DE2247187A1

DE2247187A1 - Imidazolylessigsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2247187A1
Application number: DE19722247187
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr Buechel; Werner Dr Meiser; Manfred Dr Plempel; Juergen Dipl-Chem Wenzelburger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-09-26
Filing date: 1972-09-26
Publication date: 1974-03-28
Also published as: GB1402693A; IL43298A; CH593944A5; US3950354A; JPS584023B2; BE805210A; JPS4969811A; NL7313272A; IL43298A0; PL95785B1; PL91055B1; FR2200013B1; AT324326B; LU68476A1; CA979898A; JPS4969668A; FR2200013A1; CH599194A5

Description

S/Hg 509 Leverkusen, Bayerwerk

Ib (Pha) .

2 5. Sep. 1972

Imidazolylessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung
sowis ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolylessigsäureamide und deren Salze, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als
Antimykotika.

Es wurde gefunden, daß die neuen Imidazoly!carbonsäureamide der Formel I

(D

in welcher

R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder
Cycloalkyl steht,

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R für Wasserstoff steht, oder

2
R und R gemeinsam mit dem Amidstickstoffatoa einen

gegebenenfalls substituierten, gesättigten, heterocyclischen Ring bilden, der eine -SO₂- oder yN-Y-Gruppe enthalten kann und aus 5 bis Ringgliedern besteht, wobei Y für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Diphenylmethyl, Alkoxycarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl steht,

und

2 "5 A
X , X , X und X gleich oder verschieden sind und für

Wasserstoff oder Halogen stehen,

und deren physiologisch verträglichen nichttoxischen Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man Imidazolylessigsäureamide der Formel I erhält, wenn man

a) Halogendiphenylessigsäureamide der formel II

,2

(II)

in welcher

R¹, R², X¹, X², X⁵ und X⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und Hai für Halogen steht,

mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und in Gegenwart eines für die erfindunge-

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ORfAItMAL INSPECTED

2247Ί3"/

gemäße Reaktion inerten Verdünnungsmittels umsetzt, oder wenn man

Td) Halogendiphenylessigsäurehalogenide der Formel III

(III)

in welcher

12 3 4
X , X , X und X die oben angegebene Bedeutung haben

Hai

und

für Halogen steht,

mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, zum Imidazolid der Formel IV

(IV)

in welcher

X¹, X², X^ und X^ die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt und dieses gegebenenfalls nach seiner Isolierung mit Aminen der Formel V

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IHSPECTm

■2247-13

HN (V)

in welcher

1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

selektiv an der Carbony!gruppe umaminiert

und gegebenenfalls aus den nach Verfahren a) und b) erhaltenen Verbindungen der Formel I nach üblichen Methoden die physio^ logisch verträglichen nichttoxischen Salze herstellt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Imidazolylessigsäureamide bei guter Verträglichkeit eine starke antimykotische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man /~cJ -(4,4 '-Dichlordiphenyl)- co -chlormethylcarbonyl-(4)_7-1 ,4-thiaziii-dioxid und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante a) ):

+ 2

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ΓΙ

ν Cl-/ \-C-CO-N* ^NS

Cl

Verwendet man Diphenylehloressigsäurecnlorid, Imidazol und o-Methylanilin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsatilauf durch das folgende Pormelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante t>) ):

7 A-C-CO-Cl + 4

7 VV-C-CO-NH-

|T CH,

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3 - 5

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In den Formeln II und V sowie I steht ale Cycloalkyl R vorzugsweise Cycloalkyl mit 5 bis 7, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien der Cyclopentyl-, der Cyclohexyl- und der Cycloheptylrest genannt.

Der substituierte Phenylrest R enthält gleiche oder verschiedene, einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 31 insbesondere einen Substituenten. Als Substituenten stehen bevorzugt: Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, Halogen, vorzugsweise Chlor, Fluor, Brom (insbesondere Chlor), Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenetoffatomen und 2 bis 5 Halogenatomen, wobei als Halogenatome vorzugsweise Chlor- oder Fluoratome, insbesondere Fluoratome, stehen, beispielsweise Trifluormethyl und Nitro.

1 2
Der von R und R gemeinsam mit dem Amidstickstoff atom und

gegebenenfalls mit der SO₂- oder ^N-Y-Gruppe gebildete» gegebenenfalls substituierte,gesättigte,heterocyclische Ring enthält vorzugsweise 5 oder 6, insbesondere 6 Ringglieder. Die SO₂- oder die ^»»Y-Gruppe steht beim 6-gliedrigen Ring bevorzugt in p-Stellung zum Amidstickstoffatom. Der heterocyclische Ring kann gleiche oder verschiedene, einen oder mehrere, vorzugsweise einen Substituenten tragen. Als Substituenten stehen bevorzugt Alkylreste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl oder Phenyl, das wie der Phenylrest R substituiert sein kann.

Der Phenylrest Y kann substituiert sein wie der Phenylrest R Alkoxycarbonyl Y enthält 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n- und i-Propyloxycarbonyl genannt. Die Alkylreete

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OFUQtNAL INSPECTBD

des Dialkylaminocarbonylrestes Y sind gleich oder verschieden und enthalten vorzugsweise 1 "bis 4> insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome je Alkylrest. Beispielhaft seien als Alkylaminoteile Dimethylamine, Diäthylamino, Methyl-äthylamino, Methyl-n-propylamino und Äthyl-i-butylamino genannt.

1 2 Als Halogen X , X ,

~*> 4-
Ir und X steht Fluor, Chlor, Brom und

Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor.

Als Halogen Hai in den Formeln II und III steht vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen

und X^4- für Wasserstoff oder X¹

und X^ für Chlor und X^ und X für Wasserstoff stehen, R für Cyclohexyl oder gegebenenfalls durch Chlor, Methyl und/oder Trifluormethyl

1 2 substituiertes Phenyl steht oder R und R gemeinsam mit

dem Amidstickstoffatom .folgende Ringe bilden:

-CH(C₆H₅)₂ und

Ie A 14 652

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Als SpIz, ■·. er Verbindung .ν. r.e.i Formel I stehen ganz besonders bevorzag: lie Hydrochloride,

Die als ■■ ..i^angsstoffe ünr ιormel II verwendeten Halogendipheny ; ü.s;. igaäureamide ;ϋ.ια bislang noch nicht bekannt, können aber nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden, /,, B. indem man Hai ogendipheriylessigsäurehalogenide der Forme! III, die teilweise bekannt sind und nach allgemein üblichen Methoden hergestellt werden können, mit Aminen der Formel V >,<>^h der in Ber. 4J_, Seite 3593 (1908) angegebenen Weise umsetzt.

Als Beiajjcle für Ausgangα stoffe der Formel II seien genannt:

to , OP-Di ιjlifcuyl-£c7-chlor- ediiigsäure-p-chloranilid ; (j , υ -Dipr.e-.y l-io'-chlor e3to.ig3äure-m-trifluormethylanilid ; cj ,oj -liipbcuyl-cJ -chlor-esaigsäure-2-methy 1-4-chlor-anilid ; OJ ,ω -Diphenyl- ^-chlor-es6igsäure-2,4--dichlor-anilid ; υ , cj-Diphenyl-(J-chlor-easigaäure-cyclohexylamid; ω » cj -Di- (A -chlorpheny 1)-- ^-chloressigsäure-2-methy lanilid;

oj , (J -Di-(4-chlorpheny I)- i-v'-Chlor-essigsäure-2, 5-dichloranilid; £~cJ, cJ -Dipheny 1- θΛ-chlor-inethy lcarbony 1-(4 )_7~1»4-thiazindioxid; 3-Methyl-4-_J/"6-/, u>-di-(4-chlorpheny I)- oJ-chlor-methylcarbony 1_7~

1,4-thiazindioxid;

3-Äthyl-4-/!j ,(J -di-(4-chlorphenyl)-w-chlor-methy lcarbony 1_7-

1,4-thiaaindioxid;

^ü-Phenyl-^-4-chlorphenyl- uA-chlor-methylcarbonyl-(4)-2-pheny^-1,4-thiazindioxid;

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BAD OFUGJNAl.

1-o-Chlorpheny 1-4-/Ö), Cü-dipheny 1-Cc'-chlor-methy lcar"bony 1__7~

piperazin;

1-DiäthylaminocarbonyΊ-A-föJ ,CJ -dipheny1-cJ-chlor-methy1-carbonyl_7-piperazin;

1-Diphenylmethyl-4-/ci;, o^-di-(4-chlorphenyl)-<v-chlor-methyl-

carbony l__7~piperaz in.

Als Beispiele.für die Ausgangsstoffe der Formel III seien genannt:

Cj, OJ -Diphenyl- u-'-chlor-essigsäurechloriä; cj, ω -Di-(4-chlorphenyl)-a^-chlor-essigsäurechlorid; cj -Phenyl-Cu'-(2-chlorphenyl)-i*^/-chlor-essigsäurechloriä; Cu -Phenyl-^-(3-chlorphenyl)-i^-chlor-essigsäurechlorid; ω -Fhenyl-t*;-(5-chlorphenyI)-C^-chlor-essigsäurechlorid; u> -Phenyl-t^L/-(4-chlorphenyl)-i*^;-chlor-essigsäurechlorid.

Als Beispiele für· die Ausgangsstoffe der Formel V seien genannt:

Anilin;

o~Methylanilin;

o-, p-Dichloranilin;

p-Chloranilin;

m-Trifluoranilin;

p-Methylanilin;

p-Chlor-m-methylanilin;

p-Pluoranilin;

p-Bromanilin;

0-ÄthylaB.ilin; .

p-Nitroanilin;

o-Nitroanilin;

p-Nitro-o-methylanilin;

Cyclohexylamin;

Cyclopentylamin;

Cycloheptylamin.

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Physiologisch verträgliche nichttoxtsche Salze der Imidazolylverbindungen der Formel I sind solche, die mit allen allgemein in der pharmazeutischen Chemie verwendeten physiologisch verträglichen Säuren gebildet werden. Beispiele derartiger öäuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie beispielsweise die Chlor·- und die Bromwasserstoff säure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure. Ganz besondere bevorzugt ist die Chlorwasserstoffsäure.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Imidazol (Verfahr ensvariante a) ) alle inerten polaren organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Chlorkohlenwasserstoffe, vorzugsweise aromatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol; Ketone, vorzugsweise niedere Alkylketone, wie Aceton, Diäthylketon; Nitrile, vorzugsweise niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril; Amide, vorzugsweise niedere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid; und Sulfoxide, vorzugsweise niedere Dialkyleulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.

Als Säurebinder können bei der Verfahrensvariante a) alle üblichen Säurebindemittel verwendet werden. Hierzu gehören organische und anorganische Basen, vorzugsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, oder tertiäre organische Basen, wie Trialkylamine, z. B. Triäthylamin. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird besondere bevorzugt ein Überschuß an Imidazol anstelle eines anderen Säurebinders eingesetzt.

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Die Reaktionstemperaturen können bei der Verfahrensvariante a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa.5o und 15o C, vorzugsweise zwischen 80 und 12o°C.

Die Umsetzung (Verfahrensvariante a) ) kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Verfahrensvariante a) ) setzt man auf 1 Mol der "Verbindungen der Formel II etwa 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2 Mol Imidazol und zusätzlich etwa 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalente des Säurebindungsmittels (z. B. Imidazol, Natriumhydroxid) ein.

Zu der nach üblichen Methoden durchgeführten Isolierung der Verbindungen der Formel I wird z. B. das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser digeriert, der ungelöste Feststoff abfiltriert und durch Umkristallisieren gereinigt. Anschließend kann nach allgemein üblichen Methoden, z. B. durch Auflösen der Verbindungen der Formel I in einem organischen Lösungsmittel und Zugabe der erforderlichen Menge Säure, das Salz hergestellt werden.

Als Verdünnungsmittel sind bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Imidazol (Verfahr ens Variante b) ) die bereits unter der. Verfahrensvariante a) genannten Lösungsmittel verwendbar.

Als Säurebinder verwendet man beim ersten Reaktionsschritt (Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Imidazol) bevorzugt Imidazol im Überschuß, zweckmäßigerweise etwa 4 bis 1o, vorzugsweise 4 bis 5 Mol Imidazol auf 1 Mol Ausgangsverbindung der Formel III.
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Die iieakti onst emperaturen können bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Imidazol in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 5o und 1oo C, vorzugsweise zwischen 5o und 1oo C.

Die Imidazolide der Formel IV, die im ersten Reaktionsschritt entstanden sind, werden vorzugsweise ohne Isolierung weiter umgesetzt. Eine vorherige Isolierung ist jedoch möglich.

Die Reaktionstemperaturen können beim zweiten Reaktionsschritt der Verfahrensvariante b) (Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Aminen der Formel V) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 5o und 15o C, vorzugsweise zwischen 8o und 15o°C.

Man setzt bei der Durchführung des zweiten ReaktionsSchrittes bei der Verfahrensvariante b) vorzugsweise auf 1 Mol Imidazolid der Formel IV etwa 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2 Mol Amin der Formel V ein. Über- oder Untersehreitung der stöchiometrischen Verhältnisse beeinflußt das Reaktionsergebnis nicht nachteilig.

Die Aufarbeitung und Isolierung der Verbindungen der Formel I erfolgt nach üblichen Methoden, z. B. wie bei der Verfahrensvariante a) beschrieben. Anschließend können nach üblichen Methoden die Salze hergestellt werden.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

4-£~üJ,Cu -Di-(4-chlorphenyl)-ic»-imidazolyl-(1 )-methyl-carbonyl__7-

1,4-thiazindioxid;

O ,ω -Diphenyl- a>-imidazolyl-(1)-essigsäure-3-trifluormethyl-

anilid;

OJ , OJ -Diphenyl-of-imidazoly l-( 1 )-essigsäuxe-2-methy 1-4-chlor-

anilid;

Cj, o>-Diphenyl-c^-imidazolyl-(1 )-eseigeäure-2,4-dichloranilid;

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uj » a>-Diphenyl-u/-imiäazolyl-(1 J-essigsäure-cyclohexylaraid ; 4-/"ü',u>'-Di-(4-ch.lorphenyl)-6ü-imidazolyl-(i )-methylcarbonyl_7-

2-phenyl-1,4-thiazindioxid;

A-JZj , CJ -Diphenyl- o^-imidazolyl-O )-methylcarbonyl_7-1-äthoxy-

carbony1-piperazin;

A-JIaJ,LJ -Diphenyl- (V-imidazolyl-(1 )-methylcarbonyl_7-1-o-chlor~

pheny 1-jiperaz in.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel I und ihre Salze weisen starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und. Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermphyton-Arten, wie Epidermophyton floccosiom, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felinexom sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

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Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, fasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Spraye genannt.

Tabletten, Dragees, kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthal-

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ten, wie (a) Füll- und Streckmittel, ζ. Β. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netznittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in jaifcroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. C₁.-Alkohol mit C₁g-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone,

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Bentor. ite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser stoffe.

Puder und üprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, ζ. B. Wasser, Äthylalkohol, Eropylenglykol, Suspendiermittel, z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminium-metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Fprmulierungsformln können auch Färbemittel, Koneervierungsstoffe sowie geruchs- und geechmackeverbessernde

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Zusätze, ζ. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Sacharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa o,1 bis 99,5» vorzugsweise von etwa o,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher W_eise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können" lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal, appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 3o bis etwa 250, vorzugsweise 5o bis 2oo mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein,

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von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff · auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung
der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf Grund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Die gute antimikrobieile Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäßen Wirkstoffe kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden.

Ermittlung des antimykotischen Wirkungsspektrums in vitro durch den Reihenverdünnungstest.

Versuchsbeschreibung:

Als Nährsubstrate dienten für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabourauds¹ milieu d'epreuve, für Sproßpilze und biphasische Pilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon.
Die Bebrüt ungstemperatur betrug 28⁰C, die BeTarütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle A zusammengefaßt.

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tr· Tabelle A

Minimale Hemmkonzentration in /7ml Nährmedium

"**" Verbindung Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus Microsporon 5i aus Beispiel mentagro- albicans commune niger felineum w Nr. phytes

o.s. m.s. o.s. m.s. o.s. m.s.

13 1o 4o >1oo - >1oo 1* 1oo* 1oo

S 4 64 64 > 64 >64 > 64 -

^ 2 1oo - >1oo - >1oo - -

^i 12 64⁺ 64⁺>64 > 64

^ g> 7 32» >64 4* 8 >64 -

Zl , 5 32 32 8⁺ 64⁺ >64 -

<*> 6 1* 8 1* 32* 64* 4* 8* 4*

11 32 32 >64 > 64 >64 -

Zei chenerklärung:

m.s. = mit 3o#igem Serum-Zmsatz

o.s. = ohne Serum-Zusatz

* = 9o^ige Wachstumshemmung

+ = 5oj6ige Wachst.umshemmung

Antimykotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Tierexperiment.

a) Wirkung bei oraler Applikation auf die Quinckeanum-Trichophytie der weißen Maus.

Mit Dosen von 2 χ loo mg/kg, täglich einmal bis zum achten Tag der Infektion per os gegeben, konnte das Angehen der Quinckeanum-Infektion bei Mäusen unterdrückt werden. Nach Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten 0 bis 2 von 2o behandelten Mäusen im Gegensatz zu 19 von 2o Tieren der unbehandelteh Kontrolle zehn Tage nach der Infektion Scutula, die als typisches Infektionszeichen der Quinckeanum-Triehophytie zu betrachten sind.

b) Candidose der Mäuse.

Versuchsbeschreibung:

Mäuse vom Typ SPF-CEj wurden intravenös mit 1 bis 2 χ Io Candida-Zeilen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert.

Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit 5o, 75, 1oo und 15o mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemäßen Verbindungen oral behandelt. Unbehandelte Kontrolltiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion.

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle B zusammengefaßt.

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	T a	b	eile B
Wirkung	bei d	er	Mäuse-Candidose.
Verbindung Beispiel Nr	aus •		Wirkung bei Candida albicans
2			+
12			+
7			++

Zeichenerklärung:

+ = 5 ο f Überlebende am 6. Tag post Infektionem ++ = 6o bis 8o io Überlebende am 6. Tag post infektionem

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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1
Verfahrensvariante a):

134,5 g (o,4 Mol) Chlordiphenylessigsäure-o-methylanilid werden in 5oo ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und 4o,4 g (o,4 Mol) Triäthylamin zugefügt. Dazu werden 27,2 g (o,4 Mol) Imidazol bei Raumtemperatur getropft und das Reaktionsgemisch 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum bis auf ein Viertel abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Eiswasser digeriert. Das unrlösliche Produkt wird abfiltriert, getrocknet und kurze Zeit mit Aceton zum Sieden erhitzt. Der Rückstand wird abfiltriert und getrocknet.

Man erhält 47,5 g (32,4 $ der Theorie) Cj , ω -Diphenyl-cJ-imidazolyl-(1)-essigsäure-o-methylanilid vom Schmelzpunkt 141 bis 143°C.

Verfahrensvariante b):

52,8 g (o,2 Mol) Chlordiphenylessigsäurechlorid werden in 3oo ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und mit 55 g (o,8 Mol) Imidazol versetzt. Nach 16-stündigem Rückflußerhitzen wird

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4 0 9 8 1 3 / 1 1 3 3

abgekühlt, 21,5 g (ο,2 Mol) o-Methylanilin zugegeben und nochmals 16 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird, wie oben angegeben, aufgearbeitet.

Man erhält 26,1 g (34,5 $> der Theorie) Cu, Cu -DiphenyI-CJ-imidazolyl-(1)-essigsäure-o-methylanilid vom Schmelzpunkt 141 bis 143°C.

Beispiel 2

Cl-//

Cl

42,9 g (o,1 Mol) /'^,^-Di-U-chlorphenylJ-Ou'-chlormethylcarbonyl-(4)_7~1»4-thiazindioxid werden in 15o ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und dazu in der Siedehitze 13,6 g (o,2 Mol) Imidazol zugetropft. Anschließend wird 16 Stunden zum Sieden erhitzt, abgekühlt und das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch bis auf eine geringe Restmenge im Yskuum abdestilliert. Der halbkristalline Rückstand wird mit Eiswasser/rerrührt. Das dabei entstehende Festprodukt wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert.

Man erhält 3o,6 g (66 io der Theorie) £cj, Cc?-Di-(4-chlorphenyl)-co-imidazolyl-(i)-methylcarbonyl-(4)_7-1,4-thiazindioxid vom Schmelzpunkt 159 Ms 163⁰C.

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Analog den Beispielen 1 und 2 werden-die Beispiele der folgenden Tabelle 1 hergestellt:

Tabelle 1

Vy

R¹

C-CO-N

Beispiel X
Nr.

1 · Jl

I 91 Xl A » 11

Schmelzpunkt

H .H H H -// \-Cl H 2o6-2o8

H H H H

H 219-220

CH.

H HHH

-Cl H 178-179

H HHH -U

H 115

Le A 14 652

40981 3/ 1

Fortsetzung Tabelle 1:

Beispiel X¹ \^ά .1? X⁴ R¹ Nr.

R Schmelzpunkt ⁰C

7 H H H H -/ H \ H 166-168

R¹ und R

8 H HHH

272-275

9 H HHH

CH 266-268

1o H HHH

256-258

11 4-Cl H 4-Cl H

SO₂ 1o3-1o4

12 H HHH

-COOC₀H₁- 156-158

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- 26 -

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Fortsetzung Tabelle 1:

1 ' 9 ·

Beispiel X¹ X
Nr.

R¹ ' und R² '

Schmelzpunkt

13 H H H H

UHHH H

N-/' \\ 260-262

Cl

166-168

15 H H H H

220-222

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Claims

Patentansprüche

R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl steht,

R für Wasserstoff steht, oder

2
R und R gemeinsam mit dem Amidstickstoffatom einen

gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der eine -SO₂- oder ^N-Y-Gruppe enthalten kann und aus 5 bis 7 Ringgliedern besteht, wobei Y für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Diphenylmethyl, Alkoxy carbonyl oder Dialkylaminocarbonyl steht,und

X¹, X², X⁵ und X⁴ gleich oder verschieden sind und für

Wasserstoff oder Halogen stehen,

und deren physiologisch verträglichen nichttoxischen Salze.

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2.) Terfahren zur Herstellung von Imldazoly!carbonsäureamiden der Formel

in welcher

R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl steht,

R² für Wasserstoff steht, oder

2
R und R gemeinsam mit dem Amidstickstoffatom einen

gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der eine -SO₂- oder N N-Y-Gruppe enthalten kann und aus 5 bis 7 Ringgliedern besteht, wobei Ϋ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Diphenylmethyl, Alkoxycarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl steht, und

X , X , I? und X^ gleich oder verschieden sind und für

Wasserstoff oder Halogen stehen,

und deren physiologisch verträglichen nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

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a) Halogendiphenylessigsäureamide der Formel

in welcher

R , R , X , X , X und X^ die oben angegebene Bedeutung

haben und Hai für Halogen steht,

mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und in Gegenwart eines für die erfindungsgemäße Reaktion inerten Verdünnungsmittels umsetzt, oder wenn man

b) Halogendiphenylessigsäurehalogenide der Formel

X²

_Y1 \ Hai

-c-CO-Hal

Λ O "Xi A

X , X , X und X die oben angegebene Bedeutung haben

in welcher X¹, X², X⁵ und Hai für Halogen steht,

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rr.it Imidazo!, gegebenenfalls in Gegenwart eines dÜnnungsmittels, zum Imidazo.lid der Formel

in welcher

12 3 4 ^v "

X , X , X und X die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt, und dieses gegebenenfalls nach seiner Isolierung mit Aminen der Formel

,R

in welcher

12 R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

selektiv an der Carbonylgruppe umaminiert,

umd gegebenenfalls aus den nach Verfahren a) und b) erhaltenen Verbindungen nach üblichen Methoden die physiologisch verträglichen nichttoxischen Salze herstellt.

Le a 14 652

- 31 -

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%% 22Λ7187
3.) Arzneimittel», gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Imidazolylcarbonsäureaniä ge::K3 Anspruch 1.
4.) Verfahren zur Herstellung von antiniylcotischen Kitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Imidazolylc&rbcnc.v-ireamide gemäß Anspruch ¹ mit inerten nichttoxiacnen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen: vermischt.

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BAD ORIGINAL