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DE2215779A1 - Einfach ungesättigte einwertige Aminoalkohole - Google Patents

Einfach ungesättigte einwertige Aminoalkohole

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Publication number
DE2215779A1
DE2215779A1 DE19722215779 DE2215779A DE2215779A1 DE 2215779 A1 DE2215779 A1 DE 2215779A1 DE 19722215779 DE19722215779 DE 19722215779 DE 2215779 A DE2215779 A DE 2215779A DE 2215779 A1 DE2215779 A1 DE 2215779A1
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DE
Germany
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general formula
compound
alkyl
group
derivative
Prior art date
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Pending
Application number
DE19722215779
Other languages
English (en)
Inventor
Frederic P Somerville Sundeen Joseph E Trenton Reid Joyce A Highland Park NJ Hauck (V St A )
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of DE2215779A1 publication Critical patent/DE2215779A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

." Einfach ungesättigte einwertige Aminoalkohole " Priorität: 1. April 1971, V.St.A., Nr. 130 437
Die Erfindung betrifft einfach ungesättigte einwertige Aminoalkohole der allgemeinen Formel
X-Y
(D
in der R^ ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, Halogenniederer-alkyl-, Acyl-, Amid-, niederer Alkoxyalkylen- oder niederer Alkoxycarbonylrest ist, Rp ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, Acyloxy-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder ein monocyclischer heterocyclischer Rest mit 2 oder 3 Doppelbindungen ist, R^ ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl- oder Cycloalkylrest ist, X eine einfache Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen aliphatischen Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y die Gruppe
• 209844/1228
/R4 r
\ „ I R15 •ο oder R^ J
R5 6
ist, in der R^ und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Halogen-niedere-/monocyclische Cycloalkyl-,/
Alkyl-, Alkoxyalkyl-,/monocyclische Cycloalkyl-niedere-Alkyl-, niedere Alkanoyl-, Halogen-niedere-alkanoyl-, Hydroxy-niedere-Alkyl-, monocyclische Aryl-, monocyclische Aryloyl-, monocyclische Aryl-nieder-alkyl-, monocyclische heterocyclische, monocyclische heterocyclische Alkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder N,N-Dialkylsulfamoylreste sind, R1^ und R'c gleich oder verschieden sind und die gleichen Bedeutungen wie R^ und R5 besitzen sowie die Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolingruppe sein können und Rg ein V/asserstoffatom, ein niederer Alkyl-, Arylalkyl- oder niederer Alkoxyrest ist, wobei die Reste
oder
auch Teil eines heterocyclischen Restes sein können und η die
sowie
Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,./stereoisomere, Säureadditionssal^e, quaternäre Salze und N-Oxide dieser Verbindungen.
Beispiele für den Rest X sind die Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, Butylen- oder die Dimethyläthylengruppe. Weiterhin kann X einen in den Beispielen genannten niederen Alkylrest bedeuten.
R1 und/oder R^ und R,- können einen Acylrest einer Carbonsäure mit
209844/1228
weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wie niedere Alkansäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Trimethylessig- oder Capronsäure, niedere Alkensäuren, z.B. Acryl-, Methacryl-, Croton-, 3-Buten- oder ß-Methylcrofonsäute, ferner monocyclische Arylcarbonsäuren, z.B. Benzoe- oder Toluylsäure, weiterhin monocyclische Aryl-niedere-alkansäuren, z.B. Phe nylessig-, ß-Phenylpropion-, a-Phenylbutter- oder 5-(p-Methylphenyl)-pentansäure, ferner Cycloalkylcarbonsäuren, z.B. Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancarbonsäure oder Cyclohexancarbonsäure, weiter Cycloalkencarbonsäuren, z.B. 2-Cyclobutencarborisäure oder 3-Cyclopentencarbonsäure, sowie Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-niedere-alkansäuren, z.B. Cyclohexanessig-, ct-Cyclopentanbutter-, 2-Cyclopentenessig- oder 3-(3-Cyclohexen·)-pentensäure.
Die Alkansäuren können durch Halogenatome substituiert sein wie bei der Trifluoressigsäure. Andere verwendbare Acylreste sind ferner die Reste der Angelika-, Veratrum-, Vanillin-, erythro-2-Hydroxy-2-methyl-3-acetoxybutter-, (1)-2-Methylbutter-, (d)-2-Hydroxy-2-methylbutter-, (d)-threo-2,3-Dihydroxy-2-methylbutter oder ,der (1 )-erythro'-2,3-r>ihydroxy-2-methy!buttersäure.
Der hierin verwendete Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iscpropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl- oder die 2,2,4-Trimethylpentylgruppe.
2098U/1228
Mit dem Ausdruck "Halogen-niedere-Alkylreste" werden Alkylreste. umfaßt, die durch Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatome substituiert sind. Die Trifluormethylgruppe ist der bevorzugte Halogenniedere-Alkylrest.
Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" umfaßt geradkettige und verzweigte Reste, die den an ein Sauerstoffatom gebundenen vorgenannten niederen Alkylresten entsprechen.
Der hierin verwendete Ausdruck "monocyclische Arylreste" umfaßt monocyclische carbocyclische Arylreste, z.B. Phenyl- und substituierte Phenylreste, . wie niedere Alkylphenylreste, z.B. die o-, m- oder p-Tolyl-, Äthylphenyl- oder Butylphenylgruppe, Di-(niedere alkyl)-phenylreste, z.B. die 2,4-Dimethylphenyl- oder 3,5-Diäthylphenylgruppe, Halogenphenylreste, z.B. die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl- oder Fluorphenylgruppe, ferner die o-, m- oder p-Nitrophenylgruppe, weiterhin Dinitrophenylreste, z.B. die 3,5-Dinitrophenyl- oder 2,6-Dinitrophenylgruppe, Trinitrophenylreste, wie z.B. die Picrylgruppe, sowie Alkoxyphenylreste.
Der Ausdruck "monocyclische Aryloylreste" umfaßt die vorgenannten Arylreste, die an eine Carbonylgruppe gebunden sind.
Unter den Ausdrücken "monocyclische Cycloalkylreste" und "monocyclische Cycloalkenylreste" werden cyclische Reste mit 3 bis 6 Ringgliedern verstanden, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclobutenyl- oder die Cyclohexenylgruppe.
Wie vorstehend ausgeführt, können die Reste
20984 4/1228
oder C
einen heterocyclischen Rest bilden. Die Symbole R^ und R,- und R', und R'r können zusammen Kohlenstoffatome (mit Wasserstoffatomen) und Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome bedeuten, die mit dem Stickstoff- oder Kohlenstoffatom in vorgenannten Resten einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus· bilden, der höchstens ein weiteres Heteroatom neben dem bereits in dem Rest enthaltenden Stickstoffatom und weniger als 21 Atome in dem Rest (ausschließlich Wasserstoffatome) enthält. Die heterocyclischen Reste können 1 bis 3 Substituenten haben. Beispiele derartiger Substituenten sind niedere Alkoxy- oder niedere Alkylreste, wie sie bereits definiert sind, Trihalogenmethoxyreste, wie die Trifluormethoxygruppe, Trihalogenmethylmercaptoreste, wie die Trifluormethylmercaptogruppe, Ν,Ν-Dialkylsulfamoylreste, wie die Ν,Ν-Dimethylsulfamoylgruppe, niedere Alkanoylreste, wie sie bereits definiert'sind, wie die Acetyl- oder Propionylgruppe, die Hydroxygruppe, Hydroxy-niedere-Alkylreste, wie die Hydroxymethyl- oder die 2-Hydroxyäthylgruppe, Hydroxy-niedere-alkoxy-niedere-Alkylreste, wie- die 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthylgruppe, Alkanoyloxyreste mit einem bereits vorstehend definierten Alkanoylrest, Alkanoyloxy-niedere-Alkylreste mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen in dem Alkanoylrest, wie die 2-Heptanoyloxyäthylgruppe, Carbo-niedere-Alkoxyreste, wie die Carboxymethoxy-, Carboäthoxy- oder die Carbopropoxygruppe, sowie 2-(Alkanoyloxy-niedere-alkoxy)-niedere-Alkylreste mit bis zu etwa 14 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, wie die 2-(Decanoyloxyäthoxy)-äthylgruppe.
'209844/1228
Beispiele von heterocyclischen Resten, die durch die Reste und Rr
R· --C- oder
dargestellt werden, sind die Piperidinogruppe, (niedere Alkyl)-piperidinoreste, z.B. die 2-, 3- oder 4-(niederen Alkyl)-piperidinoreste oder der 4-(N-niedere-Alkyl)-piperidinorest, wie die 2-(Äthyl)-piperidino- oder die 4-(N-Isopropyl)-piperidinogruppe, Di-(niedere alkyl)-piperidinoreste, z.B. die 2,4-, 2,5- oder die 3,5-Di-(niedere alkyl)-piperidinoreste, wie die 2,4-Dimethylpiperidino oder die 2,5-Di-tert.-butylpiperidinogruppe,(niedere Alkoxy)-piperidinoreste, z.B. die 2-Methoxypiperidino- oder die 3-Methoxypiperidinogruppe, Hydroxypiperidinoreste, z.B. die 3-Hydroxy- oder 4-Hydroxypiperidinogruppe, Aminomethylpiperidinoreste, z.B. die 4-Aminomethylpiperidinogruppe, die Pyrrolidinogruppe, (niedere Alkyl)-pyrrolidinoreste, z.B. die 3-Methyl-pyrrolidinogruppe, Di-(niederealkyl)-pyrrolidinoreste, z.B. die 3>4-Dimethylpyrrolidinogruppe, (niedere Alkoxy)-pyrrolidinoreste, z.B. die 2-Methoxy-pyrrolidinogruppe, die Morpholinogruppe.(niedere Alkyl)-morpholinoreste, z.B. die 3-Methylmorpholinogruppe, Di-(niedere alkyl)-morpholinoreste, z.B. die 3,5-Dimethylraorpholinogruppe,(niedere Alkoxy)-morpholinoreste, z.B. die 2-Methoxy-morpholinogruppe, die Thiaraorpholinogruppe, (niedere Alkyl)-thiamorpholinoreste, z.B. die 3-Methylthiamorpholinogruppe, Di-(niedere alkyl)-thiamorpholinoreste, z.B. die 3,5-Dimethylthiamorpholinogruppe, (niedere Alkoxy)-thiamorpholinoreste, z.B. die 3-Methoxythiamorpholinogruppe, die Piperazinogruppe, (niedere Alkyl)-piperazinoreste,
209844/1228
z.B. die N -Methylpiperazinogruppe, Di-(niedere alkyl)-piperazinoreste, z.B. die 2,5-Dimethylpiperazino- oder die 2,6-Dimethylpiperazinogruppe, (niedere Alkoxy)-piperazinoreste, z.B. die 2-Methoxypiperazinogruppe,(Hydroxy-niedere alkyl)-piperazinoreste, z.B. die N -(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, (Alkanoyloxy-niedere alkyl)-piperazinoreste, in denen der Alkanoyloxyrest bis zu 14 Kohlenstoffatomen aufweist, z.B. die N -(2-Heptanoyloxyäthyl)-piperazino- oder die N -(2-Dodecanoyloxyäthyl)-piperazinogruppe, (Hydroxy-nieder alkoxy-nieder alkyl)-pipera- zinoreste, z.B. die (Hydroxy-methoxy-methyl)-piperazinogruppe, (Carbo-niedere alkoxy)-piperazinoreste, z.B. die N -(Carbomethoxy-, Carboäthoxy- oder CarbopropoxyJ-piperazinogruppe, die .Homopiperazinogruppe, ferner N -(Hydroxy-niedere alkyl)-homopiperazinoreste, z,B. die N -(2-Hydroxyäthyl)-homopiperazinogruppe, die Piperidylgruppe, (niedere Alkyl)-piperidylreste, z.B. die 1-, 2-, 3- oder 4-(niedere Alkyl)-piperidylreste, wie die 1-N-Methylpiperidyl- oder die 3-Ä'thylpiperidylgruppe, Di-(niedere alkyl)-piperidylreste, z.B. die 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di-(niedere alkyl)-piperidylreste,in denen der niedere Alkylrest die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe ist, (niedere Alkoxy)-piperidylreste, z.B. die 3-Methoxypiperidyl- oder die 2-Äthoxypiperidylgruppe, Hydroxypiperidylreste, z.B. die 3-Hydroxy- oder die 4-Hydroxypiperidylgruppe, Aminoalkylpiperidylreste, z.B. die 4-Aminoäthylpiperidylgruppe, die Pyrrolidylgruppe, (niedere Alkyl)-pyrrolidylreste, z.B. die 1-N-Methylpyrrolidylgruppe, Di-(niedere alkyl)-pyrrolidylreste,■ z.B. die 2,3-Dimethylpyrrolidylgruppe, (niedere Alkoxy)-pyrrolidylreste, z.B. die 4-N-Methoxypyrrolidylgruppe , die Morpholinylgruppe, (niedere Alkyl)-morpholinylreste, z.B. die
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3-Methylmorpholinylgruppe, Di-(niedere alkyl )~morpholinylrest.e, z.B. die 3-Methyl-4-N-äthylmorpholinylgruppe, (niedere Alkoxy)-morpholinylreste, z.B. die 2-Äthoxymorpholinylgruppe, die Thiamorpholinylgruppe, (niedere Alkyl)-thiamorpholinylreste, z.B. die 3-Äthylthiamorpholinylgruppe,' Di-(niedere alkyl)-thiamorpholinylreste, z.B. die 3-Methyl-4-N_äthylthiamorpholinylgruppe, (niedere Alkoxy)-thiamorpholinylreste, z.B. die 3-Methoxythiamorpholinylgruppe, die Piperazinylgruppe sowie die durch Alkyl-, Dialkyl-, Alkoxy- oder Hydroxy-niedere-Alkylreste substituierten Piperazinylreste. .
Die N-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Rest darstellt,
können/
/ . durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit einer Persäure, wie m-Chlorperoxybenzoesäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, gebildet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden durch Umsetzen mit zahlreichen anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze. Die Bildung derartiger Salze ist eine häufig geübte Maßnahme zur Abtrennung der Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch, in dem sie hergestellt werden, oder aus dem Lösungsmittel, mit dem sie im Hinblick auf ihre Unlöslichkeit in zahlreichen Flüssigkeiten extrahiert worden sind. Demzufolge kann die Verbindung in Form "eines löslichen Salzes ausgefällt und durch übliche Maßnahmen in die freie Base oder gegebenenfalls in ein anderes lösliches oder unlösliches Salz überführt werden.
209844/1228
Beispiele von Salzen sind die Hydrohalogenide, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydrojodid, insbesondere die beiden zuerstgenannten, ferner andere Mineralsäuresalze, wie das Phosphat, Sulfat oder Nitrat, ferner organische Säuresalze, wie das Oxalat, Tartrat, Malat, Maleat, Citrat, Paraoat, Fumarat, Kampfersulfonat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Salicylat, Benzoat, Ascorbat oder Mandelat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch quaternäre Ammoniumsalze mit niederen Alkylhalogeniden bilden, z.B. mit Methylbromid, Ä't.byl bromid oder Propyljodid, ferner mit Benzylhalogeniden, wie Benzylchlorid, weiterhin mit Di-(niederen alkyl)-sulfaten, wie Dimethylsulfat. Um die quaternären. Ammoniumsalze zu bilden, werden die zuerst gebildeten freien Basen mit mindestens einem Äquivalent des gewünschten Alkylierungsmittels umgesetzt.
Die allgemeine Formel I umfaßt alle stereoisomeren Verbindungen und deren Gemische. Demzufolge umfaßt die Formel I Verbindungen der Struktur
(II)
in der R^O und -X-Y in der trans-Konfiguration vorliegen, und der Struktur
■ (in)
209844/1228
in der R10 und -X-Y in der cis-Konfiguration vorliegen.
Bei jeder dieser Formeln wird vorausgesetzt, daß die Wellenlinie vor X-Y anzeigt, daß die Reste X-Y ab- oder aufwärts gerichtet sein können.
Beispiele von einfach ungesättigten einwertigen Aminoalkoholen gemäß der allgemeinen Formel I sind die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
1.
2.
3.
4.
209844/1226
(CH2) 3-N(CH3)
Γ~\
HO
C3H7 O3H7
HO
9.
HO
209844/1228
10.
HO
NH,
11.
CH-CO 3H O
12
C,HCO 6 5 κ
13
C4H9C
14.
15.
C5H11CO O
209844/1228
(CH ) -N N-CH0CH0OH
\ / 2 2
CH,
CH3O
CH, CH2-N (CH3 )2
ClC2H4O
C3H7
BrC3H6O
.CH.
CH,
NH,
XN-C-0 y Ii
CH3 0
20B844/1228
21.
C2H5
N 0
v_y
22.
CoHe0-C0.
25
.0H
23.
C„HQ0-C0 4 9 ι.
CH,
(CH2)
24.
.CHCO
Il CH3
25,
NH,
26,
HO
20984471228
215779
28.
HO
29,
30.
N-CH
31.
C2H5°
CH,
N (CH3)
C2H5
32, ,or\^\x^\ (CH0) on
.2'2
2098A4/1228
CH3CO
<CH2>2\__/
34.
QC
9O
(CH2) 3-
C2H5
35.
ClC2H4O.
(CH2)
36.
BrC-H.O
' J D
ΓΛ
37.
CH3
N-CO
C5H11
20984^/1228
~ 17 -
C2H5O-C-0
(CH2)
C2H5
CH3OC2H4O
CoH
2"5 yCH3
<CH2)2-NvJ
CH.
40.
CH
CH
CO CH-
CH,
41.
HO
NH,
42
C,2H5
HO OD-
209844/12
43.
C2H5O
■ο
44. (CH0)ON(C5H,-)
-HcC 6 5II 0
BrC2H4O
46,
C0H 2
NCO
ΑΠ
1A V1,
20984471228
48.
C3H7
(CH2) 2N (C3H7
49
»XXJ
NH,
50.
51.
C5H11°
CH,
(CH2) 5N NH
CH.
52.
2H5
CH., CO 3
209844/1228
53.
54,
ClC2H4
55.
56,
57
58.
2098AA/ 1 228
Jede der vorstehend aufgeführten Strukturen stellt jeweils ein mögliches Isomeres, wie es vorstehend ausgeführt worden ist, oder ein Gemisch derartiger Isomeren dar.
Die erfindungsgernäßen Verbindungen sind wertvoll als analgetische Muskelrelaxantien bei Säugetierarten, z.B. bei'Ratten und Hunden. Außerdem können die erfindungsgernäßen Verbindungen als Antibiotika eingesetzt v/erden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säuresalze können nach der üblichen pharmazeutischen Praxis zu oral oder parenteral zu verabreichenden Dosierungsformen verarbeitet werden, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren, injizierbaren Lösungen oder Pulvern, zur Verabfolgung von etwa 100 bis 400 mg, vorzugsweise 125 bis 175 mg täglich in zwei bis vier Einzeldosierungen.
Weiterhin, sind,die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvoll als Weichmachungsmittel für Wasser.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in denen -Y- ein Amin darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Dien der allgemeinen Formel
(IV)
gebildet wird, daß dieses Dien IV mit einem Hydroborierungsmittel, wie Diboran oder substituierten Boranen, in Gegenwart eines geeigneten nicht-protonischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan oder Diäthyläther, unter Anwendung eines molaren Verhältnisses von Dien IV: Hydroborierungsmittel von
209844/1223
etwa 1 : 1 bis etwa 0,9 : 1, bei Temperaturen von etwa O bis etwa 250C umgesetzt wird, daß nach dem Entfernen des Lösungsmittels der Rückstand mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxid oder -alkoholat, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Natriumbutylat, umgesetzt wird, während das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von mindestens Siedetemperatur gehalten wird, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen Formel
R.
bildet, in der Y eine tertiäre Aminogruppe ist.
Die Verbindung V kann in den entsprechenden Monoester, in dem R1 ein Acylrest ist, durch Lösung des einwertigen Alkohols V in einer organischen Base, wie Pyridin, und Behandeln der Lösung mit einem Acylierungsmittel, wie einer Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, deren Säureanhydrid oder entsprechenden Acylhalogenid und gegebenenfalls einem Katalysator, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0 Ms etwa 300C überführt werden, wobei das Acylierungsmittel in einem molaren Verhältnis zu dem einwertigen Alkohol von etwa 1 : 1 bis etwa 4 : 1 angewendet wird.
Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I vorgesehen, bei denen Y eine sekundäre Aminogruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Dien der allgemeinen Formel
209844/1228
(VI)
gebildet wird, in der Rß ein niederer Alkyl-, monocyclischer Aryl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder ein Dialkylaininoalkylrest ist/ daß das erhaltene Dienamin VI mit einer leicht abspaltbaren Gruppe, wie Dibenzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, durch Umsetzen des Dienamins VI mit "beispielsweise einem Halogenid, z.B. Benzylchlorid, geschützt wird, daß das geschützte Dienamin mit einem Hydroborierungsmittel, wie Diboran oder einem substituierten Boran, in Gegenwart eines geeigneten, nicht protonischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan oder Diäthyläther, unter Anwendung eines'molaren Verhältnisses des geschützten Diens : Hydroborierungsmittel von etwa 1 : 1 bis etwa 0,9 : 1 bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30°C unter Bildung des entsprechenden einwertigen Alkohols umgesetzt wird und daß danach die Schutzgruppe z.B. durch Debenzylierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf Strontiumcarbonat oder Kohle, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VII)
Tl
entfernt wird.
Weiterhin ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I vorgesehen, in denen Y eine primäre Aminogruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein
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Dien der allgemeinen Formeln
oder
(VIII)
(IX)
gebildet wird, daß das Dien mit einem Hydroborierungsmittel, wie Diboran oder einem substituierten Boran, in Gegenwart eines geeigneten, nicht protonischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder einem der vorgenannten Lösungsmittel, unter Anwendung eines molaren Verhältnisses von Dien : Hydroborierungsmittel .... von etwa 1 : 1 bis etwa 0,9 : 1, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30°C unter Bildung des entsprechenden einwertigen Alkohols umgesetzt wird, daß der einwertige Alkohol durch Lösen in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, und einer Säure, wie Oxalsäure-dihydrat oder Ameisensäure, unter Bildung des entsprechenden Aldehyds oder Ketons der allgemeinen Formeln
:-B=o
oder
2'n
(X)
(XI)
hydrolysiert wird, daß die Verbindungen X oder XI durch Auflösen in einer Base, wie Pyridin, in die entsprechenden Oxime überführt werden, daß die erhaltenen Verbindungen mit Hydroxylamin oder dessen Hydrohalogenid umgesetzt werden, daß danach die Oxime in einem nicht protonischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem der vorgenannten Lösungsmittel, gelöst und mit einem Reduktionc-
2098A4/1228
mittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen komplexen Metallhydrid in Äther behandelt werden, oder daß gegebenenfalls die Oxime katalytisch an einem Edelmetallkatalysator, wie Palladium, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formeln
oder
(XII) (XIIA)
reduziert werden.
Weiterhin können dii erfindungsgemäßen primären, sekundären oder tertiären Amine aus Verbindungen der allgemeinen Formel
(XIII)
das heißt, Methoxyindanonen, Tetraionen oder Benzosuberanen, hergestellt werden, in denen die Methoxygruppe an eines der nicht an den alicyclischen Ring gebundenen Kohlenstoffatome gebunden ist, wie nachstehend näher ausgeführt wird.
Werden primäre Amine gewünscht, das heißt ohne die Seitenkette X, wird die Verbindung XIII mit Hydroxylamin oder dessen Hydrohalogenid, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung des entsprechenden Oxims umgesetzt, das in Gegenwart eines Alkalimetallreduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung des entsprechenden Amins der allgemeinen Formel
209844/1228
NH,
(XIV)
umgesetzt wird, daß als Ausgangsverbindung wie nachstehend angegeben, verwendet wird.
Wenn sekundäre oder tertiäre Amine ohne Seitenkette X gewünscht werden, dann wird die Verbindung XIII mit einem Amin unter Bildung des entsprechenden Enamins oder Imins umgesetzt, das mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, unter Bildung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
(XV)
umgesetzt wird.
Wenn Amine mit Seitenketten gewünscht werden, wird die Verbindung XIII mit einem Ylid (gemäß Wittig) umgesetzt. Man erhält Seitenkettennitrile der allgemeinen Formel
X-CN
(XVI)
die zu primären Aminen XVII
X-NH,
(XVII)
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reduziert werden, z.B. durch Umsetzen mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid. Die Verbindung XVII kann dann in bekannter Weise unter Bildung eines entsprechenden sekundären oder tertiären Amins der allgemeinen Formel
1S
(XVIII) η
substituiert v/erden.
Zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Ausgangs verbindung, nämlich die Verbindungen XIV, XV, XVII oder XVIII, z. B. mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Protonenquelle, wie einem niederen Alkanol. unter Bildung des entsprechenden Dihydroderivats reduziert, das in Gegenwart eines milden Säurekatalysators, wie Oxalsäure, hydrolysiert wird. Man erhält das entsprechende nicht-konjugierte Dion der allgemeinen Formel
(XIX)
das z.B. mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, zu dem entsprechenden erfindungsgemäßen ungesättigten Alkohol
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reduziert wird.
Nach einem weiteren Verfahren können primäre, sekundäre oder tertiäre Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I aus phenolischen Aminoverbindungen der allgemeinen Formel
R.
X-Y
(XXI)
hergestellt werden. Hierzu wird z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI mit überschüssigem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Protonenquelle, wie einem niederen Alkanol, reduziert.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß ein vicinales trans-4,5-Dihydroxy-cyclohexen-Derivat der allgemeinen Formel
X-Y
(XXII)
gebildet wird, daß die Verbindung XXII mit p-Toluolsulfonylchlorid oder Mesylchlorid, in einem molaren Verhältnis von XXII : Chlorid von etwa 1 : 1 bis etwa 1,1 : 1, vorzugsweise etwa 1 : 1, in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R,
(XXIIa)
2'η
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behandelt wird, in der Q die Tosyl- oder Mesitylgruppe ist, und daß die Verbindung XXIIa mit einer starken Base, wie Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol, unter Bildung eines Epoxids der allgemeinen Formel
X"Y (XXIIb)
behandelt wird und daß das Epoxid z.B. mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert v/ird.
Das Epoxid XXIIb kann mit einer Grignardverbindung oder einer Lithiumverbindung, wie Phenyllithium oder deren Derivate, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXIIc)
umgesetzt v/erden, in der Rp ein Alkyl- oder Arylrest ist.
Wenn tertiäre Amine gewünscht werden, können Verbindungen der allgemeinen Formel
(XXIII)
C1Vn
mit Salpetersäure unter Bildung eines Nitroderivats der allgemeinen Formel
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(XXIIIa)
umgesetzt v/erden, die dann z.B. durch Anwendung von Zinn(II)-chlorid oder anderen Reduktionsmitteln, zu dem entsprechenden Aminoderivat
(XXIIIb)
reduziert wird. Das Aminoderivat wird diazotiert, z.B. durch Umsetzen mit Schwefelsäure und Natriumnitrit unter Bildung des einwertigen Alkohols XXI .
(XXI)
Der einwertige Alkohol kann dann z.B. mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, wie es vorstehend beschrieben ist, unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen reduziert werden.
Erfindungsgemäße tertiäre Amine können auch durch Umsetzen der Verbindung XXIII mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylhalogenid oder einem Säureanhydrid, in Gegenwart von Aluminiumchlorid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXIV)
gebildet v/erden. Die Verbindung XXIV wird in das entsprechende Oxim, z.B. durch Umsetzen mit Hydroxylamin, überführt, das die
"2098 44/1228
allgemeine Formel
alkyl
•X-Y-
(XXIVa)
"besitzt, das dann mit Polyphosphorsäure oder einem anderen geeigneten Säurekatalysator unter Bildung eines Aminoderivats __ der allgemeinen Formel
/CA
alkyl %
X-Y
(XXIVb)
umgesetzt wird, die danach in einer alkoholischen Base.unter Bildung des entsprechenden Aminoderivats der allgemeinen Formel XXIIIb hydrolysiert wird.
Ein anderes Verfahren zur Bildung tertiärer Amine besteht_darin, daß ein Dien IV in einer Alkansäure mit etwa 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen mit dem Silbersalz der vorgenannten Säure und Jod unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXIVc)
Acyl O'
in der Y eine tertiäre Aminogruppe ist, unter Verwendung eines molaren Verhältnisses von IV : Silbersalz von etwa 0,9 : 1 bis etwa 1,1:1 und einem molaren Verhältnis von IV : J von etwa
0,9 : 1 bis etwa 1,1 : 1 umgesetzt wird, und die Verbindung XXIVc mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder V/asserstoff in Gegenwart eines Palladium- oder Platinkata-
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lysators unter Bildung des entsprechenden Monoesters der erfindungsgemäßen Verbindung reduziert wird, der dann mit einer alkoholischen Base unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I behandelt werden kann.
Die Äther der einwertigen Alkohole der allgemeinen Formel I, in denen R^ ein niederer Alkylrest ist, können durch Lösen des einwertigen Alkohols der allgemeinen Formel I in einem geeigneten nicht-protonischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Zugabe von mindestens einem Äquivalent eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, oder von Natriumamid zur Lösung, anschließender langsamer Zugabe unter Rühren von etwa 1 Äquivalent eines niederen Alkylhalogenids, wie Methyljodid, Methylbromid oder Äthyljodid, zur Lösung und Aufrechterhalten der Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 20 bis etwa 600C, vorzugsweise bei etwa 30 bis etwa 40°C, zur Bildung des Äthers des einwertigen Alkohols hergestellt werden. Danach kann Äthanol und/oder Wasser zur Zersetzung der überschüssigen Base zugegeben werden, und der Äther des einwertigen Alkoholes kann durch Abtrennen des organischen Lösungsmittels gewonnen werden.
Die einwertigen Alkohole der allgemeinen Formel I, in denen R^ ein Halogen-niederer Alkylrest ist, können wie im vorstehen-"den Absatz beschrieben gebildet werden, jedoch mit der Ausnahme, daß anstelle des Alkylhalogenids ein Alkylenhalogenhalogenid (oder Dihalogenalkan), wie Trimethylenchlorbromid oder Pentamethylenfluorjodid, verwendet wird.
Einwertige Alkohole der allgemeinen Formel I, in denen R^ ein
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niederer Alkoxycarbonylrest ist, können wie im vorletzten Absatz beschrieben, hergestellt werden, jedoch mit der Ausnahme, daß anstelle des Alkylhalogenids ein Dialkylcarbamoylhalogenid., wie Dimethylcarbamoylchlorid oder Diäthylcarbämoylbromid, oder ein substituiertes Isocyanat, wie ein Alkyl- oder Arylisocyanat verwendet wird.
Einwertige Alkohole der allgemeinen Formel I, in denen R^ ein niederer Alkoxyalkylenrest ist, wobei der Alkylenrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, können wie bei der Ätherherstellung beschrieben, gebildet werden, jedoch mit der Ausnahme, daß anstelle des Alkylhalogenids ein Alkoxy-alkylenhalogenid, wie Äthoxypropylchlorid oder Äthoxyäthylbromid, verwendet wird.
Einwertige Alkohole der allgemeinen Formel I, in denen R^ ein Alkoxycarbonylrest ist, können wie bei der Ätherherstellung beschrieben, hergestellt werden, jedoch mit der Ausnahme, daß anstelle des Alkylhalogenids ein Alkylhalogenformiat, wie Methylchlorformiat oder Äthylchlorformiat, verwendet wird.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(XXIVd)
können durch Umsetzen eines nicht-konjugierten Ketons der all gemeinen Formel
(XIX)
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rait einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel
R2MgZ (XXIVe)
in der Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, in Gegenwart von Äther unter Anwendung eines molaren Verhältnisses von XXIVd : XXIVe vcn etwa 1 : 1 bis etwa 5 : 1 hergestellt werden.
Die Dien-AusgangsverMndung
R,
X-Y
(XXV)
2'n
kann mittels der Birch-Reduktion einer aromatischen Vorstufe der allgemeinen Formeln
X-Y
(XXVI)
hergestellt werden.
oder R
X-Y
2' η
(XXVII)
Eine aromatische Indenyl-Vorstufe der allgemeinen Formel
(XXVIII)
kann durch Umsetzen eines Indens der allgemeinen Formel
■—<CH
(XXIX)
in der X1 ein reaktionsfähiges Halogenatom oder ein anderer austauschfähiger Rest, wie die Tosylatgruppe ist und η eine
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Zahl von 1 bis 20 bedeutet, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
HN 4
^^^•R5 (XXX)
in der Ri und R(- die eingangs angegebenen Definitionen haben, in einem molaren Verhältnis von Inden : Amin von etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 10, vorzugsweise von etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 4, bei einer Temperatur von etwa 75 bis etwa 150 C, vorzugsweise von etwa 100 bis 12O°C, in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 150°C, wie Toluol oder Xylol, hergestellt werden.
Die aromatische Indenyl-Vorstufe der allgemeinen Formel XXVIII kann zu der entsprechenden Indanyl-Verbindung durch Reduktion unter Anwendung eines' Reduktionsmittels, z.B. Wasserstoff, in Gegenwart eines Reduktionskatalysators, z.B. Platinoxid, umgewandelt werden.
Die aromatischen Indenylverbindungen der allgemeinen Formel XXVIII können auch durch Umsetzen von Inden mit einem Aminoalkylenhalogenid der. allgemeinen Formel
in der X1, n, R^ und Rr die eingangs angegebenen Definitionen besitzen, in Gegenwart einer Base, wie einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Erdalkalimetallhydroxids, und Benzyltrimethylammoniumhalogenid in Methanol bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 75°C, vorzugsweise von etwa 45 bis etwa 55 C, hergestellt werden. Das Inden wird in einem molaren Ver
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hältnis zum Halogenid von etwa 1 : 1 bis etwa 10 : 1, vorzugsweise von etwa 2 : 1 bis etwa 4 : 1 angewendet. Die Base wird in einem molaren Verhältnis zum Halogenid von etwa 3 : 1 bis etwa 10 : 1, vorzugsweise von etwa 3 : 1 bis etwa 5:1, angewendet.
Indenylverbindungen der allgemeinen Formel
(XXXII)
können durch Umsetzen eines Indens der allgemeinen Formel
R2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
^ 4
. V\R, (XXXIII)
I 5
R7
in der M ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, ist, z.B.
RI5
(XXXJV) "
in der R^ irgendeine Bedeutung des Restes Rf r besitzt, und unter Anwendung eines molaren Verhältnisses von Inden zu Metallsalz von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 10, vorzugsweise von etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 4, in Gegenwart von flüssigem Ammoniak hergestellt werden. Die erhaltene Indenylverbindung kann zu der ent-
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sprechenden Indanyl-piperidinverbindung durch Umsetzen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators, wie Platinoxid, reduziert v/erden.
Indanylverbindungen der allgemeinen Formeln
oder
(XXXV) (XXXVI)
können durch Umsetzen eines 1-Indanons oder 2-Indanons mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
en:
(XXX)
in einem molaren Verhältnis von Indanon : Amin von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 4, vorzugsweise von etwa 1 : 1,1 .bis etwa 1 : 1,5» in Gegenwart eines aromatischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt unter etwa 1500C, wie Toluol oder Benzol, und p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 125°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur, durch Entfernen des Wassers, des Lösungsmittels und des überschüssigen Amins, durch Lösen des Rückstandes in einem alkoholischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unter etwa 1000C, wie Methanol, und Zugeben eines Alkalimetallborhydrids, einer organischen Säure, wie Essigsäure, zur Zerstörung des restlichen Borhydrids, und einer Base zur Bildung der 1- oder 2-Indanylverbindungen der allgemeinen Formeln XXXV und XXXVI hergestellt werden.
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Dihydronaphthalin-Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
(XXXVIl)
können durch Umsetzen von 1-Tetraion mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
/^R4
\R (XXX)
unter Anwendung eines molaren Verhältnises von Tetraion : Amin von 1 : 1,1 bis etwa 1 : 1,5 in einem aromatischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unter etwa 150°C in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 1Ao0C, vorzugsweise von etwa 110 bis etwa 1AO°C unter Bildung von Dihydronaphthalin hergestellt werden.
Das Dihydronaphthalin kann in die entsprechende Tetrahydronaphthalylverbindung durch Reduktion des Salzes der Dihydroverbindung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, überführt werden.
Die aromatische Vorstufe, das heißt die Verbindungen der allgemeinen Formeln XXVI und XXVII, werden einer Birch-Reduktion unter Bildung der Dien-Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XXV unterworfen. Die Birch-Reduktion wird durch Umsetzen der aromatischen Vorstufe mit Lithium in einem molaren Verhältnis von Lithium : aromatischer Vorstufe von etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 50, vorzugsweise von etwa 1 : 10 bis etwa 1 : 20, in
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Gegenwart von flüssigem Ammoniak, einer Protonenquelle, wie einem niederen Alkohol und Äthyläther durchgeführt, wie es dem Fachmann'bekannt ist.
Beispiele von'aromatischen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel ,_ s „,
(XXXVIII)
können aus der nachstehenden Tabelle A ersehen werden, in der n, nJ und X1 der vorstehenden Formel definiert werden.
Tabelle A
a) rf=l, X'«cl ' it=l
b) itl=2, x'siBr xif=l
c) n'=2, χ·«ΐ n=2
d) if=4, XI=p-CH,C,H/IS(X>O- n=l
ό D 4 Δ
e) γ?= 5, X1S=Cl · n=l
f) n=6j X'=Br n=2
g) n=7, x'=cl n=2 h) n=8j X'=I " n=l
Beispiele für Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
(XXXIX)
sind aus der Tabelle V ersichtlich, in der die Definitionen von R/ und R5 angegeben sind.
■ 209 844/1228
-40- 22Ί5779
Tabelle B
R H
a) ■ -NJSN-CH3
b) CH3- C2H5
c) H CK3
d) ρ H — CH
e) ^l H
f)
g) ^
i) ^
j) C2H5 C2H5
Beispiele für Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
X'-(CH ) ,N XL
sind aus der Tabelle C ersichtlich, in der die Bedeutungen von X1, nf und Rr und R,- angegeben sind.
Tabelle C X' n1 R4 ^5
a) Br 2 C3H5
b) Cl 2 CH3
.· c) Br 3 CH3-^Tn- <ä) I 4
e) Cl 5 HO-CH2CH2- HOCH2CH2-
f) I 10 0
20984W1228
Beispiele für Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
Hv
4 '5
(XLI)
sind aus der Tabelle D ersichtlich, in der die Bedeutung von M, R'a» R1C und Rg angegeben sind.
Tabelle D
M % ■" C2H5 le
a) K C2H5 H H
To) Na Γ V' H
ι—y H
O Li NvS J H
d) Na -4s · H
H
e) K H
f qf -CH
f) Na I 1
1,2,3 j 4,5 j8-Hexahydronaphthaline der allgemeinen Formeln XXV A und XXV B
(cn ),n:
ι Δ Ω
R-
(XXVA)
(XXV B)
können aus Tetral-jnen nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung von a-Tetralon mit einer Aminoalkyl-Grignardverbindung mit anschließender Birch-Reduktion des Aminoalkoholzwischenprodukts ergibt unmittelbar eine Verbin-
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dung der allgemeinen Formel XXV A.
In 2-Stellung substituierte Verbindungen, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel XXV B, können aus ß-Tetralon durch Entfernen des Alkoholrestes durch Behandlung mit einer Säure", wie Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, vor der Birch-Reduktion hergestellt werden. Ein anderes Verfahren besteht in der Umsetzung von Tetraionen mit einem Ylid vom Wittig-Typ, wobei man Seitenkettennitrile enthält, die zu primären Aminen reduziert und dann in bekannter Weise zu sekundären oder tertiären Aminen substituiert werden. Ein drittes Verfahren umfaßt die sich von den Tetraionen ableitenden Mannich-Basen, d.h. Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid mit anschließender Birch-Reduktion ergibt Verbindungen der allgemeinen Formel XXV B mit n'=1. Gegebenenfalls ergibt eine Quarternierung mit anschließender Umsetzung mit Kaliumcyanid oder Äthylcyanacetat in Gegenwart einer Base Zwischenprodukte, die leicht in Dihydronaphthaiine mit Seitenkettenaminen überführbar sind, das heißt. Verbindungen der allgemeinen Formeln XXV A oder XXV B mit n1= 2 oder 3. Diese Verbindungen werden einer Birch-Reduktion, wie vorstehend, unterworfen, und man erhält Hexahydronaphthaline.
Das vicinale trans-4,5-Dihydroxy-cyclohexen-Derivat XXII, das als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann durch Lösen eines Diens der allgemeinen Formel
(XLII) in einer Carbonsäure mit bis zu etwa 10 Kohlenstoffatomen, wie
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Essigsäure, Behandeln dos Gemisches mit einem Silbersalz der entsprechenden Säure, wie Silberacetat, in einem molaren Verhältnis von Dien : Silbersalz von etwa 1 : 2 bis etwa 1:4, vorzugsweise etwa 1 : 2, und Jod, in einem molaren Verhältnis von Dien : Jod von 1:1, Erhitzen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur von etv/a 60 bis etwa 110 C, vorzugsweise von etwa 80 bis etwa 1000C, unter Bildung eines Diesters der allgemeinen Formel
(XLIII)
natürlich in Abhängigkeit der verwendeten Säure und des verwendeten Silbersalzes, hergestellt werden.
Der vorgenannte Diester XLIII kann dann in das entsprechende Diol der allgemeinen Formel XXII durch Lösen des Diesters in einem geeigneten protonischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Behandeln der Lösung mit überschüssiger wäßriger Base, wie wäßriges Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, überführt werden, um eine Hydrolyse zu dem entsprechenden Diol der allgemeinen Formel
R2 R,
(XLIIIa)
zu bewirken.
Die phenolische Amin-Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
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X-N
/*4
'Rr
(XXI)
kann dadurch hergestellt werden, daß ein disubstituiertes Amino- oder Aminoalkylindan, Tetralin oder -Benzosuberan, z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XLIV)
mit konzentrierter Schwefelsäure und anschließend mit Salpetersäure bei einer Temperatur von etwa 5 bis etv/a 50 C umgesetzt wird, wobei ein Gemisch von Nitroderivaten erhalten wird, die z.B. auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in Hexan aufgetrennt werden können, daß das Isomere der allgemeinen Formel
(XLV)
dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zinn(ll)-chlorid in Chlorwasserstoffsäure oder einer anderen Säure, unter Bildung des entsprechenden Amins der allgemeinen Formel
umgesetzt wird, das dann nach der Diazotierüng mit z.B. Natriumnitrit oder salpetriger Säure in verdünnter Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, und anschließender Behandlung mit sieden-
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der verdünnter Säure das phenolische Amin der allgemeinen Formel XXI ergibt.
Die phenolische Amin-Ausgangsverbindung kann auch dadurch hergestellt werden, daß ein disubstituiertes Amino- oder Aminoalkyl-indan-, -tetralin oder -benzosuberan, in einem niederen
Säurechlorid, wie Acetylchlorid, gelöst, das Gemisch mit uberschüßigem Aluminiumchlorid bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 10O0C zur Acylierung des aromatischen Rings und Bildung
einer Verbindung der allgemeinen Formel
R,
(XLVII)
alkyUL-
behandelt, die Verbindung XLVII durch Behandlung mit Hydroxylamin oder dessen Hydrochlorid in einer Base, wie Pyridin,
in das entsprechende Oxim überführt, das Oxim mit Polyphosphorsäure bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 120 C erhitzt, wodurch das Oxim einer Beckmann'sehen Umlagerung unter Bildung eines Acylanilids der allgemeinen Formel
Rr ^, χ. . ^ (XLVIII)
unter\«;orfen wird, das Acylanilid in verdünnter Base oder Säure zum freien Anilinderivat hydrolysiert, das freie Anilinderivat mit z.B. Natriumnitrit oder salpetriger Säure in verdünnter
Säure diazotiert und schließlich mit siedender verdünnter Säure
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unter Bildung der phenolischen Amin-Ausgangsverbindung behandelt wird.
Die phenolischen Amine der allgemeinen Formel
R^ ρ Il
X-N^
(XXI)
in der R-" und Rr" andere Reste als Wasserstoffatome sind und die sonstigen Bedeutungen der eingangs erwähnten Reste Rl und Rc haben und Rp, R^, η und X die angegebenen Bedeutungen besitzen, sind neue Zwischenprodukte. Beispiele derartiger phenolischer Amine umfassen jene mit der allgemeinen Formel XXI, in der die Bedeutungen von Rp, R^, n, X, R, und Rf- (andere als Wasserstoff a tome) und die Stellungen von Rp, R^, und X in den Beispielen der eingangs genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben sind.
Die Epoxide der allgemeinen Formel
._Y (XXIIb)
in der Rp, R-,, n, X und Y die vorgenannten Bedeutungen besitzen, sind neue Zwischenprodukte. Beispiele derartiger Verbindungen umfassen jene mit der allgemeinen Formel XXIIb, in der die Bedeutungen von Ro> R7* n, -X-Y und die Stellungen der Reste R2, R75 und -X-Y in den Beispielen der vorgenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben sind.
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-47- 221577S
Diese Epoxide können mit einem Alkanol, wie'Methanol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, behandelt werden, um den Epoxidring aufzubrechen und Verbindungen der allgemeinen Formel
X"Y (XXIIc)
zu bilden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4,5,6,7-Tetrahydro-2-piperidino-5-indanol
19,3 g (0,093 Mol) 1-(4,7-Dihydro-2-indanyl)-piperidin werden in 200 rnl trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Eine Lösung von 1 Mol Boran in 93 ml Tetrahydrofuran v/erden in 40 Minuten der Lösung zugetropft. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden stehengelassen und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der viskose Rückstand wird danach in 200 ml 95prozentigem Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 8,0 g (0,2 Mol) Natriumhydroxid zugegeben und danach 24 ml (0,2 Mol) 30prozentiges Wasserstoffperoxid zugetropft. Nach 2 i/2stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch unter vermindertem Druck nahezu bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand viermal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck hinterbleiben 24,5 g eines Öls. GLPC zeigt zwei Hauptmaxima, von denen eins der Ausgangsverbindung entspricht und das andere mit der doppelten Retentionszeit übereinstimmt.
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Das Öl wird dann an neutralem Aluminiumoxid vom Aktivitätsgrad II chromatographiert. Nach der Ausgangsverbindung wird das Produkt zuerst mit Äther und. dann mit Mischungen von Äther + Chloroform und schließlich mit reinem Chloroform eluiert. Alle Fraktionen zeigen die gleiche Retentionszeit von 5,1 Minuten bei GLPC unter Verwendung einer 3,175 mm χ 1,52 m Säule von OV 17 bei 190 C. Auf diese Weise werden insgesamt 10 g des Produkts (etwa 50 Prozent) erhalten. Vier Fraktionen aus der Mitte der Elution werden vereinigt, Gehalt 2,6 g, und aus. Äther/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1,6 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 94 bis 9o°C. Das IR-Spektrum zeigt, daß das Produkt ein Gemisch von Isomeren darstellt.
Analyse für C14H23NO: CHN
Ber.: 75,97; 10,47; 6,33 Gef.: 75,98; 10,35; 6,17.
Beispiel 2
4 ?5?6>7-Tetrahydro-2-piperidino-5-indanol (Isomeres A) Ein Gemisch der Isomeren wird wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
46 g des rohen Öls v/erden an einer Säule von 1 kg neutralem Aluminiumoxid vom Aktivitätsgrad II chromatographiert. Die Probe wird in einer Lösung von einem Hexan-Äther-Gemisch im Verhältnis 1 : 1 aufgegeben. 2 Liter des Hexan-Ä'ther-Gemischs entfernen die Ausgangsverbindungen und andere schneller laufende Verbindungen. Die verbleibenden Hexan-Äther-Fraktionen (1 Liter) und der erste Liter des Äthereluats ist reich an dem Isomeren A (aus TLC). Diese v/erden gesammelt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, man erhält 4,6 g kristalline Ver-
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bindung. Nach zweimaligem Umkristallisieren'aus Äther erhält man 1,9 g der eingangs genannten Verbindung vom Schmelzpunkt
103 bis 10c O
C.		 75 C 1 O H N 331
Analyse für C14H23NO: 76 ,97; 1 O ,47; 6, 28
Ber. : ,14; ,44; 6,
Gef.:
Beispiel3
4>5,6>7-Tetrahydro-2-piperidino-5-indanol (Isomeres B) Nachdem aus dem Gemisch der gemäß Beispiel 1 hergestellten Isomeren das Isomere A eluliert worden ist, wird der Rest des Gemisches an Isomeren aus der Aluminiumoxidsäule mit Äther und Mischungen aus Äther und Chloroform eluiert. Nach dem Durchlaufen von etwa 2 Liter reinem Chloroform durch die Säule werden mehrere Fraktionen (Gesamtvolumen 2 Liter) gesammelt und vereinigt, die auf TLC zeigen, da sie nahezu das reine Isomere B enthalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und es hinterbleiben 4,0 g kristalline Verbindung. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther erhält mana 1,4 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 113 bis
Ana lyse für ι 75 C H 47; N 33;
76 ,97; 10, 61; 6, 25.
,10; 10, 6,
C ^H2 ,NO:
, Ber.:
' Gef.:
Beispiel 4
4,5,6,7-Tetrahydro-2-(piperidinomethyl)-5-indanol-hydrochlorid Zu einer Lösung von 8,76 g (0,04 Mol) 1-(4,7-Dihydro)-2-piperidinomethylindan in 195 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei 00C unter Rühren während 40.Minuten 59,5 ml
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1-m Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden auf einem Wasserbad und unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wird abgedampft und der Rückstand in 86 ml 95prozentigeni Äthanol aufgenommen. In der Lösung werden 3,46 g Natriumhydroxid gelöst. Dann werden langsam unter Rühren 10,4 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid zugegeben. Diese Lösung wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und zu einer wäßrigen Lösung eingedampft. Diese wird mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Chloroform an einer Säule mit 200 g basi^oLem Aluminiumoxid der Aktivität III chromatographiert. Die Mittelfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 2,85 g (30 Prozent) rohes, öliges, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-(piperidinomethyl)-5-indanol. Dieses bildet 2,5 g (76 Prozent) eines weißen kristallinen Hydrochlorids, Nach Umkristallisieren aus Isopropanol-Äther erhält man eine Probe für Analysenzwecke von 1,51 g und vom Schmelzpunkt 186 bis 187°C (Zersetzung).
Analyse für C15H25NO-HCl: C
Ber.: 66,28; Gef.: 66,56;
Beispiel 5
4,5,6;7-Tetrahydro-2-piperidino-5-indanol-3,4,5-trimethoxybenzoylester
2,2 g (etwa 0,01 Mol) des nach Beispiel 1 hergestellten .4,5,6,7-Tetrahydro-2-piperidino-5-indanols und 2,4 g (etwa 0,011 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid werden in 22 ml Pyridin gelöst. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa
20984 4/1228
H N 15; Cl 04;
9 ,65; 5, 25; 13, 10.
9 ,85; 5, 13,
15 Stunden gerührt. Dann wird der größte Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit gesättigter NaHCO7-LOsUiIg behandelt und schließlich zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden einmal mit gesättigter NaHC(K-Losung und einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es verbleibt ein dunkelbraunes Öl. Der größte Teil des Öles ist in heißem Hexan löslich. Eine geringe Menge der dunkel gefärbten Verbindung, die beim Abkühlen ausfällt, wird entfernt. Nach 3 Monaten in einem kalten Raum erhält man 2,0 g (etwa 50 Prozent) einer nahezu weißen, kristali» kristallinen Verbindung. Diese wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält etwa 700 mg der gewünschten Verbindung, die bei 750C schrumpft und bei 77 bis 810C schmilzt.
Analyse für Cp ^H33NOc: 69 C H 01; 3 N
Ber. : 69 ,37; 8, 16; 3 ,37;
Gef.: ,25; 8, ,33.
Beispiele 6 bis 19
Entsprechend dem Verfahren in Beispiel 1 werden die in der nachstehenden Tabelle I in der rechten Spalte stehenden Verbin dungen aus den in der mittleren Spalte stehenden Ausgangsverbindungen erhalten.
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- 52 Tabelle I
Ausffangsverbindttfig Endprodukt
HO
r-N
NH
-N S
CH.
3 ^CH CHJ-N
6 \ —3
C2H5
C2H5
2098A4/1228
C2H5 C9H1
und
(CH2J3-N (CH3)
13 "
C3H7.
C3H7 C3H7 und
HO-
C3H7 C3H7
und
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(CH2J2-N(C3H7J2
(CH2J2-N(C3H7J2
und
CH
(CH2I2-N(CH2^") J2 |^γ--γ-(εΗ2)2-Ν;
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"ΌΟ"
Beispiel 20
4,5,6,7-Tetrahydro-2-N-butylamino-5-indanol Ein Gemisch von 50 g 2-Indanon und 55 g N-Butylamin werden in 250 ml Benzol in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure vermischt. Wasser wird azeotrop abdestilliert. Das Gemisch wird vom Lösungsmittel "befreit und das erhaltene rohe' Imin in 250 ml Methanol gelöst und anteilsweise mit 25 g NaBH^ behandelt. Nach der Zugabe wird das Gemisch 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und verdünnt. Durch Extraktion mit Äther wird die gewünschte Verbindung isoliert. Nach dem Trocknen liefert die Destillation 55,6 g 2-N-Butylarainoindan, das bei 93 bis 95°C und 0,1 Torr gesammelt worden ist.
Diese 55,6 g der vorgenannten Verbindung werden in 2,5 Liter Ammoniak + 200 ml Äther gelöst und anteilsweise mit 53 g Lithium in Bandform behandelt. Nach der Zugabe wird Äthanol zu- " getropft, bis die Farbe vollständig verschwunden ist. Nach dem Entfernen des Ammoniaks, Kühlen, Verdünnen mit Wasser, ferner Extrahieren mit Äther mit anschließendem Trocknen und Entfernen'
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des Lösungsmittels erhält man 54 g 4,7~D.ihydro-2-N-butylamii)o~ indon.
54 g (0,285 Mol) dieser Verbindung v/erden in 500 ml Toluol gelöst, mit 17,6 g (0,14 Mol) Benzylchlorid behandelt und mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, .gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 35 g 4,7-Dihydro-2-N-benzyl-N-butylaminoindan.
35 g dieser Verbindung werden in 750 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer äquivalenten Menge einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei O0C während 1 Stunde tropfenweise behandelt. Nach etwa 15stündigem Rühren auf einem Wasserbad unter Stickstoff wird das Gemisch vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 350 ml 95prozentigem Äthanol aufgenommen. Die gerührte Lösung wird mit 15 g Natriumhydroxid in 100 ml V/asser behandelt und dann langsam mit 42 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Gemisch zu einer wäßrigen Lösung eingeengt und diese mit Äther extrahiert. Die getrockneten Ätherextrakte werden eingedampft. Man erhält rohes 4,5,6,7-Tetrahydro-2-N-benzyl-N-butylamino-5-indanol.
Die rohe Verbindung wird in 200 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und an Palladium auf Holzkohle unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm bei Raumtemperatur debenzyliert,- man erhält 4,5,6,7-Tetrahydro-2-N-butylamino-2-indanol, das an basischem Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt und an-
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schließend aus Ather-Petroläther umkristallisiert wird.
Beispiele .21 Ms 27
.Entsprechend dem Verfahren dos Beispiels 20 v/erden die in der nachstehenden Tabelle II in Spalte 3 angegebenen Endprodukte aus den in den Spalten 1 und 2 angegebenen Ausgangsverbindungen erhalten.
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Beispiel
22
Spalte Keton
Tabelle II
Spalte 2 Spalte 3
Endprodukt
CH.
NHC3H7
23
ro
CD
'-O
C2H5
CH.
O C2H5NH2
HO C2H5
CH3
NHC2H5
C2K5
24
C4H9NH2
HO
NHC4H9
una
1H,
CH-
CH,
HO
und
CH-
26
C2H5NH2
HO
NHC2H
27
O C5HllNH2 HO
CO- HO
und
HC4H9
CH.
CH.
Beispiele 28 bis 33
Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 20 werden die in Tabelle III in der rechten Spalte genannten Endprodukte aus den in der Mittelspalte angegebenen Dihydro-Ausgangsverbindungen erhalten.
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- 60 Tabelle III
Beispiel Dihydro-Aus^angsvgrbiru-lunjg Endprodukt
CH-
(CH2J3NHCH3
CH-
und.
:h
CH.
j I γ- (CH2J3NHCH3
CH2J3NHCH3
and
CH2)^iHC4H9 HO
(CH2J5NHC2H5
CH2J2NHCH3 HO
,J6NHC4H9
(CH2J5NHC2H5
(CH2J2NHCH3
and
(CH2J2NHCH3
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Beispiel 34
2- Amino-4, 5,6,7-tetrc^hydro-5-indanol·-hydrochlorid Eine Lösung von 22 g Indan-2~spiro-2-dioxolan und 75 ml Methanol in 1 Liter flüssigem Ammoniak wird anteilsweise mit 20 g Lithium behandelt. Nach der vollständigen Zugabe des Lithium und Verschwinden der Farbe wird Ammoniak abgedampft, dann Äther und schließlich Wasser unter Kühlen zugegeben. Nach der Extraktion mit Äther, Trocknen und Destillieren erhält man 16 g eines bei 75' bis 800C bei 0,1 Torr gesammelten Produktes.
Eine Lösung von 8,9 Z (0»05 Mol) des vorgenannten Produktes in 200 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei O0C während 1 Stunde tropfenweise mit 0,05 Mol Diboranlösung ( 1 molare Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt. Nach etwa 15stündigem Rühren auf dem Viasserbad unter Stickstoff wird das Gemisch vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 100 ml 90prozentigem Äthanol aufgenommen. Die gerührte Lösung wird mit 5 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser behandelt und dann langsam mit 12,5 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach 2stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch zu einer wäßrigen Lösung eingedampft, die mit Äther extrahiert wird. Nach dem Trocknen der Ätherschicht und Entfernen des Lösungsmittels erhält man rohes 4, 5,6,7~Tetrahydro-5-hydroxyindan-2-spiro-2'-dioxolan.
Das vorgenannte Rohprodukt wird in 250 ml Methanol + 25 ml Wasser und 2,5 g Oxalsäure-dihydrat gelöst und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Hydrolyse zum Keton vollständig ist. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, die
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Ätherschicht getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Das roho 4,5,6,7~Tetrahydro-5-hydroxy-2-indanon wrird durch Lösen in 50 ml Pyridin unter Zugabe eines äquivalenten Gewichts von Hydroxylamin-hydrochlorid und 3stündigern Erwärmen auf dem Dampfbad in das Oxim überführt; Das Gemisch wird auf Eiswasser gegossen und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt v/ird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Das Oxim wird in 50 ml Dioxan gelöst und zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Äther unter Rühren gegeben. Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Gemisch mit Natriumcarbonatlösung zersetzt und filtriert. Nach dem Eindampfen der Filtrate erhält man 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-5-indanol, das über sein Hydrochloridsalz gereinigt wird.
Beispiele 35 bis 42
Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 34 werden aus dem in Tabelle IV genannten Ausgangsverbindungen die in der rechten Spalte aufgeführten Endprodukte erhalten.
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- 63 - Tabelle IV Beispiel Au s ganj^sy erb j.nduns Endprodukt
CH
CH,
^Vnx^^).
und
HO
38 CH5
(CH^0J H
CH
39
HO
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Beispiel Auslangsverbindung Endprodukt
HO
CH2)
HO
NH.
(CH2) -<
und
HO
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Beispiel 44 i
6-Hydroxy-1,2,3,4,57 6,7»B-octahydronaphthalin
Ein Geraisch von 19,1 g (0,01 Mol) i-Aminomethyl-6-methoxytetralin und 50 ml tert.-Butanol in 500 ml flüssigem Ammoniak wird anteilsweise mit 5 g Lithium während 1 Stunde behandelt. Nach mehrstündigem Rühren wird das Gemisch vom Ammoniak befreit, mit V/asser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird das erhaltene 1-Aminomethyl-5,8-dihydro-6-methoxytetralin vom Lösungsmittel befreit und in 250 ml Methanol + 25 ml-Wasser gelöst, gerührt und mit einem geringen molaren Überschuß an Oxalsäure behandelt. Wenn die Hydrolyse beendet ist, wird das Gemisch neutralisiert und anteilsweise mit 10 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 3stündigem Rühren wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene 1-Aminomethyl-6- . hydroxy-1,2,3»4,5,6,7,8-octahydronaphthalin wird über sein Hydrochloridsalz gereinigt.
u. Ί
Beispiele. 4$ bis 58
Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 44 v/erden unter Verwendung der in Tabelle V genannten Ausgangsverbindungen die in der rechten Spalte dieser Tabelle stehenden Endprodukte erhalten.
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- 66 -Tabelle V
Beispiel Ausgangsverbindung Endprodukt
4*.
CH
4*.
4*. (QH2J3NHCH3
4 4/1228
Beispiel 5"5^.
4,5,6,7-Tetrahyclro-2-piperid.ino-5-ind.anol
Zu einer kalten Lösung von 20 g (0,10 Mol) 2-Piperidino-indan in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter Rühren 0,11 Moläquivalente Salpetersäure bei 0 bis 5 C zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren unter Kühlung läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und gießt es dann auf gestoßenes Eis. Das erhaltene Geraisch wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Das Gemisch der Produkte wird durch Benzolextraktion isoliert. Nach Entfernen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der wiederholt mit Hexan extrahiert wird. Nach dem Eindampfen de*1 Hexanextrakte hinterbleiben 7,5 g des gewünschten 5-Nitro-2~ piperidino-indans vom Schmelzpunkt 80 bis 84°C nach Umkristallisieren aus Alkohol/Wasser. Die vorgenannte Nitroverbindung wird in konzentrierter Salusäure gelöst, mit einem Überschuß an Zinn(II)-chlorid in konzentrierter Salzsäure versetzt und schließlich auf dem Dampfbad zur Vervollständigung der Reduktion erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Natriumhydroxid stark basisch gemacht und das Produkt mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Äthers hinterbleibt in nahezu quantitativer Ausbeute nach Umkristallisieren aus Alkohol/Wasser 5-Amino-2-piperidino-indan vom Schmelzpunkt 157 bis 139 C.
Die vorgenannte Aminoverbindung wird in verdünnter Schwefelsäure gelöst, auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 1,1 Äquivalenten Natriumnitrit behandelt. Nach der vollständigen Diazotierung wird die kalte Lösung zu einer gerührten siedenden 5prozentigen Schwefelsäure lösung getropft. Nach dem Kühlen wird das Produkt durch
wobei Einstellen des p^-Wertes mit K^CO^, / das Produkt ausfällt,
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isoliert.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat wird das gewünschte 5-Hydroxy-2-piperidino-indan vom Schmelzpunkt 246 bis 247°C erhalten. Das vorgenannte Phenol wird in Äther gelöst und zu flüssigem Ammoniak gegeben. Zum erhaltenen Gemisch werden 40 Äquivalente Lithium in Bandform in kleinen Stücken über einen Zeitraum von 15 bis 30 Minuten gegeben. Die gerührte Mischung wird dann langsam tropfenweise mit wasserfreiem Äthanol behandelt, bis die Farbe verschwunden ist. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird die kalte Mischung mit ¥asser behandelt und das Produkt mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 4,5,6,7-Tetrahydro-2-piperidino-5-:indanol, das an basischem Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt wird.
Beispiel 53*
5-Amino-2-piperidino-indan
Eine Lösung von 25 g (0,125 Mol) 2-Piperidino-indan in 50 ml Acetylchlorid wird hergestellt und kaliigerührt, während 100 g Aluminiumchlorid allmählich zugegeben werden. Der erhaltene Komplex wird erwärmt und schließlich auf dem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig mit klein gestoßenem Eis zersetzt. Nach dem Basischraachen und Extrahieren mit Chloroform erhält man rohes 5-Acetyl-2-piperidino-indan, das nach, dem Umkristallisieren aus Alkohol/ Wasser bei 84 bis 86°C schmilzt. Das vorgenannte Keton wird mit NH2OH.HCl in siedendem Pyridin in sein Oxim überführt. Das rohe getrocknete Oxim wird anteilsweise zu Pyrophosphorsäure ^ gegeben und 1 Stunde auf 1100C erhitzt. Das Gemisch wird auf Eis
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gegossen und das ganze basisch gemacht. Nach; dem Extrahieren mit Chloroform, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5-Acetylamino-2-piperidino-indan, das nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei 114 bis 119°C schmilzt. Die Hydrolyse der vorgenannten Acetylaminoverbindung in alkoholischer Base ergibt 5-Amino-2-piperidino-indan vom Schmelzpunkt 137 bis 139°C, das zur Bildung von 4,5,6,7-Tetrahydro-2-piperidino~5-indanol in Beispiel 53 verwendet v/erden kann.
Beispiele 54 bis 62
Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 53 werden unter Verwendung der in der nachstehenden Tabelle VI genannten Ausgangsverbindungen die in der rechten Spalte dieser Tabelle angegebenen Endprodukte erhalten.
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- 70 Tabelle VI
Be.lspi el Ausgangsverbindung
Endprodukt
HO
CH
HO CH,
N-CH, \ / 3 HO
f~\
V-Z-CH3
CH HO
HO
CH.
HO
CH-
CH.
C4H9
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Tabelle'VI Fortsetzung
Beispiel Au s gang sVerbindung Endprodukt
/C2H5
HO
N (C2H5)
HO
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Beispiel 63
4,5.6,7-Tetrahydro-2-piperidino-5-indanol Eine Lösung von 50,5 g (0,25 Mol) 4,7-Dihydro-1-indanyl~ piperidin in 1 Liter trockener Essigsäure (frisch abgefüllt) wird hergestellt und mit 83,5 g (0,50 Mol) trockenem Silberacetat unter Stickstoff behandelt. Die gerührte Suspension wird dann anteilsweise mit 62,75 g (0,25 Mol) Jod während 1/2 Stunde behandelt. Das gerührte Gemisch wird dann 3 Stunden auf 90 bis 95 C erhitzt, gekühlt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, der als 5,6-trans-4,5,6,7-Tetrahydro-2-piperidino-5,6-indandiol-diacetat identifiziert worden ist, wird in 250 ml Methanol gelöst und mit 50 ml 50prozentigem Natriumhydroxid unter Rühren behandelt. Nach etwa 15stündigem Rühren wird die Lösung mit V/asser verdünnt und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt in heißem Isopropanol aufgenommen und die Lösung durch Zugabe von Äther trübe gemacht. Man erhält eine erste Ausbeute von 25 g. Eine v/eitere Ausbeute von 12 g erhält man beim Aufarbeiten. Die Gesaratausbeute beträgt 37 g (63 Prozent) vom Schmelzpunkt 149 bis 1670C. Das IR-Spektrum zeigt die Abwesenheit des cis-Isomeren. Ein zweimaliges Umkristallisieren von 6,0 g der ersten Fraktion aus Benzol ergibv. 2,8g 5,6-trans~Dihydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-2-N-piperidinoindan vom Schmelzpunkt 156 bis 157,50C.
Analyse für C1 ^H2VNO2: 70 C 9 H 5 N
Ber. : 70 ,85; 9 ,77; 5 ,90. *
Gef.: ,66; ,75; ,94.
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Zu einer Lösung von 23,7 g (0,10 Mol) 5,6-trans-Dihydroxy-4,5,6,7~tetrahydro-2-N-piperidino-indan in 100 ml auf 5°C "gekühltem. Pyridin wird eine Lösung von 19,1 g (0,10 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 50 ml Pyridin zugetropft. Nach etwa 15stündigem Rühren unter Kühlung wird das Gemisch in- Eiswasser gegossen, bassich gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Das rohe Monotosylat wird in 50 ml tert.-Butanol gelöst und zu einem Gemisch von Y~l ium-tert.-butylat in tert.-Butanol gegeben, das aus 0,2 Mol Kalium und 200 ml tert.-Butanol gebildet worden ist. Nach mehrstündigem Rühren bei 30 bis 40°C wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt. Nach dem Extrahieren mit Äther, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels hinterbleibt 5,6-Epoxy-4,5>6,7-tetrahydro-2-N-piperidino-indan.
Das vorgenannte Epoxid wird in Äther gelöst und zu einer gerührten Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther gegeben. Nach etwa 15stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Gemisch mit Natriumcarbonatlüsung zersetzt, und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels hinterbleibt rohes 4,5,6,7-Tetrahydro-2-piperidino-5-indanol, das an basischem Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt wird.
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Beispiele 64 bis 70
Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 63 werden in der nachstehenden Tabelle VII unter Verwendung den in Spalte 1 genannten Ausgangsverbindung die in Spalte 2 genannten Epoxid-Zv/i-.
schenprodukte und daraus die in Spalte 3 genannten Endprodukte erhalten.
209844/122·
OJ H H
■Η ^3 Ph Q) >
ω b£ Ö co b£ ω
ω -μ
«j ρ» ω
Q) •Η P
CQ •Η
in
VD
VD VD
IS-VD
20984^/1228
ω •μ
cd co1
N •Ρ O
-μ
Jh g 0)
•r-l
N I
•Ö •H
CM
0) -P rH
to
CM
CM
ro
W CJ
U
H Q) •H P W •H
V.O
844/1228
ORIGINAL INSPECTED
ο -_'_te*J_
68.
69,
70,
Ausgan^sverMndung
(öpal~e 1;
Tabelle VII - Fortsetzung E^oxid-Zwischenprodukt
CH.
und
Beispiel 71
Zu einer kalten Lösung von 1,0 Mol Phenylmagnesiumbromid in Äther v/erden 0, 5 Mol 5, 6-}:;po.xy-A ,5,6,7-tetrahydro-2-N-piperidi~ no-indan in Äther gegeben. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, dann gekühlt und schließlich mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Nach der Abtrennung der organischen Schicht und Entfernen des Lösungsmittels hinterbleibt rohes 6-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-N-piperidino-5-indanol, das an basischem Aluminiumoxid Chromatograph!sch gereinigt wird.
Beispiel 72
4,5,6,7-Tetrahydro-5-phenyl-2-piperidino-5-indanol Eine Lösung von 22,1 g (0,10 Mol) 4, 5,6,7-Tetrahydro-2-piperidi-~ no-5-indanol wird in 150 ml trockenem Pyridin gelöst, auf 5 bis 10 C gekühlt und tropfenv/eise mit etwas mehr als der äquivalenten Menge Chromtrioxid in Pyridin behandelt. Nach dem Entfernen des größten Teils des Pyridins unter vermindertem Druck v/ird die restliche Flüssigkeit mit Wasser verdünnt und das gewünschte Keton mit Chloroform extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das rohe Keton in 250 ml Äther gelöst. .
Die vorgenannte Losung wird zu einer eiskalten, gerührten Lösung von 0,5 Mol Phenyimagnesiumbromid in 1 Liter Äther getropft. Nach mehrstündigem Rühren v/ird das Gemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt und die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand an Aluminiumoxid III, chromatographisch gereinigt. Maxi erhält das gewünschte Produkt als ein öliges Gemisch der Isomeren.
209 8447 122 8
Beispiele 72a bis 77
Nach dem Verfahren des Beispiels 71 werden die in der nachstehenden Tabelle VIII in Spalte 1 angegebenen Verbindungen der Beispiele 54, 57 bis 60 und 62 in die in Spalte 2 genannten Ketone überführt. Nach Umsatz mit den in Spalte 3 genannten Grignardverbindungen wird das in Spalte 4 erhaltene Endprodukt erhalten.
2098U/1228
Tabelle VJTI
Spalte 2.
Hei-
R,
Hi
X-Y
72 a.
HO
(Beispiel JB
73.
no'
v.'ie in Spalte. 1
HO
XjO
CO)
f 1.1 J V:i
J Iv'
Tabelle' VIII - Fortsetzung
Spalte Spalte 4
MgZ
Beispiel
72a.
CH3Mg J
wie in Spalte 1
C2H5MgBr
C2H5
75. C4H0MgJ
C4H9
76. C1H-HgBr
C3H7
0-CH3O-C6H5MgBr 0-CH3OC6H5
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Beispiel- 78
4, 5 ? 6 > 7"Tetrahydro-2-pippridino-.r>indcti1ol
Eine Lösung von 50,5 g (0,25 Mol) 4,7-Dihydro-2-indanyl-piperi·- din in 1 Liter trockener Essigsäure wird hergestellt und mit 41,8 g (0,25 Mol) trockenem Silboracetat unter Stickstoff behandelt.' Die gerührte Suspension wird dann anteilsv/oise mit 62,8 g (0,25 Mol) Jod bei 20 bis 250C während 30 Minuten behandelt. Nach weiterem 3stündigem Rühren bei dieser Temperatur wird das Gemisch unter Anwendung von vermindertem Druck bei unter 300C vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand v/ird in 500 ml Dioxan aufgenommen und zu einer gerührten Suspension vin 37 g (1jO Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1,5 Liter Äther getropft. Nach mehrstündigem Rühren unter Rückfluß wird das Gemisch durch tropfenweise Zugabe von gesättigter Kaliumcarbonatlösung zersetzt und filtriert. Nach Eindampfen der organischen Filtrate hinterbleibt rohes 4,5,6,7-Tetrahydro-2-piperidino-5-indanol, das an basischem Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt wird.
Beispie-le 79 bis 83
Nach dem Verfahren des Beispiels 78 v/erden aus den in Spalte 1 der Tabelle IX genannten 4,7~Dihydro-2-iridanyl-piperidine, die in Spalte 2 angegebenen Endprodukte erhalten.
2098U/ 1228
Pi. ir η i
Tebolle TX
1.e ί
Spalte 2 En.dprodukt
-CH.
HO
und
HO .,
if ΓΙ
I, (CD,) Co·-,,
Γι Il I
:vG
Γ \.
BAD ORIGINAL
Tabelle JX - Fortsetzung
Be i.v» pi el
Spalte 1 Spa] J,_o J? Endprodukt
/C2H5
und
228
BAD ORIGINAL

Claims (21)

1 .j Einfach ungesättigte einwertige Aminoalkohole der allge-
meinen Formel
,R R,
(D
in der R,. ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, Halogen-· niederer-alkyl-, Acyl-, Amid-, niederer Alkoxyalkylen- oder niederer Alkoxycarbonylrest ist, Rp ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, Acyloxy-, Cycloalkyl-, Aryl-; Alkaryl- oder ein monocyclischer heterocyclisch^ Rest mit 2 . oder 3 Doppelbindungen ist, R^ ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl- oder Cycloalkylrest ist, X eine einfache Bindung oder einen gcradkettigen oder verzweigten zweiwertigen aliphatischen Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y die Gruppe
oder
ist, in der R^ und Rr gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Halogen-niedere-/monocycll Ische_ Cyc].oalkyl -, /
alkyl-, Alkoxyalkyl-,/monocyclische Cycloalkyl-niedere-alkyl-, niedere Alkanoyl-, Halogen-niedere-alkanoyl-, Hydroxy-niederealkyl-, monocyclische Aryl-, moriocyclisohe Aryloyl-, raonocyclische Aj-yl-nieder-alkyl-, monocyclische heterocyclische, monocyc lisclie heterocyclische Alkyl-, Dialkylaiuxnoalkyl- oder N,N-Dialkyl.suü famoylror.ee sind, R1» und R'r gleich oder verschieden sind und die gleichen Bedeutungen v/ie' IL und Rp- besitzen sov;ie die P-yridin-, Chinolin- oder Isochinolingruppe sein können und
209844/1228
Yir ein Wasserstoffatom, ein niederer Alky -, Arylalkyl- oder niederer Alkoxyrest ist, wobei die Reste
^s oder
auch Teil eines heterocyclischen Restes sein können und η die
sov/ie
Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,/Stereoisomere, Säureadditionssalze, quarternäre Salze und N-Oxide dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R1, Rp und R7 Y/asserstoffatome sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
5. Verbindung nach Anspruch 1 der Fennel
.HCl
20984A /1228
6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
CH3O
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
X-Y
in der R„, Rv und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
wοbei_dier;_e _di<.7 haben und. Y die Ret; te R1 λ und R1'^ umfaßt,/" " Bed'euülng von
R/ und Rr in An.'iprucJi 1 mit Ausnahme von Wasserstoff haben.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
in der X, Y, Rp, R- und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
9. Verbindung nach Anspruch 8 der Formel
209844/ 1228
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, v/obei Y eine Arainogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dien der allgemeinen Formel
gebildet, das Dien mit einem Hydroborierungsmittel in Gegenwart eines nicht-protonischen Lösungsmittels umgesetzt, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit einem Oxydationsmittel in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
umgesetzt wird, in der Y eine tertiäre Aminogruppe ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei Y eine tertiäre Aminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß der einwertige Alkohol des Anspruchs 10 mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer organischen Base zur Umwandlung in den entsprechenden Monoester umgesetzt wird.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1. wobei Y eine selumdäre Aminogruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dien der allgemeinen Formel
209844/1 228
gebildet wird, in der Rg ein niederer Alkyl-, monocyclischer Aryl-, Cycloalkyl-, Alkooxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest ist, das erhaltene Dienamin durch eine leicht abspaltbare Gruppe geschützt, das geschützte Dienamin mit Diboran in Gegenwart eines nicht-protonischen Lösungsmittels unter Bildung des entsprechenden einwertigen Alkohols umgesetzt und die Schutzgruppe unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
entfernt wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in der Y eine primäre Aminogruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dien der allgemeinen Formel
R,
oder
gebildet, das Dien mit Diboran in Gegenwart eines nicht-protonifchen Lösungsmittels unter Bildung eines einwertigen Alkohols umgesetzt, der einwertige Alkohol unter Bildung des entsprechenden Aldehyds oder Ketons der allgemeinen Formeln
oder
209844/1228
hydrolysiert, der Aldehyd oder das Keton in einer Base gelöst und mit einem Hydroxylamin unter Bildung des entsprechenden Oxims umgesetzt, das Oxirn in einem nicht-protonischen Lösungsmittel gelöst und mit einem Reduktionsmittel und einer Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formeln
η
behandelt v/ird.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
gebildet, das vorgenannte Methoxyderivat mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines protonischen Lösungsmittels unter Bildung des entsprechenden Dihydroderivats umgesetzt, das Dihydroderivat zum entsprechenden nicht-konjugierten Keton der allgemeinen Formel
R<5 —I— I '
Zl I —*\_^·>
0<K/AcH2Yn
R3
—v
hydrolysiert und das Keton zum entsprechenden einwertigen Alkohol reduziert wird.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
■2098 44/1228
X-Y
HO
eH2>n
mit einem Alkalimetall in flüssigem .Ammoniak in Gegenwart einer Protonenquelle behandelt wird.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein vicinales trans-4,5-Dihydroxycyclohexen-Derivat der allgemeinen Formel
X-Y
gebildet, das Cyclohexen-Derivat mit p-Toluolsulfonylchlorid
oder Mesylchlorid in Gegenwart einer organischen Base unter
Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-Y
in der Q die Tosyl- oder Mesylgruppe ist, behandelt, die vorgenannte Verbindung mit einer starken Base unter Bildung des entsprechenden Epoxids der allgemeinen Formel
20-9844/1228
behandelt und das Epoxid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ϊ in Anspruch 1 reduziert wird.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch der allgemeinen Formel,
R.
-X-Y
dadurch gekennzeichnet, daß ein Keton der allgemeinen Formel
mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel
R2MgZ
in der Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umgesetzt wird.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit Salpetersäure unter Bildung eines Nitroderivats der allgemeinen Formel
X-Y
209844/1228
umgesetzt, das Nitroderivat zum entsprechenden Aminoderivat reduziert und das Aininoderivat zum entsprechenden Ilydroxyderivat der allgemeinen Formel
X-Y
diazotiert wird.
19· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel R-
mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart von Aluminiumchlorid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
C=O
alkyl'
umgesetzt, die vorgenannte Verbindung mit Hydroxylamin unter Bildung des entsprechenden Oxims der allgemeinen Formel
X-Y
umgabt-IyA., dac 0;;.1ιη;-; mit Polyphonphorsäure unter Bildung einer f; dor a"! l^unioinen Form öl
4/1228
Z' η
alkyl
umgesetzt, die vorgenannte Verbindung in Gegenwart eines Alkohols und einer Base unter Bildung des entsprechenden Arainoderivats der allgemeinen Formel
2' η
hydrolysiert und das Aminoderivat zum entsprechenden Hydroxyderivat der allgemeinen Formel
X-Y
<CI5'n
diazotiert wird.
20. . Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Y eine tertiäre Aminogruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dien der allgemeinen Formel
X-N
20984Λ/1228
in einer Alkansäure mit einem Silbersalz dieser Alkansäure und Jod unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-
. HO Acyl
' ^x^ca2TTt 5 Acyl O
umgesetzt, und die Verbindung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-
X-N.
reduziert wird.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel
Acyl O
mit einer Base unter Bildung des entsprechenden einwertigen Alkohols umgesetzt wird.
844/122^
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