resonanz (CDCl^-Lösung) 6: 7,55 bis 7,45 (1H), 6,34 bis 5,85 (1H), 5,68 bis 5,15 (6H), 4,25 bis 3,90 (1H), 3,35 bis 3,15 (1H) und 1,05 bis 0,90 (6H)VFrom 115 mg of -i6 (S) -methyl-PGE 2 , 85 mg of 16 (S) -methyl-PGA 2 (yield $ 74) were obtained as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.61. Infrared absorption (without solvent): 3400, 2950 to 2860, to 2300, 1710, 1580, 1400, 1240, 1200, 1080, • 1020 and 975 cm ". Nuclear magnetic resonance (CDCl ^ solution) 6: 7.55 to 7, 45 (1H), 6.34 to 5.85 (1H), 5.68 to 5.15 (6H), 4.25 to 3.90 (1H), 3.35 to 3.15 (1H) and 1 .05 to 0.90 (6H) V
Berechnet für C21H52O.: 72,41 9,17Calculated for C 21 H 52 O .: 72.41 9.17
Gefunden: 72,27 9,06Found: 72.27 9.06
Optische Drehung B-J^ = +165,4° (0 = 0,256 in Ithanol)0 Optical rotation BJ ^ = + 165.4 ° (0 = 0.256 in ethanol) 0
17-Methyl-PGA9 (V0)17-methyl-PGA 9 (V 0 )
Aus 80 mg 17-Methy1-PGE2 wurden 57 mg 17-Methyl-PGA2 (Ausbeute 75$) als gelbliphes Öl erhaltene Dünnschichtchromatographie ("Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,61. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2860, bis 23OO, 1710, 1580, I4ÖO, 1240, 1200, 1080, 1020 und 975 cm""1.From 80 mg of 17-methyl-PGE 2 , 57 mg of 17-methyl-PGA 2 (yield $ 75) were obtained as a yellow-lipstick oil ("solvent D"): Rf value 0.61. Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2950 up to 2860, up to 23OO, 1710, 1580, I4ÖO, 1240, 1200, 1080, 1020 and 975 cm "" 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CDCl^-Lösung) ö : 7,58 bis 7,43 (1H), 6,38 bis 5,88 (1H), 5,70 bis 5,25 (4H), 5,00 bis 4,64 (2H), 4,20 bis 3,86 (1H), 3,34 bis 3,13 (1H) und 1,03 bis 0,85 (6H).Nuclear magnetic resonance (CDCl ^ solution) δ: 7.58 to 7.43 (1H), 6.38 to 5.88 (1H), 5.70 to 5.25 (4H), 5.00 to 4.64 (2H), 4.20 to 3.86 (1H) , 3.34 to 3.13 (1H) and 1.03 to 0.85 (6H).
Berechnet für C21H52O4: 72,41 9,17Calculated for C 21 H 52 O 4 : 72.41 9.17
Gefunden: 72,34 9,14Found: 72.34 9.14
16,16-Dimethyl-PGA2 (V )16,16-dimethyl-PGA 2 (V)
Aus 51 mg 16,16-Dimethyl-PGE2 wurden 35 mg 16,16-Dimethyl-PGA2 (Ausbeute 72$) als farbloses Öl erhalten. Lünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C):Rf-Wert 0,76«, Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450, 2950, 2850, bis 2300, 1710, 1580, 1450, I405, 1240, 1200, I040From 51 mg of 16,16-dimethyl-PGE 2 , 35 mg of 16,16-dimethyl-PGA 2 (yield $ 72) were obtained as a colorless oil. Thin-layer chromatography (solvent C): Rf value 0.76 «, infrared absorptions (without solvent): 3450, 2950, 2850, up to 2300, 1710, 1580, 1450, I405, 1240, 1200, I040
209848/1229209848/1229
und 970 cm ·. Kernmagnetische Resonanz (CDOl,-Lösung) 6 : 7,48 (1H), 6,21 (1H), 5,90 bis 5,18 (6H), 4,21 bis 3,84 (1H), 3,40 bis 3,18 (1H) und 1,10 bis 0,75 (9H). Elementaranalyse: 0 H and 970 cm ·. Nuclear Magnetic Resonance (CDOL, solution) 6 : 7.48 (1H), 6.21 (1H), 5.90 to 5.18 (6H), 4.21 to 3.84 (1H), 3.40 to 3.18 (1H) and 1.10 to 0.75 (9H). Elemental analysis: 0 H
Berechnet für C22H54O4: 72,93 9,39Calculated for C 22 H 54 O 4 : 72.93 9.39
Gefunden: 73,12 9,50Found: 73.12 9.50
16-Xthyl-PGA16-ethyl PGA
Aus 57 mg 16-lthyl-PGE2 wurden 29 mg 16-Äthyl-PGA2 (Ausbeute 54#)als gelbliches öl erhalten. Dünnschiohtchromatographie (Lösungsmittel 0): Rf-Wert 0,80. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2860, bis 2300, 1710, 1590, 1400, 1240, 1200, 1080, 1020 und 975 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) 0:7,74 bis 7,47 (1H), 6,37 bis 5,92 (1H), 5,71 bis 5,10 (6H), 4,23 bis 3,79 (1H), 3,33 bis 3,14 (1H) und 1,10 bis 0,85 (1H). Elementaranalyse t . C H From 57 mg of 16-ethyl-PGE 2 , 29 mg of 16-ethyl-PGA 2 (yield 54 #) were obtained as a yellowish oil. Thin layer chromatography (solvent 0): Rf value 0.80. Infrared absorption (without solvent): 3400, 2950 to 2860, to 2300, 1710, 1590, 1400, 1240, 1200, 1080, 1020 and 975 cm " 1. Nuclear magnetic resonance (CDC1, solution) 0: 7.74 to 7, 47 (1H), 6.37 to 5.92 (1H), 5.71 to 5.10 (6H), 4.23 to 3.79 (1H), 3.33 to 3.14 (1H) and 1 , 10 to 0.85 (1H) Elemental analysis T. CH
Berechnet für C22H54O4: 72,93 9,39Calculated for C 22 H 54 O 4 : 72.93 9.39
Gefunden: 72,73 9,49Found: 72.73 9.49
16-Methyl-PGA2 (Vj16-methyl-PGA 2 (Vj
Aus 74 mg 15-Methyl-PGE2 wurden 57 mg 15-Methyl-PGA2 (Ausbeute 81$) als gelbliches Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,62. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2970 bia 2860, bis 2300, 1710, 1580, 1450, 1240, 1150, 1080, IO4OFrom 74 mg of 15-methyl-PGE 2 , 57 mg of 15-methyl-PGA 2 (yield $ 81) were obtained as a yellowish oil. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.62. Infrared absorptions (without solvents): 3400, 2970, bia 2860, up to 2300, 1710, 1580, 1450, 1240, 1150, 1080, IO4O
und 980 cm . Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) υ : and 980 cm. Nuclear magnetic resonance (CDCl, solution) υ:
7,50 (1H), 6,18 (1H), 5,75 bis 5,20 (4H), 5,15 bis 4,73 (2H), 4,24 bis 3,78 (1H), 3,36 bis 3,18 (1H) und 1,00 bis7.50 (1H), 6.18 (1H), 5.75 to 5.20 (4H), 5.15 to 4.73 (2H), 4.24 to 3.78 (1H), 3.36 to 3.18 (1H) and 1.00 to
0,82 (3H).0.82 (3H).
Elementaranalyse: ι i Berechnet für C21H52O4: Elemental analysis: ι i Calculated for C 21 H 52 O 4 :
Gefunden:Found:
—ι — σ
—Ι -
209848/1229209848/1229
i6£R)-Methyl-15-epi-PGA2 (V^)i6 £ R) -Methyl-15-epi-PGA 2 (V ^)
der gleichen Weise wurden aus 36mg 16(R)-Methyl-15-epi-PGE2 19 mg 16(R)-Methyl-15-epi-PGA2 (Ausbeute 58$) als gelbliches Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D) ι Rf-Wert 0,620 Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel) : 3400, 2950 bis 2850, bis 2350, 1710, 1590, 1400, 1240, 1200, 1080, 1020 und 975 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (CDG1,-Lösung) ö: 7,50 (1H), 6,20 (1H), 5,80 bis 5,20 (4H), 5,15 bis 4,80 (3H), 4,25 bis 3,79 (1H), 3,36 bis 3,18 (1H) und 1,00 bis 0,83 (6H)0 Elementaranalyse: 0 H in the same way, from 36 mg of 16 (R) -methyl-15-epi-PGE 2, 19 mg of 16 (R) -methyl-15-epi-PGA 2 (yield $ 58) were obtained as a yellowish oil. Thin layer chromatography (solvent D) ι Rf value 0.62 0 Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2950 to 2850, up to 2350, 1710, 1590, 1400, 1240, 1200, 1080, 1020 and 975 cm " 1. Nuclear magnetic resonance ( CDG1, solution) δ: 7.50 (1H), 6.20 (1H), 5.80 to 5.20 (4H), 5.15 to 4.80 (3H), 4.25 to 3.79 (1H), 3.36 to 3.18 (1H), and 1.00 to 0.83 (6H) 0 Elemental analysis: H 0
Berechnet für C21H32°4i 72,41 9,17Calculated for C 21 H 32 ° 4 i 72.41 9.17
Gefunden: 72,36 9,27Found: 72.36 9.27
16(S)-Methyl-15-epi-PGA2 (Ve)16 (S) -Methyl-15-epi-PGA 2 (V e )
Aus 69 mg 16(S)-Methyl-15-epi-PGE2 wurden 40 mg 16(S)-Methyl-15-epi-PGA2 (Ausbeute 61$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D)ί Rf-Wert 0,62. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2860, bis 2300, 1710, 1580, 14ΟΟ, 1240, 1200, 1080, 1020 und 980 cm"1.From 69 mg of 16 (S) -methyl-15-epi-PGE 2 , 40 mg of 16 (S) -methyl-15-epi-PGA 2 (yield $ 61) were obtained as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent D) ί Rf value 0.62. Infrared absorption (without solvent): 3400, 2950 to 2860, to 2300, 1710, 1580, 14ΟΟ, 1240, 1200, 1080, 1020 and 980 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CD01,-Lösung) O % 7,59 bis 7,44 (1H), 6,39 bis 5,90 (1H), 5,72 bis 5,25 (4H), 5,10 bis 4,70 (2H), 4,24 bis 3,86 (1H), 3,34 bis 3,13 (IH) und 1,03 bis 0,85 (6H).Nuclear Magnetic Resonance (CD01, solution) O% 7.59 to 7.44 (1H), 6.39 to 5.90 (1H), 5.72 to 5.25 (4H), 5.10 to 4.70 (2H), 4.24 to 3.86 (1H), 3.34 to 3.13 (IH) and 1.03 to 0.85 (6H).
Berechnet für 021H32°4i 72,41 9,17Calculated for 021 H 32 ° 4 i 72.41 9.17
Gefunden: 72,57 9,26Found: 72.57 9.26
Beispiel 5
Synthese von 9a-Hydroxy-11a,15a~ditetrahydropyranyloxy-14 Example 5
Synthesis of 9a-hydroxy-11a, 15a-ditetrahydropyranyloxy-14
methyl-13-trans-prostensäure (IX_)methyl-13-trans-prostenic acid (IX_)
In 50 ml Methanol wurde 1,0 g 5$ige Palladiumkohle suspendiert. Nach Verdrängung der Atmosphäre im Gefäß durch Wasserstoff wurden 2,2 g der Verbindung VIII0 in 25 ml1.0 g of 5% palladium carbon was suspended in 50 ml of methanol. After displacing the atmosphere in the vessel with hydrogen, 2.2 g of compound VIII 0 in 25 ml
Methanol der Suspension zugesetzt und mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck etwa 1 Stunde reduziert^Methanol was added to the suspension and reduced with hydrogen at room temperature and normal pressure for about 1 hour ^
209848/1229209848/1229
22213Ö122213Ö1
Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die Ausbeute betrug 2,14 g (88$). Das Produkt war ein farbloses Öl. Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,38. (Hierbei wurde das Produkt 5 Minuten in 0,1n-HCl auf 75°C erhitzt, mit Äthylacetat extrahiert und an der Dünnschicht aus mit AgNO, imprägniertem Kieselgel chromatographiert, wobei die obere Schicht eines Lösungsmittelgemisches aus Äthylacetat, Isooctan, Essigsäure und Wasser im Verhältnis von 110:30:20:100 (Lösungsmittel E) als Entwicklerlösungsmittel verwendet wurde.) Wenn das Ausgangsmaterial VIII_ in der gleichen Weise behandeltThe catalyst was filtered off and washed with methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The yield was 2.14 g ($ 88). The product was a colorless oil. Thin layer chromatography: Rf value 0.38. (The product was heated to 75 ° C. in 0.1N HCl for 5 minutes, extracted with ethyl acetate and turned on chromatographed the thin layer of silica gel impregnated with AgNO, the upper layer being a solvent mixture from ethyl acetate, isooctane, acetic acid and water in a ratio of 110: 30: 20: 100 (solvent E) was used as a developing solvent.) When the starting material VIII_ was treated in the same way
elel
wurde, betrug der Rf-Wert 0,30.the Rf value was 0.30.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450, 2950 bis 2850, bis 2350, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 undInfrared absorptions (without solvents): 3450, 2950 to 2850, to 2350, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 and
975 cm"1.
Elementaranalyseι Berechnet für Ο,-,Η,-,Ο.,:
Gefunden:975 cm " 1 .
Elemental analysis ι Calculated for Ο, -, Η, -, Ο.,: Found:
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:In the same way, the following compounds were made:
9a-Hydroxy-11a,ISa-ditetrahydropyranyloxy-iö-methyl-^- trans-prostensäure (IXv)9a-Hydroxy-11a, ISa-ditetrahydropyranyloxy-iö-methyl - ^ - trans-prostenic acid (IXv)
Durch Reduktion von 970 mg der Verbindung (VIII, ) in der oben beschriebenen Weise wurden 887 mg der Verbindung IX-. (Ausbeute 95$) als farbloses öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel E): Rf-Wert nach der Hydrolyse 0,34. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450, 2950 bis 2850, bis 2300, 1710, 1450, 13B0, 1120, 1080, 1020 und 97 5 cm"1.By reducing 970 mg of the compound (VIII,) in the manner described above, 887 mg of the compound IX-. (Yield $ 95) as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent E): Rf value after hydrolysis 0.34. Infrared absorptions (without solvent): 3450, 2950 to 2850, to 2300, 1710, 1450, 13B0, 1120, 1080, 1020 and 97 5 cm " 1 .
Berechnet für C71Hr-Or7:Calculated for C 71 Hr-Or 7 :
31 54 731 54 7
Gefunden;Found;
209848/1229209848/1229
9<x-Hydroxy-11α, 15a-ditetrahydropyranyloxy--16(R)-methy1-13-trans-prostensäure (IX0)9 <x-Hydroxy-11α, 15a-ditetrahydropyranyloxy - 16 (R) -methy1-13-trans-prostenic acid (IX 0 )
Durch Redulction von 1,89 g der Verbindung VIII0 wurden
1,829 g der Verbindung IXn (Ausbeute 96$) als farbloses
Öl erhalten, Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel E): Rf-Wert naoh der Hydrolyse 0,34. Infrarotabsorptionen
(ohne Lösungsmittel)s 3450/ 2950 bis 2850, bis 2300,
1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 und 975 cm"1. Elementaranalyse:
Berechnet für O^H
Gefunden:By reducing 1.89 g of compound VIII 0 , 1.829 g of compound IX n (yield $ 96) were obtained as a colorless oil, thin-layer chromatography (solvent E): Rf value after hydrolysis 0.34. Infrared absorption (without solvent) s 3450/2950 to 2850, up to 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 and 975 cm " 1. Elemental analysis:
Calculated for O ^ H
Found:
9<x-Hydroxy-11 α, 1 Sa-ditetrahydropyranyloxy-i 6(S)-methyl-13-trans-prostensäure' 9 <x-hydroxy-11 α, 1 Sa-ditetrahydropyranyloxy-i 6 (S) -methyl-13-trans-prostenic acid '
Durch Reduktion von 5,05 g der Verbindung VIII^ wurden
4,85 g der-Verbindung IX^ erhalten (Ausbeute 97$).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel E): Rf-Wert naoh der Hydrolyse 0,35. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel):
3450, 2950 bis 2850, bis 2300, 1705, 1450, 1385, 1120, 1080,, 1020 und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ο,^Η,-,Ο,,:
Gefunden:Reduction of 5.05 g of compound VIII ^ gave 4.85 g of compound IX ^ (yield $ 97). Thin-layer chromatography (solvent E): Rf value after hydrolysis 0.35. Infrared absorption (without solvent): 3450, 2950 to 2850, to 2300, 1705, 1450, 1385, 1120, 1080, 1020 and 980 cm " 1. Elemental analysis:
Calculated for Ο, ^ Η, -, Ο ,,:
Found:
9<x-Hydroxy-11 α, 15oc-ditetrahydropyranyloxy-17-methyl-13-trans-prostensäure (IX.)9 <x -hydroxy-11α, 15oc-ditetrahydropyranyloxy-17-methyl-13-trans-prostenic acid (IX.)
Durch Reduktion von 1,0 g der Verbindung VIII0 wurdenBy reducing 1.0 g of compound VIII 0 were
893 mg der Verbindung IXe erhalten (Ausbeute 89$). Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel E): Rf-Wert nach Hydrolyse 0,36. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel):
3450, 2950 bis 2850, bis 2350, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080 1020 und 975 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ο^Ηε/Ο^:
Gefunden:893 mg of the compound IX e obtained (yield $ 89). Thin layer chromatography (solvent E): Rf value after hydrolysis 0.36. Infrared absorptions (without solvent): 3450, 2950 to 2850, to 2350, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080 1020 and 975 cm " 1 .
Elemental analysis:
Calculated for Ο ^ Ηε / Ο ^:
Found:
209848/1229209848/1229
MBBMBB
9a-Hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy-15,16-dimethyl-13-träna-prostensäure (IXf-)9a-Hydroxy-11a, 15a-ditetrahydropyranyloxy-15,16-dimethyl-13-transa-prostenic acid (IXf-)
Durch Reduktion von 4,2 g der Verbindung VIILf, wurden 3,5 g der Verbindung IXf erhalten (Ausbeute 83$). Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel E):Rf-Wert nach Hydrolyse 0,40. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450, 2930 bis2850, bis 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 und 980 cm"1.By reducing 4.2 g of the compound VIILf, 3.5 g of the compound IX f were obtained (yield 83 $). Thin layer chromatography (solvent E): Rf value after hydrolysis 0.40. Infrared absorptions (without solvent): 3450, 2930 to 2850, to 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 and 980 cm " 1 .
Berechnet für C52H56O7: 69,56 10,14Calculated for C 52 H 56 O 7 : 69.56 10.14
Gefunden: 69,43 10,26Found: 69.43 10.26
9a-Hydroxy-11a,ISa-ditetrahydropyranyloxy-i6,16-dimethyl-13-trans-prostensäure (IX_)9a-Hydroxy-11a, ISa-ditetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-13-trans-prostenic acid (IX_)
Durch Reduktion von 2,6ö g der Verbindung VIII in der oben beschriebenen Weise wurden 2,28 g der Verbindung IX (Ausbeute 86$) als farbloses öl erhalten. Dünnschicht chromatographie (Lösungsmittel E): Rf-Wert nach Hydrolyse 0,44. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450, 2950 bis 2850, bis 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 und 975 om"1.By reducing 2.6 g of compound VIII in the manner described above, 2.28 g of compound IX (yield $ 86) were obtained as a colorless oil. Thin-layer chromatography (solvent E): Rf value after hydrolysis 0.44. Infrared absorptions (without solvents): 3450, 2950 to 2850, to 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 and 975 om " 1 .
Berechnet für 63211So0?* 69,56 10,14Calculated for 632 11 So 0 ? * 69.56 10.14
Gefunden: 69,82 10,30Found: 69.82 10.30
9a-Hydroxy-11a,1Sa-ditetrahydropyranyloxy-i6-äthyl-13-trans-prostensäure 9a-Hydroxy-11a, 1Sa-ditetrahydropyranyloxy-16-ethyl-13-trans-prostenic acid
Durch Reduktion von 4,2 g der Verbindung VIIIv1 in der oben
beschriebenen Weise wurden 3,5 g der Verbindung IXh
(Ausbeute 83$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel E): Rf-Wert nach Hydrolyse 0,40. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450,
2930, 2850, bis 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 und 980 cm"1.
Elementaranalyse: By reduction of 4.2 g of the compound VIIIv 1 in the manner described above was added 3.5 of compound IX h g (yield 83 $) as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent E): Rf value after hydrolysis 0.40. Infrared absorptions (without solvent): 3450, 2930, 2850, to 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 and 980 cm " 1 .
Elemental analysis:
Berechnet für G32H56°7S Gefunden:Calculated for G 32 H 56 ° 7 S Found:
209848/1229209848/1229
■■■MBav■■■ MBav
ga-Hydroxy-iia^a-ditetrahydropyranyloxy-IS-methyl-i^- trans-prostensäurega-Hydroxy-iia ^ a-ditetrahydropyranyloxy-IS-methyl-i ^ - trans-prostenic acid
■UM« H
■ UM «
Durch Reduktion von 990 mg der Verbindung VIII1 in der
oben beschriebenen Weise wurden 930 mg der Verbindung IX. (Ausbeute 94$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel E): Rf-Wert nach Hydrolyse 0,39. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450,
2930, 2850, bis 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ο^Η^Οηί
Gefunden:By reducing 990 mg of compound VIII 1 in the manner described above, 930 mg of compound IX. (Yield $ 94) as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent E): Rf value after hydrolysis 0.39. Infrared absorptions (without solvent): 3450, 2930, 2850, to 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 and 980 cm " 1 .
Elemental analysis:
Calculated for Ο ^ Η ^ Οηί
Found:
9a-Hydroxy-11a,15ß-ditetrahydropyranyloxy-16(R)-methyl-13-trans-prostensäure (IXO9a-Hydroxy-11a, 15β-ditetrahydropyranyloxy-16 (R) -methyl-13-trans-prostenic acid (IXO
Durch Reduktion von 2,47 g der Verbindung VIII, in der
oben beschriebenen Weise wurden 2,345 g der Verbindung IX, (Ausbeute 95$) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie
(Lösungsmittel E) ι Rf-Wert nach Hydrolyse
0,37. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850, bis 2350, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020
und 980 cm"1.
Elementaranalyse:
Berechnet für 0,.,Hc/O7:
Gefunden:By reducing 2.47 g of compound VIII in the manner described above, 2.345 g of compound IX (yield $ 95) were obtained as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent E) ι Rf value after hydrolysis 0.37. Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2930, 2850, to 2350, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, 1020 and 980 cm " 1 .
Elemental analysis:
Calculated for 0,., Hc / O 7 :
Found:
9a-Hydroxy-11a,15ß-ditetrahydropyranyloxy-16(S)-methyl-13-trans-prostensäure (IX-,)9a-Hydroxy-11a, 15β-ditetrahydropyranyloxy-16 (S) -methyl-13-trans-prostenic acid (IX-,)
Durch Reduktion von 2,69 g der Verbindung VIII-, in der oben beschriebenen Weise wurden 2,325 g der Verbindung IX1 (Ausbeute 87$) als farbloses Öl erhalten. DünnschichtchrornatoMraphie (Lösungsmittel E): Rf-V/ert nach Hydrolyse 0,38. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3450, 2950 bis 2850, bis 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080,· 1020 und 975 cm"1.By reducing 2.69 g of compound VIII- in the manner described above, 2.325 g of compound IX 1 (yield $ 87) were obtained as a colorless oil. Thin-layer chromatography (solvent E): Rf-V / ert after hydrolysis 0.38. Infrared absorptions (without solvent): 3450, 2950 to 2850, to 2300, 1710, 1450, 1380, 1120, 1080, x 1020 and 975 cm " 1 .
209848/1229209848/1229
Berechnet für C51H54O7: 69,14 10,04Calculated for C 51 H 54 O 7 : 69.14 10.04
Gefunden: 69,02 10,11Found: 69.02 10.11
Beispiel 6
Synthese von 16(R)-Methy 1-PG-F., (II ) Example 6
Synthesis of 16 (R) -Methy 1-PG-F., (II)
I CC ί»I CC ί »
In 7 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) wurden 159 mg der Verbindung IXQ gelöst. Die Lösung wurde 2,5 Stunden "bei 42 bis 45°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 20 g Kieselgel gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde mit n-Hexan:Äthylacetat (3:7) eluiert. Die Ausbeute betrug 159 mg of the compound IX Q were dissolved in 7 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (65:35:10). The solution was stirred for 2.5 hours at 42 to 45 ° C. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was dissolved in 200 ml of ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography Purified on 20 g of silica gel. The desired product was eluted with n-hexane: ethyl acetate (3: 7). The yield was
66 mg (62^) β Das Produkt war farblos und ölig« Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,26. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 2300, 1705, 1460, 1400, 1240, 1160 und 1020 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) ο s 5,74 bis 5,53 (2H, =C-HO), 5,45 bis 4,97 (4H, 0-H), 4,20 bis 3,81 (3H, 0-C-H) und 1,00 bis 0,80 (6H, CH5),66 mg (62 ^) β The product was colorless and oily. Thin-layer chromatography (solvent D): Rf value 0.26. Infrared absorption (without solvent): 3350, 2950 to 2850, to 2300, 1705, 1460, 1400, 1240, 1160 and 1020 cm " 1. Nuclear magnetic resonance (CDCl, solution) ο s 5.74 to 5.53 (2H, = C-HO), 5.45 to 4.97 (4H, 0-H), 4.20 to 3.81 (3H, 0-CH) and 1.00 to 0.80 (6H, CH 5 ),
Berechnet für C51H58O5: 68,11 10,27Calculated for C 51 H 58 O 5 : 68.11 10.27
Gefunden: 68,17 10,30Found: 68.17 10.30
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:In the same way, the following compounds were made:
16(s)-Methyl-PGP.^ (IId)16 (s) -Methyl-PGP. ^ (II d )
Durch Hydrolyse von 159 mg der Verbindung IX^ wurdenBy hydrolysis of 159 mg of the compound IX ^ were
67 mg der gewünschten Verbindung (Ausbeute 61 yo) als farbloses Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,28» Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3300, 2950 bis 2850, bis 2400, 1705, 1460, 1380, 1030 und 980 cm""1. Kernmagnetische Resonanz (CDCl5-67 mg of the desired compound (yield 61 yo) were obtained as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.28 »Infrared absorptions (without solvent): 3300, 2950 to 2850, up to 2400, 1705, 1460, 1380, 1030 and 980 cm"" 1 . Nuclear Magnetic Resonance (CDCl 5 -
? 0 9 8 A 8 / 1 2 2 9 ? 0 9 8 A 8/1 2 2 9
Lösung) β $ 5*72 bia 5,15 (6H), 4,20 bis 3,85 (3H) und 1,00 bis 0,82 (6H) β Solution) β $ 5 * 72 bia 5.15 (6H), 4.20 to 3.85 (3H) and 1.00 to 0.82 (6H) β
Berechnet für G21H38O5J 68,11 10,27Calculated for G 21 H 38 O 5 J 68.11 10.27
Gefunden: 68,25 10,41Found: 68.25 10.41
Optische Drehung B-J^ = -H,6° (0 = 0,238 in Äthanol). 15,16-Dimethyl-PGF1a (IIf)Optical rotation BJ ^ = -H, 6 ° (0 = 0.238 in ethanol). 15,16-dimethyl-PGF 1a (II f )
Durch Hydrolyse von 1,6 g der Verbindung IX^ in der oben "beschriebenen Weise wurden 250 mg der gewünschten Verbindung (Ausbeute 23$) als farbloses öl erhalten. Dünnsehichtchromatographie (Lösungsmittel 0): Rf-Wert 0,45. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3300, 2950 bis 2850, bis 2400, 1705, 1460, 1380, 1030 und 980 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (0®01,-Lösung) u : 5,85 bis 5,52 (2H), 5,34 bis 4,90 (4H), 4,21 bis 3,89 (3H), 1,10 bis 0,75 (6H).By hydrolysis of 1.6 g of the compound IX ^ in the manner described above, 250 mg of the desired compound (yield 23 $) were obtained as a colorless oil. Thin-layer chromatography (solvent 0): Rf value 0.45. Infrared absorptions (without solvent ): 3300, 2950 to 2850, to 2400, 1705, 1460, 1380, 1030 and 980 cm " 1 . Nuclear Magnetic Resonance (0®01, solution) u: 5.85 to 5.52 (2H), 5.34 to 4.90 (4H), 4.21 to 3.89 (3H), 1.10 to 0 , 75 (6H).
Berechnet für C22H40°5! 68,75 10,42Calculated for C22 H 40 ° 5 ! 68.75 10.42
Gefunden: 68,77 10,26Found: 68.77 10.26
16,16-Diraethyl-PGI1.,ff (II )16,16-diraethyl-PGI 1. , Ff (II)
Durch Hydrolyse von 363 mg der Verbindung IX„ in der oben beschriebenen Weise wurden 165 mg der gewünschten Verbindung (Ausbeute 65$) als farbloses Öl erhalten. Dünnsehichtchromatographie (Lösungsmittel O):Rf-Wert 0,46. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 2300, 1705, 1450, 1400, 1240, 1160, und 1020 cm"1. Kernmagnetiache Resonanz (ODC1,-Lösung) 6: 5,76 bis 5,52 (2H), 5,20 bis 4,78 (4H), 4,21 bis 3,78 (3H),1,13 Ms 0,70 (9H).By hydrolysis of 363 mg of the compound IX in the manner described above, 165 mg of the desired compound (yield $ 65) were obtained as a colorless oil. Thin-layer chromatography (solvent O): Rf 0.46. Infrared absorptions (without solvent): 3350, 2950 to 2850, to 2300, 1705, 1450, 1400, 1240, 1160, and 1020 cm " 1. Nuclear Magnetic Resonance (ODC1, solution) 6: 5.76 to 5.52 (2H ), 5.20 to 4.78 (4H), 4.21 to 3.78 (3H), 1.13 Ms 0.70 (9H).
Berechnet für O22H40O5: 68,75 10,42Calculated for O 22 H 40 O 5 : 68.75 10.42
Gefunden: 68,96 10,58Found: 68.96 10.58
209848/1223209848/1223
— oU —- oU -
Durch Hydrolyse von 496 mg der Verbindung IX^ in der oben beschriebenen Weise wurden 153 mg der gewünschten Verbindung '(Ausbeute 45$) als farbloses öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C):Rf-Wert 0,41. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3300, 2950 bis 2850, bis 2400, 1705, 1460, 1380, 1030 und 980 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-Lösung) 6 : 5,86 bis 5,12 (6H), 4,21 bis 3,87 (3H), 1,05 bis 0,82 (6H).By hydrolysis of 496 mg of the compound IX ^ in the manner described above, 153 mg of the desired compound '(yield 45 $) were obtained as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent C): Rf value 0.41. Infrared absorptions (without solvent): 3300, 2950 to 2850, to 2400, 1705, 1460, 1380, 1030 and 980 cm " 1. Nuclear magnetic resonance (CDCl, solution) 6 : 5.86 to 5.12 (6H), 4 , 21 to 3.87 (3H), 1.05 to 0.82 (6H).
Berechnet für ^oz^A-0^5'' Gefunden:Calculated for ^ oz ^ A-0 ^ 5 '' Found:
Beispiel 7 Synthese von H-Me thy 1-PGE1 (IV&) Example 7 Synthesis of H-Methy 1-PGE 1 (IV & )
In 80 ml Äther wurden 2,14 g der Verbindung IX„ gelöst.2.14 g of the compound IX "were dissolved in 80 ml of ether.
ta.ta.
Zur Lösung wurden 80 ml einer Chromsäurelösung (hergestellt durch Auflösen von 3", 2 g Chromtrioxyd, 10,8 g Mangansulfat und 3,56 ml Schwefelsäure in Wasser, mit dem die Gesamtmenge auf 80 ml aufgefüllt wurde) gegeben. Das Geraisch wurde 3 Stunden kräftig gerührt, während mit Eis gekühlt wurde» Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Äther verdünnt und getrennt. Die. wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurde« vereinigt, mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Schicht nicht mehr gelb gefärbt war, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 40 ml eines Gemisches von Essigsäure, V/asser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst. Die lösung wurde 3 Stunden bei 400C gerührt und in 300 ml Eiswasaer gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 70 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (2:3) als Elutionsmittel chroraatoßraphiert. Wenn die daa 14-MethyI-enthaltenden !Fraktionen unter vermindertem Druck80 ml of a chromic acid solution (prepared by dissolving 3 ″, 2 g of chromium trioxide, 10.8 g of manganese sulfate and 3.56 ml of sulfuric acid in water, with which the total amount was made up to 80 ml) were added to the solution stirred vigorously while cooling with ice. "The reaction mixture was diluted with 300 ml of ether and separated. The. aqueous layer was extracted with ether. The ether extracts were" combined, washed with water until the aqueous layer was no longer yellow in color, over concentrated magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 40 ml of a mixture of acetic acid, v / ater and tetrahydrofuran (65:35:10). The solution was stirred for 3 hours at 40 0 C and poured into 300 ml Eiswasaer, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.The residue was on 70 g of silica gel using a mixture of cyclohexane and eth ylacetate (2: 3) as eluent is chroraato-graphed. When the 14-methyl-containing fractions under reduced pressure
209848/1229209848/1229
eingeengt wurden, kristallisierten aie. Das wurde aus Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert, wobei 531 mg (50$) Produkt als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 124 bis 125,50O erhalten wurden. Dünnsohichtchromatographie (lösungsmittel C): Rf-Wert 0,61. Infrarotabsorptionen (KBr-Scheibe): 3350, 2950 bis 2860, bis 2500, 1740, 1705, 1460, 1400, 1240, 1160 und 1020 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (CD5SOCDj-LOsung) <5 : 5,30 bis 5,16 (1H=C-H), 4,08 bis 3,70 (2H, O-C-H), 3,60 bis 3,05 (3H, OH) und 2,80 bis 2,58 (1H, C10ß-H). Elementaranalyse: were concentrated, aie crystallized. This was recrystallized from ethyl acetate and η-hexane to give 531 mg (50 $) of product were obtained as colorless needles melting at 124 to 125.5 0 O. Thin-layer chromatography (solvent C): Rf value 0.61. Infrared absorptions (KBr disk): 3350, 2950 to 2860, to 2500, 1740, 1705, 1460, 1400, 1240, 1160 and 1020 cm " 1. Nuclear magnetic resonance (CD 5 SOCDj solution) <5: 5.30 to 5 , 16 (1H = CH), 4.08 to 3.70 (2H, OCH), 3.60 to 3.05 (3H, OH) and 2.80 to 2.58 (1H, C 10 β -H). Elemental analysis:
Berechnet für CpiH36^5: Gefunden:Calculated for Cpi H 36 ^ 5 : Found:
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:In the same way, the following compounds were made:
16-Me thy 1-PGE1 (IV,)16-Me thy 1-PGE 1 (IV,)
In 30 ml Äther wurden 887 mg der Verbindung IX^ gelöst. Zur Lösung wurden 30 ml einer Chromsäurelösung (gleiche Zusammensetzung wie in Beispiel 7) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0° bis 50C kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt wurde in 22 ml eines Gemisches von, Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 36 bis 380C gerührt. Die Nachbehandlung durch Hydrolyse wurde auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise durchgeführt. Pur die Säulenchromatographie wurden 25 g Kieselgel verwendet. Zunächst wurde zur Entfernung des Nebenprodukts mit 300 ml Cyclohexan-Äthylacetat eluiert. Dann wurde mit Cyclohexan-Äthylacetat (2:1) eluiert. Der Ablauf wurde in Fraktionen von je 15 ml abgenommen. Die 25o bis 33. Fraktion wurden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 301 mg 16-Me^yI-PGE1-A (Ausbeute 51$) erhalten wurden. Aus der 40. bis 65.Fraktion wurden 63 mg 16-Met 1IyI-PGE1-B (Ausbeute 11$) erhalten. Beide Produkte887 mg of the compound IX ^ were dissolved in 30 ml of ether. To the solution, 30 ml of a chromic acid solution (same composition as in Example 7) was added. The mixture was stirred for 2 hours at 0 ° vigorously to 5 0 C. The reaction mixture was worked up in the manner described in Example 7. The product was dissolved in 22 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (65:35:10). The solution was stirred at 36 to 38 ° C. for 3 hours. The post-treatment by hydrolysis was carried out in the manner described in Example 7. 25 g of silica gel were used for column chromatography. First, elution was carried out with 300 ml of cyclohexane-ethyl acetate to remove the by-product. It was then eluted with cyclohexane-ethyl acetate (2: 1). The effluent was removed in fractions of 15 ml each. The 250 to 33rd fractions were collected and concentrated under reduced pressure to give 301 mg of 16-Me ^ yI-PGE 1 -A (yield $ 51). 63 mg of 16-Met 1IyI-PGE 1 -B (yield $ 11) were obtained from the 40th to 65th fractions. Both products
209848/1229209848/1229
waren farblose ölige Substanzen. Dünnschichtchromatographie (lösungsmittel D): der Rf-Wert betrug 0,47 für 16-Methy 1-PGB1-A und 0,40 für lö-Methyl-PGE^B. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel):' 3350, 2930, 2850, bis 2300, 1740, 1710, 1460, 1240, 1160, 1080, 1030*were colorless oily substances. Thin-layer chromatography (solvent D): the Rf value was 0.47 for 16-methy 1-PGB 1 -A and 0.40 for lo-methyl-PGE ^ B. Infrared absorption (without solvents): '3350, 2930, 2850, to 2300, 1740, 1710, 1460, 1240, 1160, 1080, 1030 *
—1-1
und 975 cm für beide Verbindung A und B. Kernmagnetische Resonanz (CDOl5-LOsung): S 16-Methy1-PGE1-A: 5,73 bis 5,52 (2H), 5,10 bis 4,75 (3H), 4,20 bis 3,84 (2H), 2,92 bis 2,60 (1H) und 1,03 bis 0,79 (6H); 16-Me^yI-PGE1-B: 5,78 bis 5,52 (2H), 5,00 bis 4,62 (3H), 4,24 bis 3,87 (2H), 2,90 bis 2,64 (1H) und 1,00 bis 0,85 (6H).and 975 cm for both compounds A and B. Nuclear magnetic resonance (CDOl 5 solution): S 16-Methy1-PGE 1 -A: 5.73 to 5.52 (2H), 5.10 to 4.75 (3H) , 4.20 to 3.84 (2H), 2.92 to 2.60 (1H) and 1.03 to 0.79 (6H); 16-Me ^ yI-PGE 1 -B: 5.78 to 5.52 (2H), 5.00 to 4.62 (3H), 4.24 to 3.87 (2H), 2.90 to 2, 64 (1H) and 1.00-0.85 (6H).
(Hierin war 16-Methy1-PGE1-A die Verbindung 16-Methyl-15 6Pi-PGE1 und 16-Me^yI-PGE1-B die Verbindung 16-Methyl-PGE1.) (Herein 16-methyl-PGE 1 -A was the compound 16-methyl-15 6Pi-PGE 1 and 16-methyl-PGE 1 -B was the compound 16-methyl-PGE 1. )
Auf die oben beschriebene Weise wurden 1,668 g der Verbindung IX oxydiert und hydrolysiert, wobei 567 mg 16(R)-Methyl-PGE1 (Ausbeute 50$) als farbloses Öl erhalten wurden. Infrarotabsorptioaen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 2300, 1740, 1705, 1460, 1240, 1160, 1080, 1030 und 975 cm . Kernmagnetische Resonanz (CDCl3-LoSung) Si 5,72 bis 5,50 (2H), 5,25 bis 4,85 (3H), 4,20 bis 3,86 (2H), 2,92 bis 2,58 (1H) und 1,05 bis 0,78 (6H).1.668 g of compound IX were oxidized and hydrolyzed in the manner described above, 567 mg of 16 (R) -methyl-PGE 1 (yield $ 50) being obtained as a colorless oil. Infrared absorption (without solvent): 3350, 2950 to 2850, to 2300, 1740, 1705, 1460, 1240, 1160, 1080, 1030 and 975 cm. Nuclear magnetic resonance (CDCl 3 solution) Si 5.72 to 5.50 (2H), 5.25 to 4.85 (3H), 4.20 to 3.86 (2H), 2.92 to 2.58 ( 1H) and 1.05 to 0.78 (6H).
Berechnet für O21H56O5? 68,48 9,78Calculated for O 21 H 56 O 5 ? 68.48 9.78
Gefunden: 68,32 9,86Found: 68.32 9.86
Optische Drehung JjHJ^ = -44,8° (C = 0,592 in Äthanol).Optical rotation JjHJ ^ = -44.8 ° (C = 0.592 in ethanol).
209848/1229209848/1229
(IVd)(IV d )
Auf die oben beschriebene Weise wurden 4,48 g der Verbindung IXd oxydiert und hydrolysiert, wobei 2,14 g 16(S)-Me^yI-PaE1 (Ausbeute 72$) als farbloses Öl erhalten wurden. Dünnschiohtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,44. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel)? 3400, 2950 bis 2850, bis 2350, 1740, 1705, 1460, 1405, 1240, 1160, 1020 cm" . Kernmagnetische Resonanz (CDCT5-Lösung) 5 : 5,70 bis 5,50 (2H), 5,41 bis 5,05 (3H), 4,15 bis 3,86 (2H), 2,96 bia 2,60 (1H) und 1,00 bis 0,81 (6H).4.48 g of the compound IX d were oxidized and hydrolyzed in the manner described above, giving 2.14 g of 16 (S) -Me ^ yI-PaE 1 (yield $ 72) as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.44. Infrared absorption (without solvents)? 3400, 2950 to 2850, to 2350, 1740, 1705, 1460, 1405, 1240, 1160, 1020 cm ". Nuclear Magnetic Resonance (CDCT 5 solution) 5 : 5.70 to 5.50 (2H), 5.41 to 5.05 (3H), 4.15 to 3.86 (2H), 2.96 to 2.60 (1H) and 1.00 to 0.81 (6H).
Berechnet für O21H56O5: 68,4 9,78Calculated for O 21 H 56 O 5 : 68.4 9.78
Gefunden: 69,73 9,91Found: 69.73 9.91
Optische Drehung ß.J^ = -53,4° (0 = 0,608 in Äthanol).Optical rotation ß.J ^ = -53.4 ° (0 = 0.608 in ethanol).
(IYe)(IY e )
Auf die oben beschriebene Weise wurden 893 mg der Verbindung IX0 oxydiert und hydrolysiert, wobei 397 mg der gewünschten Verbindung (Ausbeute 64$) als farbloses öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0J50. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, nahe 2900, bis 2300, 1740, 1705, 1460, 1400, 1240, 1160 und 1020 cm" . Kernmagnetische Resonanz (CDCl5-LoSung) δ : 5,70 bis 5,52 (2H), 5,40 bis 5,12 (3H), 4,24 bis 3,92 (2H), 2,90 bis 2,58 (1H) und 0,98 bis 0,78 (6H).893 mg of the compound IX 0 were oxidized and hydrolyzed in the manner described above, 397 mg of the desired compound (yield $ 64) being obtained as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0J50. Infrared absorptions (without solvent): 3350, near 2900, to 2300, 1740, 1705, 1460, 1400, 1240, 1160 and 1020 cm ". Nuclear magnetic resonance (CDCl 5 solution) δ : 5.70 to 5.52 (2H) , 5.40 to 5.12 (3H), 4.24 to 3.92 (2H), 2.90 to 2.58 (1H) and 0.98 to 0.78 (6H).
Bereohntt für °21H36°5: Gefunden:Rain for ° 21 H 36 ° 5 : Found:
15,16-DiOIe^yI-PoE1 (IVf)15,16-DiOIe ^ yI-PoE 1 (IV f )
In der oben beschriebenen Weise wurden 2,2 g der Verbindung IXf oxydiert und hydrolysiert, wobei 75 mg 15,16-Ditnethy 1-PGE1 erhalten wurden (Ausbeute2.2 g of the compound IX f were oxidized and hydrolyzed in the manner described above, whereby 75 mg of 15,16-Ditnethy 1-PGE 1 were obtained (yield
209848/1229209848/1229
Dünnschiehtchromatographie (lösungsmittel C): Rf-Wert 0,60. Infrarotabsorption (ohne Lösungsmittel): 3330, 2960 bis 2850, bis 2300, 1740, 1710, 1460, 1375, 1245, 1160, 1060 und 980 cm . Kernmagnetische Resonanz (CDCl,-lösung) δ : 5,90 bis 5,55 (2H), 5,40 bis 5,00 (3H), 4,36 bis 3,92 (1H), 2,95 bis 2,58 (1H), 1,00 bis 0,75 (6H). Elementaranalyse: C H Thin-layer chromatography (solvent C): Rf value 0.60. Infrared absorption (without solvent): 3330, 2960 to 2850, to 2300, 1740, 1710, 1460, 1375, 1245, 1160, 1060 and 980 cm. Nuclear Magnetic Resonance (CDCl3, solution) δ : 5.90 to 5.55 (2H), 5.40 to 5.00 (3H), 4.36 to 3.92 (1H), 2.95 to 2.58 (1H), 1.00 to 0.75 (6H). Elemental analysis: CH
Berechnet für C22H58O5: 69,11 9,95Calculated for C 22 H 58 O 5 : 69.11 9.95
Gefunden: 69,00 9,87Found: 69.00 9.87
16,16-Dimethyl-PGE-, (IV )16,16-dimethyl-PGE-, (IV)
■ι ι ■ ι Ii mi 1 ■ ι ι μ ι .1 ■ 1 ■ ■ ■ ■ - T- ■ ■ **M■ ι ι ■ ι Ii m i 1 ■ ι ι μ ι .1 ■ 1 ■ ■ ■ ■ - T- ■ ■ ** M
fiiuf die oben beschriebene Weise wurden 1,92 g der Verbindung IX oxydiert und hydrolysiert, wobei 827 mg 16,16-Dimethyl-PGE-L (Ausbeute 62$) als farbloses Öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (lösungsmittel C): Rf-Wert 0,60. Infrarotabsorptionen (ohne lösungsmittel): 3350, 2950 bis 2850, bis 2300, 1740, 1705, 1460, 1240, 1160, 1080, 1030 und 975 cm . Kernmagnetische Resonanz (CDC15-Lösung) 6 i 5,80 bis" 5,20 (5H), 4,25 bis 3,75 (2H), 2,74 (1H) und 1,10 bis 0,80 (9H). Elementaranalyse: C H fii were uf the above manner 1.92 g of compound IX is oxidized and hydrolyzed to give 827 mg of 16,16-dimethyl-PGE-L (yield 62 $) as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent C): Rf value 0.60. Infrared absorption (without solvent): 3350, 2950 to 2850, to 2300, 1740, 1705, 1460, 1240, 1160, 1080, 1030 and 975 cm. Nuclear Magnetic Resonance (CDC1 5 solution) 6 i 5.80 to "5.20 (5H), 4.25 to 3.75 (2H), 2.74 (1H) and 1.10 to 0.80 (9H) Elemental analysis: CH
Berechnet für C22H28O5: 69,11 9,95Calculated for C 22 H 28 O 5 : 69.11 9.95
Gefunden: ■ 69,02 10,00Found: ■ 69.02 10.00
In der oben beschriebenen Weise wurden 2,78 g der Verbindung IX^ oxydiert und hydrolysiert, wobei 1,35 g 16-AtI^yI-PGE1 (Ausbeute 67$) als farbloses öl erhalten wurden. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2850, bis 2350, 1740, 1710, 1460, 1405, 1240, 1160 und 1020 cm"" . Kernmagnetische Resonanz (CDCl3-LOsung) <5 : 5,76 bis 5,30 (5H), 4,20 bis 3,86 (2H), 2,75(1H) und 1,04 bis 0,65 (6H).2.78 g of the compound IX ^ were oxidized and hydrolyzed in the manner described above, 1.35 g of 16-AtI ^ yI-PGE 1 (yield $ 67) being obtained as a colorless oil. Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2950 to 2850, to 2350, 1740, 1710, 1460, 1405, 1240, 1160 and 1020 cm "". Nuclear Magnetic Resonance (CDCl 3 solution) <5: 5.76 to 5.30 (5H), 4.20 to 3.86 (2H), 2.75 (1H) and 1.04 to 0.65 (6H) .
Berechnet für G22H38°5i 69,11 9,95Calculated for G 22 H 38 ° 5 i 69.11 9.95
Gefunden: 69,02 10,00Found: 69.02 10.00
209848/1229209848/1229
15-Methy1-PGE1 (IV.)15-Methy1-PGE 1 (IV.)
In der oben beschriebenen Weise wurden 930 mg der Verbindung IX., oxydiert und hydrolysiert, wobei 314 mg 15-Methyl-PGE-, (Ausbeute 49$) als farbloses Öl erhalten wurden«, Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D)·: Rf-Wert 0,44. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3330, 2960 bis 2850, bis 2300, 1740, 1710, 1460, 1375, 1245, 1160, 1060 und 980 cm . Kernmagnetische Resonanz (CDOl3-LOsung) Si 5,85 bis 5,52 (2H), 5,20 bis 4,85 (3H), 4,28 bis 3,95 (1H) und 2,90 bis 2,62 (1H). Elementaranalyse: 0 " H In the manner described above, 930 mg of the compound IX., Were oxidized and hydrolyzed, whereby 314 mg of 15-methyl-PGE-, (yield 49 $) were obtained as a colorless oil «, thin layer chromatography (solvent D) ·: Rf value 0 , 44. Infrared absorptions (without solvent): 3330, 2960 to 2850, to 2300, 1740, 1710, 1460, 1375, 1245, 1160, 1060 and 980 cm. Nuclear magnetic resonance (CDOl 3 solution) Si 5.85 to 5.52 (2H), 5.20 to 4.85 (3H), 4.28 to 3.95 (1H) and 2.90 to 2.62 ( 1H). Elemental analysis: 0 " H
Berechnet für O21H56O5: 68,48 9,78Calculated for O 21 H 56 O 5 : 68.48 9.78
Gefunden: 68,46 9,79Found: 68.46 9.79
16(R)-Methyl-15-6Pi-PGE1 (IVk)16 (R) -Methyl-15-6Pi-PGE 1 (IV k )
In der oben beschriebenen Weise wurden 2,14 g der Verbindung IX^ oxydiert und hydrolysiert, wobei 624 mg der gewünschten Verbindung (43$) als farbloses Öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,46. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 2930 bis 2850, bis 2300, 1740, 1710, 1460, 1240, 1160, 1080, 1030 und 980 cm· Kernmagnetische Resonanz (CDCl3-LoSung) S: 5,75 bia 5,55 (2H), 5,00 bis 4,67 (3H), 4,22 bis 3,85 (2H), 2,90 bis 2,63 (1H) und 1,03 bis 0,84 (6H).In the manner described above, 2.14 g of the compound IX ^ were oxidized and hydrolyzed, whereby 624 mg of the desired compound (43 $) were obtained as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.46. Infrared absorption (without solvent): 3350, 2930 to 2850, to 2300, 1740, 1710, 1460, 1240, 1160, 1080, 1030 and 980 cm Nuclear magnetic resonance (CDCl 3 solution) S: 5.75 to 5.55 ( 2H), 5.00 to 4.67 (3H), 4.22 to 3.85 (2H), 2.90 to 2.63 (1H) and 1.03 to 0.84 (6H).
Berechnet für C21H36O5: 68,48 9,78Calculated for C 21 H 36 O 5 : 68.48 9.78
Gefunden: 68,61 9,90Found: 68.61 9.90
16(S)-Methyl-15-6Pi-PGE1 16 (S) -Methyl-15-6Pi-PGE 1
In der oben beschriebenen Weise wurden 2,10 g der Verbindung IX1 oxydiert und hydrolysiert, wobei 953 mg der gewünschten Verbindung (Ausbeute 67$) als farbloses Öl erhalten wurden. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2850, bis 2300, 1740, 1705,Ί460, 1405, 1240, 1160 und 1020 cm. Kernmagnetische ResonanzIn the manner described above, 2.10 g of the compound IX 1 were oxidized and hydrolyzed, whereby 953 mg of the desired compound (yield $ 67) were obtained as a colorless oil. Infrared absorptions (without solvents): 3400, 2950 to 2850, to 2300, 1740, 1705, Ί460, 1405, 1240, 1160 and 1020 cm. Nuclear magnetic resonance
209848/1229209848/1229
(CDC1,-Lösung) S: 5,70 bis 5,15 (5H), 4,20 bis 3,90 (2H), 2,96 bia 2,60 (1H) und 0,98 bis 0,83 (6H), Elementaranalyse: C H (CDC1, solution) S: 5.70 to 5.15 (5H), 4.20 to 3.90 (2H), 2.96 to 2.60 (1H) and 0.98 to 0.83 (6H ), Elemental analysis: CH
Berechnet für C21H36O5: 68,48 '. 9,78 Gefunden: 68,66 9,89Calculated for C 21 H 36 O 5 : 68.48 '. 9.78 Found: 68.66 9.89
Beispiel 8 Synthese von 16-Methyl-PGA. (VI J Example 8 Synthesis of 16-methyl-PGA. (VI J
JL elJL el
In- 10 ml 90$iger wässriger Essigsäure wurden 140 ml 16-Methyl-PGE, gelöste Die Lösung wurde 16 Stunden bei 6O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an 10 g Kieselgel chromatographiert. Mit Cyclohexan-Äthylacetat (8:2) wurde 16-Methy1-PGA1 eluiert. Die Ausbeute betrug 107 mg (80$). Das Produkt war farblos und ölig. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,64. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850, bis 2400, 1710, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040 bis 1020 und 980 cm"1. Kernmagnetische Resonanz (CDC1,-Lösung) <5: 7,60 bis 7,45 (1H, C11-H), 6,42 bis 5,95 (1H, C10-H), 5,78 bis 5,52 (2H, =C-H), 5,21 bis 4,90 (2H, 0-H), 4,22 bis 3,88 (1H, 0-C-H), 3,35 bis 3,14 (1H, C12-H) und 1,00 bis 0,85 (6H, CH3).In-10 ml of 90 $ aqueous acetic acid was added 140 ml 16-methyl-PGE, dissolved The solution was stirred for 16 hours at 6O 0 C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ether, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on 10 g of silica gel. 16-Methy1-PGA 1 was eluted with cyclohexane-ethyl acetate (8: 2). The yield was 107 mg ($ 80). The product was colorless and oily. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.64. Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2930, 2850, to 2400, 1710, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040 to 1020 and 980 cm " 1. Nuclear magnetic resonance (CDC1, solution) <5: 7.60 to 7 , 45 (1H, C 11 -H), 6.42 to 5.95 (1H, C 10 -H), 5.78 to 5.52 (2H, = CH), 5.21 to 4.90 (2H , 0-H), 4.22 to 3.88 (1H, 0-CH), 3.35 to 3.14 (1H, C 12 -H) and 1.00 to 0.85 (6H, CH 3 ) .
Berechnet für C21H34O4: 72,00 9,71Calculated for C 21 H 34 O 4 : 72.00 9.71
Gefunden: 72,10 9,72Found: 72.10 9.72
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:In the same way, the following compounds were made:
209848/1229209848/1229
52 mg 16(R)-Methyl-PGA, wurden in der gleichen Weise aus 70 mg 16(R)-Methy1-FGE1 erhalten (Ausbeute 77%). Das Produkt war ein farbloses öl.52 mg of 16 (R) -methyl-PGA were obtained in the same way from 70 mg of 16 (R) -methyl-FGE 1 (yield 77%). The product was a colorless oil.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,64. Infrarot ab Sorptionen (ohne Lösungsmittel): 34-00, 2930 bis 2400, 1710, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040 bis 1020 und 980 cm"1.Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.64. Infrared from sorption (without solvent): 34-00, 2930 to 2400, 1710, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040 to 1020 and 980 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (0D01,-Lösung) c5: 7,56 bis 7*4-3 (1H), 6,40 bis 5,90 (1H), 5,70 bis 5,50 (2H), 5,37 bis 4,91 (2H), 4,20 bis 3,87 (1H), 3,32 bis 3,12 (IH) und 1,00 bis 0,79 (6H).Nuclear magnetic resonance (0D01, solution) c5: 7.56 to 7 * 4-3 (1H), 6.40 to 5.90 (1H), 5.70 to 5.50 (2H), 5.37 to 4.91 (2H), 4.20 to 3.87 (1H), 3, 32 to 3.12 (IH) and 1.00 to 0.79 (6H).
52 mg 16(S)-Methyl-PGE., wurden in der oben beschriebenen Weise behandelt, wobei 37 mg 16(S)-Me^yI-PGA1 (Ausbeute 71%) als farbloses öl erhalten wurden.52 mg of 16 (S) -Methyl-PGE., Were treated in the manner described above, whereby 37 mg of 16 (S) -Me ^ yI-PGA 1 (yield 71%) were obtained as a colorless oil.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,63« Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2860,bis 2400, I705, 1590, 1460, 1140, 1080 und 1030 cm""1.Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.63 «Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2960 to 2860, to 2400, I705, 1590, 1460, 1140, 1080 and 1030 cm"" 1 .
Kernmagnetische Resonanz (GD01,-Lösung) 6: 7,56 bis 7,41 (1H), 6,42 bis 5,95 (1H), 5,71 bis 5,50 (2H), 5,50 bis 5,15 (2H), 4,20 bis 3,90 (1H), 3,35 bis 3,12 (1H) und 1,00 bis 0,87 (6H).Nuclear Magnetic Resonance (GD01, solution) 6 : 7.56 to 7.41 (1H), 6.42 to 5.95 (1H), 5.71 to 5.50 (2H), 5.50 to 5.15 (2H), 4.20 to 3.90 (1H), 3.35 to 3.12 (1H) and 1.00 to 0.87 (6H).
50 mg 1?-Methyl-PGE1 wurden in der gleichen Weise behandelt, wobei 28 mg 17-Methy1-PGA1-A und 9 mg 17-Methyl-50 mg of 1? -Methyl-PGE 1 were treated in the same way, with 28 mg of 17-methyl-PGA 1 -A and 9 mg of 17-methyl-
2098*8/1229-2098 * 8 / 1229-
PGA-,-B erhalten wurden (Ge samt ausbeute 78%) · Die Verbindungen A und B hatten die Form eines gelblichen Öls. DünnschichtChromatographie (Lösungsmittel D): Ef-Wert 0,66 für 17-Methy1-PGA1-A und 0,56 für 17-Methyl-PGA^B. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 17-Methyl-PGA,-A: 3400, 2960 bis 2860, bis 2400, 1710, 1590, 1460, 1200, 1080, 1020 und 980 cm"1; 17-Methy1-PGA1-B: 3400, 2960 bis 2860, bis 2400, 1710, 1590, 1460, 1140, 1080 und 1030 cm"1.PGA -, - B were obtained (total yield 78%) · The compounds A and B were in the form of a yellowish oil. Thin-layer chromatography (solvent D): Ef value 0.66 for 17-methyl-PGA 1 -A and 0.56 for 17-methyl-PGA 1-B. Infrared absorption (without solvent): 17-methyl-PGA, -A: 3400, 2960 to 2860, to 2400, 1710, 1590, 1460, 1200, 1080, 1020 and 980 cm "1; 17-methyl-PGA 1 -B: 3400, 2960 to 2860, to 2400, 1710, 1590, 1460, 1140, 1080 and 1030 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (ODCl,-Lösung) O: 17-Methyl-PGA1-A: 7,56 bis 7,43 (1H), 6,40 bis 5,94 (1H), 5,77 bis 5,56 (2H), 5,31 bis 4,96 (2H), 4,21 bis 3,92 (1H), 3,36 bis 3,92 (1H), 3,36 bis 3,11 (1H) und 1,05 bis 0,87 (6H)} 17-MeWIyI-PGA1-B: 7,56 bis 7,39 (1H), 6,42 bis 5,93 (1H), 5,71 biB 5,49 (2H), 5,30 bis 5,00 (2H), 4,20 bis 3,88 (1H), 3,55 bis 3,17 (1H) und 1,00 bis 0,89 (6H).Nuclear Magnetic Resonance (ODCl, solution) O : 17-methyl-PGA 1 -A: 7.56 to 7.43 (1H), 6.40 to 5.94 (1H), 5.77 to 5.56 (2H ), 5.31 to 4.96 (2H), 4.21 to 3.92 (1H), 3.36 to 3.92 (1H), 3.36 to 3.11 (1H) and 1.05 to 0.87 (6H)} 17-MeWIyI-PGA 1 -B: 7.56 to 7.39 (1H), 6.42 to 5.93 (1H), 5.71 to 5.49 (2H), 5 , 30 to 5.00 (2H), 4.20 to 3.88 (1H), 3.55 to 3.17 (1H) and 1.00 to 0.89 (6H).
Elementaranalyse: Berechnet für Og/j Gefunden: 17-Methyl-PGA^A · 17-Methyl-PGA^BElemental analysis: Calculated for Og / j Found: 17-methyl-PGA ^ A 17-methyl-PGA ^ B
(Hierin war 17-Methyl-PGA^A die Verbindung 17-Methyl-15-epi-PGAx und 17-Methy1-PGA1-B die Verbindung 17-Methyl-PGA1.) (Here 17-methyl-PGA ^ A was the compound 17-methyl-15-epi-PGA x and 17-methyl-PGA 1 -B was the compound 17-methyl-PGA 1. )
16,16-Dimethyl-PGAj^ (VIg)16,16-dimethyl-PGAj ^ (VI g )
70 mg 16,16-Dimethyl-PGE·, wurde in der oben beschriebenen Weise behandelt, wobei 34 mg 16,16-Dimethyl-PGA.j^ (Ausbeute 54%) als farbloses öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel C): Rf-Wert 0,77· Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850, bis 2400, I710, I58O, 1450, 1240, 1080, 1040 bis 1020 und 980 cm"1.70 mg of 16,16-dimethyl-PGE · was treated in the manner described above, whereby 34 mg of 16,16-dimethyl-PGA.j ^ (yield 54%) were obtained as a colorless oil. Thin layer chromatography (solvent C): Rf value 0.77 · Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2930, 2850, up to 2400, 1710, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040 to 1020 and 980 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (CDOl,-Lösung) ό: 7,52 (1H), 6,15 (1H), 5,70 bis 5,52 (2H), 5,22 bis 4,80 (2H), 4,20 bis 3,78 (1H), 3,36 bis 3,17 (1H) und 1,02 bis 0,72 (9H).Nuclear magnetic resonance (CDOl, solution) ό: 7.52 (1H), 6.15 (1H), 5.70 to 5.52 (2H), 5.22 to 4.80 (2H), 4.20 to 3.78 (1H), 3.36 to 3.17 (1H) and 1.02 to 0.72 (9H).
209848/1229209848/1229
Elementaranalyse: Berechnet für Ορο· Gefunden:Elemental analysis: Calculated for Ορο Found:
95 mg 16-lthyl-PGE-, wurde in der gleichen Weise behandelt, wobei 40 mg 16-ItIIyI-PGA1 (Ausbeute 44%) als gelbliches95 mg of 16-ethyl-PGE- was treated in the same way, whereby 40 mg of 16-ethyl-PGA 1 (yield 44%) were yellowish
Öl erhalten wurden.Oil were obtained.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel G): Rf-Wert 0,76.Thin layer chromatography (solvent G): Rf value 0.76.
InfrarotabSorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2860, bis 2400, 1705, 1580, 1460, 1140, 1080 undInfrared absorptions (without solvents): 3400, 2960 up to 2860, up to 2400, 1705, 1580, 1460, 1140, 1080 and
1030 cm"1.1030 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (ODCl^-Lösung) 0: 7,57 bis 7,43 (1H), 6,40 bis 5,93 (1H), 5,76 bis 5,55 (2H), 5,30 bis 4,96 (2H), 4,20 bis 3,90 (1H), 3,35 bis 3,10 (1H)Nuclear Magnetic Resonance (ODCl ^ solution) 0: 7.57 to 7.43 (1H), 6.40 to 5.93 (1H), 5.76 to 5.55 (2H), 5.30 to 4.96 (2H), 4.20 to 3.90 (1H) , 3.35 to 3.10 (1H)
und 1,05 bis 0,87 (6H).and 1.05 to 0.87 (6H).
Elementaranalyse: Berechnet für OopH^gO^: Gefunden:Elemental analysis: Calculated for OopH ^ gO ^: Found:
15-Methyl-PGA1 (VI.)15-methyl-PGA 1 (VI.)
100mg 15-Methyl-PGE-^ wurden in der gleichen Weise behandelt, wobei 74 mg 15-Methyl-PGA^^ (Ausbeute 77%) als farbloses Öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,61.100mg of 15-methyl-PGE- ^ were treated in the same way whereby 74 mg of 15-methyl-PGA ^^ (yield 77%) as colorless Oil were obtained. Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.61.
InfrarotabSorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2860, bis 2300, 1710, 1580, 1450, 1380, 1240, 1160, 1080, 1040 und 980 cm"1.Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2950 to 2860, to 2300, 1710, 1580, 1450, 1380, 1240, 1160, 1080, 1040 and 980 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (GD01,-Lösung) o: 7,64 bis 7,47 (1H), 6,37 bis 5,94 (1H), 5,71 bis 5,55 (2H), 5,10 bis 4,75 (2H), 3,33 bis 3,14 (1H) und 1,00 bis 0,85 (3H).Nuclear magnetic resonance (GD01, solution) o: 7.64 to 7.47 (1H), 6.37 to 5.94 (1H), 5.71 to 5.55 (2H), 5.10 to 4.75 (2H), 3.33 to 3.14 (1H) and 1.00 to 0.85 (3H).
Elementaanalyse: Berechnet für Ορ,,Η,^Ο^: Gefunden:Elemental analysis: Calculated for Ορ ,, Η, ^ Ο ^: Found:
209848/1229209848/1229
16(E)-Methyl-15-6Pi-16 (E) -Methyl-15-6Pi-
44 mg 16(R)-Methyl-15-epi-PGEl wurden in der gleichen Weise behandelt, wobei 19 mg der gewünschten Verbindung (Ausbeute 45%) als gelbliches öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Ef-Wert 0,66« InfrarotabSorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2860, bis 2400, I7IO, I58O, 1450, 1240, 1080, 1040 bis 1020 und 980 cm"1.44 mg of 16 (R) -methyl-15-epi-PGE 1 were treated in the same manner, whereby 19 mg of the desired compound (yield 45%) were obtained as a yellowish oil. Thin-layer chromatography (solvent D): Ef value 0.66 «Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2960 to 2860, up to 2400, 17IO, 1580, 1450, 1240, 1080, 1040 to 1020 and 980 cm" 1 .
Kernmagnetische Resonanz (ODG1,)-Lösung) i5: 7»56 bis 7»43 (1H), 6,41 bis 5,90 (1H), 5,70 bis 5,51 (2H), 5,32 bis 4,90 (2H), 4,20 bis 3,87 (1H), 3,32 bis 3,12 (1H) und 1,00 bis 0,80 (6H).Nuclear Magnetic Resonance (ODG1,) solution) i5: 7 »56 to 7» 43 (1H), 6.41 to 5.90 (1H), 5.70 to 5.51 (2H), 5.32 to 4.90 (2H), 4.20 to 3.87 (1H), 3.32 to 3.12 (1H) and 1.00 to 0.80 (6H).
Elementaranalyse: Berechnet für C^H^O^,: Gefunden:Elemental analysis: Calculated for C ^ H ^ O ^ ,: Found:
16(S)-Methyl-15-6Pi-PGA1 16 (S) -Methyl-15-6Pi-PGA 1
43 mg 16(S)-Methyl-15-epi-PGE-| wurde in der gleichen Weise behandelt, wobei 24 mg der gewünschten Verbindung (56%) als farbloses öl erhalten wurden.43 mg of 16 (S) -Methyl-15-epi-PGE- | was made in the same way treated to obtain 24 mg of the desired compound (56%) as a colorless oil.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,65· Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2950 bis 2850, bis 2350, I7IO, I58O, 1460, 1380, 1240, 1160, 1080, 1040 und 980 cm"1.Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.65 · Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2950 to 2850, up to 2350, 1710, 1580, 1460, 1380, 1240, 1160, 1080, 1040 and 980 cm " 1 .
Kernmagnetische Resonanz (ODC1,-Lösung) S: 7,58 bis 7,41 (1H), 6,42 bis 5,95 (1H), 5,70 bis 5,50 (2H), 5,45 bis 5,10 (2H), 4,20 bis 3,90 (1H), 3,35 bis 3,12 (1H) und 1,00 bis 0,85 (6H).Nuclear Magnetic Resonance (ODC1, solution) S: 7.58 to 7.41 (1H), 6.42 to 5.95 (1H), 5.70 to 5.50 (2H), 5.45 to 5.10 (2H), 4.20 to 3.90 (1H), 3.35 to 3.12 (1H) and 1.00 to 0.85 (6H).
Elementaranalyse: Berechnet für Ο^Η,^Ο^: Gefunden:Elemental analysis: Calculated for Ο ^ Η, ^ Ο ^: Found:
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Derivate unter Verwendung von PG-Analogen als Ausgangsmaterialien.The following examples illustrate the preparation of the derivatives using PG analogs as Raw materials.
209848/1229209848/1229
Beispiel 9 Synthese von 14-Methyl-PGiU-isobutylester Example 9 Synthesis of 14-methyl-PGiU-isobutyl ester
Eine frisch hergestellte Ätherlösung von Diazoisobutan wurde zu 30 mg 14-Methyl-PGFp_. gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten der Reaktion bei 0 0 überlassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel gereinigt. Das reine gewünschte Produkt wurde mit Oyclohexan-Äthylacetat (4:6) eluiert. Die Ausbeute betrug 26 mg (76%). Das Produkt war farblos und ölig.A freshly prepared ether solution of diazoisobutane became 30 mg of 14-methyl-PGFp_. given. The mixture was Leave the reaction at 0 0 for 5 minutes and then concentrate under reduced pressure. The residue was through Purified column chromatography on 10 g of silica gel. The pure desired product was extracted with cyclohexane-ethyl acetate (4: 6) eluted. The yield was 26 mg (76%). The product was colorless and oily.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel 0): Rf-Wert 0,50. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3360, 2950 bis 2860, 1740, 1460, 1380, 1245, 1170, IO5O und 970 cm"1.Thin layer chromatography (solvent 0): Rf value 0.50. Infrared absorptions (without solvent): 3360, 2950 to 2860, 1740, 1460, 1380, 1245, 1170, 1050 and 970 cm " 1 .
Eine frisch hergestellte Ätherlösung von Diazoheptan wurde zu 120 mg 16,16-Dimethyl-PGE, gegeben, bis die hellgelbe Farbe nach einer Rührdauer von 2 bis 3 Minuten bei O0O nicht mehr verschwand. Das überschüssige Diazoheptan wurde mit einer Lösung von verdünnter Essigsäure in Äther zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an 20 g Kieselgel unterworfen, wobei Gyclohexan-Äthylacetat (6:4) als Elutionsmittel verwendet wurde und 114 mg des reinen gewünschten Produkts als farbloses ölige Substanz (Ausbeute 75%) erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D): Rf-Wert 0,74. InfrarotabSorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2860, 1740, 1460, 1380, 1340, 1250, 1160 und 9.80 cm""1.A freshly prepared ether solution of diazoheptane was added to 120 mg of 16,16-dimethyl-PGE, until the light yellow color no longer disappeared after stirring for 2 to 3 minutes at 0-0. The excess diazoheptane was decomposed with a solution of dilute acetic acid in ether. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography on 20 g of silica gel using cyclohexane-ethyl acetate (6: 4) as an eluent to obtain 114 mg of the pure desired product as a colorless oily substance (yield 75%). Thin layer chromatography (solvent D): Rf value 0.74. Infrared absorptions (without solvent): 3400, 2960 to 2860, 1740, 1460, 1380, 1340, 1250, 1160 and 9.80 cm "" 1 .
209848/1229209848/1229
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet für σ29Η52°5ί Gefunden:Calculated for σ 29 Η 52 ° 5 ί Found:
Ester von analogen PG-Verbindungen werden mit Diazoalkanen
in der in Beispiel 9 und 10 beschriebenen Weise
hergestellt. Die Ausbeuten und physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser Ester sind in der folgenden
Tabelle genannt.Esters of analogous PG compounds are prepared with diazoalkanes in the manner described in Examples 9 and 10. The yields and physical and chemical properties of these esters are as follows
Called table.
20984S/122920984S / 1229
Verb indungenLinks
Ausbeute Eigenschaften Infrarotabsorptionen * Yield properties infrared absorption *
(ohne Lösungsmittel) cm"(without solvent) cm "
Elementar anal-yse Berechnet Gefunden Elementary anal-yse Calculated Found
16(E)-Methyl-PGEp- 60% decylester16 (E) -Methyl-PGEp- 60% decyl ester
16(S)-Methyl-PGEl- 65% heptylester16 (S) -Methyl-PGE l - 65% heptyl ester
16(S)-Methyl-PGA2Ä 81% decylester16 (S) -methyl-PGA 2 Ä 81% decyl ester
16(S)-Methyl-PGFp - 79% isobutylester16 (S) -Methyl PGFp - 79% isobutyl ester
15,16-Dimethyl-PGEpheptylester * 75%15,16-Dimethyl-PGEpheptylester * 75%
16-ithyl-PGAp- 68% decylester16-ethyl-PGAp- 68% decyl ester
farblos und öligcolorless and oily
dto.dto.
gelblich und öligyellowish and oily
3370, 2950, bis 2850,3370, 2950, to 2850,
172W, 1460, 1380, 1245,17 2 W, 1460, 1380, 1245,
1170, 1080 und 9751170, 1080 and 975
3400, 2950 bis 2850,3400, 2950 to 2850,
1740, 1460, 1380, 1240,1740, 1460, 1380, 1240,
1160, 1075 und 9701160, 1075 and 970
3450, 2930, 2840, 1740,3450, 2930, 2840, 1740,
1705, 1590, 1460, 1380,1705, 1590, 1460, 1380,
1250, 1180 und 9801250, 1180 and 980
3400, 295O bis 2850, 172W,3400, 295O to 2850, 17 2 W,
1450, 1380, 1250, 1170, 1050 und 9801450, 1380, 1250, 1170, 1050 and 980
3400, 2950 bis 2850, 1740,3400, 2950 to 2850, 1740,
1460, 1380, 1250, 1160,1460, 1380, 1250, 1160,
1080, 1030 und 9751080, 1030 and 975
3450, 2940 bis 2860, 17^-0,3450, 2940 to 2860, 17 ^ -0,
1705, 1570, 1460, 1375,1705, 1570, 1460, 1375,
1250, 1175 und 9801250, 1175 and 980
C: 73,52% 0: 73,71% H: 10,67% H: 10,80%C: 73.52% 0: 73.71% H: 10.67% H: 10.80%
H: 10,73%O: 72.10%
H: 10.73%
H:C:
H:
10,79%72.31%
10.79%
10,41%72.95%
10.41%
H: 10,25%C: 76.23%
H: 10.25%
H:G:
H:
10,13%76.35%
10.13%
H: 10,38%C: 70.75%
H: 10.38%
H:C:
H:
10,45% «70.61%
10.45% "
VNVN
H: 10,46%C: 72.80%
H: 10.46%
H:C:
H:
0: 77,42% G: 77,31% H: 9,66% H: 9,56%0: 77.42% G: 77.31% H: 9.66% H: 9.56%
Beispiel 11 Synthese von löjiö-Dimethyl-PGEU-p-chlorphenylester Example 11 Synthesis of löjiö dimethyl PGEU-p-chlorophenyl ester
80 mg lö^e-Bimethyl-PGEj^ wurden in 10 ml Chloroform gelöst. Zur Lösung wurden 80 mg Dxcyclohexylcarbodiimid ' gegeben, während mit Eis gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 45 Minuten unter Kühlung mit Eis gerührt, mit 800 ml p-Ghlorphenol und 0,4 ml wasserfreiem Pyridin versetzt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Cyclohexan verdünnt und der Säulenchromatographie an 20 g Kieselgel unterworfen. Das Nebenprodukt wurde zunächst mit Oyclohexan-Äthylacetat (4:1) eluiert, worauf 66 mg 16,16-Dimethyl-PGE,-p-chlorphenylester mit Cyclohexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurden. (Ausbeute 60%). Das Produkt war eine farblose ölige Substanz. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 34-00, 3030, 2920, 2850, 1740, 1490, 1195, 1130, 1080 und 1020 cm""1.80 mg of solution-bimethyl-PGEj ^ were dissolved in 10 ml of chloroform. To the solution, 80 mg of cyclohexylcarbodiimide was added while cooling with ice. The mixture was stirred for 45 minutes while cooling with ice, treated with 800 ml of p-chlorophenol and 0.4 ml of anhydrous pyridine, stirred for 3 hours at room temperature, diluted with 100 ml of cyclohexane and subjected to column chromatography on 20 g of silica gel. The by-product was first eluted with cyclohexane-ethyl acetate (4: 1), whereupon 66 mg of 16,16-dimethyl-PGE, -p-chlorophenyl ester were eluted with cyclohexane-ethyl acetate (1: 1). (Yield 60%). The product was a colorless oily substance. Infrared absorptions (without solvent): 34-00, 3030, 2920, 2850, 1740, 1490, 1195, 1130, 1080 and 1020 cm "" 1 .
Weitere Alkylester und substituierte Phenylester und Thiolester von analogen PG-Verbindungen werden auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise hergestellt.Further alkyl esters and substituted phenyl esters and thiol esters of analogous PG compounds are referred to in the manner described in Example 11 prepared.
Beispiel 12
Synthese von 16(S)-Methyl-PGE2-9-carboäthoxy-nonylester 157,9 mg 16(S)-Methyl-PGE2 wurden in 2 ml Methylenchlorid
gelöst und mit 5,2 mg Triäthylamin und 62 mg Pivaloylchlorid
versetzt. Das Gemisch wurde I5 Minuten bei O0O
gerührt. Nach Zusatz von 303 mg 9-Carboäthoxynonylalkohol
und 0,6 ml Pyridin wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser gut gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abge- Example 12
Synthesis of 16 (S) -Methyl-PGE2-9-carboethoxy-nonyl ester 157.9 mg of 16 (S) -Methyl-PGE 2 were dissolved in 2 ml of methylene chloride, and 5.2 mg of triethylamine and 62 mg of pivaloyl chloride were added. The mixture was stirred at 0 0 O for 15 minutes. After adding 303 mg of 9-carboethoxynonyl alcohol and 0.6 ml of pyridine, the mixture was stirred at room temperature for 17 hours and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 20 ml of ethyl acetate, washed well with water and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure.
209848/1229209848/1229
dampft und der Rückstand der Säulenchromatographie ' an 20 6 Kieselgel unterworfen. Zunächst wurden Pivaloylchlorid und Pyridin mit Cyclohexan-Äthylacetat (8:2) eluiert, worauf 137 mg des Esters mit Oyclohexan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurdea. Ausbeute 53%· Dünnschichtchromatographie (wobei die obere Schicht aus einem Gemisch von Äthylacetat, Isooctan, Essigsäure und Wasser (90:50:20:100) bestand (Lösungsmittel F)): Rf-Wert 0,56.evaporates and the residue of the column chromatography ' subjected to 20 6 silica gel. First were pivaloyl chloride and pyridine eluted with cyclohexane-ethyl acetate (8: 2), whereupon 137 mg of the ester with cyclohexane-ethyl acetate (1: 1) eluted a. Yield 53% · thin layer chromatography (with the upper layer made of a mixture of ethyl acetate, isooctane, acetic acid and water (90: 50: 20: 100) consisted (solvent F)): Rf value 0.56.
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2930, 2850, 1740, 1460, 1375, 1340, 1250, 1160 und 980 cm"1.Infrared absorptions (no solvent): 3400, 2930, 2850, 1740, 1460, 1375, 1340, 1250, 1160 and 980 cm " 1 .
Ester von analogen PG-Verbindungen wurden in der gleichen Weise hergestellt.Esters of analogous PG compounds were prepared in the same manner.
Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung von 16(S)-Methyl-PGE2-alkohol.The following example describes the preparation of 16 (S) -methyl-PGE 2 alcohol.
Synthese von 4a-Hydroxy-2a-(6'-carbomethoxy-2·-cishexenyl)-5ß-(5'a-hydroxy-4'(S)-methyl-1'-trans-octenyl)-cyclopentanonoxim (XTII) (16(S)-Methyl-PGE2-methylester-Synthesis of 4a-hydroxy-2a- (6'-carbomethoxy-2-cishexenyl) -5ß- (5'a-hydroxy-4 '(S) -methyl-1'-trans-octenyl) -cyclopentanone oxime (XTII) ( 16 (S) -Methyl-PGE 2 -methylester-
oxim)oxime)
Eine frisch hergestellte Lösung von Diazomethan in Äther wurde zu 444 mg 16(S)-Methyl-PGE2 gegeben, bis die Schaumbildung aufhörte. Unmittelbar anschließend wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 3,6 ml Methanol gelöst und mit 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,77 g Natriumacetat in 7,2 mi eines Gemisches von Methanol und Wasser (1:1) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 250O gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 60 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertemA freshly prepared solution of diazomethane in ether was added to 444 mg of 16 (S) -methyl-PGE2 until the foaming stopped. Immediately thereafter, it was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 3.6 ml of methanol and 0.36 g of hydroxylamine hydrochloride and 0.77 g of sodium acetate were added to 7.2 ml of a mixture of methanol and water (1: 1). The mixture was stirred at 25 0 O for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 60 ml of ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and reduced under reduced pressure
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Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an 25 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches
von Gyclohexan und Äthylacetat (3J2) als EIutionsmittel
gereinigt, wobei 303 g reines Oxim (Ausbeute 81,9%) erhalten wurden.
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel F): Rf-Wert 0,47.Pressure restricted. The residue was purified by column chromatography on 25 g of silica gel using a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (3J2) as the eluent to give 303 g of pure oxime (yield 81.9%).
Thin layer chromatography (solvent F): Rf 0.47.
Synthese von 4a-Hydroxy-2a-(7l-hydroxy-2'-cis-heptenyl)-3ß-(3'a-hydroxy-4'(S)-methyl-1·-trans-octenyl)-cyclo- Synthesis of 4a-hydroxy-2a- (7 l -hydroxy-2'-cis-heptenyl) -3ß- (3'a-hydroxy-4 '(S) -methyl-1 · trans-octenyl) -cyclo-
pentanonoxim (XVIII)pentanone oxime (XVIII)
126 mg Lithiumaluminiumhydrid wurden in 30 ml Äther suspendiert. Der Suspension wurden 303 mg der Verbindung XVII in 15 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und Äther (1:1) tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 5 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser unter Kühlung mit Eis zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 10 Minuten gerührt. Die Fällung wurde äbfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die Ausbeute betrug 218 mg126 mg of lithium aluminum hydride were suspended in 30 ml of ether. The suspension added 303 mg of the compound XVII in 15 ml of a mixture of tetrahydrofuran and Ether (1: 1) was added dropwise with stirring at room temperature. The mixture was left for 2.5 hours at room temperature touched. Then 5 ml of ethyl acetate and 10 ml of water were added dropwise while cooling with ice. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 10 minutes. The precipitate was filtered off and the filtrate under reduced pressure Pressure restricted. The yield was 218 mg
(99%).(99%).
Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel F): Rf-Wert 0,35· InfrarotabSorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 3020 bis 2860, 1670, 1460, 1380, 1250, 1080, I050 und 975 cm"1.Thin layer chromatography (solvent F): Rf value 0.35 · Infrared absorptions (without solvent): 3350, 3020 to 2860, 1670, 1460, 1380, 1250, 1080, 1050 and 975 cm " 1 .
Synthese von 4a-Hydroxy-2a-(7'-hydroxy-2-cis-heptenyl)-3'ß-(3'a-hydroxy-4l(S)-methyl-1 '-Synthesis of 4a-hydroxy-2a- (7'-hydroxy-2-cis-heptenyl) -3'ß- (3'a-hydroxy-4 l (S) -methyl-1 '-
278 mg der Verbindung XVIII wurden in 13 ml 90#iger Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde auf O0C gekühlt, mit 2,7 ml einer wässrigen 10#igen Natriumnitritlösung versetzt und 1 Stunde bei O0C gerührt· Nach Zusatz von 2,7 ml einer wässrigen 10%igen Natriumnitritlösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in 70 ml Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat278 mg of the compound XVIII were dissolved in 13 ml of 90% acetic acid. The solution was cooled to 0 ° C., 2.7 ml of an aqueous 10% sodium nitrite solution were added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. After adding 2.7 ml of an aqueous 10% sodium nitrite solution, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was then poured into 70 ml of ice water with sodium bicarbonate
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-97- 22213Ö1-97- 22213Ö1
neutralisiert und mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumcarbonat lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an 15 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat als Elutionsmittel unterworfen, wobei 80 ml reiner 16(S)-Methyl-PGE2-alkohol als gelbliche ölige Substanz erhalten wurden (Ausbeute 3O3Zo) Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel F): 0,24 Rf-Wert. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3350, 3020 bis 2850, 1740, 1450, 1380, 125O1 1160, 1075 und 975 cm"1.neutralized and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with an aqueous sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography on 15 g of silica gel using a mixture of cyclohexane and ethyl acetate as the eluent, 80 ml of pure 16 (S) -methyl-PGE 2 alcohol being obtained as a yellowish oily substance (yield 3O 3 Zo). Solvent F): 0.24 Rf value. IR absorptions (without solvent): 3350, 3020-2850, 1740, 1450, 1380, 125O 1 1160, 1075 and 975 cm '1.
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet für GpiH36^4: Gefunden:Calculated for G pi H 36 ^ 4 : Found:
Auf die in den Beispielen 13 bis I5 beschriebene Weise wurden andere Alkohole der PG-Analogen vom PGE-Typ oder PGA-Typ hergestellt.In the manner described in Examples 13 to 15 other alcohols of the PG analogs of the PGE type or PGA type manufactured.
BeisT)iel 16 Herstellung von 16-Äthyl-dihydro-PGE,. BeisT) iel 16 Production of 16-ethyl-dihydro-PGE ,.
In 10 ml Äthanol wurden 23 mg Platinoxyd suspendiert. Nach vollständiger Verdrängung der Luft durch Wasserstoff wurde 16-Äthyl-PGE, in 3 ml Äthanol zugesetzt. Dann wurde Wasserstoff eingeführt und die katalytische Reduktion bei Raumtemperatur 3 Stunden bei Normaldruck durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an 5 6 Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (2:3) als Elutionsmittel unterworfen, wobei 60 mg 16-Äthyl-dihydro-PGE-, als farblose ölige Substanz erhalten wurden(Ausbeute 86%).23 mg of platinum oxide were suspended in 10 ml of ethanol. After the air has been completely displaced by hydrogen 16-ethyl-PGE in 3 ml of ethanol was added. Hydrogen was then introduced and the catalytic reduction was carried out at room temperature for 3 hours at normal pressure carried out. The catalyst was filtered off and the piltrate was concentrated under reduced pressure. The residue was column chromatography on 5 6 silica gel using a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (2: 3) as an eluent, 60 mg of 16-ethyl-dihydro-PGE- obtained as a colorless oily substance were (yield 86%).
Dünnschichtchromatographie (an einer mit AgNO, impräg-. nierten Dünnschicht aus Kieselgel und mit einem Gemisch von Äthylacetat, Isooctan, Essigsäure und Wasser »Thin layer chromatography (on one with AgNO, impreg-. ned thin layer of silica gel and with a mixture of ethyl acetate, isooctane, acetic acid and water »
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-98- 22213Ö1-98- 22213Ö1
110:30:20:100 als obere Schicht): Rf-Wert 0,52. Der Rf-Wert von 16-AtIIyI-PGE1 betrug 0,45. Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2860, bis 2400, 1740, I705, 1460, 140$, 1380, I25O,110: 30: 20: 100 as the upper layer): Rf value 0.52. The Rf value of 16-AtIIyI-PGE 1 was 0.45. Infrared absorptions (without solvents): 3400, 2960 to 2860, to 2400, 1740, I705, 1460, $ 140, 1380, I25O,
1160, 1080 und IO5O cnT1.1160, 1080 and IO5O cnT 1 .
ψ Elementaranalyse: ψ Elemental analysis:
Berechnet für C2q] Gefunden:Calculated for C 2 q] Found:
Auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise wurden andere Dihydroverbindungen von PG-Analogen hergestellt.In the manner described in Example 16, other dihydro compounds of PG analogs were prepared.
Beispiel 17
Herstellung des Zinksalzes von 16(R)-Methy1-PGA2
In 3 ml einer 50%igen wässrigen Methanollösung wurden
30,2 mg (0,0868 mMol) 16(R)-Methy1-PGA2 gelöst. Nach Zusatz
von 8,6 mg (0,0868 mMol) Zn(OH)2 wurde 1 Stunde bei 3O0C gerührt. Eine geringe Menge einer unlöslichen Substanz
wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem
Druck eingedampft, webei 32 mg des Zinksalzes von 16(R)-Methy1-PGA2 als wachsartige Substanz erhalten
wurden (Ausbeute 83%). Example 17
Preparation of the zinc salt of 16 (R) -Methyl-PGA 2 30.2 mg (0.0868 mmol) of 16 (R) -Methyl-PGA 2 were dissolved in 3 ml of a 50% aqueous methanol solution. After addition of 8.6 mg (0.0868 mmol) of Zn (OH) 2 for 1 hour at 3O 0 C was stirred. A small amount of an insoluble matter was filtered off. The piltrate was evaporated under reduced pressure to obtain 32 mg of the zinc salt of 16 (R) -Methyl-PGA 2 as a waxy substance (yield 83%).
Infrarotabsorptionen (ohne Lösungsmittel): 3400, 2960 bis 2850, 1710, 1630, 1590, 1445, 1410, I36O, 1180, 1060, 1030 und 975 cm""1.Infrared absorptions (no solvent): 3400, 2960 to 2850, 1710, 1630, 1590, 1445, 1410, I36O, 1180, 1060, 1030 and 975 cm "" 1 .
••
•
In 10 ml 50%igem wässrigem Methanol wurden 327 mg (0,0897 mMol) 16-AtIIyI-PGA1 gelöst. Nach Zusatz von 6,4 mg (0,0897 mMol) Ca(OH)J zur Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine geringe Menge einer unlöslichen Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat327 mg (0.0897 mmol) of 16-AtIIyI-PGA 1 were dissolved in 10 ml of 50% strength aqueous methanol. After adding 6.4 mg (0.0897 mmol) of Ca (OH) I to the solution, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A small amount of an insoluble matter was filtered off and the filtrate
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unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 52 mg des Calciumsalzes von lo-Athyl-PGA/j (Ausbeute 82%) als braunes Pulver erhalten wurden.evaporated under reduced pressure to give 52 mg of des Calcium salt of lo-ethyl-PGA / j (yield 82%) as brown Powders were obtained.
Infrarotabsorptionen (KBr-Scheibe): 5330, 2920, 2850, 1695, 1640, 1590 bis 1550, 1450 bis 1410, II90, I050 und 970 cm"1.Infrared absorptions (KBr disk): 5330, 2920, 2850, 1695, 1640, 1590 to 1550, 1450 to 1410, II90, I050 and 970 cm " 1 .
In 5 ml Methanol wurden 35,6 mg (0,0955 mMol) 15,16-Dimethyl-PGEj^ gelöst. Nach Zusatz von 13,9 mg (0,0955 mMol) Triethanolamin in 3 ml Methanol wurde die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen, wobei 43 mg des Triäthanolaminsalzes von 15,16-Dimethyl-PGEj^ als hellgelbes Pulver erhalten wurden (Ausbeute 87%)·In 5 ml of methanol, 35.6 mg (0.0955 mmol) of 15,16-dimethyl-PGEj ^ solved. After adding 13.9 mg (0.0955 mmol) of triethanolamine in 3 ml of methanol, the solution became 30 minutes stirred at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate washed, 43 mg of the triethanolamine salt obtained from 15,16-dimethyl-PGEj ^ as a light yellow powder were (yield 87%)
Infrarotabsorptionen (KBr-Scheibe): 3500, 2920, 2840 bis 2100, 1740, 1560,1460, 1400, 1160, 1100, 1080, 1055, 1010, 970 und 920 cm"1.Infrared absorptions (KBr disk): 3500, 2920, 2840 to 2100, 1740, 1560, 1460, 1400, 1160, 1100, 1080, 1055, 1010, 970 and 920 cm " 1 .
Elementaranalyse: Berechnet für C28H1-XOgN): Gefunden:Elemental analysis: Calculated for C 28 H 1 -XOgN): Found:
Auf die in den Beispielen 17 bis I9 beschriebene Weise wurden Salze von Metallen oder organischen Aminen mit den PG-Analogen hergestellt.In the manner described in Examples 17 to 19 salts of metals or organic amines were made with the PG analogs.
Beispiel 20 Einschlußverbindung von 16(R)-Methyl-PGE2 mit Cyclodextrin 495 mg ß-Cyclodextrin wurden in 11,1 ml Wasser unter Example 20 Inclusion Compound of 16 (R) -Methyl-PGE2 with Cyclodextrin 495 mg of β-cyclodextrin were added to 11.1 ml of water
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Erhitzen gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 31,32 mg 16(R)-Methyl-PGE2 in 0,6 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 45°0 erhitzt und dann allmählich auf Raumtemperatur gekühlt, wobei sich eine Fällung bildete. Das Gemisch wurde über Nacht bei O0C stehengelassen, worauf die Fällung abfiltriert, mit einer 50%igen wässrigen Ä'thanollösung gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde, wobei 159 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Dieses Produkt enthielt 12,1% 16(R)-Methyl-PGE2.Heating dissolved. The solution was added to a solution of 31.32 mg of 16 (R) -methyl-PGE 2 in 0.6 ml of ethanol. The mixture was heated to 45 ° 0 to dissolve and then gradually cooled to room temperature, whereupon a precipitate formed. The mixture was left to stand overnight at 0 ° C., whereupon the precipitate was filtered off, washed with a 50% strength aqueous ethanol solution and dried under reduced pressure, 159 mg of the desired product being obtained. This product contained 12.1% 16 (R) -methyl-PGE 2 .
Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden Einschlußverbindungen von PG-Analogen und ihren Derivaten mit Cyclodextrin hergestellt. Die pharmakologischen Wirkungen werden nachstehend beschrieben.Inclusion compounds were made in the manner described above made by PG analogs and their derivatives with cyclodextrin. The pharmacological effects are described below.
Die Prostaglandine sind bekannte Hormone, die in verschiedenen Geweben des Säugetierorganismus vorkommen und vom menschlichen Körper selbst abgeschieden werden. Sie wirken in kleinen Mengen auf die glatte Muskulatur, den Blutdruck, den Lipidstoffwechsel und die Agglomerierung der Blutplättchen. Die Prostaglandine sind wertvoll für klinische Anwendungen beispielsweise als blutdrucksenkende Mittel, Diuretika, Antithrombosemittel, Thromboseheilmittel für Magengeschwüre, Kontrazeptiva, geburtseinleitende Mittel und Heilmittel für Asthma.The prostaglandins are well-known hormones that occur in various tissues of the mammalian organism and from human body to be deposited by itself. They act in small amounts on the smooth muscles, the Blood pressure, lipid metabolism and agglomeration the platelets. The prostaglandins are valuable for clinical applications, for example, as antihypertensive agents, diuretics, antithrombotic agents, thrombotic drugs for stomach ulcers, contraceptives, labor inducers, and remedies for asthma.
Die hauptsächlichen Prostaglandine sind PGE-^, E2, F^ , F2 , A^ und A2. Wenn diese Prostaglandine jedoch als solche verwendet werden, haben sie den Nachteil, daß sie im lebenden Körper so schnell deaktiviert werden, daß sie ihre pharmakologische Wirkung während der für die Therapie erforderlichen Zeit nicht aufrechterhalten können. Dies ist bedingt durch zahlreiche pharmakologische Wirkungen, wobei in Fällen, in denen eine der Wirkungen festgestellt wird, die anderen Wirkungen zu Nebenwirkungen werden. Es wird angenommen, daß die Hauptursache für diese Deaktivierung darin liegt, daß die Hydroxylgruppe in der 15-Stellung des Prostaglandins durch die EinwirkungThe main prostaglandins are PGE- ^, E 2 , F ^, F 2 , A ^ and A 2 . However, when these prostaglandins are used as such, they have the disadvantage that they are deactivated so quickly in the living body that they cannot maintain their pharmacological effect for the time required for therapy. This is due to numerous pharmacological effects, and in cases where one of the effects is detected, the other effects become side effects. It is believed that the main cause of this deactivation is that the hydroxyl group in the 15-position of the prostaglandin is due to the action
209848/1229209848/1229
von Prostaglanxn-15-Hydroxy-dehydrogenase in der Lunge zu einer Oxogruppe verstoffwechselt wird. Im Hinblick hierauf wurden die analogen Prostaglandinverbindungen gemäß der Erfindung synthetisiert, um Prostaglandine mit langer Wirkungsdauer zu erhalten. Es wurde gefunden, daß diese analogen Prostaglandinverbindungen nicht nur die erwartete Wirkungsdauer, sondern überraschenderweise auch eine viel stärkere Wirkung als die allgemein bekannten Prostaglandine haben. Die einzelnen Ergebnisse biologischer Versuche werden nachstehend beschrieben.of prostaglanxn-15-hydroxy-dehydrogenase in the lungs is metabolized to an oxo group. With regard to then the analogous prostaglandin compounds were synthesized according to the invention to prostaglandins with a long duration of action. It has been found that these analogous prostaglandin compounds not only the expected duration of action, but surprisingly also a much stronger effect than the generally known Have prostaglandins. The individual results of biological tests are described below.
1) Blutdrucksenkende Wirkung1) Anti-hypertensive effect
Jede Verbindung wurde mit Allobarbital anästhesierten Hunden intravenös injiziert. Der Grad der Blutdrucksftnkung und die Wirkungsdauer wurden auf berußtem Papier mit einem Quecksilbermanometer in üblicher Weise aus der gemeinsamen Karotis registriert. Die Ergebnisse sind in !Tabelle 1 genannt. PGE1 und PGE2 haben eine Wirkung von 200. Die Wirkungsdauer ist in Minuten angegeben.Each compound was injected intravenously with allobarbital anesthetized dogs. The degree of blood pressure decrease and the duration of action were recorded on sooty paper with a mercury manometer in the usual way from the common carotid. The results are given in Table 1. PGE 1 and PGE 2 have an effect of 200. The duration of effect is given in minutes.
2098Λ8/12292098Λ8 / 1229
Fortsetzung Tabelle 1
VerbindungenTable 1 continued
links
Blutdrucksenkung, Lowering blood pressure,
mm Hg Wirkungsdauer, Minutenmm Hg duration of action, minutes
16(R)-Methy1-15-epi-PGAx
)16 (R) -Methy1-15-epi-PGA x
)
16(H)-Methyl-15-1 16 (H) -methyl-15- 1
16(R)-Methyl-PGA2 16 (R) -methyl PGA 2
16(H)-Methyl-15-epi-PGA2 16 (H) -methyl-15-epi-PGA 2
16(S)-Methyl-PGA2 16 (S) -methyl PGA 2
16(S)-Methyl-15-epi-PGA2 16 (S) -methyl-15-epi-PGA 2
17-Methyl-PGE2-A17-methyl-PGE 2 -A
17-Methyl-PGE2-B17-methyl-PGE 2 -B
17-Methyl-PGA1-A17-methyl-PGA 1 -A
17-Methyl-PGA1-B17-methyl-PGA 1 -B
17-Methyl-PGA2 17-methyl-PGA 2
17-Methyl-PGF^-A17-methyl-PGF ^ -A
15,16-Dimethyl-PGE]^15,16-dimethyl-PGE] ^
15,16-Dimethyl-PGE2 15,16-dimethyl-PGE 2
15,16-Dimethyl-PGA2 15,16-dimethyl PGA 2
16,16-Dimethyl-PGE1 16,16-dimethyl-PGE 1
16,16-Dimethyl-PGE2 16,16-dimethyl-PGE 2
16,16-Dimethy1-PGA1 16,16-dimethyl-PGA 1
16,16-Dimethyl-PGA2 16,16-dimethyl PGA 2
16-lthyl-PGE-L16-ethyl-PGE-L
16-Athyl-PGE2 16-ethyl PGE 2
16-Äthyl-PGA1 16-ethyl PGA 1
16-Äthyl-PGA2 16-ethyl PGA 2
14-Methyl-dihydro-PGE,,14-methyl-dihydro-PGE ,,
15-Methyl-PGE^decyläther15-methyl-PGE ^ decyl ether
16-Methyl-PGE2-B-9-carboäthoxynonylester 5016-methyl-PGE 2 -B-9-carboethoxynonyl ester 50
16-Methyl-PGE2-B-alkohol 120 16(R)-Methyl-dihydro-PGEl 3OOO 16(R)-Methyl-dihydro-PGAl 140 16(R)-Methyl-PGE2-isobutylester 3880 16(R)-Methyl-PGE2-decylester 20 bis 4016-Methyl-PGE 2 -B-alcohol 120 16 (R) -Methyl-dihydro-PGE l 3OOO 16 (R) -Methyl-dihydro-PGA l 140 16 (R) -Methyl-PGE 2 -isobutyl ester 3880 16 (R ) -Methyl-PGE 2 -decyl ester 20 to 40
1800 381800 38
1080 701080 70
1800 100 2001800 100 200
500 100 200 160 400 200 60 120 10 40 5 bis 10 bis500 100 200 160 400 200 60 120 10 40 5 to 10 to
5 bis 40 15 20 155 to 40 15 20 15
1,5 231.5 23
13 1013 10
>30 12 18 18 20 > 30 12 18 18 20
5 >30 5 > 30
4949
5151
1717th
20 bis20 to
2098Λ8/12292098Λ8 / 1229
16 (S)-Methyl-PGE ^heptylester l6(S)-Methyl-PGE2-isobutylester l6(P)-Methyl-PGA2-decylester16 (S) -Methyl-PGE ^ heptyl ester 16 (S) -Methyl-PGE 2 -isobutyl ester 16 (P) -Methyl-PGA 2 -decyl ester
Wie Tabelle 1 zeigt, hat 16(R)-Me^yI-PGE1 etwa die 12fache, 16(R)-Methyl-PGA2 etwa die 9fache, 17-Me^1 etwa die 9fache, 16(R)-Me^yI-PGE1 etwa die 6fache, 16(R)-Methyl-PGA1 etwa die 5fache und 16(B)-Methyl-PGA2 etwa die 5fache Wirkung von PGE1. 15-Methy1-PGE2 hatte etwa die 18fache, 15-Me^yI-PGE1 etwa die 1Ofache, 16(R)-Methyl-PGA2 etwa die 8fache und 16(R)-Me^yI-PGE1, 16(S)-Me^yI-PGE1, 16(S)-Methyl-PGA2, 17-Methyl-PGA2, 16,16-Dimethyl-PGE2 und 16-Äthyl-PGE2 jeweils die 4~ bis 8fache Wirkungsdauer von PGE^. Ferner hatten von den Derivaten der analogen PG-Verbindungen gemäß der Erfindung 16(R)-Methyl-PGE2-^tw^UWeeS1t9efrache und 16(R)-Methyldihydro-PGE^^ etwa die 15fache Wirkung von PGE1, und der 16(R)-Methyl-PGE2-decylester hatte etwa die 20- bis 35fache Wirkungsdauer und der 16(R)-Methyl-PGA2-decylester etwa die 19faohe Wirkungsdauer von PGE^. Diese Ergebnisse sind überraschend.As Table 1 shows, 16 (R) -Me ^ yI-PGE 1 has about 12 times, 16 (R) -Methyl-PGA 2 about 9 times, 17-Me ^ 1 about 9 times, 16 (R) -Me ^ yI-PGE 1 about 6 times, 16 (R) -methyl-PGA 1 about 5 times and 16 (B) -methyl-PGA 2 about 5 times the effect of PGE 1 . 15-Methy1-PGE 2 had about 18 times, 15-Me ^ yI-PGE 1 about 10 times, 16 (R) -Methyl-PGA 2 about 8 times and 16 (R) -Me ^ yI-PGE 1 , 16 ( S) -Me ^ yI-PGE 1 , 16 (S) -Methyl-PGA 2 , 17-methyl-PGA 2 , 16,16-dimethyl-PGE 2 and 16-ethyl-PGE 2 each have 4 ~ to 8 times the duration of action PGE ^. Further, according had from the derivatives of PG analog compounds of the invention 16 (R) -methyl-PGE 2 - ^ tw ^ U We eS 1 9 t e r f ache and 16 (R) -Methyldihydro-PGE ^^ about 15 times The effect of PGE 1 and the 16 (R) -methyl-PGE 2 -decylester had about 20 to 35 times the duration of action and the 16 (R) -methyl-PGA 2 -decylester had about the same duration of action of PGE ^. These results are surprising.
2) Hemmung der Agglutination der Blutplättchen (in vitro) Nach der Methode von Born und Mitarbeitern (J.Physiol, 168, 178 (1963) wurde'die hemmende Wirkung der PG-Analogen auf die Blutplättchen-Agglutination festgestellt, die von ADP (6 Y/ml), das einem an Kaninchenblutplättchen reichen Plasma (PRP) zugesetzt wurde, bewirkt wurde. Die Agglutination der Blutplättchen wurde mit einem Aggrenometer (Evans Model E]Ui 169) gemessen» Die Ergebnisse wurden in Abhängigkeit von der Zeit registriert. Die Präventivverhältnisse wurden nach der folgenden Formel berechnet: 2) Inhibition of the agglutination of the blood platelets (in vitro) According to the method of Born and coworkers (J.Physiol, 168 , 178 (1963) the inhibitory effect of the PG analogs on the blood platelet agglutination was determined, that of ADP (6 Y / ml) added to a rabbit platelet rich plasma (PRP). The agglutination of the platelets was measured with an aggrenometer (Evans Model E] Ui 169) »The results were recorded as a function of time. The preventive ratios were calculated according to the following formula:
Präventiwerhältnis «Preventive Ratio "
Extinktion des verabreichten PG-inr» Extinktion der Blindprobe ιυυ " Extinktion, der Kontrollprobe -Extinction of the administered PG-inr » Extinction of the blank sample ιυυ " Extinction of the control sample -
Extinktion der BlindprobeAbsorbance of the blank
209848/1229209848/1229
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 genannt.The results are shown in Table 2 below.
Verbindungen Endkonzentration Präventiv- (Mol) verhältnis, % Compounds Final Concentration Preventive (Mol) Ratio, %
2,8 χ 10"794,82.8 10 " 7 94.8
y1 2,7 χ 10"5 68,4y 1 2.7 10 " 5 68.4
16(R)-Me^yI-PGE1 2,7 χ 1Ο"7 94,816 (R) -Me ^ yI-PGE 1 2.7 1Ο " 7 94.8
16(R)-Methyl-15-epi-PGEl 2,7 χ 10"6 72,616 (R) -Methyl-15-epi-PGE l 2.7 χ 10 " 6 72.6
16(S)-Me^yI-PGE1 2,7 x 10~8 83,416 (S) -Me ^ yI-PGE 1 2.7 x 10 ~ 8 83.4
16(S)-Methyl-15-6Pi-PGE1 2,7 x 10~7 63,116 (S) -methyl-15-6Pi-PGE 1 2.7 × 10 -7 63.1
2,7 x 10"5 47,12.7 x 10 " 5 47.1
y1 2,7 x 10"7 30,4y 1 2.7 x 10 " 7 30.4
15,16-Dimethyl-PGEj^ 2,7 χ 10"5 44,615,16-dimethyl-PGEj ^ 2.7 χ 10 " 5 44.6
16,16-Dimethyl-PGEj^ 2,7 χ 10~7 30,016,16-dimethyl-PGEj ^ 2.7 χ 10 ~ 7 30.0
16-Methy1-PGE2-B-BIkOhOl 2,7 χ 10~5 91,116-methy1-PGE 2 -B-BIkOhOl χ 2.7 10 -5 91.1
16(S) -Me thyl-PGE-, - n 16 (S) -Methyl-PGE-, - n
heptylester x 2,1 χ 10"0 76,1heptyl ester x 2.1 10 " 0 76.1
16(R)-Methyl-dihydro-PGEl 2,7 x 10~7 27,216 (R) -methyl-dihydro-PGE l 2.7 x 10 -7 27.2
16(R)-Methyl-dihydro-PGAl 2,7 x 10"4 11,616 (R) -Methyl-dihydro-PGA 1 2.7 x 10 " 4 11.6
Wie die Werte in Tabelle 2"zeigen, zeigten 16(S)-Methyl-PGE1 und 16(S)-Methyl-PGEl-decylester eine stärkere Wirkung als PGE1, während 16(R)-Me^yI-PGE1, 16(S)-Methylusw. ähnliche Wirkungen zeigten wieAs the values in Table 2 show, 16 (S) -Methyl-PGE 1 and 16 (S) -Methyl-PGE 1 -decyl ester showed a stronger effect than PGE 1 , while 16 (R) -Me ^ yI-PGE 1 , 16 (S) -methyl, etc. showed similar effects as
3) Hemmung; der Absonderung des Magensaftes3) inhibition; secretion of gastric juice
Die PG-Analogen wurden Ratten intramuskulär 30 Minuten nach dem Abbinden des Pylorus injiziert. In 6 Stunden nach dem Abbinden wurden die prozentuale Hemmung der Magensaftabsonderung und der p^-Wert des Magensaftes durch Vergleich mit den Kontrolltieren ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 genannt.The PG analogs were given to rats intramuscularly for 30 minutes injected after the pylorus has tied. In 6 hours after setting, the percent inhibition of Gastric juice secretion and the p ^ value of the gastric juice determined by comparison with the control animals. the Results are given in Table 3.
209848/1229209848/1229
Verbindungen Dosis Prozentuale ProzentualeCompounds Dose Percentages Percentages
Hemmung der Hemmung der Absonderung, Magensaft- % absonderung,Inhibition of inhibition of secretion, gastric juice % secretion,
isobutylester16 (S) -Methyl-PGEp-
isobutyl ester
isobutylester16 (R) -Methyl-PGEp-
isobutyl ester
decylester16 (S) -Methyl-PGE 2 -
decyl ester
decylester16 (R) -Metnyl-PGEp-
decyl ester
Wie die Werte in Tabelle 5 zeigen, haben alle analogen PGE2-Verbindungen eine viel stärkere Wirkung als PGE2. Beispielsweise haben 16(R)-Methyl-PGE2 und 16(R)-Methyl-PGE2-decylester die 100- bis 20Ofache Wirkung von PGE2.As the values in Table 5 show, all analogous PGE 2 compounds have a much stronger effect than PGE 2 . For example, 16 (R) -Methyl-PGE 2 and 16 (R) -Methyl-PGE 2 -decylester have 100 to 20O times the effect of PGE 2 .
4) Bronchodilatative Wirkung4) bronchodilator effects
Eine bestimmte Menge des PG-Analogen (12,5 Ύ/ml wässrige Lösung, die weniger als 0,2% des Detergens "Tween 80" enthielt) wurde während einer bestimmten Zeit auf Meerschweinchen gesprüht, die durch Zerstäuben von Histamin ausnahmslos von Asthma befallen wurden. Anschließend wurde eine Histaminlösung über die Meerschweinchen zerstäubt. Die Zahl der Tiere, bei denen kein Asthmaanfall auftrat, wurde ermittelt. Das Verhältnis dieser Tiere . zu der Gesamtzahl der Versuchstiere ist nachstehend in Tabelle 4 angegeben.A certain amount of the PG analog (12.5 Ύ / ml aqueous Solution containing less than 0.2% of the detergent "Tween 80") was used on guinea pigs for a certain period of time sprayed, which invariably became affected by asthma by atomizing histamine. Afterward a histamine solution was nebulized over the guinea pigs. The number of animals that did not have an asthma attack occurred was determined. The relationship of these animals. on the total number of test animals is given below in Table 4 given.
209848/1229209848/1229
Verbindungen Zahl der Tiere, bei denenConnections Number of animals in which
die Verbindung wirksam war/ Gesamtzahl der Tiere the compound was effective / total number of animals
1 1/4 1 1/4
14-Methyl-PGE2 1/414-methyl-PGE 2 1/4
15-Methyl-PGEj^ 0/515-methyl-PGEj ^ 0/5
15-Methyl-PGE2 1/315-methyl-PGE 2 1/3
16(R)-Methyl-PGE1 5/716 (R) -methyl-PGE 1 5/7
16(S)-Me^yI-PGE1 6/716 (S) -Me ^ yI-PGE 1 6/7
16(R)-Methyl-PGE2 4/716 (R) -methyl-PGE 2 4/7
16(S)-Methyl-PGE2 4/716 (S) -methyl-PGE 2 4/7
16(S)-Methyl-15-epi-PGE2 0/316 (S) -Methyl-15-epi-PGE 2 0/3
17-Me^yI-PGE1 1/317-Me ^ yI-PGE 1 1/3
17-Methy1-PGE2-A 0/317-methyl-PGE 2 -A 0/3
17-Methy1-PGE2-B 0/317-methyl-PGE 2 -B 0/3
15,16-Dimethyl-PGE2 2/515,16-dimethyl-PGE 2 2/5
16,16-Dimethyl-PGEj^ 1/416,16-dimethyl-PGEj ^ 1/4
16,16-Dimethyl-PGE2 3/716,16-dimethyl-PGE 2 3/7
16-Äthyl-PGE2 4/716-ethyl-PGE 2 4/7
16-Methyl-PGE2-(B)-alkohol 7/716-methyl-PGE 2 - (B) -alcohol 7/7
16(S)-Methyl-PGE2-isobutylester 6/716 (S) -Methyl-PGE 2 -isobutyl ester 6/7
16(R)-Methyl-PGE2-isobutylester 4/716 (R) -Methyl-PGE 2 -isobutyl ester 4/7
16(S)-Methyl-PGE2-decylester 2/716 (S) -Methyl-PGE 2 -decyl ester 2/7
16(R)-Methyl-PGE2-decylester 1/516 (R) -Methyl-PGE 2 -decyl ester 1/5
16(S)-Metnyl-PGEl-heptylester 5/716 (S) -Metnyl-PGE 1 -heptyl ester 5/7
16(R)-Methyl-dihydro-PGEl 4/716 (R) -Methyl-dihydro-PGE l 4/7
Wie die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, hatten diese analogen PG-Verbindungen eine sehr starke Wirksamkeit und hemmten in hohem Maße die durch Histamin verursachte Kontraktion des isolierten Bronchialmuskels von Meerschweinchen. As the results in Table 4 show, these analogous PG compounds had very strong potency and highly inhibited the histamine-induced contraction of the isolated bronchial muscle from guinea pigs.
2098A8/1229ORfeiNALINSPECm) 2098A8 / 1229 ORfeiNALINSPECm)
5) Stimulierende Wirkung auf den Uterus In vivo; Ratten wurden am 20.Tag der Trächtigkeit mit Urethan anästhesiert und auf der Mittellinie aufgeschnitten. Ein Ballon wurde durch die Vagina in den Uterus eingeführt. 8 Silberlektroden wurden in den Uterus geschoben, wo sich der Ballon "befand. Der Innendruck und das Elektromyogramm des Uterus wurden durch einen Polygraphen registriert. Die Substanz wurde durch die Schwanzvene indiziert, Die Mindestmenge, die erforderlich war, um die Kontraktion des Uterus zu verursachen, wurde gemessen. Die Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen verglichen, die mit PGE2 oder PGE2a erhalten wurden. 5) stimulating effect on the uterus in vivo ; Rats were anesthetized with urethane on day 20 of gestation and cut open on the midline. A balloon was inserted into the uterus through the vagina. Eight silver electrodes were pushed into the uterus where the balloon was located. The internal pressure and electromyogram of the uterus were recorded by a polygraph. The substance was indexed through the caudal vein, the minimum amount required to cause the uterus to contract , was measured, and the results were compared with the results obtained with PGE 2 or PGE 2a .
In vitro; Der Uterus wurde von nicht-trächtigen Ratten isoliert, die sich nach dem Abstrichtest eindeutig im Diöstrus befanden. Die stimulierende Wirkung der Substanz wurde mit derjenigen von PGE, oder PGE^ nach der Magnus-Methode verglichen. Hierbei wurde eine Lösung mit niedrigem Gehalt an OaOl2 verwendet. Die Spontanbewegung des Uterus wurde auf rauchgeschwärztes Papier durch einen Hebel unter Durchleiten von Luft bei 30°0 registriert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 genannt. In vitro ; The uterus was isolated from non-pregnant rats which were clearly in diostrus after the swab test. The stimulating effect of the substance was compared with that of PGE, or PGE ^ according to the Magnus method. A solution with a low content of OaOl 2 was used here. The spontaneous movement of the uterus was registered on smoke-blackened paper by means of a lever while air was passed through at 30.degree. The results are given in Table 5.
Verbindungenlinks
Stimulierende Wirkung auf den Uterus Stimulating effect on the uterus
In vitro (nichtträchtige Tiere) In vitro (not pregnant animals)
In vivo Cträchtige Tiere) In vivo pregnant animals)
15-Methyl-PGi1^ 16(R)-Methyl-PGE2 16(S)-Methyl-PGE2 16(R) -Methyl-PGF^ 16(S) -Methy 1-PG 17-Methyl-PGFo -A15-methyl-PGi 1 ^ 16 (R) -methyl-PGE 2 16 (S) -methyl-PGE 2 16 (R) -methyl-PGF ^ 16 (S) -methy 1-PG 17-methyl-PGFo -A
1,2fache Wirkung von PGP2a 1.2-fold effect of PGP 2a
3,8fache Wirkung von PGE2 3.8-fold effect of PGE 2
4,4-fache Wirkung von PGE2 4.4-fold effect of PGE 2
7,6fache Wirkung von PGF2(X 7.6-fold effect of PGF 2 (X
2,8fache Wirkung von PGF2a 2.8-fold effect of PGF 2a
0,7fache Wirkung von PGF2a 0.7 times the effect of PGF 2a
1,1fache Wirkung 13,2fache Wirkung 16,5fache Wirkung 10,6fache Wirkung 10,6fache Wirkung 0,8fache Wirkung1.1 times the effect 13.2 times the effect 16.5 times the effect 10.6 times the effect 10.6 times the effect 0.8 times the effect
209848/122209848/122
Fortsetzung Tabelle VerbindungenContinuation of table connections
Stimulierende Wirkung auf den Uterus In vitro (nicht- In vivo (trächträchtige Tiere) ti ge Tiere) Stimulating effect on the uterus in vitro (non-in vivo ( pregnant animals) day animals)
17-Methyl-PGF2(x-B 15,16-Dimethyl-PGF 16,16-Dimethyl-PGFPr 16-lthyl-PGE2 17-methyl-PGF 2 (x -B 15,16-dimethyl-PGF 16,16-dimethyl-PGF Pr 16-ethyl-PGE 2
16(S)-Methyl-PGE2-isobutylester 16 (S) -Methyl-PGE 2 -isobutyl ester
16(R)-Methyl-PGE2-isobutylester 16 (R) -Methyl-PGE 2 -isobutyl ester
16(R)-Methyl-PGE2 isobutylester 16 (R) -Methyl-PGE 2 isobutyl ester
1fache Wirkung von P1-fold effect of P
0,3fache Wirkung von PGF0.3 times the effect of PGF
2,5fache Wirkung
von PGF2.5 times the effect
of PGF
2a2a
2,8fache Wirkung von PGE2 2.8 times the effect of PGE 2
1fache WirkungSingle effect
13fache Wirkung 5fache Wirkung13-fold effect 5-fold effect
5Jfache Wirkung von PGE2 5J effect of PGE 2
29,3fache Wirkung von PGE2 29.3 times the effect of PGE 2
16fache Wirkung von PGE2a 16-fold effect of PGE 2a
Wie die Tabelle 5 zeigt, hatte in vitro (im Reagenzglas) 16(R)-Methy1-PGE2 die 7,6fache Wirkung von PGE2, 16(S)-Methyl-PGF2a die 4,4-fache Wirkung von PGE2a und 16(R)-Methyl-PGE2 die 3,8faphe Wirkung von PGE2. Ferner hatten in vivo (im lebenden Körper) der 16(S)-Methyl-PGE2-isobutylester und der 16(S)-Methyl-PGE2-isobutylester etwa die JOfache Wirkung von PGE2 und 16(R)-Methyl-PGE2, 16(S)-Methyl-PGE2, 16(R)-Methyl-PGF2a, 16(S)-Methy 1-PGF201, 16,16-Dimethyl-PGF^ und der 16(R)-Methyl-PGF2 -isobutylester die 10- bis 16fache Wirkung der Vergleichsprobe·As Table 5 shows, in vitro (in the test tube) 16 (R) -Methyl-PGE 2 had the 7.6-fold effect of PGE 2 , 16 (S) -methyl-PGF 2a the 4.4-fold effect of PGE 2a and 16 (R) -Methyl-PGE 2 the 3.8faphe effect of PGE 2 . Furthermore, in vivo (in the living body) the 16 (S) -methyl-PGE 2 -isobutyl ester and the 16 (S) -methyl-PGE 2 -isobutyl ester had about the same effect as PGE 2 and 16 (R) -methyl-PGE 2 , 16 (S) -Methyl-PGE 2 , 16 (R) -Methyl-PGF 2a , 16 (S) -Methy 1-PGF 201 , 16,16-dimethyl-PGF ^ and the 16 (R) -Methyl- PGF 2 -isobutyl ester 10 to 16 times the effect of the comparison sample
6) Stimulierende Wirkung auf den Darm6) Stimulating effect on the intestines
Das aufsteigende Kolon wurde von einem männlichen Meerschweinchen isoliert, das durch einen Schlag auf den Kopf getötet worden war. Die Spontanbewegung des Darms wurde auf rauchgeschwärztes Papier durch einen Hebel unter Durchleiten von Luft bei 35°C registriert. Die stimulierende Wirkung der Substanz auf den Darm wurde mit derjenigen von PGE^ verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 genannt.The ascending colon was from a male guinea pig isolated who had been killed by a blow to the head. The spontaneous movement of the intestine was recorded on smoke-blackened paper by means of a lever while air was passed through at 35 ° C. the stimulating effect of the substance on the intestine was compared with that of PGE ^. The results are mentioned in table 6.
209848/1229209848/1229
3 1.6
3
15,16-Dimethyl-El
16,16-Dimethyl-E-L
16-lthyl-E;,16 (S) -Me ^ yI-E 1
15,16-dimethyl-E l
16,16-dimethyl EL
16-ethyl-E ;,
10
20
2010
10
20th
20th
Wie die Werte in Tabelle 6 zeigen, haben diese PG-Analogen eine sehr starke stimulierende Wirkung auf den Darm. Insbesondere hatten 16(S)-MeWIyI-PGE1, 15,16-Dimethyl-PGE1, lö^ö-Dimethyl-PGEj^ und 16-XtIIyI-PGE1 die 10- bis 2Ofache Wirkung vonAs the values in Table 6 show, these PG analogs have a very strong stimulatory effect on the intestine. In particular, 16 (S) -MeWIyI-PGE 1 , 15,16-dimethyl-PGE 1 , Lö ^ ö-Dimethyl-PGEj ^ and 16-XtIIyI-PGE 1 had 10 to 20 times the effect of
Die vorstehenden pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen PG-Analogen und ihrer Derivate zeigen, daß diese Verbindungen viel stärker wirksam sind als natürliche PG-Verbindungen und charakteristische Merkmale in ihrer pharmakologisehen Aktivität aufweisen.The above pharmacological properties of the PG analogs of the invention and their derivatives show that these compounds are much more potent than natural PG compounds and have characteristic features in their pharmacological activity.
Beispielsweise hat der 16(R)-Methyl-PGE2-decylester die 100- bis 20Ofache hemmende Wirkung auf die Magensaftabsonderung, aber nur 1/5 bis 1/10 der hypotensiven Wirkung von PGE2. Ferner hat 16-ItIIyI-PGE1 im Vergleich zu PGE^j die 12fache stimulierende Wirkung auf den Darm, aber nur die doppelte hypotensive Wirkung. Die vorstehenden Ergebnisse der pharmakologisehen Untersuchungen zeigen, daß diese PG-Analogen und ihre Derivate den natürlichen Prostaglandinen beispielsweise als blutdrucksenkende Mitte, Diuretika, prophylaktische und therapeutische Mittel für Thrombose, Heilmittel für Magengeschwüre, Asthma, als geburtseinleitende Mittel, Abortivmittel, Kontrazeptiva und Mittel zur postoperativen Paralyse des Darms überlegen sind. Als Einschlußverbindungen mit Cyclodextrin sind diese PG-Analogen und ihre Derivate so stabil, daß sie sehr einfach und leicht angewendet werdenFor example, the 16 (R) -Methyl-PGE 2 -decylester has 100 to 20O times the inhibitory effect on gastric juice secretion, but only 1/5 to 1/10 of the hypotensive effect of PGE 2 . In addition, 16-ItIIyI-PGE 1 has 12 times the stimulating effect on the intestine compared to PGE ^ j, but only twice the hypotensive effect. The above results of the pharmacological studies show that these PG analogs and their derivatives can be used as natural prostaglandins, for example, as antihypertensive agents, diuretics, prophylactic and therapeutic agents for thrombosis, remedies for gastric ulcer, asthma, as induction agents, abortion agents, contraceptives and agents for postoperative purposes Paralysis of the bowel are superior. As inclusion compounds with cyclodextrin, these PG analogs and their derivatives are so stable that they are very simple and easy to use
209848/1229209848/1229
können.can.
Die erfindungsgemäßen PG-Analogen und ihre Derivate können intravenös und intramuskulär injiziert oder oral verabreicht werden. Sie können als Wirkstoffe in Vaginaltabletten, Sublingualtabletten und Suppositorien verwendet werden.The PG analogs of the invention and their derivatives can be injected intravenously and intramuscularly or orally administered. They can be used as active ingredients in vaginal tablets, Sublingual tablets and suppositories can be used.
209848/1229209848/1229
Claims (1)
und R2 in den allgemeinen Formeln die folgenden Bedeutungen haben.14. The method according to claim 6 to 13, characterized in that compounds are used in which IL ·
and R2 in the general formulas have the following meanings.
. 3• CH,
. 3
und Hg in den allgemeinen Formeln die folgenden Bedeutungen haben:15 · The method according to claims 6 to 13 »characterized in that connections are used in which itj
and Hg in the general formulas have the following meanings:
2098Λ8/12292098Λ8 / 1229
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