DE2212660A1 - Binaphthylphosphorsaeuren und deren Verwendung als Trennmittel zur Trennung von Isomeren - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl ALFRED HO=PPSHES

DR. JUR. DJP!.. CHSAu H.-J. WOLFP

or. JUR. iiAHs CnU B£!L . 15, jifärz 1972

FRANKFURT AM MAIN-HOCHS?

ADELONSIRASScSa

Unsere Hummer 17 721

Richardson-Merrell b.p.A. Neapel/Italien

Binaphthylphosphorsäuren und deren Verwendung als Trennmittel zur Trennung von Isomeren

Me Erfindung betrifft neue chemische Trennmittel, die einen sauren Charakter besitzen und zur Trennung von geometrischen, räumlichen oder optischen Isomeren, welche basische Gruppen enthalten, verwendet werden können. Da bei der chemischen .Synthese häufig Verbindungen in Form von Mischungen ihrer Isomeren, die unterschiedliche Eigenschaften haben können, erhalten v/erden, kommt den Methoden zur Trennung der Isomeren praktische Bedeutung zu.

Tn der Praxis geht man im allgemeinen" bei der Trennung so vor, daß man eine racemische Modifikation mit einem optisch aktiven

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Material umsetzt, so daß man zwei diastereoisomere Derivate, "beispielsweise Salze, erhält, die man trennen kann. Setzt man z.B. eine racemische Base, (+)-B mit einer optisch aktiven Säure, (-)-A, um, so erhält man Salzmoleküle, die entweder der Formel (-)-A.( + )-B oder (-)-A.(-)-B entsprechen. 'vYeisen die entstandenen Diastereoisomere verschiedene Eigenschaften auf, so können sie getrennt werden,, Die günstigste Methode zur Trennung solcher Diastereoisomere "besteht in der selektiven Kristallisation; allerdings ist auch eine Trennung durch Destillation oder Chromatographie möglich.

Damit ein Trennmittel, welches zur Trennung von Isomeren verwendet werden soll, eine gute Wirkung hat, muß das optisch aktive Material leicht mit einem Eacemat unter Bildung von Diastereoisomeren, die getrennt werden können, reagieren; die getrennten Komponenten müssen dann wieder leicht unter Bildung der freien Isomeren zu zersetzen sein. Ein gutes Trennmittel soll darüberhinaus verhältnismäßig billig und nach Beendigung des Trennvorganges quantitativ rückgewinnbar sein. Damit sich eine gute Trennung erzielen läßt, muß das Trennmittel selbstverständlich in optisch reiner Form herstellbar sein, weil die zu trennende Substanz nicht in einem höheren Zuste.nd optischer Reinheit gewonnen werden kann als das Trennmittel, welches bei der Trennung verwendet wird.

Zur Trennung von Basen hat man bisher 10-Kampfersulfonsäure, Hydroxymethylenkampfer, Kampfersäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Apfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und Glutaminsäure verwendet.

Gegenstand der Erfindung sind optische Isomere der Formel

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in welcher R und R- symmetrisch und unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, niedere Alkylgruppen mit 1 "bis 8 Kohlenstoffatomen oder NOp bedeuten, sowie die entsprechenden Bi-4,5,6,7-tetrahydronaphthylderivate derselben, deren Herstellung und Verwendung bei der Trennung der Isomeren anderer Verbindungen.

Die vorstehend genannten Verbindungen, die der angegebenen Formel entsprechen, und insbesondere die Enantiomorphen derselben sind für die Trennung basischer organischer Verbindungen, die eine optische Aktivität aufweisen, in deren optische Antipoden geeignet. Die Anlagerungssalze, die aus dem oben bezeichneten Enantiomorph und den optischen Isomeren anderer organischer Verbindungen bestehen, sind ebenfalls neue Verbindungen im Sinne der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel eignen sich auch zur Trennung struktureller Isomere oder basischer Olefinverbindungen mit geometrischer oie- lind trans-Isomerie; auch die in diesen Fällen entstehenden Verbindungen sind neue Produkte im Sinne der Erfindung. Das Hauptanweridungsgebiet fte die Trennung yon Diastereomeren und Enantiomorphen von Verbindungen liegt in der Trennung solcher Verbindungen, die wegen ihrer pharmakologischen Wirkung von Interesse Bind; die hier beschrieben«! Verfahren und Reagenzien lassen sich Jedoch ganz allgemein auch bei

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anderen Verbindungen anwenden, die aus anderen Gründen interessant sind, z.B. als polarisierendes Filtermaterial oder in der Polymerproduktion.

Die als Trennmittel "benutzten Verbindungen gemäß der Erfindung sind starke einbasige Säuren, die nur ein Paar Salze für die Trennung bilden. Sie haben den besonderen Vorteil, daß sie weniger kostspielig sind als die Verbindungen, die man bisher für diesen Zweck verwendet hat. Ein weiterer Vorteil liegt in der großen Differenz der optischen Drehung zwischen den + und - Formen, wodurch die Trennung als solche und die Analyse der getrennten Isomeren erleichtert werden, weil die Formen und Kristalle größere Unterschiede in den physikalischen Eigenschaften aufweisen.

Die als Trennmittel benutzten Verbindungen gemäß der Erfindung sind Phosphate, und zwar Binaphthyl-[2,1-d|1·,2^!-f] [1,3,2]dioxophosphohepinderivate, zu denen auch die entsprechenden Bi-4,5|6, 7-tetrahydronaphthylderivate gehören; der Einfachheit halber wird im vorliegenden Zusammenhang von Binaphthylphosphorsäuren gesprochen.

Die Herstellung von Binaphthyl-2,2'-diolen aus ß~Naphthol unter Verwendung von FeCl, ist bereits von Pummerer, R. et al., Chem. Ber. 59, 2159 (1926) beschrieben worden. Sollen substituierte Binaphthyl-2,2'-diole hergestellt werden, so verwendet man alkyl- und/oder halogensubstituierte Naphtole als Ausgangsmaterial. Die Herstellung der Racemate von Binaphthylphosphorsäure durch Umsetzung des Dioles mit POC1, ist von Marschalk, C, Bull. Soc. Öhem., France, 43, 1395 (1926) beschrieben worden. Die Binaphthylphosphorsäuren lassen sich in einfacher Weise durch Einwirkung von POCl., auf Binaphthyl-2,2'-diole, die in einem geeignetem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Äthyläther, Pyridin, Petroläther oder anderen aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln gelöst sind, gewinnen. Die Reaktion wird in Gegenwart

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einer geeigneten basischen Verbindung, die mit dem während der Reaktion abgespalteten HGl Salze zu bilden vermag, durchgeführt; Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind wasserfreies Natriumcarbonat und -bioarbonat, anders basische Alkalimetallsalze und organische tertiäre Stickstoffbasen wie Pyridin, Alkylpyridin, Triäthylamin und Dirnethylanilin. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise zwischen O und etwa 50 G 'liegen; die Reaktionsdauer~kann etwa 20 Minuten bis etwa 6 Stun« betragen, was von der Reaktivität der Verbindungen und der Reaktionstemperatur abhängt. Der Druck ist nicht kritisch^ es kann sowohl bei Atmosphärendruck als auch bei höherem oder niedrigerem Druck gearbeitet werden.

Soll eine nitrosubstituierte Binaphthylphosphorsaure hergestellt werden, so können die nitrogruppen in jeder beliebigen Stufe eingeführt werden; Alkyl- und Halogensubstituenten sollen vorzugsweise schon an dem Mononaphthol vorhanden sein.

Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt. Aus der Lösung erhält man nach dem neutralisieren oder vorsichtigen Ansäuern durch Zugabe einer starken anorganischen Säure Salze der Binaphthylphosphorsäuren mit der organischen Stickstoffbase, die bei. der Umsetzung verwendet wurde/ Wird die Lösung der Salze der Binaphthylphosphorsäuren mit starker anorganischer Säure behandelt, indem man z.B. die angesäuerte Mischung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 5O⁰G etwa 20 Minuten bis etwa 3 Stunden lang rührt, so erhält man die racemischen Binaphthylphosphorsäuren. '

Obwohl diese Säuren keine asymmetrischen Atome im Molekül enthalten, können sie in zwei optische Antipoden getrennt werden. Eine zufriedenstellende Trennung der erfindungsgemäßen Säuren konnte unter Verwendung von Cinchonin oder Oinchonidin erreicht werden, jedoch können auch beliebige andere cptisch aktive Basen (+ oder - Isomer) wie Brucin, Chinin,. Chinidi'n, Morphin,

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•χ 6 — '

Strychnin, Ephedrin oder oc-Phenyläthylamin zur Trennung ver-.wendet werden. Die Neutralisation wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Aceton durchgeführt. Zu der so gewonnen Lösung wird Wasser zugesetzt.

Der Niederschlag wird abfiltriert und das Mltrat wird aufgefangen. Die Anlagerungssalze [(+) oder (-)< BPA.(+) oder (-) Base] lassen sich in guter Ausbeute und Reinheit gewinnen; sie sind beständig und leicht kristallisierbar. Durch Ansäuern erhält man aus den Anlagerungssalzen (+ oder -)-Binaphthylphosphorsäuren (BPA) Zu den in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Aceton suspendierten Salzen gibt man eine starke anorganische Säure, worauf die (+ oder -)-BPA aufgefangen und aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Y/asser zur Kristallisation gebracht werden können.

Die abgestellte Mutterlauge wird unter "Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der gebildete Niederschlag besteht aua dem Salz der optisch aktiven Base mit dem anderen [(-) oder (+)]-Isomer der BPA. Dieses Salz wird mit einer starken anorganischen Säure behandelt} man erhält dann die (- ader +)-Binaphthylphosphorsäuren.

Zu den (+ oder -)-Binaphthylphosphorsäuren oder dem Salz aus (+ oder -)-BPA und optisch aktiver Base (wie vorstehend beschrieben) oder den anderen Salzen aus BPA mit Alkalimetall, gelöst oder suspendiert in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Aceton gibt man eine racemische Base, beispielsweise

Adrenalin

Aminosäuren wie Lysin, Glutaminsäure, Tryptophan

Amphetamine, Metamphetamine ·

basische Antibiotika wie Lincomycin, 7-Chlorlincomycin·, Tetracycline,

d_rl-Aminocephalolactam und basische AntibiotikagrVppen, Atropin, Scopolamin,

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Catecholamin, · ■ · . .-...,. .

Ephedrin, H-Methylephedrin, Epinephrin, U-Methylepinephrin, Methadon, Piropoxyphen, .Meperidin, ■ ·· .. Morphin

a-Hyärazino-a-methjl-ß(3,4-äihyäroxyphenyl)propionsäi3.re:, . Pheniramin, Chlorpheniramin, Brompheniramin, -■ - ..-. Phenothiazine, Promethazin, Thioridazin, , _: ; . Tryptamin, α-Äthyltryptamine, a*-Allylphenäthylamin, Threo-1 -p-methylmerGaptophenyl-2-aminapropan-1,,.3-äiol, . Hethylphenidat, ' - - ^r ■ . · ;■ .

"a-p-Äthoxyphenylamin-Ji'-rL-propylpropionainidj .. .. Perhexilin, Prostaglandine und deren Zwischenprodukte_t Diäthylpropion, " . .

α, a-Diphenyl-a-(2-piperidyl) -methanol, - · -, . p-(3-Hydroxy-propioxy)~phenylamino-li-n-propyl-propionamid, DOPA, Pentazocin, Cyelazociii, Hydroxyproliii. ·

Die Umsetzung muß unterhalt der Zersetzüngstemperatur-, am besten im Bereich von etwa 10 bis etwa 4O⁰O durchgeführt werden;.die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen etwa einer und etwa 24 Stunden.

Die diastereoisomeren Salze werden abfiltriert und das Filtrat wird zur Gewinnung des anderen Isomeren der Verbindungsn zunächst ; abgestellt. Das abfiltrierte Salz, wird aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Y/asfser, Methanol, Äthanol und/.oder Aceton umkristallisiert. Die gereinigten Salze werden in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol oder Äthanol gelöst oder suspendiert und wie folgt behandelt:

der pH-Wert wird durch Zugabe einer starken anorganischen Säure auf 1,0. eingestellt.·Der Niederschlag, (+) oder (-) Binaphthylphosphorsäure wird abfiltriert und zur Weiterverwendung abgestellt. Das 3?iltrat wird: durch Zugabe einer starken anorganischen Base alkalisch gemacht und mit einem mit Yv'ass.er. nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ithyläther, Ithylacetat, Benzol oder Chloroform ,

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extrahiert.Es ist auch möglich, das Filtrat im sauren Ililieu zu "belassen oder es ganz oder teilweise zu neutralisieren, bevor man mit der Extraktion beginnt. Die organische Schicht wird dann eingeengt und der Isomerrückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, ithanol, V/asser und/oder Äthylacetat umkristallisiert.

Die organische Schicht kann auch mit einer geeigneten Lösung von organischen oder anorganischen Säuren, die üalze mit den optisch aktiven basischen Isomeren der Verbindung bilden, behandelt werden. Die Salze können aus !!ethanol, Äthanol, Wasser und/oder Äthylacetat umkristallisiert werden.

Es ist auch möglich, den pH-Wert durch Zugabe von NaOH- oder KOH-Lösung stark alkalisch zu machen, z.B. auf etwa 10,Ü einzustellen und dann mit einem mit ./asser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äthyläther, Benzol, Toluol oder Chloroform zu extrahieren. Die wässrige Lösung wird zur Abtrennung.von ( + ) oder (-)-BPA abgestellt; die organische Schicht wird eingeengt und der Rückstand wird zur Kristallisation gebracht oder in der bereits beschriebenen Weise in ein Salz umgewandelt. Die abgestellten Mutterlösungen werden eingeengt und zur Kristallisation gebracht. Bei dem Niederschlag handelt es sich um das Salz, welches von (+) oder (-)BPA mit dem anderen optisch aktiven Isomer der zu trennenden Verbindung entstanden ist. Durch Spaltung des Salzes erhält man das freie Isomer.

Zur Trennung geometrischer oder struktureller Isomere wird das Racemat der enantiomorphen Binaphthylphosphorsäuren zu den Verbindungen, die zu einer geometrischen oder strukturellen Isomerie fähig sind, z.B. ölomiphen oder anderen basischen Olefinderivaten, welche in Wasser, Methanol, Äthanol und/oder Aceton gelöst sind, gegeben und bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 4O⁰C umgesetzt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 3 Minuten bis 24 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird abgestellt, damit sich das entstandene Isomer absetzen kann. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird zur Gewinnung des

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Isomeren abgestellt.

Der Niederschlag wird aus geeigneten lösungsmittel wie- Methanol_s Äthanol und/oder ΐ/asner umkristallisiert, Er besteht aus BPA, Isomer oder liacemat, und dem eis- oder trans-Isomeren der basischen olefinischen Verbindung,

Dan gereinigte Salz wird in Wasser, einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Methanol oder Äthanol gelöst oder suspendiert oder wie folgt behandelt:

Der pH-\/ert wird durch Zugabe einer starken organischen Säure auf 1,0 eingestellt. Der niederschlag, das Eacemat oder die optischen Isomeren von BPA, wird abfiltriert und zur V/eiterverv/endung abgestellt; das I¹Htrat wird durch Zugabe einer starken anorganischen Base alkalisch gemacht und mit einem mit i/asser nicht mischbaren lösungsmittel wie Äthyläthßr, Äthylacetat, Benzol, Toluol oder Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird eingeengt und der Rückstand wird aus einem'geeigneten Losungsmittel wie Methanol, Äthanol, Viasser und/oder Äthylaoet'. t umkristallisiert, wobei man das eis- oder tra'ns-Isomer der eingesetzten Verbindungen erhält.

Die organische Schicht kann auch mit einer Lösung einer organischen Säure, z.B₀ Zitronensäure, Maleinsäure oder Weinsäure oder einer anorganischen Säure wie HCl oder HBr behandelt werden, wobei man die Salze des basischen eis- oder trans-Isomeren der Verbindungen erhält, die dann aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Aceton und/oder Wanser umkristallisiert werden,

Es ist auch möglich, den pH-Wert durch Zugabe von NaOH- oder Kuli-Lösung auf 10,0 einzustellen und die Mischung mit einem mit V/as,^c5er nicht mischbaren Lösungsmittel zu extrahieren» Die wässrige Lösung wird zur Gewinnung der Binaphthylphosphorsäure abgestellt; die organische Schicht wird'eingeengt und der Rückstand

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v/ird umkristallisiert oder in der bereits beschriebenen ',/eise in ein Salz umgewandelt.

Die abgestellte Mutterlauge wird bis zur Niederschlagsbildung eingeengt. Bei dem Niederschlag handelt es sich um das Salz, welches aus dem Racemat oder dem optischen Isomeren der Binaphthylphosphorsäure und dem anderen trans- oder cis-Isomer der eingesetzten olefinischen Verbindung entstanden ist. Es v/ird gereinigt und in der bereits beschriebenen Weise abgetrennt.

In entsprechender Weise lassen sich die eis- und trann-Isomeren von Triprolidin, Cycliramin, Pyrrobutamin, Hexadilin und Cyclethrin gewinnen.

Die erfindungsgemäßen Phosphorsäureester eignen sich sowohl zur Trennung racemischer Verbindungen in ihre optischen Isomeren als auch zur Trennung von ois- und trans-Isomeren. Sie lassen sich leicht herstellen, wobei man von billigen synthetischen Zwischenprodukten ausgehen kann; sie lassen sich quantitativ in ihre optischen Isomeren spalten, sind starke Säuren und besitzen ein hohes Molekulargewicht und eine hohe Rotationskraft, lösen sich nicht in V/asser, sind sehr beständig und racemisieren nichtο

Die optischen Isomere der erfindungsgemäßen Säuren ergeben beständige und gut kristallisierbare Salze mit optisch aktiven basischen Isomeren; da die Ausfällung des einen der möglichen Salze quantitativ und der Niederschlag infolgedessen praktisch frei von dem anderen Salz ist, ist es möglich, das eine optische Isomer aus dem unlöslichen Salz und das andere optische Isomer aus dem löslichen Salz, und zwar beide in guter Reinheit zu gewinnen. Gegebenenfalls kann durch Umkristallisieren die Reinheit noch gesteigert werden.

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Die optischen Isomeren von Binaphthylphosphorsäuren oder BPA, die bei der Trennung basischer racemischer Verbindungen eingesetzt worden sind, lassen sich in guten Ausbeuten zurückgewinnen_o Sie können wiederholt für die Trennung von Isomeren verwendet werden. Die chemische Beständigkeit und die Fähigkeit zur Bildung kristalliner Salze mit Isomeren - wodurch die Isomere leicht abtrennbar sind - ist weichtig bei der Verwendung der Racemate oder optischen Isomeren 'der Binaphthylphosphorsäuren bei der Trennung von cis-trans-Isomeren,,

Die vorstehend geschilderten Vorteile lassen sich mit- anderen bekannten Verbindungen, die allgemein für die Trennung racemischer Verbindungen und die Trennung von cis-trans-Isomeren verwendet v/erden, nicht erzielen.

In den folgenden Beispielen werden für häufig wiederkehrende Bezeichnungen folgende Abkürzungen verwendet:

BPA ' = Binaphthylphospliorsäure BITD = oc-Binapththyl-2,2'-diol

Beispiel 1

7,5 ml frisch destilliertes POGl^ wurden tropfenweise und unter Rühren zu 17,7 g BIiD, die in 80 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert waren, gegeben. Anschließend wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann auf O⁰C abgekühlt und vorsichtig mit Vasser versetzt, um den gebildeten niederschlag aufzulösen. Danach wurde mit 6n HGl angesäuert, damit das Pyridin-BPA-Salz ausfallen konnte. Das Salz wurde abfiltriert und aus wasserfreiem Athsnol umkristallisiert.

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berechnet für O₂₅H₁₈O₄IIP-H₂O 67,40 ^cß> 0 4,53$ H gefunden 67,7 '/5 O 4,3 ^ H.

Diese Verbindung τ/urde unter Rühren in 40 ml 6n HCl suspendiert. Die Temperatur der Mischung wurde langsam auf 40 0 gesteigert, worauf der amorphe niederschlag kristallin wird (Konglomeratform α); die kristalline Substanz wird a.uS Äthanol umkristallisiert.

berechnet für C₂₀H₁₃O₄P 68,96'/' C 3,77$ H-

gefunden 68,9 # C 4,0 % H

Das Pyridin-BPA-Salz wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde durch Zugabe von 2n NaOH-Lösung alkalisch gemacht. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde verworfen und die wässrige Lösung wurde mit 6n HCl angesäuert. Der niederschlag von racemischer BFA vurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

I.R.-Spektrum (Nujol): 1305; 1230; 1205; 10455 1030; 990;

975; 950; 890 cm"¹

Der Methylester wurde hergestellt, indem man 5 ml einer ätherischen Diasomethanlösung .zu 373 mg BPA, die in 3 ml Methanol suspendiert waren, gab. Man ließ die Mischung 30 Minuten reagieren und dampfte dann zur Trockne ein. Der Rückstand wurde aus Methanol unkristallisiert. Es konnten 125 mg des Methylesters gewonnen werden. P. 21ü-211^CC. KIiR: = 3,98 und 3,96 ppm»

Beispiel 2

Unter Verwendung von 43,Og BND, 18,1 ml POCl₇ und 242 ml Pyridin wurde die Unsetsung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben durchgeführt. liach Zugabe von 5,0 ml Wasser wurde das Reaktionsgeir.isch in einem Eisbad auf O⁰C abgekühlt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2h NaOH-Lösung auf 9,0 eingestellt. Die "Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dam

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mit 6n HCl angesäuert, wobei die Temperatur auf 40 bis 50' C stieg. Anschließend wurde weitere 3 otunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 39,4 g (75$) racemische BPA.

Beispiel 3

2,5 g 3-Met3iyl-ß~naphthol - Liiller et al., J.Ani.Chem.Goc. 76,296 (1954) wurden nach dem Lösen in 10 ml Dioxan zu 1 300 ml siedendem Wasser gegeben. Diese lösung wurde mit 8 ml FeC-I.*- Lüsung, d = 1,28, versetzt xvaä. dabei gerührt. Die Lösung wurde 10 Minuten am oieden gehalten und dann abgekühlt. Der gebildete iTiederschlag wurde aufgefangen und mit V/asser gewaschen. Der i-LÜckstand wurde in siedenden Wasser supendiert, 30 Hinuten gerührt, dann filtriert und aus Benzol umkristellisiert. Die Ausbeute betrug 1,9 g 3,3'-Din ethyl-BND mit I¹. 208⁰C.

berechnet für C₂2^H18^O2 84,05 $ C 5,77$ H

gefunden 83,80 $ C 5,80$ H

Beispiel 4

0,7 ml frisch destilliertes IOCl^ wurden langsam zu 1,8 g 6,6'-Dim ethyl-BI:! D, welches in 15 ml wasserfreiem Pyridin gelöst war, gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten gerührt und dann.mit •./as π er vernetzt, um den gebildeten Niederschlag aufzulösen. Nach dor Zugabe von 2u ml 5$iger NaHCO₅-Losung wurde die Mischung dreimal mit je 100 ml Äthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen. Die wässrige Lösung wurde mit 2n HCl angesäuert und ergab einen amorphen Niederschlag, der ein Molekulargewicht von 379 aufwies (berechnet für Cp₂II₁₇O, P = 376).

e no gewonnene alkalische Lösung wurde neutralisiert, wobei ι,ιι,.η einen kris LaIlinen Niederschlag des Pyridinsalzes ύοπ 2,2'-i)iFii;t;hyl-Ki'A ο rhi öl t, der aus absolutem Ithynol umkristallisiert -./urci.e. i?¹.: 2b^f-^!°G rl.

20984 0712 25 BAD ORIGINAL

~ 14 -

berechnet für G H O ITP-H₀O 68,50fr' C 5,11 ','■> II

c. I

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gefunden 63,3Ov; G 5,00 fr' Η

Die Herstellung des HetliYlesters vmrde so durchgeführt, daß man den amorphen Niederschlag, der aus der freien Säure in J-thyläther bestand, auflöste und in der Kälte bei etwa 0 C mit einer ätherischen Lösung v>n Diazomethan versetzte. Lan ließ die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen, engte dann zur Trockne ein und kristallisierte aus !.!ethanol um₅ -*uf diese .-eise erhielt man den IJethylester VOh 2,2 '-Dirne thyl-BPA mit F.: 198⁰C.

berechnet für C₂₅Il₁₉U₄.:. 70,77 fr C 4,91 '■> Ii

gefunden 70,6 fr C 4,9 fr K

Beispiel 5

29,6 β Br_?, gelöst in SO rJ_ ^ssigsäi^re,wurden tropfenweise unter liühren zu einer Mischung von 24 g BITD mit 400 ml Eisessig gegeben. Das lleaktionsgenisch mr-xle weitere 90 LIinuten gerührt, worauf Np durch die Lösung geblasen vrarde, um überschüssiges 113r zu -:ntferneiu Die Lösung v/urde anschlio:-end in 1500 r:il Wasser gegossen. !Der sich bildende Niederschlag wurde aufgefangen und zunächst aus Eisessig und dann aus Benzol umlcristallisiert; man erhielt so 17 g 6,6 '-Dibrom-EiiTi nit F.: 199-20O⁰C.

berechnet für C₂₀H₁₂Br₂O₂ 54,09 ^ C 2,73 '/ H 35,9S ^ Br gefunden 53,92 ^£,i C 2,06 -ί Η 35,75 fr Br

U.V. in Äthanol: Λnax 231 ημ 6= 112,350

267 " 11.400

277 " 11.500

344 ^Ά 7.100

Verwendet man anstelle von 6,6'-Dimethyl-BIiD Gossypol, welches mit POCl^ umgesetzt worden ist, so erhält man die entsprechend

209840/1225 bad ORIGINAL

substituierte BPA. Bei Vervvendung von Chlor oder Fluor anstelle von Brom erhält man die entsprechenden Chlor- und Fluorderivate,

Beiooiel 6

2,4 ml frisch destilliertes POCl., wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 5,5 g 6,6'-Di]DrOm-BND, welche in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst sind, gegeben. Das Reaktionsgerniöch wurde bei Raumtemperatur weitere 15 Minuten gerührt. Danach wurden 1 ml H₂O, 5,5 g WaHCO₃ und 100 ml 5$ige IaHCO₇,-Lb"sung in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt. Der kristalline llicderschl.'-g wurde abfiltriert, mit T.'asser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,48 g. Die Verbindung, das Pyridinsalz, wurde in 70 ml Methanol und 10 ml 6n HCl suspendiert; der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 5,5^f-Dibrom-BPA.

berechnet für C₂₀H₁₁Br₂O₄P 47,46 <fo C 2,20 ?£ H 31,60 # Br

6,1 $ P,

fefunäen 47,60 $ C 2,49 # H 31,87 ^ch Br

5,85 fo P.

π.V. in Ithanol: Λ max 223 mu e= 105.500

233	Il	90.000
270	I!	8.900
303	I!	11.900
318	Il	7.100
333	Il	7.450

Die entsprechenden chlor- und fluorsubstituierten Derivate können hergestellt werden, indem man die nach Beispiel 5 gewonnenen Chlor- und Fluor-BND anstelle der Bromve.rbindung als Ausgangsmaterial verwendet.

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Beispiel 7

Eine Mischung aus 20 g BlTD, 8,4 g (5,6 ml) HNO,, (99#ig) und

466 ml Essigsäure wurde unter Rühren 60 Minuten auf 100 C erhitzt. Danach wurde das Eeaktionsgemisch in Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurne a"bfiltriert und mit './"asser gewaschen und danach unter Rühren in 300 ml 4n NaOH suspendiert. Der Rückstand wurde abfiltriert, worauf die Lösung mit 6n HCl angesäuert wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit V/asser· gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 16,5 g« Nach dem Umkristallisieren zunächst aus Dioxan-Wasser (1:2) und dann aus Dioxan-iithanol (10:7) betrug die Ausbeute an 6,6 '-Dinitro-abinaphthyl-2,2^!-diol 6,6 g.

berechnet für C₂₀H₁₂H₂O₆ 63,83 $ C 3,21 # H 7,44 % N gefunden 63,77 % C 3,42 $ H 7,34 ^ K

U.V. in Äthanol Xmax = 221 mp €= 64.300

256 24.250

289 26.200

316 14.050

450 19.900

Beispiel 8

0,64 ml (1,07 g) frisch destilliertes POCl., wurden tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 2 g der Verbindung von Beispiel 7 in 8,5 ml wasserfreiem Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 45 Minuten gerührt. Zu der eisgekühlten Mischung wurden dann vorsichtig 0,17 ml H₂O, 5,52 g ITaHCO₇ und 100 ml 5^ige NaHCO₃- · Lösung in der angegebenen Reihenfolge gegeben. Die Lösung wurde nach dem Filtrieren und Ansäuern mit Sn HCl 2 Stunden bei Raum₌ temperatur sum Absetzen,abgestellt. Der danach vorliegende Niederschlag wurde abfiltriert, zunächst mit Vasser und dann mit Atharol gewascher: und unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an

kristalliner 6,6 'Dinitro-BPA "betrug 1,8 g. I¹.: 180⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 9

1,2d ml POCl, wurden unter Rühren zu 2,5 g in 30 ml wasserfreiem Pyridin gelöstem Bipiienyl-2-ol gegebene Nach der Zugabe wurde das äeakti ons gemisch v/eitere 2 Stunden gerührt. Danach wurden 1ml H₃O, 2,6 g NaHCO^ und 40 ml 5#Lge HaHCO₅-Iosung in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt und die Mischung eine weitere 3tun6.e gerührt. Die filtrierte lösung wurde mit 6n HCl angesäuert und bei Raumtemperatur 2 Stunden abgestellt; der gebildete niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt so Biphenylphosphorsäure.,

Verwendet man Eagnolol anstelle von Biphenyl-2-ol so erhält man die entsprechende I'agnololphosphorsäure. Verwendet man Biphenylphosphorsäure oder Magnololphosphorsäure in den folgenden Beispielen 12 und 13, so erhält man die entsprechenden getrennten dextro- und levo-Isomeren der Biphenylphosphorsäure .besw. L'iagnololphosphorsäure. "Diese Isomeren v/erden anstelle der getrennten Isomeren der Binaphthylphosphorsäure bei der Trennung anderer optischer Isomere gemäß Beispielen 15 bis verwendet. Mit Hilfe von Biphenylphosphorsäure- oder Magnololphosphorsäure-Racemat anstelle von Binaphthylphosphorsäure erreicht man in den Beispielen 30 und 31 eine Trennung von cis- und tr^ns-Clomiphen. Andere cis-trans-Isomere der weiter vorn genannten Art lassen sich mit Hilfe dieser Technik ebenfalls trennen.

berechnet far C₁₃H₉O₄P 58,11 '/0 C 3,66 # H 12,51 ¹Z* P ,'■jofunden 58,17 "A 0 3,55 $ H 12,56 % P

borechnet für O₉₀II₂₁O₄P 67,40 ^ 0 5,94 ⁰A II --οrunden 67,4 # C 5,8 % II

209840/1225

Beispiel 10

Eine Suspension von 6 g a-Binaphth-2-ol in 60 ml Essigsäure wurde bei einer Temperatur von 70 C unter Verwendung eines Pt-Adams-Katalysators hydriert. Nach 3 Stunden waren 1950 ml Hp (berechnet 2 OtO ml) absorbiert worden. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und mehrere Male mit Essigsäure gewaschen. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und im Vakuum bei 110⁰C getrocknet. Man erhielt so Bi-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl-2-ol) mit i¹. : 139°C

berechnet für C₂₀H₉₀O₀ 81,60 <*> C 7,53 ?' H gefunden " 81,8 $ 0 7,6 55 H

Beispiel 11

0,7 ml POCI₇, v/urden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 2 g der gemäß vorstellendem Beispiel gewonnenen Verbindung, nämlich Bi-a-(5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-2-ol) in 10 ml wasserfreiem Pyridin gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt, d_nnn mit 1 ml Wasser versetzt und nochmals gerührt; bis sich der niederschlag vollständig aufgelöst hatte« V/ährend der Zugabe des V/assers steigt die Temperatur der Mischung spontan an.Anschließend wurde die Lösung mit 6n HCl angesäuert und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und aus J'thanol-H₀0 (4:1) umkristallisiert, Man erhielt so Bi-(4,5,6,7-tetrr.hydronapb.th.yl)-phosphorsäure.

berechnet für C₃₁H₂₅O-P 68,09 £ C 6,25 f° H gefunden 68,00 ^ C 6,1 $ H

7 ml einer ätherischen Diazomethanlösung wurden su 300 mg der so gewonnenen Säure, die in 10 ml iithyläther gelöst waren, .

2Ü9840/ 1225

gegeben. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur 4 Stunden stollen, engte dann zur Trockne ein und kristallisierte den Rückstand aus Methanol um. F.: 211-212⁰C.

berechnet für C₂₁H₂₅O₄P 68,09 ^C 6,25 # H gefunden 68,00 $ C 6,1 # H

"wird das eisgekühlte Reaktionsgemisch, aus POCl₅ und Bi-oc-(5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-2-ol im Anschluß an die v/asseraugabe mit CHCl, extrahiert, so erhält man das Phosphatchlorid. Die Chloroformlösung wird mit './asser, NaHCO~-Lösung und nochmals mit „asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknete Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewonnene Bis-(4,5,6,7-tetrahydronaphthyl)phosphatchlorid (2,5 g) aus Xylol umkristallioiert. F.: 239⁰C

berechnet für C₂₀H₂₀PClO₅ 64,08 fo C 5,36 Ά Η gefunden 64,3 $ C 5,5 # H

Beisoiel 12

18,45 g (+)-BPA und 16,00 g Cinchonin wurden in 230 ml heißem !!ethanol gelöst; anschließend wurden 100 ml.HpO langsam zu der Lösung gegeben, die man dann auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Hr„cL 24 stunden wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert (11,8 g) und aus I.Iethanol:V«^rasser (2:1) umkristallisiert.

berechnet für C „H O₄P^H₂O 69,05 $ C 5,80 <fo H 4,13 $ N

gefunden 69,30 $£ C 5,75 # H 4,20 $ N

4,80 <fo P

Oas Cinchonin (+)-BPA-SaIz wurde in Äthanol gelöst. Nach dem Ansäuern der Lösung mit konzentrierter HCl wurde der kristalline niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol lag (+)-BPA vor.

2 09 8 40/1 2.25

berechnet für C₂₀H₁₅O₄P 68,96-jC C 3,77 > H 8,92 jS P

gefunden 69,20 96 0 4,00 jt H 9,10 $ P

^² ' = -480° (OHOl₅J c = 0,3)

Beispiel -13

10Og (+)BPA und 87 g Cinchonidin wurden in 480 ml heißem Äthanol gelöst. Die heiße Lösung wurde mit 200 mg HpO versetzt und zum Absetzen bei Raumtemperatur über Nacht abgestellt. Der Niederschlag (72,1 g) wurde nach dem Abfiltrieren aus Methanolumkristallisiert. F.i 232 - 254°C

berechnet für C *_QH, .N₉Op-P 72,88 ?6 C 5,49 t H 4,36 f> N

^;y " ° 4,83 $> P

gefunden 72,60 # C 5,39 $> H 4,25 t N

4,70 $ P

β -402⁰C (MeOH|-: ο » 0,956)

47 g des dinchonidin(-)-BPA-Salzee wurden eu 300 al 6n HCl gegebenf die Mischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und Eweimal mit Wasser gewaschen» Danaoh lagen 24 g (-)BPA vor.

berechnet für Cg₀H₁₅O₄P 68,97 * C 3,77 Jt H 8,91 fC P gefunden 68,92 ?C C 4,02 i> H θ,65 + P

[all⁸ * -580°

Beispiel 14

5,6 g P3rridin-(Hh)-2,2^<-Difliethyl-bineLphth3rlphoiphii1i, welohee wie in Beispiel 4 angegeben hergestellt worden ist, und 3,6 g öiii< honin wurdsn in Äthanol gelöst. Ausbeutet 5,12 g. Dte Verbtn ung wurda isweimal aus Äthanol umkristallisiert. Auebeutet

2C9840/122S

Das gewonnene Salz wurde in 2 ml Methanol und 10 ml· η HCl-Lösung suspendiert. Die Misohung wurde dann 30 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Niederschlag abfiltriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen wurde. Ausbeute: 1,1 g des amorphen Phosphates, (-)-2,2'-Dimethyl-a-BPA.

[α]²² = -588° (Äthanol; c = 0,25)

; c = 0,23)

²² 495°

[α]²² = -495

Der Methylester wurde hergestellt, indem man 7 nil einer ätherischen Diazomethanlösung zu 225 ml der in 10 ml Methylalkohol suspendierten Säure gab. Die Mischung wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 100 ml Äthyläther versetzt und mit NaCO, und Wasser gewaschen und getrocknetj der Rückstand wurde aus MeOH umkristallisiert,

Methylester: P. 162⁰C [α]²² = -583° (MeOH; c « 0,4)

berechnet für C₂₅H₁₉ gefunden

NMR-Spektrum: P-OCH₃

70,77 % C	4,	91	7°	1	H
70,85 f° C	4,	8 5	%	2	H
3,9 ppm	JHP	=	1HZ
2,6 ppm		=	,52 ppm

In den folgenden Beispielen 15 bis 29 wird die Trennung optischer Isomere erläutert.

Beispiel 15
(+)-a-p-Äthoxyphenylamino-N-n-propyl-propionamid; (+)ÄPAPP

70 g (-)BPA und 50,6 g des Racemates der Titelverbindung,nämlich (+)ÄPAPP, wurden unter Rühren zu heißem Aceton gegeben. Man ließ die Mischung über Nacht bei 4°C absetzen» Der Niederschlag (53 g) wurde filtriert und mehrer Male aus Methanol-Aoeton um-

09840/122S

kristallisiert. Die vereinigten Filtrate wurden in Beispiel weiterverwendet.

40 g des gebildeten Salzes wurden in Methanol gelöst, welohes dann bis auf einen pH-Wert von 1 mit 6n HCl versetzt wurde. Der Niederschlag, (-)BPA, wurde abfiltriert und aufbewahrt. Die lösung wurde mit Äthyläther und dann mit 2n NH,-Iiösung extrahiert. Die organische lösung würde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6,1 g der Titelverbindung (+)ÄPAPP.

berechnet für 0^^₂2°2^2 ^6?»¹⁷ ^ ^{G 8>86} ^ ^H 11*19 $ N: gefunden 67,11 $.0 8,87 # H 11,27 $ H,

[a]^⁴ =-37° (CHGl₃; c = 0,978)
U.V. in Äthanol

Amax 242 ηιμ; β = 12,500
307 mμ; e = 2,240

Beispiel 16
(-)-a-p-Äthe3yphenylamino-N-n-propyl-propionamid; (-)ÄPAPP

Die vereinigten Methanol-Aceton-Filtrate von Beispiel 15, die bei der Filtration des (+)ÄPAPP(-)BPA-Salzes erhalten worden waren, wurden unter Vakuum auf 120 ml eingeengt. Der dabei gebildete Niederschlag aus (-)ÄPAPP(-)BPA wurde in Methanol-Aceton gelöst und umkristallisiert; man erhielt so Kristalle von (-)ÄPAPP.

2ü98AC/122£

Beispiel 17

3»6 g ( + )-ÄPAPP und 4,89 g (-)BPA wurden zu 225 ml heißem Aceton unter Rühren gegeben. Man ließ die Mischung über Nacht bei 4-⁰O absetzen. Der gebildete Niederschlag wurde wie in Beispiel 15 beschrieben behandelt. Ausbeute: 0,50 g (-)ÄPAPP.'

[a]£³ - -42° ( ÖHCl₅r ο = 0,73) Beispiel 18 '

(-)-Perhexilinj (-)-2-(2,2-Dicyolohexyläthyl)>-piperidin

6 g (+)-Perhexilin und 7,5 g (+)BPA wurden in 150 ml heißem Methanol gelöst, worauf 1 100 ml Aceton zu der heißen LÖBung gegeben wurden. Man ließ die Mischung 2 Tage bei 4-⁰O absetzen. Danach wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Methanol-Aeeton (1:1) umkristallißiert· Di· LöBung wurde eur Herstellung des (^-Xi-Perhexilins gemäß Beispiel 19 aufbewahrt. Der aus (-)-Perhexi!in(+))BPA bestehende Niederschlag wurde mit einer. Mischung aus Ä'thyläther und 2n NaOH-LöBung extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit alkoholischer HOl-Lösung auf pH 1 eingestellt. Man ließ die Mischung über Nacht bei 4⁰C absetzen, worauf der Hiedergöhlag abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet wurde« Man erhielt so (-)-Perhtxilin mit f* 234 - 2J6°0»

= __14f5 (GH₅OH; ο * 4,34)

berechnet für C₁₉H₅₆OlN: 72,69 % 0 11,56 ^ H 4,46 $> H 11,29^01 gefunden 72_#40 jC 0 11,58 ft'H 4,52 Jt H 11

Beispiel 19

(+)-Perhexilinj (+)-2-(2_f2-Dicyolohexyläthyl)-Piperidin

209840/122S

Die zunächst abgestellte Methanol-Aceton-Lösung von Beispiel wurde unter Vakuum auf 70 ml eingeengt. Der danach vorliegende Niederschlag wurde filtriert, aus Methanol umkristallisiert und schließlich mit 2n NaOH-Lb"sung und Äthyläther extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis auf-pH 1 mit alkoholischer HCl-Lösung versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 4°C zum Absetzen abgestellt. Danach wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt Bo(+)-Perhexilin.H01 mit E. 233-235⁰O.

[a]£¹ « +14,5° (OH₃OH; c = 2,27)

Beispiel 20

(+)-Diäthylpropion, (+)-2-Diäthylamino-propiophenon

4 g '(+)-Diäthylpropion und 6,7 g (+)BPA wurden in 100 ml heißem Aceton gelöst. Man ließ die Lösung 24 Stunden bei +4⁰C absitzen, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Das Piltrat wurde wie in Beispiel 21 beschrieben weiter verwendet. Das Salz wurde zu Methanol gegeben; diese Mischung wurde mit 6n HOl versetzt bis auf pH 1 und 3 Stunden gerührt.- Der gebildete Niederschlag aus ( + )BPA wurde abfiltriert; das Mitrat wurde mit 2n NaOH alkalisch gemacht und zweimal mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand konnte als (+)-Diäthylpropion identifiziert werden.

+29,8°

Beispiel 21

(-)-Diäthylpropion, (-)-2-Diätliylamino-propiophenon

209840/1225

Die Aoetonlösung, die naoh dem filtrieren gemäß Beispiel 20 vorlag, wurde unter Vakuum auf ein Volumen von 30 nl eingeengt. Der Niederschlag wurde ab'f iltriert und au» Aceton umkristallisiert. Dieses 3ala wurde zu 30 ml Methanol gegeben, welohee danach mit 5 ml 6n Hol Yeraetzt wurde. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt« Der Niederschlag, (+)BPA, wurde abfiltrieril und die Iiösung wurde mit einer Mischung aus η ΝΗ,-Löaung und Äthyläther extrahiert. Die organische lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand bestand aus (-)-Diäthylpropion·

[all² m -31° (OH₃OH? ο = 0,554)

Beispiel 22

(+)-α,a-Diphenyl-a-(2-piperidy1)-methanol j (+)DPPB

2,63 g (+)DPP!f und 3,43 g (+)BPA wurden zu 20 ml Methanol gege-ben. Die Misohujig wurde 2 Stunden gerührt und dann 1 Stund· löei -10⁰O aua Abbitten abgestellt. Der Niederschlag (+)ΰΡΡΜ(φ)ΐ1Α wurde abfiltriert und aus Methanol-HgO (1?1) uuikrietalliaierli·

Ausbeutet 2,3 ff F.: 286 -	287	0O.	)	5	,56JiH	2,28?lN
[a]j7 » 324° (MeOHj e	=3	0,4	5	,52?ίΗ	2,33SOfi"
berechnet für O5QH54NPO.	74,	14?fo
gefunden	74,	18^0	(15)^	2	HOOOH (5))
Dünnaohichtohromatographie
Silikagel-Propanel ('8O) 1	H2	0

Rf = 0,50 BPA

= 0,40 (+);dppm

Das so gewonnene Salz wurde mit 150 «1 Ithyllther und 30 ml 2n IiI--lösung extrahiert· Die rereinigten Ätherlösungen wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet

209840/1221

und ie Takuu· eingeengt. Der Hüokstand (0,727 g) wurde aus. Pttroiather umkristallisiertj man erhielt so (+)DPPM mit I.: 90-91⁰C

[a]^¹ = +60° (Methanol} o=1,91) >5·

berechnet für O₁₈H₂₁NO 8Ο,86?έθ 7,92?*H 5,24#J

gefunden 80,595*0 8,15#H 5,31#N

Beispiel 23 (+)DPPM.H01

1,8 ml einer »it HCl gesättigten Ieopropylalkohol-Lösung wurden zu 0,327 g (+)DPPM, dit in 150 ml Ithyläther gelöst waren, gegeben. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden absitzen. Der .Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ithylalkohol-Petroläther (1it;) umkristallisiert. Man trhielt so (+)DPPM.Hy-4roohlorid mit >. ι 298-301⁰O.

[α]£¹ m +38° (MeOHf ο =* 2,02)

btrtohnet für O₁₈H₂₂OlNO 71,165*0 7_r29?lH 4,61?iN 11,67^Cl

gefunden 71,22?tC 7,49^H 4,565iN 11,44?iCl

Beispiel 24 (-)DPPM

Die Methanol-Mutterlauge von Beispiel 23 wurd· in Takuum auf 10 ml eingeengt und dann mit einer Misohung aus Äthyläther und 30 ml 2n NaOH-löeung extrahiert. Die wässrige Phase wurde zwei-* mal mit Wasser gtwaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden »it Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrooknet und i» Takuum eingeengt· Der Hüokstand wurde aus Äthanol -Wasser (3iti) !»kristallisiert! man erhielt so 0,758 g (-)DPPM

mit F.: 88-91°C

,21 r-, r-O

₁₁ = -53,5

berechnet für O₁₈H₂₁NO 80,86^0 7,92#H 5,24#N gefunden 81_fO4j6O 8,O1#H: 5

Beispiel 25

(-)-Ephedrin·Hydrochlorid

6,9 g (+)BPA wurden langsam zu 3,3 g DL-Ephedrin, welches in 200 ml Aceton gelöst war, gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann 30 Minuten bei 4°0 zum Absitzen abgestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert} das Filtrat wurde zur Gewinnung des (+)-Ephedrine aufbewahrt. Der in einigen ml Methanol suspendierte Niederschlag wurde bis auf pH 1 mit 6n HOl versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde die Mischung filtriert} die Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter NHjOH-Lösung alkalisch gemacht und dann mit A'thyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit sehr wenig Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Zugabe von alkoholischer HOl-Lösung wurde die Mischung 1 Stunde bei 4°0 abgestellt und dann filtriert. Ausbeute: Oj3 g (-)-Ephedrin«H01, e.H., $.i 200-203°G,

[a]_D ⁸ = 32,6° (OH₃OHj ο = 4,60)

Beispiel 26

(+)-Ephedrin·Hydrochlorid

Die aufbewahrte Acetonlösung von Beispiel 25 wurde im Vakuum eingeengt. Der gewonnene Niederschlag wurde aus Aoeton umkristallisiert und die Kristalle wurden in wenigen ml Methanol, welches mit 6n HOl auf pH 1 eingestellt, war, suspendiert.

2 0 8 6 4 0 / 1 2 2 S

Nach einstündigem Rühren wurde der Niederschlag (BPA) ver- '

worfen; die Lösung wurde durch Zugabe von 2n wässriger NH,

alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische \

Lösung wurde mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Die

Lösung wurde nach Zugabe von alkoholischer HOl (gesättigte

Lösung) bis auf einen sauren pH-Y/ert. eine Stunde bei 4⁰O abge- > stellt und dann filtriert. Ausbeute: (+)-Ephedrin·HOl 0,28 g| '

Ei: 198-201⁰O. .

[ct]^⁸ = +38,5 (CH₅OHf c = 2,27)

Beispiel 27 '

(+)-p-(3-Hydroxy-propioxy)-phenylamino-N-n-propyl-propionamid $ · (+)HPPP ;

1,74 g BPA und 1,40 g HPPP wurden unter Erwärmen auf 50⁰C in ? 70 ml Aceton gelöst. Man ließ die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur abeitzen. Der gebildete Niederschlag wurde aus ί Aoeton-Methanol (20t1) umkristallisiert. Ausbeute: 0,46 g | (+)HPPP(+)BPA-Salz mit F.: 186-188⁰O. {

[a]_D ⁹ = +308⁰O.

0,4ß g des in 0,8 ml Methanol gelösten Salzes wurden mit 6n Hol
behandelt. Der sich bildende Niederschlag besteht aus (+)-BPA. · Die Lösung wurde durch Zugabe von 2n NaOH alkalisch gemacht und
mit A'thylaoetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit '. Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter Vakuum vom Lösung/smittel befreit. Der Rückstand wurde
mit Petroläther behandelt, filtriert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,145 gWJlPPP mit P.: 82-83⁰C
aJ_D ^β +33,8

berechnet für C-ς gefunden

209640/1226

O BS	2	,22)	8,	63T&	9
64,	2	6#ö	8,	47C/°H	9
64,	3	5960

Beispiel 28

(-) -3-'( 3,4-Dihydroxyphenyl) alanin} (-) -DOPA

) j 5,378 g (+)DOPA und 9,5 g (+)BPA wurden in 53 ml Methanol

j gelöst. Eine kleine Menge Base (etwa 100 mg) bleibt ungelöst^

( so daß aas Reaktionsgemisoh filtriert werden musste. Die klare

j lösung wurde im Vakuum "bei Raumtemperatur zur Trookne einga-

I dampft. Man erhielt so einen gummiartigen Rückstand* der in

ί 20 ml Äthanol gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 30 ml Wasser

* t

ί gegeben. Die Kristallisation des Salzes wurde erreicht, indem { man einige zuvor sohon hergestellte KrMaIIe zusetzte oder die ·

Glaswand mit einem Glasstab rieb. Die lösung wurde bei 4°0 5 eine Stunde abgestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden dann

abfiltriert, zunächst mit Äthanol-Wasser (1:1) und dann mit f V/asser gewaschen· Man erhielt so 6j43 g (*-)DOPA(+))BEA mill \ Ϊ.: 206-208°0.

j [α]|⁵ +380 (MeOHi₃ ο =» 0,23)

j bereohnet für O₂₉H₃₄NOgP 63,86?äO 4,445ίΗ

ί gefunden 63,65^0 2,46?SH

\ Eine Lösung des vorstehend beschriebenen (-)-DOPA(+)-BPA-Salzea * (6,1 g) in 25 ml Methanol wurde mit 10biger wässriger Natrium-I aoetatlösung in Methanol-Wasser (9i1) vermisohti die Lösung \ wurde bei Raumtemperatur 4 stunden abgestellt. Der danaoh vorliegende Niederschlag wurde abfiltriert, und aunöohei» mit 5 ml Methanol und dann mit Äther gewaschenι man erhielt so 1,7 g Cr)-DOPA mit 1. ι 266-267⁰O.

λ [a]*² -11 j (4?<H01| ο = 1,7)

bereohnet für| O₉H₁

gefunden 54,58^0 5,845ίΗ 6,90?ί»

2098A0/1225

Beispiel 29
(+)-3-(3,4-Diliydroxypfaenyl)alaninj (+)-D0PA

Das (+)-Isoraer wurde hergestellt, indem man das in Beispiel 28 f gewonnene ffiltrat, welohea nach der Abtrennung des (-)-DOPA-Salzea der BPA vorlag, mit 12,4 ml einer 10#igen Natriumaoetat-' lösung, die ihrerseits in wässrigem Methanol (9:1) gelöst war, vermiaohte. Man ließ die Mischung bei 4⁰O 2 Tage stehenj danaoh wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und zunächst mit 10 ml Methanol und dann mit Ä'thyläther gewaschen} man erhielt so 1 g U)-DOPA mit 1.: 2"73-274⁰O.

[a]l³ + 11,9 (4# HOlj o= 2,2)

berechnet für OgH₁₁NO. 54,82$) 5,62#ϊ 7,10^ N

gefunden 54,88^0 5,85#H 6,97$ N

Beispiel 30

(+)-1,2_>3,4,5_l6-Htxahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methanol-3-benzaaooln~8-ol) (+)-Pentazocin

1,0 g Pentaaooin wurden in 20 ml Aoeton gelöst und zu 1,22 g (+)BPA_t dit in 123 ml Aoeton suspendiert waren, gegeben. Die Mischung wurde erhitzt, bis die. Säure vollständig gelöst war und das EndTolumen 100 ml betrug. Dtr naoh dem Erhitzen vorliegend· Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aoeton umkristallieiert. Ausbeute» 1,2 β »5·» 307-308⁰O₁ d. /

Dae aoetonieohe Tiltrat wurde zur Herstellung dee (-)-Isomeren aufbewahrt,

berechnet für O₅₉H₄₀NPO₅ 73,92J<0 6|36?< H 2,21?ί Ν

"gefunden 74,00^0 6_t38?S H 2,24$ N

1,2 g des Salaes wurden zu 15 ml einer 10$igen NaOH-Löeung gegeben und mi"! lüthyläther extrahiert. Die wässrige Lösung

209840/1221

wurde zunächst mit konzentrierter HOl angesäuert, dann mit konzentriertem IiILOH alkalisch gemacht und schließlich mit Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 2 ml eingeengt. Der Niederschlag wurde aus Äther umkristallisiert. Ausbeute: 0,3 g (+)-]?entazooin mit F. t 178-180⁰O*

Beispiel 31 '

Cis-Olomiphen (Isomer B)} cis~N,N-Diäthyl-li4--(2-[p~((ß-ohlor-aphenyl-s tyryl)-phenoxy ]-iithyl)-fimin

3,48 g racemische BPA wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 5,97 g Clomiphendihydrogencitrat in 20 ml Methanol gegeben« Sobald sich ein Niederschlag aus der Lösung abzuscheiden begann, wurde mit dem Rühren aufgehört und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden zum Absetzen abgestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaechen und im Vakuum getrocknet. Die abfiltrierte Lösung wurde aufgehoben. Der gewonnene Niederschlag, 4,28 g, bestand aus Clomiphen-BPA-Salz mit F.: 220-222⁰O. ,

Dünnschichtchromatographie an Silikagel

Lösungsmittel! Propanol ((180) : H₂O (15)-: Ameisensäure (5)) 2 Flecken: Rf 0,35 Olomiphen
Rf 0,60 BPA

Das Clomiphen-BPA-Salz wurde mit Äthyläther und 2n NH^-Lösung extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen •und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach mit 1,2 g Zitronensäure, die in Äthanol gelöst war, versetzt. Man ließ die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen} danach wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 3,28 g ois-Olomiphen mit F.: 133-135⁰O. "

20ΘΒ40/1225

Das hier beschriebene cis-Clomlphen-Isomer ist das Isomer mit folgenden physiko'chemisehen· Eigenschaften:

Ultraviolett-Absorptions-Spektrum: das Zitratsalz in Methanol zeigt Peaks bei 239m/u(e 22,000) und 296 nyu ($ 11,400)j in 0,1 η HCl (U.V. No. 0-2267) liegt die Absorption bei 238 nyu ( € 20,50.0) und 294 m/U (6 10,200).

Infrarot-Absorptions-Spektrum: das Zitrat zeigt in KBr aromatische σ-H-Banden bei 693 cm"*¹ (sh: 690 cm"¹), 752 cm"¹ (sh: 746 cm""¹ und 756cm*"¹ und 837 cm"¹.

Die Baee zeigt diese Peaks, klarer definiert, bei 693, 696 om" (Dublett), 747, 758 cm"¹.(Dublett) und 836 cm"¹. Kernmagnetisches Resonanz-Spektrum: das N.M.R.-Spektrum der Base ist wie folgt charakterisiert:

ehem. Splitting- _w τι-Shift (6) Schema no. a

Zuordnung

0,99	Triplett	3
2,53	Quartett	4
2,73	Triplett	2
	Triplett	2
6,.„*	Dublett*	2
b,82*	Dublett*	2
7,18	Multiplett	5
7,35	Singlett	5

~ von ÄthpN-von Ä

CH^

OH₂ von

CH₂ von -CH₂O

Aromaten ortho zum Bas.

Äther

Aromaten meta zum Bas.

Äther

Aromaten, nicht subst./, trans zum bas.Äther f6 Aromaten, nicht subst./rf, geminal zum bas.Äther

₂B₂-Schema bei 6,52 und 6,82.

si-n/i-«;.,: άι*» Base zeigt, gemessen in Benzol bei ein Dipolraoment von 2,660 + 0,008D.

Pae andere iBorner v/j.rd hier als tranG-Clomiphen bezeichnet.

±;i3piel 32

He than'"I-Lösungen vc-i Beispiel 31 wurden

·: e i. ü / i 2 2 S

durch Zugabe von 2 ml konzentrierter ΝΗ,-Lösung alkalisch gemacht und mit 20 ml Wasser verdünnt. Diese Mischung wurde dann dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die organische Lösung wurde nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat mit 0,8 g Zitronensäure, gelöst in Äthanol, versetzt. Diese Mischung wurde 30 Minuten, bei Raumtemperatur abgestellt; danach wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,665 g trans_ Olomiphen mit J»·: 120-126⁰O. Das ■ I,E.-Spektrum war' distinktiv.

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Claims (12)

Patentansprüche

1. Die Im wesentlichen reinen optischen Einzelisomere von Binaphthylphosphorsäuren der Formel

OH

in welcher R und R₁ symmetrisch und unabhängig Wasserstoff, Halogen, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen bedeuten, einschließlich der entsprechenden Bi-4- »5,6,7-tetrahydronaphthylderivate.

2. Das im wesentlichen reine (+)-Isomer einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches praktisch frei von dem entsprechenden (-)-Isomer ist.

3. Das im wesentlichen reine (-)-Isomer einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches praktisch frei von dem entsprechenden (+)-Isomer ist.

4. Die Isomere gemäß Anspruch 1, in welchen R und R* Wasserstoff bedeuten.

5. Im wesentlichen reine (+)-Binaphthylphosphorsäure gemäß Anspruch 1, in welcher R und R. Wasserstoff bedeuten und welche praktisch frei von dem entsprechenden (-)-Isomer ist.

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6. Im wesentlichen reine (-)-Binaphthy!phosphorsäure gemäß Anspruch 1, in welcher R und R₁ Wasserstoff "bedeuten und welche praktisch frei von dem entsprechenden (-s-)-Isomer ist.

7. Die im wesentlichen reinen optischen Einzelisomere von Anspruch 1, in welchen R Wasserstoff ist oder die Bedeutung von R₁ hat und R₁ 3,3'-Dimethyl, 2,2'-Dimethyl, 2,6-Dimethyl, 5,5'-DiIiDm, 6,6'-Dibrom oder 6,6^f-Dinitro bedeutet.

8. Die im wesentlichen reinen optischen Einzelisomere der Bi-(4»5»6,7-tetrahydronaphthyl)phosphorsäure gemäß Anspruch 1, in welchen R und R₁ Wasserstoff bedeuten.

9. Die Verwendung der optischen Isomere der BinaphthyIphosphorsäuren der Formel I von Anspruch 1 einschließlich der entsprechenden Bi-4»5,6,7-tetrahydronaphthy!derivate zur Trennung von racemischen Basen de^rart, daß man zunächst das Phosphorsäure-(+)-Base-Salz und das Phosphorsäure-(-)-Base-Salz herstellt, das (+)-Base-Salz von dem (-)-Base-SaIa durch Kristallisation abtrennt und die getrennten Salze einzeln mit einer starken Säure behandelt, so daß man freie Phosphorsäure zurückgewinnt \mä äas optische Isomer der Base abtrennen kann.

10. Verfahren zur Trennung racemischer Binaphthylphosphorsäuren in die optischen Antipoden derselben, dadurch gekennseichnet, daß man racemische Binaphthy!phosphorsäure mit ainem im wesentlichen reinen optischen Einzelisomer einer optisch aktiven Base umsetzt, das Anlagerungssals selektiv zur Kristallisation bringt und dann ansäuert, so daß die optisch aktive Base und die optisch aktive Binaphthy!phosphorsäure freigesetzt werden und schließlich die Base und die optisch aktive Binaphthy!phosphorsäure trennt.

2 0 9 8 4 0 / 1 2 2 S

11. Verfahren zur Trennung optischer Isomere, dadurch gekennzeichnet, daß man ein im wesentlichen reines optisches Einzelisomer einer Binaphthylphosphorsäure oder eines Salzes einer solchen mit einer racemischen Base unter Bildung des entsprechenden Binaphthylphosphorsäure-(+)-Base-Salzes und des entsprechenden Binaphthylphosphorsäure-(-^Base-Salzes umsetzt, das (+)-Base-Salz von dem (-)-Base-Salz durch Kristallisation trennt und die voneinander getrennten Salze einzeln mit einer starken Säure behandelt, so daß freie Binphthy!phosphorsäure entsteht, von welcher das optische Isomer der Base abgetrennt wird.

12. Verfahren zur Trennung von cis-Clomiphen von trans-Clomiphen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mischung aus cis- und trans-Olomiphen mit einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1 unter Bildung des entsprechenden Clomiphen-Phosphorsäure-Salzes umsetzt, das Salz abtrennt und mit einer schwachen Säure umsetzt, so daß freie Phosphorsäurederivat und praktisch reines cis-Clomiphen entsteht, die dann voneinander getrennt werden.

3?ür Richardson-Merreil S.p.A. Neapel/Italien

Dr. W. Bail

Rechtsanwalt

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