DE1518002A1

DE1518002A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-isoflavanoiden

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Publication number: DE1518002A1
Application number: DE19651518002
Authority: DE
Inventors: Kraft Dr Hans-Guenther; Kieser Dr Hartmut; Kraemer Dr Josef; Irmscher Dr Klaus
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1965-01-02
Filing date: 1965-01-02
Publication date: 1969-06-19
Also published as: NL6517021A; US3471520A; FR5046M; SE350040B; BE674534A; IL24787A; DE1518002B2; DE1518002C3; CH469697A; GB1102987A; DK111268B; BR6576150D0

Description

E. Merck

Aktiengesellschaft

Darmstadt

P 15 18 002. 6 (früher: M 63 676 IVb/12qu)

28. Oktober 1968

Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-isoflavanoiden

Es wurde gefunden, daß 4-Aryl-isoflavanoide der Formel I

worin R¹

R² und R³

R⁴ und R⁵

und Y
Z

H oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen,

H, OH, Alkoxy oder Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, -O- (CH₃) _fl-NR⁴R⁵, -OSO₃H, -OPO₃H₂ oder -OCH₂COZ,

Alkyl mit je 1 - 4 C-Atomen oder zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring, H oder F

OH, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, NH₂ oder eine alkylierte, gegebenenfalls cyclische Aminogruppe mit 1-6 C-Atomen und 2 oder 3

bedeuten,

und ihre /\-Dehydratisierungsprodukte sowie die physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen und die quartären Ammoniumsalze dieser Verbindungen nur eine geringe östrogene Wirkung besitzen, dabei aber gonadotropinhemmend, kontrazeptiv und/oder ovulationsstimulierend wirken.

,7,t

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BAD ORIGINAL

Gegenstand der Erfindung er η in Verfahre»; zur Herstellung von 4-Aryl~isoflavanciden der Formel I₁ iiircrA/ -Dehydra'blsierungsprodukte sowie der physiologisch vert rag f. ic; Λ en Salze mit, bäuovri oder Basen und der quari&ren Ammoniumjaxze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein laoflavanon der Formel II

worin ~*

6 °°

R eine geschützte OH-uruppe O

oder R² J^

bedeutet, ,__.

mit einer metallorganischen Verbindung der P: rael III

worin

7
R eine geschützte OH-Gruppe

oder K⁵,

TTT

^iX1 M r.igHal oder Li und

Hal Cl, Br oder J
bedeuten

umsetzt unddie erhaltenen Produkte anschließend gegebenenfalls mit wauserabspaltenden Wittein behandelt und/oder daß man ge-

6 7 2

gebenenfalls einen oder beide Reste R und R in die Reste Il und R umwandelt, derart, daß man

geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierentfön oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt

oder freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsraitteln alkyliert oder acyLiert,

oder eine Carbonsäure- bz.v. Garbonsäurealkylester-Gruppe duroh Behandeln mit aminierenden Mitteln gegebenenfalls mehrstufig in eine Carbonsäurearaidgruppe umwandelt

und/oder daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren oder Basen bzw. Alkylierungemitteln in ihre physiologisch verträglichen iial^e bzw. auprtären Ammoniumverbindungen überführt.

BAD ORIGINAL ~⁵~

Ale Alkylgruppen im Rest R kommen .Methyl, ; thyl, n-i'ropyl

und Ieopropyl in Frage, ale Alkoxygruppen in den Resten R , R und Z beispielsweise i4ethoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, eek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Amyloxy, Ieo-

ό aoyloxy, Hexyloxy, Ieohexyloxy. Acyloxy in den Keaten H oder It⁵ kann u. a. bedeuten: Pormyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Caproyloxy.

Die Gruppe -0-(CHg)_n-NR^R⁵ bedeutet in erster Linie 2-Dimethylaminoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Dipropylaminoäthoxy, 2-Ji-n-butylaminoöthoxy, 2-iyrrolidinoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy oder auch 2-korpholinoäthoxy oder 2-(ii-Uethylpiperaeino)-äthoxy, ferner 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diäthylarainopropoxy, 3-Pyrrolidinopropoxy, 3-Piperidinopropoxy, 3-Uorpholinopropoxy.

Z kann neben OH, Alkoxy, NHp, vor allem folgende Bedeutungen haben: Methylamine, Dimethylamino, Diäthylamino, iyrrolidino, Piperidino, luorpholino.

Die Reete R und Li können auch in geschützter Form vorliegende Oü-Gruppen sein. AIo Sohutz_truppen kommen alle diejenigen in Frage, die unter hydrolysierenüen oder hydrogenqrlyeierenden Bedingungen bekanntermaßen abgespalten werden können Voreugsweiee Bind als eolche zu nennen Benzyloxy- und Tetrahydropyranyloxy-, ferner auch niedere Acyloxygruppen wie die oben genannten.

Die 4-Aryl-isoflavanoideder Pornel I sind durch Umsetzung von Isoflavanonen der Formel Il mit metallorganischen Verbindungen der Formel III erhältlich. Als Isoflavanone der Formel II kommen vor allem in Frage:

Isoflavanon, 2-i:ethyl-, 2-Athyl-, 7-Methoxy-, 2-:<lethyl-7-methoxy-, 2-Athyl-7-methoxy-, 7~Benzyloxy-, 2-.Iethyl-7-benzylo:cy-, 2-Athyl-7-benzyloxy-, 7-Hydroxy-, 2-i,iethyl-7-hydroxy-, 2-iithyl-7-hydroxy-, 7-(Tetrahydropyranyl^?)-oxy)-, 2-iäethyl-7-ibetrahydropyranyl-(?)-oxy)-, 2-Athyl-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-, 2'-Fluor-, 2-l.iethy 1-2· -fluor-, 2-Äthyl-?' -fluor-, 7-Benzyloxy-2 · -fluor-, 2-Ι.ιβthyl-7-benzyloxy-2' -fluor-, 2-Äthyl-7-benzyloxy-2 · -fluor-,

909825/1536 - 4 -

BAD ORIGINAL

4' -Fluor-, 2-lde thyl-4' -fluor-, 2-kthyl-4 * -fluor-, 7-Benzyloxy-4'-."fluor-, 2-&ethyl-7-lienzyloxy-4 '-fluor-, 2-A'thyl-7-benzyloxy-4 ' -fluor-, 7-Methoxy-2 · -fluor-, 2-foethyl-7-methoxy-2 · -fluor-, 2-Äthyl-7-methoxy-2·-fluor-, 7-Methoxy-4^f-fluor-, 2-Kethyl-7-raethoxy-4'-fluor-, 2-i\thyl-7-methoxy-4'-fluor-, 7-(Tetrahydropyranyl-^) -oxy) -2 '-fluor-, 2-Methyl-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-2·-fluor-, 2-Äthyl-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-2·-fluor-, 7-(Tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-4'-fluor-, 2-lJethyl-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-4'-fluor-, ?-Äthyl-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy-4'-fluor-iöoflavanon.

Ale metallorganische Verbindungen der iOraiel 111 korninen vor allem solche in Frage, die sich ableiten von Chlorbenzol, Brombenzol, Jodbenzol, p-Chloranisol, p-Bromanisol, p-xiodanisol, p-Chlorphenyl- (2-diUthylaminoäthyl)-äther, p-/romphenyl- (2-diäthylaminoäthyl)-äther, p-Chlorphenyl-(2-pyrrolidinoäthyl)-äther, p-Bromphenyl-(2-pyrrolidino-äthyl)-äther, p-Chlorphenylbenzyläther, p-Bromphenyl-benzyläther, p-Jodphenyl-'Denzyläther, p-Chlorphenyl-tetrahydropyranyl-(2)-äther, p-Bromphenyl-tetra·· hydropyranyV-axher, p-Jodphenyl-1etrahydropyranyl-(2)-äther.

Die Umsetzung eines Isoflavanone der Formel II mit einer Organoraetallverbindung der Formel III geschieht zweckmäßig in einem indifferenten Lösungsmittel .vie Äther, Anisol, Dibenzyläther, Dioxan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder vorzugsweise Tetrahydrofuran oder in Gemischen dieser Lösungsmittel. In manchen Fällen ist der Zusatz einer zur Komplexbildung geeigneten Lewie-Säure wie Magnesiumbromld vorteilhaft. In der Ite^el wird das Keton in Lösung oder in fester Form zu einer Lösung der metallorganischen Verbindung in einem der genannten Lösungsmittel zugegeben. Die Umsetzung ist meist exotherm; die iieaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen -20 und +70°, vorzugeweise jedoch bei Raumtemperatur. Zur Beendigung der Umsetzung kann man das Reaktionsgemisch noch einige Zeit bis zum Sieden des verwendeten Lösungsmittels erhitzen, ilach beendeter Umsetzung wird das Reaktlonsprodukt, gegebenenfalls nach Abdampfen und Rückgewinnung des Lösungsmittels, hydrolysiert.

009826/1636 bao o_WG,_NAL . ₅ „

Führt man die Hydrolyse mit Waseer oder unter aauren Bedingungen, z. B. mit Hilfe voräwäßriger Amiaoniurachloridlösung oder verdünnter Salzsäure in der Kälte durch, so wird im iiegelfalle kein «/asser abgespalten und man erhält die Oarbinole der Formel I.

Will man dagegen die Dehydratisierungsprodukte der Formel IV

erhalten, so kann man die erhaltenen Carbinole der Formel I dehydratisieren. Das Kann durch saure Behandlung echon unter milden Bedingungen erfolg ei. Z, B. kann man die Carbinole mit verdünnter Mineralsäure wie wäßriger Schwefelsäure oder wäßriger Salzsäure in der Wärme oder längere Zeit in der Kälte behandeln. Auch andere der Üblichen Wasserabspaltungsmethoden sind anwendbar, beispielsweise Behandlung mit Ameisensäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Acetanhydrid, p-Toluolsulfonsäurechlorid oder mit Thionylchlorid, Phoaphoroxychlorid, Methansulfonsäurechlorid oder Uethylchlorsulfit in Pyridin. Es ist auch möglich, auf eine Isolierung der Carbinole zu verdichten. Beispielsweise gelangt man direkt zu den 4-Aryl-3-isoflavenen der Formel IV, wenn man die Aufarbeitung der Grignard-Reaktion mit verdünnten Mineralsäuren in der Warme vornimmt.

Die Ausgangeverbindungen der Formel II sind durch Umsetzung von Desoxybenzoinen der Formel V

mit niederen Estern oder Orthoeetern, vorzugsweise Araeieensäureäthyleater, OrthoameiseneäuretriUthylester» oder mit einem Oe-

g90982S/1536^f bad original

misch eines Alkalisalzera und eines zugehörigen' Carbonsäureanhydride, z. B. iiatriumacetat und Acetanhydrid oder Ilatriumpropionat und Propionaäureanhydrid, und gegebenenfalls anschließende Blockierung einer 7-ständigen OII-Gruppe, vorzugsweise ale Benzyl- oder Tetrahydropyranyläther, unter den literaturbekannten Bedingungen solcher Satsrkondensation- bzw. Blockierungsreaktionen erhältlich Die Desoxybenzoine der Formel V können aus Phenolen der Formel VI

H² OH

VI

und Derivaten von Phenyleeeigaäuren der Formel VII,

²^T ^V3:I

vorzugsweise den entsprechenden Benzylcyaniden, nach literaturbekannten Methoden der Friedel-Crafts·* oder Hoesch-Synthese oder der Friessahen Verschiebung hergestellt werden.

bzw. IV

In einer Verbindung der Formel I/iet es möglich, einen oder

6 7 6 7 beide Reste H und R' in (von R bzw. R verschiedene) Reste R und R^ umzuwandeln. Solohe Umwandlungen können grundsätzlich nach Methoden erfolgen, die bekannt oder in der Literatur beschrieben sind.

So kann man geschützte Hydroxygruppen durch Hydrolyae oder Hydrogenolyse In Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte Hydroxygruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betraoht. Verwendet man Auegengsverbindungen der Formel II» die

909825/1538 bad original

Estergruppen enthalten, so können diese unter den Bedingungen der Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung III mit nachfolgender Hydrolyse in Hydroxygruppen übergeführt werden, , Aoetalartig verätherte Hydroxygruppen können sauer hydrolysiert, ; Benzyläther hydrogenolytisoh, vorzugsweise mit Wasserstoff an ' einem Platin-oder Palladiumkatalysator in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder Essigsäure, gespalten werden*

Ee 1st ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder , zu acylieren, Ale Sonderfall einer Alkylierung ist auch die Veresterung einer Verbindung der Formel I /aufzufassen, in der H² und/oder R⁵ -0OH₂COOH bedeutet. ^bssw* ^IV

Die Veretherung kann beispieleweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alky!halogeniden, -Sulfaten oder niederen Alkyleetern in Gegenwart von Alkali wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat erfolgen, wobei auoh eines der üblichen inerten Lösungsmittel wie Aceton oder Methylä^J;hylketon zugegen aein kann. Wichtig ist die Umwandlung von phenolischen Hydroxygruppen in Substituenten der Formel -0-(CHp)_n-NR⁴R⁵ oder -OCHgCOZ. Dementsprechend können die phenolischen Ausgangeverbindungen beispielsweise umgesetzt werden mit MethylJodid, Dimethylsulfat, Äthyl-» Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-_f iBObutyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexy.l- oder Isohexylhalogeniden, 2-Dialkylaminoäthyl-, wie 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-31äthylaminoäthyl-, 2-Methyläthylaralnoäthylhalogeniden, 2-Pyrrolidinoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholinoäthyl- oder 3-Dialkylaminopropylhalogeniden wie 3-Dimethylaminopropyl-, 3-Diäthylaminopropyl-, 3-Pyrrolidinopropyl-, 3-Piperidinopropyl-, 3-Morpholinopropyl-halogeniden oder mit den entsprechenden Alkoholen* Als Halogenide sind die Chloride, Bromide oder Jodide geeigent. Solche Verätherungen erfolgen beispielsweise nach dem Prinzip einer Williameon-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten (Natrium» oder Kaliumphenolaten) ausgeht. Es ist aber auch möglioh, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluoleulfon-

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säure, umzusetzen. Der Rest -OCHpCOZ kann duroh VerUtherung der phenolischen OH-üruppen mit Bromessigsäure oder Chloressigsäure oder ihrer Derivate erfolgen. Neben den freien Säuren eind hierfür besonders geeignet die entsprechenden Methyl- und Athylester, Amide und Dialkylamide wie beispielsweise Chloressigsäuremethyl- oder -äthylester, Chloracetamid, H.N-Dläthylchloracetamid.

Eine Acylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitssen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter, Valerian-, Isovalerian- oder Capronsäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin odej? eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auoh einor geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure.. Phosphorsäureester werden vorteilhaft durch Veresterung mit Phosphoroxychlorid in Pyridin, Schwefelsäureester durch Umsetzung mit üulfaminsäure in Pyridin und anschließende Alkalihydrolyse gewonnen.

Veresterungen von Carboxymethoxygruppen werden in üblioher Weise durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol_f eek.Butanol, tert.Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, n-Hexanol oder Isohexanol in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Dabei kann ein zusätzliches inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Dichloräthan, zugegen sein, wobei man eilt Vorteil das gebildete Wasser azeotrop abdestilliert, Eine Veresterung kann natürlich auch mit Diazoalkanen, beispielsweise Diazomethan, in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan erzielt werden,

bzw. IV In einer Verbindung der Formel 1/, in der R und/oder R -OOHgOOOH oder -OCHgOOOAlkyl bedeuten, kann die Carboneäure- bzw, Carbonsäurealkylester-Gruppe durch Behandeln mit Ammoniak, Ammoniumsalzen, Alkyl- oder Dialkylairinen, gegebenenfalls nach vorheriger Umwandlung in das entsprechende Säurechlorid bzw.

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-Q-

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-bromid, in eine Carbonsäureamid-Gruppe übergeführt werden. Diese Umsetzungen können in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erfolgen, vorzugsweise in Benzol oder Chloroform. ι Man kann aber auch einen Überschuß dee aminierenden Mittels als Lösungsmittel verwenden.

Bin nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenes Aminoderivat kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionesalz übergeführt werden. Für diese Um ti ätzung kommen solche Säuren in Frq&e, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische) Säuren, wie z. B. aliphatisohe, alioyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthyleesigeäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaainsä'ure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylproplonsäure, Citronensäure» Gluconeäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methanciulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, p- Toluoleulfonsäure, Naphthalin-mono- und -dlsulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet werden.

Andererseite ist es möglich, solohe Verbindungen der Formel ItmlV in denen R² und/oder R** -OSO-H oder 0P0,H₂ bedeuten, durch Behandeln mit einer Base in üblicher Weise in das zugehörige Metall- bzw. Ammoniumsalz überzuführen. Für diese Umsetzungen kommen alle Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische oder anorganische Basen wie z. B. Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Calciumhydroxid, sowie die entsprechenden Carbonate, ferner Ammoniak, Mono-, Di-' und Triäthanolamin verwendet werden.

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- ίο -

Isoflavanoide der Formel I und ihre Dehydratisierungsprodukte, die basische Gruppen enthalten, können ferner durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Aethylhalogeniden in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formel VIII hergestellt werden:

VIII

worin

R⁸ H, CH₃ oder C₃H₅,

9 Io
R und R H, OH, -OCH₃, 2-Dimethylamino-

äthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy, 2-Pyrrolidinoäthoxy, -OSO₃H, -OPO₃H₂ oder -OCH₂ und

W OH, OCH₃, OC₂H₅, NH₂, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeuten

3
sowie deren /\ -Dehydratisierungsprodukte und die Salze dieser

Verbindungen.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel IX

worin ¹¹

R¹¹ H₁OH, -OCH₃, -OSO₃H, -OPO₃H₂, oder -OCH₂COW und

R¹² H,OH, -OCH₃, 2-Dimethylaminoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy oder 2-Pyrrolidinoäthoxy

bedeuten,

und de» /\³-Dehydratisierungsprodukte und Salze.

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Die neuen Verbindungen können Im Gemisch mit Üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ale 'JDrägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Präge, die für die parenteral·, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Folyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magneoiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise Ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Pur die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, fUr die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterisiliert oder mit Hilfeetoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierunge- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung dee osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werdenc

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

Beispiel 1

0,66 g Isoflavanon, gelöst in 30 ml absolutem Benzol, werden zu einer ätherischen ^rignardlösung aus 0,23 g Magnesium und 2,2 g p-Brom-anisol zugetropft. Der Äther wird abdestilliert und das Gemisch 16 Stunden gekooht. Man kühlt ab, zersetzt mit 100 ml 10 >iger Salzsäure, trennt die Benzolschicht ab, wäeoht sie mit Wasser, 10>iger Natronlauge und wieder mit Waseer, trocknet sie über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand besteht aus ^Anisyl-^-hydroxy-ieoflavan. F. 144 - 145° (aus Chlorofora/Aether).

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Beispiel 2

0,68 g Isoflavanon, gelöst"in 30 ml absolutem Benzol, werden tropfenweise mit einer ätherischen Lösung von 4 m Mol Phenyllithium versetzt. Die weitere Verarbeitung geschieht wie in Beispiel 1. Man erhält 4-Phenyl-4-hydro:>qr-isoflavan, F. 127 - 131°.

Analog sind aus den entsprechenden Isoflavanonen erhältlich:

2-Methyl-4-phenyl-4-hydroxy-isoflavan
i-Phenyl-^-hydroxy-T-methoxy-isoflavan, F. 151 - 152 2-Methyl-4-phenyl~4-hydroxy-7-methoxy-isoflavan 2~Aethyl-4-phenyl-4-hydroxy-7-iaethoxy-isoflavan, F. 158° (aus Aether/Hexan) ^ ~"

Beispiel 3

a) Analog Beispiel i erhält man aus 7-(Tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-isoflavanon und Phenylmagnesiumbromid das 4-Phenyl-4-hydroxy-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-isoflavan, wobei man „iedoch die Zersetzung mit wässeriger Ammoniumchloridlösung anstelle von Salzsäure vornimmt· Aus der natronalkalischen Waschlösung kann man durch Ansäuern und Extraktion eine kleine Menge 4-Phenyl-4,7-dihydroxy-isoflavan erhalten.

b) 2 g 4-Phenyl-4-hydroxy-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-isoflavan werden in 50 ml 5 feiger wässerig-äthanolischer Salzsäure 2 i/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Chloroform und Wasser wie üblich auf, wobei 4-Phenyl-7-hydroxy-3-isoflaven erhalten wird. F. 142 - 145° (aus Aether/Petroläther)·

• ·

Beispiel 4

0,5 g 4-Phenyl-7-hydroxy~3-isoflaven werden mit 0,3 g Chloressigsäure äthylester und 0,35 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in iO ml Aceton 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Man destilliert das Aceton ab und arbeitet mit Wasser und Methylenchlorid wie üblich auf, wobei man 4-Phenyl-7-(carbäthoxy)-methoxy-3-isoflaven erhält.

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Beispiel 5

1 g 4~Phenyl-7-hydroxy~3~iaoflaven werden mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 5 otunden auf 50° erhitzt. Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Wasser unc. Chloroform wie üblich auf, wobei 4-Phenyl-7-acetoxy~3~i8oflaven erhalten wird. F. 142 - 144° (aus Aceton/Aether),

Beispiel 6

2u einor Lösung von 21 ml Phosphoroxychlorid in 210 ml absolutem Jyridin werden unter Rühren bei 5° in 15 üinuten 7,8 g 4-Pheryl~7-hydroxy~3-isoflaven, gelöBt in 105 ml Pyridin, gegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt den Ansatz auf ein Gemisch von 3 kg iüis und 300 ral konzentrierter Salzsäure und erhitzt daa Gemisch 90 Minuten auf dem Dampfbad, Naci dem Abkühlen wird, mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte we'den mit 1n Salzsäure gewaschen, mit Natriumsulfat getjoeknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 4~Phenyl-7-hydroxy-3-ieoflaven-7-orthophO8phat.

Beispiel 7

Unter Rühren werden bei 90° 6 g Sulfaminsäure und dann 7,5 g 4-Ihenyl~7-hydroxy-3-it3oflaven in Ai ml absolutem fyridin suspendiert. Man rührt 90 Minuten auf dem Dampfbad, kllhlt ab, filtriert, wäscht mit Pyridin nach, versetzt das Piltrat mehrfach mit absolutem Äther und äekantlert. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet, mit 75 ml 12 '»iger Natronlauge und 53 al Pyridin versetzt und 5 Minuten geschüttelt. Die (obere) Pyridinphase wird mehrfach mit Äther gewaschen, dann mit Methanol verdünnt und zur Trockne eingedampft. Das 4-Phenyl~7-hydroxy~3-i8oflaven-7-sulfat-Natriumsalz wird aus Methanol umkrl&tallieiert.

-U-

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Beispiel 8

2 g 4-Phenyl-7-(carbäthoxy).-methoxy-3-isoflaven werlen mit 30 ml 2n äthanolischer Kaliumhydroxidlösung 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Ansäuern der Lösung mit verdünnter Schwefelsäure erhält man 4-Phenyl-7-(carboxy)-methoxy-3-isoflaven.

Beispiel 9

3,5 g 4-Phenyl-7-(carbäthoxy)-methoxy-3~isoflaven werden in einem Gemisch von 2 g Pyrrolidin und 10 ml absolutem Benzol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Einengen der Lösung erhält man 4-Phenyl-7-(pyrrolidinocarbonyl)-raethoxy-3-ißoflaven.

Beispiel 10

2 g 4-p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-3-isoflaven werden in wenig Äthanol gelöst und mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydrochloric! der Base wird durch Filtration isoliert.

Boispiel 11

0,5 g 4-p-{2~Dimethylamino-äthoxy)-phenyl~3~i8oflaven werden in Äther gelöst und mit überschüssigem Methyljodid versetzt. Man läßt den Ansatz 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt ab und reinigt das erhaltene Methojodld durch Kristallisation aus Methanol.

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Beispiel 12

Analog Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden Isoflavanonen: 4-Phenyl-4,7--dihydroxy-isoflavan, P. 192 - 193° ϊ 2-Aethyl-4^benzyloxyphenyl-4·-hydroxy-isoflavan, P. 118 - 119°; ^p-Benzyloxyphenyl-^-hydroxy-isoflavan, P. 123 - 125°.

Beispiel 13

Analog Beispiel 1 wird Isoflavanon mit Phenylmagnesiumbromid in Aether/Benzol umgesetzt. Man arbeitet wie in Beispiel 1 auf, erhitzt jedoch nach Zugabe der 1Oj6igen Salzsäure noch 10 Stunden auf dem Dampfbad. Auf diese Weise erhält man 4-Phenyl-3-isoflaven vom P. 130 - 132°.

Analog sind aus den entsprechenden Isoflavanonen erhältlich:

-3-isoflaven, P. 118 - 120°;

4-Phenyl-7-hydroxy-3-i8oflaven, P. 142 - 145°; 4-Anisyl-3-iB0flaven, P. 119 - 121°;
4-Anisyl-7-methoxy-3-isoflaven, P. 162 - 165°; 4-p-Benzyloxyphenyl·-3-isoflaven, P. 109 - 112°; 4-p-Benzyloxyphenyl~7-methoxy-3-isoflaven, P. 109 - 111°.

Beispiel 14

3,6 g 4-p-Benzyloxyphenyl-4-hydroxy-isoflavan werden in 100 ml Aethylacetat mit 3 g 5#iger Palladiumkohle katalytisch hydriert. Nach Aufnahme von 226 ml Wasserstoff bricht man die Hydrierung ab, filtriert den Katalysator ab, destilliert das Piltrat zur Trockne und chromatographiert das Rohprodukt an Kieselgel, wobei amorphes 4-p-Hydroxyphenyl-4~hydroxy-isoflavan erhalten wird. P. nach Anschlämmen in Pentan 75 - 105°.

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Analog sind durch Hydrogenolyse der entsprechenden Benzyloxyverbindungen zugänglich:

^p-Hydroxyphenyl-S-isoflaven, P. 188 - 189°ϊ ^p-Hydroxyphenyl-T-methoxy-^-isoflaven, P. 118°.

Beispiel 15

Aus 1 g 4-Phenyl-4,7-dihydroxy-isoflavan erhält man durch 2tägiges Stehen mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid und Aufarbeiten mit Chloroform und Wasser das ^--Phenyl-^-hydroxy-T-acetoxy-isoflavan. P. 155 - 156° (aus Chloroform/Aether).

Beispiel 16

2 g 4-p-Hydroxyphenyl-3-isoflaven werden in 50 ml absolutem Aceton gelöst und mit 2,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat sowie einer ätherischen lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid versetzt (erhalten aus 7 g 2-Chloräthyl-dimethylammoniumchlorid). Man kocht das Gemisch unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß, engt ein, setzt Wasser und Aether zu, trennt ab, trocknet die Aetherschicht über Kaliumhydroxid, dampft ein und chromatographiert ein Aluminiumoxid. Das erhaltene 4-p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-3-isoflaven wird mit Chloroform eluiert und anschließend aus Aether umkristallisiert. P. 89 - 90°.

Analog werden hergestellt:

4-p-(2-Dimethylaminoäthoxy-phenyl-7-methoxy-3-isoflaven, P. 120°; 4-p-(2-Pyrrolidinoä"j;hoxy)-phenyl-3-isoflaven, P..98 - 99°; 4-p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl-7-methoxy-3-isoflaven, P. 92 -

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15180Ö2

Beispiel 17

Analog Beispiel 1 erhält man aus 2-Aethyl~isoflavanon (ölig; vermutlich Gemisch aus 2,3-cis- und 2,3~trans~Isomeren) mit Fhenylmagnesiumbromid und anschließende chromatographische Trennung der Rohprodukte an Kieselgel zunächst das 2,3-trans-2-Aethyl-4-phenyl-4-hydroxy«isoflavan (F. 132 - 134°, aus Petroläther), dann das 2,3-cis-2-Aethyl-4-phenyl-4-hydroxy-isoflavan (F. 12i - 123°, aus Aether/Petroläther).

Beispiel 18

Einstündiges Erhitzen von 150 mg 4~p-Bydroxyphenyl~3-dsoflaven mit 1,5 il Pyridin und 1,5 ml Acetanhydrid liefert 4-p-Aeetoxyphenyl-3-isoflaven, F. 131 - 133° (aus Aether/Petroläther).

Beispiel 19

a) 18,6 g reines N-(p-Bromphenoxy~äthyl)-pyrrolidiniumchlorid werden in 240 ml Aethanol und 480 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man filtriert die Lösung klar und leitet 30 Minuten gasförmigen NH₃ ein. Nach nochmaliger Filtration werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man nimmt in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran auf, filtriert das

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Ammoniumchlorid ab und entfernt das Lösungsmittel unter ver mindertem Druck, Das Gleiche wird nun mit 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wiederholt.

Eine Lösung der Base in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Feuchtigkeitsausschluß zu einer siedenden Suspension von 1,5 g Magnesium in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft, wobei man die Reaktion durch Zugabe von etwas Jod und wenig Aethylbromid startet. Man erhitzt noch 15 Minuten zum Sieden, läßt dann abkühlen und tropft eine Lösung von 3,1 g 7-Methoxyisoflavanon in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran zu, worauf nochmals 15 Minuten gekocht wird. Dann wird in der Kälte mit 100 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt, das Ganze dreimal mit je 100 ml Aether extrahiert, der Extrakt nacheinander mit 100 ml Wasser, 100 ml 1 N Natronlauge und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wird an 250 g basischem Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Benzol und Benzol/Chloroform-Gemischen eluiert wird. Mit Benzol/Chloroform 4 : 1 kommen 3 g 4-p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl-4-hydroxy-7-raethoxy-isoflavan von der Säule, das aus Aether/Petroläther kristallisiert wird: F. 148 - 149°;Λ 276 und 286 nm, S **_m 99 und 79, kein UV-Maximum oberhalb 300 nm.

In analoger Weise erhält man:

mit p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenylmagnesiumbromid das 4-p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-4-hydroxy-7-methoxy-isoflavan, F. (aus Aether/Petroläther);

mit p-Benzyloxyphenylmagnesiumbromid das 4~p-Benzyloxyphenyl-4-hydroxy-7-methoxy-isoflavan, F. 122 - 123° (aus Aether/Petroläther)..

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b) Halbstündiges Kochen der nach a) erhaltenen Basen mit der 35-fachen Menge 5 %iger äthanolischer Salzsäure und übliche Aufarbeitung liefert 4-p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl-7-methoxy-3-isoflaven (F. 92 - 93°) und 4-p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-7-methoxy-3-isoflaven (F. 72 - 73°).

c) 4,2 g des nach a) erhaltenen 4-p-Benzyloxyphenyl-4-hydroxy-7-methoxy-isoflavans werden in 200 ml alkoholfreiem Aethylacetat mit 2 g 5 %iger Palladiumkohle hydriert. Anschließend ehromatographiert man das Rohprodukt an Kieselgel und erhält 4-p-Hydroxypheny1-4-hydroxy-7-methoxy-isoflavan, F. 173 - 176° (aus Aether/

Petroläther); UV-Spektrum:Λ _a 278 und 286 nm, E* * 136 und 120.

max χ cm

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-iaoilavanoiden der Formel I

worin

O^¹ γ

E oder Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen,

R² und Br H,OH, Alkoxy oder Acyloxy mit

1 - 6 C-Atomen, -0-(CH₂J_n-NR⁴R⁵, -OSO₅H, UPO₅H₂ oder OCH₂COZ, R⁴ und R⁵ Alkyl mit je 1 - 4 C-Atomen oder Eueamraen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring X und Y H oder P

Z OH, Alkoxy mit 1 - 6 C-Atoner, WH₂ oder eine elkylierte, gegebenenfalls cyclische Aminogruppe Unit 1-6 C-/tomer: und η 2 oder 3

bedeuten,
und ihrf?.i /\ -Dehydratisierungsprodukten

sowie den physiologisch verträglichen Salzen mit Säuren oder

α.* dieser Verbindungen,

Basen und /Un quartären Ammoniumaalzen/dadurch gekennaeichnet, daß man ein Isoflavanon der Formel II

II

worin

R eine geschützte OH-G-ruppe

2 oder R

bedeutet

- 16 BAD ORIGINAL

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mit einer metallorganischen Verbindung der Formel !II

worin

R eine ge&chützte OH-liruppe

oder r\ III M MgHaI oder Li und

Hal Cl, Br oder J bedeuten,

gege benenfalle umsetzt und die erhaltenen Produkte/anschließend mit

wasserabspaltenden Mitteln behandelt und/oder daß man ge-

6 7 gebenenfalls einen oder beide Reste R und R in die Reste R und R^ umwandelt, derart, daß man

geschützte Hydroxygruppen durch Behände]η mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt

oder

freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert,

oder

eine Garbonsäure- bzw. Carbonsäurealkylester-Gruppe durch Behandeln mit aminierenden Mitteln gegebenenfalls mehrstufig in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt

ν deren /\-Pehydratifcierungsprodiikte und/oder daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel I bzw,\ durch Behandeln mit Säuren oder Bssen bzw. Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Salze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.

2» Verbindungen der Formel I bzw. deren /\ -Dehydratiaierungspro-

dukte,

5. Verbindungen der Formel VIII bzw. deren ^A₁ -Dehydratisierungsprodukte.

4. Verbindungen der Formel IX bzw. deren ^^-Dehydratisierungsprodukte, '

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BAD ORIGINAL

5. 4-Anisyl-4-hydroxy-isoflavan.

6. 4-Phenyl-4-hydroxy-isoflavan.

7. 4-Phenyl-4-hydroxy-7-methoxy-isoflavan.

8· 2-Aethyl-4-phenyl-4-hydroxy-7-methoxy-isoflavan. 9· 4-Phenyl-7-hydroxy-3-isoflaven.

10. 4-Phenyl-7-acetoxy-3-isoflaven.

11. 4-Phenyl-4,7-dihydroxy-isoflavan.

12. 2-Aethyl-4-p-benzyloxyphenyl-4-hydroxy-isoflavan.

13. 4-p-Benzyloxyphenyl-4~hydroxy-isoflavan.

14. 4-Phenyl-3-isoflaven.

15. 4-Phenyl-7~methoxy~3-isoflaven.

16. 4-Anisyl~3-isoflaven.

17. 4-Anisyl-7-methoxy-3-isoflaven.

18. 4-p-Benzyloxyphenyl~3~isoflaven.

19. 4-p-Benzyloxyphenyl-7-methoxy-3-isoflaven.

20. 4-p-Hydroxyphenyl-4-hydroxy-isoflavan.

21. 4-p-Hydroxyphenyl-3-isoflaven.

22. 4-p-Hydroxyphenyl-7-methoxy-3-isoflavea.

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23 · 4-Phenyl-4-hydroxy-7-acetoxy-isoflavan.

24* 4~p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-3-isoflaven.

25. 4-p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-7-Biethoxy-3-i8oflaven.

26. 4-p~(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl-3-isoflaven.

27. 4-p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl-7Hmethoxy-3-isoflaven.

28. 2,3"-trans-2-Aethyl-4-phenyl-4-hydroxy-isof lavan. 29· 2,3-cis-2-Aethyl-4-phenyl-4-hydroxy~isoflavan.

30. 4-p-Acetoxyphenyl-3-i8oflaven.

31. 4-p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl-4-hydroxy-7-methoxy-isoflavan. 32> 4-p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-4-hydroxy-7-methoxy-isoflavan, 33· 4-p-Benzyloxyphenyl-4-hydrQxy~7-methoxy-isoflavan.

34. 4-p-(2-Diäthylaminoäthoxy )-phenyl-7Hniethoxy-3-isoflaven.

35. 4-p-Iö^rdroxyphenyl-4-hydroxy-7-methoxy-isoflavan.

36. Die Säureadditionssalze der Verbindungen nach Anspruch 2, 3, 4, 24-27, 3I₁ 32 und 34.

37. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I bzw. IV neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

38· Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend O_}1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I bzw. IV neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen·

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