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DE2541855A1 - 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii - Google Patents

4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii

Info

Publication number
DE2541855A1
DE2541855A1 DE19752541855 DE2541855A DE2541855A1 DE 2541855 A1 DE2541855 A1 DE 2541855A1 DE 19752541855 DE19752541855 DE 19752541855 DE 2541855 A DE2541855 A DE 2541855A DE 2541855 A1 DE2541855 A1 DE 2541855A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrrolidone
groups
general formula
dimethoxyphenyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752541855
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr Huth
Wolfgang Dr Kehr
Dieter Dr Palenschat
Gert Dr Paschelke
Ralph Dipl Ing Dr Schmiechen
Helmut Dr Wachtel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19752541855 priority Critical patent/DE2541855A1/de
Priority to CH857676A priority patent/CH623571A5/de
Priority to SU762385904A priority patent/SU795465A3/ru
Priority to DK408676A priority patent/DK157919C/da
Priority to IL50451A priority patent/IL50451A/xx
Priority to ES451518A priority patent/ES451518A2/es
Priority to IE2052/76A priority patent/IE43723B1/en
Priority to SE7610275A priority patent/SE407799B/xx
Priority to NL7610300A priority patent/NL7610300A/xx
Priority to DD194827A priority patent/DD126894A6/xx
Priority to JP51111693A priority patent/JPS5236659A/ja
Priority to HU76SC578A priority patent/HU173117B/hu
Priority to AT690776A priority patent/AT349459B/de
Priority to CA261,454A priority patent/CA1077496A/en
Priority to CS766054A priority patent/CS225802B2/cs
Priority to US05/724,213 priority patent/US4153713A/en
Priority to BE170731A priority patent/BE846335R/xx
Priority to FR7627961A priority patent/FR2324299A2/fr
Priority to GB38887/76A priority patent/GB1563398A/en
Publication of DE2541855A1 publication Critical patent/DE2541855A1/de
Priority to CS824554A priority patent/CS225847B2/cs
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Description

4·- (Polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone II (Zusatz zu P 24 13 935-3)
Im Hauptpatent (Patentanmeldung P 24 13 935·3) werden racemische und optisch aktive 4-(Polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone der allgemeinen Formel I
(D
R1 und R0 gleich oder verschieden sind und Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 18 C-Atomen oder Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Halogenatcme, Hydroxygruppen, •'-arboxygruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonyl - , Carboxamido- oder gegal<en.enfalls substituierte Aminogruppen substituiert sind, oder
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ORfQlNAL INSPECTED
it—t it* '4\Za ί
— ^ — GewerhSidacr R
R und R„ gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Ätomen,
JL ti* "
R- ein Wasserstoff atom oder eine JMethoxygruppe,
R. ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppe
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
In weiterer Ausbildung dieser Erfindung wurde nun gefunden, daß k- (Polyalkoxy-phenyl )-2--pyrrolidone mit R, in der Bedeutung von -CO-R-, wobei R_ für 0-Alkyl, O-Aryl, O-Aralkyl, NH-,NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Aralkyl, NAlkyl , NAryl., und
vArvi
N\Ä1f. ^ steht, bei gleichem pharmakologischen Wirktsngsspektrum eine ausgeprägt protrahierte Wirkung zeigen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somj.t eine weitere Aitsbildung der Erfindung gemäß Hauptpptent (Patentanmeldung P 2k 13 935·3) von neuen racemischen und optisch aktiven k- (Polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidonen der allgemeinen Formel I
~ 3 — 709813/0970
ν1 ;eB6
ν.·»νι ti__i cti vV.« t \' Gewerblicher Rechtsschutz:
R1 und H_ gleich oder verschieden sind und Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 18 C-Atomen oder Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonyl-, Carboxamido- oder gegebenenfalls substituiei-te Aminogruppen substituiert sind,
oder
R1 und R0 gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R. die Gruppierung CO-R , wobei R für 0-Alkyl, O-Aryl, 0-Aralkyl, NHn-, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Aralkyl, NAlkyl., NAryl2 und N<^^ steht,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
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- >r · . SCHLHlNG AG
Gewerbl.Re cht aschu
Die Verbindungen der allgemeinen Formel "ΐ "besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher sowohl als Racemate als auch als optische Antipoden vorliegen.
Als Kohlenwasserstoffgruppen E, und E^ kommen gesättigte und ungesättigte, geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 "bis 18 Kohlenstoffatomen in Betracht, ferner Cycloalkyl- und Cycloalkyl-alkylgruppen mit vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sowie Aryl- und Aralkylgruppen mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Alkylgruppen sind zum Beispiel. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2 -Dimethylpropyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Konyl, 1,2-Dimethylheptyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und Stearyl. Die Alkylgruppen können auch ungesättigt sein und zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, 3-Methyl-2-propenyl usw. bedeuten. . Alkylgruppen mit·vorzugsweise 1 bis 5 C-Atomen können auch ein- oder mehrfach substituiert-sein, beispielsweise durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom. Beispiele für halogensubstituierte Alkylgruppen sind: 2-Chloräthyl, 3-Chlorpropyl, 4-Brpmbutyl., Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chloräthyl, 3,3,3-TrCfluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, l,l,l,3,3,3THexafluor-2-propyl. Als Sxibstituenten der Alkylgruppen kommen ferner inf rage: Hydroxygruppen, zum Beispiel
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^ - /5 - · Gewerbl.Rechtsschui
als 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxypropyl,. Carboxygruppen zum Beispiel als Carboxymethyl oder Carboxyäthyl, Alkoxygruppen, wobei jede Alkoxygruppe 1 bis 5 C-Atome enthalten kann, zum Beispiel als Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl-,· 2-Metnpxyäthyl, 2~Isopropoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-Isobutoxyäthyl, 3-Pentoxypropyl. -. . . ".
Ferner kommen als vorwiegend endständige Substituenten der Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atcmen inf^age: Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkoxyrest vuaö Carboxamidogruppen, bei denen der Stickstoff durch Alkylgruppen vorzugsweise mit 1 bis 5 C-Atomen mono- oder disubstituiert sein kann oder Bestandteil eines 4- bis 7-güedrigen Ringes ist. " --·-- Beispiele für Alkoxycarbonyl- und Carboxamidogruppen sind: Ä'thoxycarbonylmethyl, 2-Butoxycarbonyläthyl, Biäthylaaiinocarbonylmethyl, 2-Diäthylaminocarbonyläthyl, 2-Pyrrolidinocarbonyläthyl, Pipera7,inocarbonylmethyl usw. Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen können auch, endständig substituiert sein mit Aminogruppen, bei denen der Stickstoff gegebenenfalls durch. Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 5 C-Atomen mono- oder disubstituiert sein kann oder Bestandteil eines 4- bis 7-6lit?-clrigen Ringes ist. Beispiele für N-substituierte Alkylgruppen sind: Aminomethyl, 2-Methylaminoäthyl, 2-Dimethylaniinoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl, 3-Dimethylaiuinopropyl, 3-Ä'thylmethylaminopropyl, Pyrrolidino, Piperidino, N-Methylpiperazinv,
6 -
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ti_l Vif Hvvt /Λν, Λ - Gewcibücher Rec!s'i,r.'-!i<.iir
Hexamethylenimine» usw.
Palls Rn und/oder Rp in den .Verbindungen der allgemeinen Formel I für Cycloalkyl- bzw. Cycloalkyl-alkylgruppen stehen, enthalten diese vorzugsweise J bis 7 C-Atome. Bevorzugt;, sind die Cyclopropyl-, Cyclopropyl methyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. ■
Palls R-. und/oder R~ für Aryl- oder Aralkylgruppen stehen, kommen insbesondere die Phenyl- und die Benzylgruppe infrage.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rp eine Methylgruppe darstellt.
Die racemischen und optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen I'ormei I sind wertvolle neuropsychotrope Heilmittel. Die neuen Verbindungen zeigen zentral-depressive, apomorphinantaganistischeund antihocizeptive Wirkung und weisen damit eine gewisse Ähnlichkeit zum Chlorpromazin auf (Literatur: Modem Problems of Pharmacopsychiatry, Volume 5, Seite 35-MA-: uanssen P.A.Y., "Chemical and Pharmacological Classification of
■ - 7 709813/0970
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Neuroleptics", edited, "by Bo'bon D.P. et al., S. Karger VetL^ Basel, München,Paris, New York (1970)). Andererseits unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen vom Chlorpromazin durch weniger ausgeprägte Reflexbeeinträchtigung, weniger ausgeprägte sedierende und narkotische Eigenschaften und andersartige Beeinflussung der Mogenen -fimine. -So besitzt zum Beispiel 4-(3,^~Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon .eine, gegenüber Chlorpromazin etwa 20fach schwächere barbitalschlafzeitverlängernde ¥ir3oing. · ■-.; ■-..= -..-- .·. - ■
Me neuen Verbindungen sind durch einen raschen Wirkungseintritt und geringe akute loxizität gekennzeichnet.
Insbesondere zeichnen sich die am Ringsticlcstoff mit einer O- oder N-substituierten Carbonylgruppe substitxiierten erfindungsgemaßen Verbindungen durch eine ausgeprägt protrahierte Wirkung bei gleichem Wirkungsspektrum aus.
~Die günstigen Eigenschaften der neuen Verbindungen waren nicht zu erwarten, da - wie eigene Versuche, zeigten - die entsprechenden p- bzw. m-monosubstituierten Phenyl-2-pyrrolidone ein anderes Wirkungsspektrum oder nur eine geringe Wirkung besitzen.
Das in dem japanischen Patent 70 16 692 beschriebene 4-(4-Chlorphenyl)-2-pyrrolidon weist zum Beispiel antikonvulsive Wirkung auf. Die unsubstituierten Phenyl-2-pyrrolidone sind nur sehr schwach wirksam.
- 8 709813/0970 '
Aufgrund der oben beschriebenen Wirkungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form pharmazeutischer Präparate zur Behandlung-verschiedener' neurologischer-und psychischer- Störungen
angewendet werden« Die Herstellung der Präparate erfolgt mit .den für die enterale oder parenterale Applikation üblichen Trägerstoffen, wie zum Beispiel Wasser, Alkohol, Gelatine, Gummi. arabicum, Müßhzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Ί- pflanzliche öle, Polyalkylenglykol usw. Die Präparate können in fester Form als Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositories oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. .
- 9 709813/0970
. "-.ν .\~\\—γ"»fs Vi ~i f-'i.'y Geiferb 1. liechtsschut.■.
Die neuen 4-(Polyalkoxy-phenyl)--2-pyrrolidone der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise
a) 4—(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel II
COOR
(H)
worin R-,1 und Rp1 entweder R-, und R^ oder Wasserstoff bedeuten, R, die oben angegebene Bedeutung hat und R eine vorzugsweise niedere Acylgruppe darstellt, ■ . verseift und decarboxyliert oder
b) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäurealkylester der allgemeinen Formel III
CH2-COOR CH2-NH2
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(in) ,
- ίο -
ii-Λ Mt ^Vv! "*■ ~ *^ — Gewerbliche!· Rechtstdtisiz
worin E-,', 1^p'' ^ "^1^ -^ ^^e 0^011 angegebene Bedeutung haben, " öder ein Säureadditionssalz davon unter Alkoholabspaltung cyelisiert oder - -
c) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäure der allgemeinen Pormel IV ... .
CH-CH2-COOH (IV)
worin E^1 , R2* und E, die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Säure additions salz davon unter Wasserabspaltung cyclisiert und in den nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindungen die Iminogruppe (NH) alkyliert, aryliert oder acyliert und gegebenenfalls freie Hydroxygruppen (OR^1 oder OR ') alkyliert oder aryliert, gegebenenfalls den Carbonylsauerstoff gegen Schwefel austauscht und, falls Racemate optisch aktiver Verbindungen entstehen, diese gegebenenfalls einer Racematspaltung unterwirft.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wendet man bekannte Methoden an.
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-jicei-bl. Re cli tss elm t;
Die Verseifung gemäß Verfahren a) wird mit wäßrigem Alkali zweckmäßigerweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkohol wie Äthanol, in Tetrahydrofuran oder Dioxan hei Temperaturen zwischen etwa 60 und 150 G, vorzugsweise "bei Siedetemperatur, durchgeführt. Die Decarboxylierung gemäß a) erfolgt durch Erhitzen der Carbonsäure auf etwa 160 bis 280°C. Vorzugsweise wird die Substanz im Vakuum erhitzt. Man kann die COp-Abspaltung gegebenenfalls auch in Gegenwart eines hochsiedenden inerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel in Diphenyläther oder Chinolin, vornehmen.
Die Cyclisierung nach Verfahren b) wird unter Alkohol ab spaltung in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol usw., unter Erhitzen auf etwa 50 bis 15?0°C bewirkt. Venn man von einem Salz, beispielsweise dem Hydrochlorid, des Aminosäureesters der allgemeinen !Formel III ausgeht, wird in Gegenwart einer tertiären Base erhitzt. Als tertiäre Basen sind Trialkylamine, wie zum Beispiel Triäthylamin und Tributylamin, aber beispielsweise auch N-Methylmorpholin, Diäthylcyclohexylaiiiin, Pyridin usw.. geeignet.
-Nach Verfahren c) wird die Cyclisierung unter wasserabspaltung bei Temperaturen zwischen etwa 160 und 280 C vorgenommen. Es ist
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i i ~- ; WS V \..-*i '
günstig, im Vakuuia zu arbeiten, damit das abgespaltene Wao.ser leichter entfernt werden kann und der Zutritt von Luftsauerstoff unterbunden wird. Wenn man von den entsprechenden Säureadditxonssalzen ausgeht, wird wie unter b) in Gegenwart einer tertiären Base erhitzt.
Die nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindungen, in denen En 1, oder E^1 ein Wasserstoffatom bedeutet, müssen anschließend durch 0-Alkylierung in die Endprodukte der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Alkylierung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Ε-,- bzw. Ep-halogenid oder -tosylat in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet.·. Zur Alkylierung wird die Hydroxyverbindung beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart einer Base mit dem Alkylierungsmittel auf Temperaturen zwischen 30 und 150°C erhitzt. Als Basen sind beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkai!alkoholate, wie Natriumäthylat, Kalium-butylat und Kalium-tert.-butylat, geeignet. Als polare Lösungsmittel kommen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon, sowie Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, infrage.
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.ttMr\ I
it-» lsi \jtwi
Gewerblicher Rechtsschutz
Alkylierung, Arylierung oder Acylierung der Iminogruppe erfolgen ebenfalls nach bekannten Methoden. So wird die Iininoverbindung (E^ =H) in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart eines Salzbildners mit einem Alkyl-, Aryl- oder Acylhalogenid auf etwa 40 bis I50 C erhitzt. Als polare Lösungsmittel können Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Idoxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon, sowie Alkohole, wie Äthanol und But and, verwendet werden. Geeignete Salzbildner sind zum Beispiel liatriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkali alkohol ate, wie Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat usw. Die Umsetzung mit Halogenaryl, beispielsweise -Jodbenzol, kann auch ohne Lösungsmittel, vorzugweise in Gegenwart von Kupferpulver, durchgeführt werden.
Bei der Umsetzung mit einem Halogenkohlensäureester, wie z.B. Chlorkohlensäurealkyl- oder arylester, kann man auf das Lösungsmittel verzichten und läßt längere Zeit bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, reagieren.
Setzt man die Iminoverbindung mit einem Isocyanat zu Carbaminsäurederivaten um, so können inerte Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, verwendet werden.
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Gewerbiidiur Rechtssc'n \z
•Der Austausch von Carbonylsauerstoff, gegen Schwefel wird In derselben Weise durchgeführt, wie er in der Literatur für der- _artige Verbindungen beschrieben ist. (Vergleiche hierzu J. W. Scheeren, P.H.J. Ohms, E.J.5'. Mlvard, Synthesis 1973, 149-151).
Kir diesen Zweck ist beispielsweise ein Polysulfid wie Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel oder "Lösungsraittelgemiscii -in Gegenwart einer Base geeignet. Die Umsetzung kann auch in einer Suspension vorgenommen werden. Geeignete Lösungs- bzw. Suspensionsmittel sind zum. Beispiel Acetonitril, (!tetrahydrofuran, Diäthyläther, Glykoldlniethyläther. Als Basen sind Uatriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat usw. geeignet. Die Umsetzung ist bei JO bis 1200C nach 3 "bis 24 Stunden beendet.
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- 3^5 - . - - Gev.rerl>X., Re ctits schul v
Die Ausgang,^verbindungen der Formeln II, III und IV'können ebenfalls nach "bekannten Methoden, zum Beispiel auf folgende Weise hergestellt werden.
Ausgehend von dem durch E-^1, ILj' i ^x substituierten Benzaldehyd wird mit Maloiisäuredialkylester der entsprechende Benzal-malonsäuredialkylcster hergestellt. Der substituierte Benzal-malonsäuredialkylester kann mit Nitromethan in Gegenwart von Tetramethylguanidin über 1-(Substituiertes Phenyl)-2-nitroäthylmalonsäuredialkylester und anschließende Druckhydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel in 4-(Substituiertes Phenyl)-2-pyrrolidon-3-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel II überführt werden.
Zur Herstellung von 3~(Substituiertes Phenyl)-4-amino-buttersäur ealkylester der allgemeinen Formel III wird an die Doppelbindung des Benzal-malonsäurediesters mit Käliumcyanid in wäßrigem Alkohol unter Erwärmen auf 60 C HCN angelagert unter gleichzeitiger Abspaltung einer Carbalkoxygruppe, und die Cyanoverbindung wird in Gegenwart von Platindioxid unter Druck hydriert. Wird die HCN-AnIagerung in der Siedehitze durchgeführt, so entsteht die entsprechende Buttersäure der allgemeinen Formel IV*
Die Umsetzungen von substituierten Benzaldehyd zu den Verbindungen II, III und IV seien anhand des folgenden Reaktionsschenas noch einmal erläutert:
■ - 16 -
709813/0970
H .» kk* M ***** i
- ytt ~
Gewerbl. Rechti.t.cliut.
CHO
OR1 1
R^O
CH=C
COOR
COOR
ECN
OR1'
R2 1O
R-z
CH-CH^
2-N02
COOR
R2 J0
R, CH-CH2COOR CN
II
III R = Alkyl
IV R = H
13/0970
- Geverbl.Rechtsschut
Im folgenden werden die Verfahren näher "beschrieben.
Unter üblicher Aufarbeitung vjird Extraktion mit dem angegebenen Lösungsmittel, Vaschen der organischen Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über wasserfreiem Calciumsulfat und Eindampfen im Vakuum bei einer Badteji<perat.ur von 4-O-45°C verstanden. Auf zusätzliche Behandlung der organischen Phase, wie Waschen mit Säure oder Lauge, wird besonders hingewiesen.
Die angegebenen Ausbeuten sind keine optimalen Werte, Es wurden keine Optimierungsversuche unternommen.
Die Temperaturen werden Jeweils in Grad Celsius (0C) angegeben.
Die als Rohprodukt ausgewiesenen Substanzen wurden durch Dünnschichtchromatographie in mindestens 2 Systemen und mit Hilfe von IR-Spektren auf ausreichende Reinheit geprüft. Alle anderen Substanzen sind analysenrein (C-, H-, N-BeStimmungen; IR-, UV- und HMR-Sp ek tr en; Dünnschichtchromatographie; zum Teil Titrationen und Gaschromatographie).
Hinter dem auf der Koflerbank bestimmten Schmelzpunkt sind die zur Umkristallisation benutzten Lösungmittel in ( ) angegeben.
- 18 -
709813/0970
Gc verb X <. Recht:snc
Fire Lösungsmittel werden folgende Abkürzungen verwendet:
DME Dimethylformamid
EE Essigester
DIP Dii sopropyläther
V Wasser
AcOH Eisessig
BzI. Benzol
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
A) Benzal-malonsäurediäthylester
1 Mol eines entsprechend substituierten Benzaldehyds wird mit 160 g Malonsäurediäthylester (1 Mol), 30 ml Eisessig und 3 Piperidin in 1 leiter Benzol bis zur Abspaltung eines Moles Wasser am Wasserabscheider erhitzt. Die benzolische Lösung wird wie üblich aufgearbeitet.
Der in der Literatur noch nicht beschriebene 3-Jsobutoxy-4-Eiethoxy-benzaldehyd wird wie folgt hergestellt:
108 g 3-Hydroxy-4-.metho:xy-benzaldehyd (710 mMol) werden mit 40.5 S Kaliumhydrorxyd (723 mMol) uud 120 g Isobutylbromid (875 mMol) in 250 m Ithanol unter Rühren 26 Stunden zum
Siecien erhitzt. Nach Abdestillier en des Alkohols im Vakuum wird der Rückstand wie üblich mit Essigester aufgearbeitet, aber zusätzlich mit 2 η Natronlauge gewaschen. Aus dem
709813/0970 " 19 "
J~>iC Λ—ft— >—ί H \! ? —ι /_Λ; -■>
Gewerbl.Rechtsscht
alkalischen Extrakt werden durch Ansäuern 35 S Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Die Ausbeute an 3-Iso"butoxy-4-metnoxy-ti enz aldehyd beträgt 80 g.
Schmelzpunkt: 70° (Heptan).
In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten und die Siede- bzw. Schmelzpunkte einiger Verbindungen zusammengestellt.
- 20 -
709813/0970 "
ί—'f—t-_-ff\ :■-" i
tt—I ill '.^Λ ί
Gewerbl.. licchtspchut
-CH=C-
R
V 		3
E2-		 -CH3 Ausbeute
(% d. Theorie)		 Siedepunkt,
Schmelzpunkt
(Umkristalli-
sationsmittel)
a -CH, .
3		 ' 1 -H- -H -70 K0,6 185-189°
b -C5 ■2" --; ;·- ;. -. -CH3- -H 53 Ko,4 1^0
C /TtT Γ·ΤΤ —
v/xIqOJI/)
I ---		 -CH,
3		 -H 88 K1 227-289°
d -CHOCH(CH,)O- -CH,
c 3 *- 3		 -CH3 -H 95 K0,l !50-192°
e -E -H 78 K1 213-2150C
P. 86° (DIP)
£ -CH,
3		 -H 77 - P. 121° (DIP)
6 PTT 2-0CH,10O
3		 Rohprodukt (DC, IR
h -OH3 5-OCH3 75 K0 2 180-182°
-CE3 6-OCH, 90 Ϊ. 100° (DIP)
- 21 -
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VV/I ll_t til ν\_Λ
Ge we rbl.Rechtsschute - SA- -
JfC
B) !-(Substituiertes Phenyl)-2-nitroäthyl-malonsäürediäthylester 5OO mM des entsprechenden Benzalmalonsäurediäthylesters (siehe A) werden in 250 ml Nitromethan gelöst und unter Rühren bei 0° mit 12,7 dlL Tetramethylguanidin versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird wie üblich mit Essigester aufgearbeitet, aber zusätz-. lieh mit 2 η Salzsäure gewaschen. Die für die Beispiele B b und B c erforderlichen Acetoxy-methoxy-behzal—aialonester werden wie folgt hergestellt:
150 g (3-Hydroxy-4-methoxy-benzal)-malonsäurediäthylester (5IO mMol),(s. Ae) werden in 450 ml Pyridin gelost, und unter Eiskühlung werden 57 ml Essigsäureanhydrid (604 mM) zugetropft. Nach 18-stündigem Stehen bei Raumtemperatar wird das Pyridin im Vakuum abgezogen. Die übliche Aufarbeitung mit Essigester ergibt 163 g (3~Acetoxy-4-methoxy-benzal)-malonsäurediäthylester (95 % eier Theorie) Schmelzpunkt: .75-77° (Diisopropyläther).
Analog wird das .(4-Hydroxy-3-methoxy-benzal)-malonat (s. A f) ziu? entsprechenden 4-Acetoxy~3-methoxy-Verbindung acetyliert. Ausbeute: 95 %· Schmelzpunkt: 51 ° (Diisopropyläther-Petroläther).
- 22 -
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CH-CH
■ COOCJL
V_>V_>t l>~-< 111 VVI t IWt
Gewerbl.Reehtsschm
" CH, E2' E3 Ausbeute
(% der
Theorie)		 Schmelzpunkt
(Umkristalli-
sationsmittel)
a -COCH,
O 		-CH,
5		 -H 59 75° (Methyl en-
chlorid-DIP)
b -CH, . -CH, -H 95 Rohprodukt (DCtIR)
C -CH, -COCH, -H 95 Rohprodukt (DC5IE)
d -CH5 -CH, 2-OCE, 65 ChroB? at ographi e
an SiO2
(Cyclohexan-Essig-
ester 1:1)
e -CH, 6-OCH, 70 Chromatographie an
SiO2
(Cyclohexan-Essig-
ester 1 :. 1)
- 23 -
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C) 7I-(öubötituiertes Phenyl)-2-χ·;ν>.ττο3.:ΐ•"'loii-ii-car'bor.^aurt. -ulhuL o»tor (II) .
cl: υ ί
3OO iflliol dos entsprechenden l-Phenyl-2-nitro-äthyl-malonsäure-diäthylesters werden in 7OO ml Methanol gelöst und mit ca. 10 g Raney-Nickel "bei 60 und 95 Atmosjpliären Druck "bis zur Aufnalime von 3 Mol Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand umkristallisie^t.
709813/0970
Gf.ivei"bl. I?f-ci = ί £ sei«
I v H2' ■ E3 Ausbeute
($> der Tlieorie)		 Schmelzpunkt
(Unücri st alii sation
mittel)
a -CH5 -CHx -H 84 106° (EE)
to -H -CHx -H 70 · 125° (EE-DIP)
(Abspaltung der
Acetylgruppe bei
Hjrdrierung und
Aufarb e i tung)
■'c hCHx -COCH,
5 		-H 62 172° (SE)
d KJHx -CH5 -2--0CHx
P 		60 99° (EE-DIP)
e K)Hx
>		 -CHx 6-OCHx 20 I3I0(Äthanol)
70 9813/0970
Gewertil.Rechtsschut;
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können zum Beispiel auf folgende V/eise hergestellt werden:
D) 3~(Substituiertes Phenyl)-3-cyano-propionsäure-::äthylester - 100 mM eines entsprechenden Benzal-malonesters (siehe A) werden in 180 ml Äthanol mit der Lösung von 6,5 S Kaliumcyanid (100 mMol) in 2p ml Wasser versetzt und 7 Stunden auf 60 C erwärmt. Nach 18-stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in der üblichen V/eise mit Essigester einschließlich einer Extraktion mit 1 η natronlauge aufgearbeitet. Aus dem Natronlauge extrakt lassen sich gegebenenfalls durch Ansäuern die entsprechenden 3-Kienyl-3-cyano~propionsäuren erhalten.
- 26 -
7098 13/0970
6 e ν; ■■ · ' - 'ι „ j! V c L ΐ f -. c i ι j
-CH-CH2-COOG2H5 CN
V R2' -CH2- -H „Η, Ausbeute
(% der Theorie;		 Siedepunkt,
Bphrnclzpurkt,
Uinki'i stalD.i sation a
mittel		 IE
a -CH-,
P		 -CHx -CHpCHp-
I		 -CH3 -H 85 · K0.1 177-182° IE
"b I -H 82 Rohprodukt (DC, IR
C -H 84 Rohprodukt (DC, IE
d — OTJ Γ1
wXl/-. \s 		. "H 83 Rohprodukt (DC,
e -CHx
P		 -H 91 Rohprodukt (DC,
£ -CHx
P		 5-OCH3 60 F. 84° (EtOH)
- 27 -
709813/0970
8*7 - Ge t-re rb 1» He c lii £.: s c hxi t:
E) 3~(Substituiertes Plienyl)-4-amiiio-buttersäure-äthylesterhydrοchlorid (III) ^
50 HiM eines 3-PJh.enyl-3~cyano-propionsäureäthylesters werden in 60 ml Eisessig über 1 g Platinoxid bei Raumtemperatur und 100 Atmosphären bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert, es wird vom Katalysator:,.abgesaugt und nach Zugabe von 25 ml 2 11 inethanolischer Salzsäure im Vakuum auf ein kleines Volumen • eingedampft. · · - · - ' ■ \
- 28 -
7 09813/0970
t—< tr \i~ '.
- aC -
CH-CH2-COOC2H5 CH2HH2-HCl
■-ice rbl. lic c ht s κ
V -CH0- R2' — -CH-,
-CHx
z> 		E5 Ausbeute
(% der
Theorie)		 Schmelzpunkt
(Umkri st al1i-
sationsmittel)		 IR)
a -CH7, -CH2CH2 -CH2 -H -H 90 P. 185° (/LCOH) ir;
Io -CH2CH(CI
-GH,		 -H " 73 Rohprodukt (DC, ie:
C -H 100 Rohprodukt (DC, ir:
d
£ 		-H
5-OCH3 		100 F. 124° (EE)
Rohprodukt (DC,
g -H 100 Rohprodukt (DC,
- 29 -
709813/0970
i-yi it. _► Vt-. ν.ν. <·," i~\-Js:
Gewe'rbl.Rechts&chutr.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel -IY lassen sich wie folgt herstellen: -
i1) 3~(Substituiertes Phenyl)-$-cyano-propionsäure
Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Benzalmalcnesters (siehe unter A) mit Kaliuincyanid in gleichen Mengenverhältnissen und gleichen Reaktionszeiten,'..wie unter D beschrieben, jedoch in der Siedehitze, v/erden die 3~(Substituiertes Phenyl)~3-cyano-propionsäuren erhalten. Sie werden nach Abdampfen der Lösungsmittel, Aufnehmen des Rückstandes in Wasser, Waschen mit Essigester und Ansäuern der wäßrigen Phase isoliert und durch Kristallisation gereinigt.
- 30 709813/0970
(~\S ■»! JS " t HK 1 ' · './■>.
OVj; Ί.'ΙΙΓΙΗ V'·. Λ /"VxU
^CH-CH2-COOH
CN
-CHx
P 		-CH. -CH3 R2' -H Ausbeute
(% der
Theorie)		 Schmelzpunkt
(Umkri stalli-
sationsmittel)
a -CH3 -H P. 133-135°(Athano
b -H 63 Rohprodukt (DC, Γ
e 5-OCH3 76 Rohprodukt (DC, IR
d -CHx 78 Rohprodukt (DC, IR
- 31 -
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ORfQINAL INSPECTED
^ 5 A ι 8 5 5
G) ^-(feubstituiertes Phenyl)-^-amino-butter'aaure-liydrochlorid (IV) 100 mil 3-(Substituiertes Phenyl)-3-cyano~propionsäure (siehe F) werden in 200 ml Eisessig unter Zusatz von 955'ml konzentrierter Salzsäure über 3 g Platindioxyd bei Raumtemperatur uud 100 Atmosphären bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und in Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des meist öligen Rückstandes werden die 3-(Substituiertes Phenyl)-4-aminobubtersäure-hydrochloride erhalten.
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- 4h -
G) E2 1O
-CH-CH--COOH C
- a -CH7
3		 E2' -CH2- ■ -CH, E3 Ausbeute
(% der
Theorie)		 Schmel zpimirb
(Uiakristalli-
sationsm:" ttel)
b -CH3 —CHpCHp— -H 50 P. 220° (Z.) (ACOH)
C -H 43 P. 210° (In-HCl)
d -H 52 P. 207° (Äthanol-DIP)
5-OCH3 45 F. 204° (Isopropanol)
- 33 -
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J-f 'L-ΐί_Ε Si-- if -
-■■».-^s te. ϊ V-E v-<-.->"
Beispiel 1
2,21 g 4-(3.'i-DiraetIioxy-phenyl)-2-pyrrolidon (lO niM.) werden mit 1 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 30 »1 Chlorkohlensäureäthylester l6 Stunden bei 100 °C gerührt, anschließend filtx-iert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 1*09 g 4- ( 3 . ^-Diniethoxy-phenyl)-2~pyrrolidon-l-carbonsäureäthyl~ ester vom Schmelzpunkt 88-90 C (Essigester/Petroläther) „
Beispiel 2
2,21 £ 4-(3.4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon werden eaialog Beispiel 1 mit ChlorkohlensäxirefcenzyXester umgesetzt und durch Chromatographie an Kieselgel mit Benzol/Essigester (1:1) gereinigt. Mar», erhält 1,24 g %-( 3« 4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbonsäurebenzylester vom Schmelzpunkt 86-87 C (Essigester/Petroläther).
Beispiel 3
0,221 g 4-(3.4-Dxmethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon werden, in 10 ml Methylenchlorid mit 3 nil Chlorsulfonylisocyanat versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Aasata wird wie üblich mit Methyleitchlorid aufgearbeitet und durch Säulenchromatogrc.phie an Kieselgel mit Chloroform/Aceton (l:l) gereinigt. Man erhält OfO26 g 4-(3.4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l~carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 125-127 C (Methanol).
- 34 -
!WSPECTED
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v>\.■·: L*_i »ei v.*
S3
Beispiel 4
4-{ 3»4-Dinie thoxy-phenyl) -2-pyrrolidon-l-carboiisäiirc amide 2,21 g 4- (3·4-Dimechoxy-phenyl)-2-pyrrolidon werden mit e Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO im Überschuß (ca. 1Ofache Menge) 2,5 Stunden zum Sieden erhitzt und an schließend im Vakuum eingedampft.
In Abhängigkeit vom verwendeten Isccyaiiat werden folgende !-Carbonsäureamide erhalten:
R Ausbeute Schmelzpunkt
(Umkristallisationsmittel)
-CH3
-CH^ ·*
XiH 		1,47 g
1,53 g
2,62 g		 95-98 ° (EE-DIP)
IO5-IO7 ° (EE-Petroläther)
110-112° (EE-Petroläther)
- 35 -
ORfGiNAL INSPECTED
709813/0970
15 Si' I
Beispiel 5
2,78 g h~ ( 3 . 4-Dirne thoxy-phenyl) -E-pjrrolidon-l-carbonsäuremethylamid (10 mM) werden in 20 ml Dimethylformamid bei 0 C lint er Rühren mit 0,5 g Natriumhydrid (50 5^ig) versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoff entwickliang werden 1,27 g Benzylchlorid zugetropft iind l6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und arbeitet wie üblich mit Essigester auf. Man erhält 1,58 g 4-(3.4-Dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon-l-carbonsäure-N-benzyl-methylamid vom Schmelzpunkt 76-78 °C (EE-DIP).
709813/0970
Vorstand; Dr. Christian Brulin · K^ns-Jütgrn Hamann · Dr Heinz Hannse ' Postan-^irilt: CCHERING AG -D-1 Berlin C5 · TostiaA 1.5 0311
Karl Otto Mittolstonscheid · D-. Horst Wuzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankloll/U.l 10310010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Borlhor Comm^rzbank AG. Berlin, KoMo-Nr. 108 7iw.c\ [\-»ikloit ..-hl 100 AO■"! CT
Vorsit.-ondfir des Aufsichtsrats Or Eduard v. Grhwaitzkoppon Berliner L)ib-;onto-bank AG, H„: Im, Koiiio-Nr. 2·ί1/:.ί·ο?·. H:i:iklrsil7- '.ι 10Γι AW nc.
Sitz d"r Cc-;r:|l:;clinft: tv.-ilir; und r'.ergkar.nr-n Dorlino: I imiriui-.-Gasclischfift - Γι jn'-iurler D;.rii; - , [Orlin,
Hari(Ji.-lsrPoislur:AGCIiarlutt>3nb< <rgS<3 HUB 2K υ. AG K?'non HFiD0Q61 Konlo-hi. 11 >S/, Uankloitzahl ΙΜΖΟΪΙΜ

Claims (1)

  1. Racemiäche und optisch aktive 4~(Polyalkoxy-phcnyl)· 2-pyrrolidone der allgemeinen J'ormel I
    (D
    worin
    R-j und Ro gleich oder verschieden sind und Kohlenwasserstoffgruppen mit bis au 18 C-Atomen oder Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Alköxygruppen, Allcoxycarbonyl-, Carboxamido- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen substituiert sind, oder R-j und Ro gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, R„ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R^ die Gruppierung CO-R , wobei R für O-Alkyl, O-Aryl, O-Ar alkyl, NH0-, NH-Alkyl, NH-Aryl, Nil-Ar alkyl, NA3kylo,
    NAryl und JK" J~ steht,
    Aryl.
    .. und
    X ein Saue«stoff- oder Schwefelatom bedeuten.
    Fottnular-Nr: 1439-1
    709813/0970
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    Vorstand· Dr. Christian Bruhn · H „.ls-Jürgcn Ham Karl Otto Mi aelstenscheid · Dr. I lorst WUzel
    Stellv.: Dr Herbert Asmis
    Vorsitzender dos Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schvvai «ιιυμμυιι Sitz der Gesellschaft: Berlin und 3ergkamen
    Handelsrecister: ^G Charlottenburg 93 HRD 283 u. AG Kamen HRB 0061
    t: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzahl10010013 .nmerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108700600, Bcnklei'^.hl 10040000 Berliner ^sconto-Bank AG, Berlin, Konio-Nr. 241/5008, Bankleitz ·η! 10073300 Berliner "rindels-Gcoeüschafi — Frankfurter Bank —, Berlin, Konlr-Nr. 14-3G2, Bankloitzahl 10020203
    ORDINAL INSPECTED
    H3 EO IV
    \_^v>i ti— s νι
    Gewei bücher
    · 4- ( 3 · 4-Dimethoxy-phenyl) -2-j>yrrolidon-l-carbonsäur*eäthylester
    3. 4-(3-^-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbonsäure-
    benzylesrer
    4. 4-(3.4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrroiidon-l-carbonsäureamid
    5· 4- (3 -4-Diinethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbonsäur emethylamid
    6. M3«^-Dimethoxy-phenyl)^-pyrrolidon-1-carbonsäure'· xsopropylamid
    7· 4-(3.4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbonsäurephenylamid
    8« h-(3·4-Dimethoxy-phenyl)-2-pyrrolidon-l-carbonsäure-N-benzyl-irethylamid
    9· Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 24 13 935.3) zur Herstellung von 4-(Polyalkoxy-phenyl)-2-pyrro.lidonen der aligemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    - 38 -
    709813/0970
    .Ql Hi- >-v"--\fi ** A5 -'■'■
    GeweibHcber Reditsscfmtz
    a) 4-(Substituiertes Hienyl)-2-p5-J.«rolidon-3-ca2^bonsäure- ; alkylester der allgemeinen Formel II ' .·.··.....
    OE
    OOOE
    worin E-, ' und
    entweder B-, und
    p , p oder Wasserstoff
    bedeuten, ■ -■■ ·'·'"'
    E, die oben angegebene Bedeutung iiat und E eine vorzugsweise niedere Acylgruppe darstellt, verseift und decarboxyliert oder -..-.·-
    - 39 -
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    ORWlNAL INSPECTED
    l, Reclitsscluxt:--:
    "b) 3~(Substituiertes Ph.enyl)-4—ainino-buttersänreaDJcylesterder allgemeinen Formel III
    ' OH2-BH2
    ein) -;
    Viorin R-, ! , Ep1 , E-, uD.d E-die o"ben angegebene Bedeutung haben,oder ein Säureadditionssalz davon unter Alkoholabspaltung cyclisiert oder - · c) 3-(Substituiertes Phenyl)-4-amino-butt er säure der allgemeinen Formel IV . - "'..'"
    -CH-CH2-COOH Ex . · CHo-J
    709813/0970
    INSPECTED
    v.Jv_/i tr.....i ν·! ν. .A Jv-
    Gstvorblieher
    worin R1 ' , R_ ' und R„ die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon unter Wasserabspaltung cyclisiert und in den nach a), b) oder c) erhaltenen Verbindungen die Iminogruppe (NII) in an sich bekannter Weise alkyliert, aryliert oder acyliert und gegebenenfalls freie Hydroxygruppen (OR1 1 oder OR *) alkyliert oder aryliert und gegebenenfalls den Carbonylsauerstoff gegen Schwefel austauscht und, falls Racemate optisch aktiver Verbindungen entstehen, diese gegebenenfalls einer Racematspaltung unterwirft.
    10. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I sowie den für die enterale oder parenterale Applikation üblichen Trägerstoffen.
    709813/0970
DE19752541855 1975-03-20 1975-09-18 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii Withdrawn DE2541855A1 (de)

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DE19752541855 DE2541855A1 (de) 1975-09-18 1975-09-18 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
CH857676A CH623571A5 (de) 1975-09-18 1976-07-05
SU762385904A SU795465A3 (ru) 1975-09-18 1976-07-28 Способ получени 4-(полиалкокси-фЕНил)-2-пиРРОлидОНОВ
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