CH630077A5 - Verfahren zur herstellung neuer tertiaerer imidazolylalkohole. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-io Stellung neuer Imidazolverbindungen der allgemeinen Formel
(I)
(I)
in der R', R2, R3 und R4 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff, Halogen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen stehen, R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt und n 0 oder 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglichen Säure- 25 additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(I)
R
■ch,
oh
(ii)
in welcher R\ R2, R3, R4 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X für Halogen steht, a) mit einem Imidazol der allgemeinen Formel (III)
in der R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden voneinander 3o sind und Wasserstoff, Halogen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, Rs Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen darstellt und n 0 oder 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalze. Halogen ist hierbei bevorzugt Fluor, 35 Chlor und Brom.
Bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden voneinander sind, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen 40 bedeuten, R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen darstellt und n gleich 1 ist, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze. Auch hier ist Halogen bevorzugt Fluor, Chlor und Brom. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (Ia)
45
n-h
(iii)
r-
in welcher R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, oder b) mit einem Alkalisalz eines Imidazols der allgemeinen Formel (III) umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Salz mit einer Säure überführt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgegangen wird, in denen R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden voneinander sind, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy darstellen und n 1 ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit einem Imidazol der Formel III bzw. dessen Alkalisalz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels ausführt.
(Ia)
60 Unter den Verbindungen der Formel (Ia) sind aufgrund ihrer besonders guten Eigenschaften diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden voneinander sind, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy darstellen und R5 Wasserstoff bedeutet, 65 wobei ganz besonders diejenigen Verbindungen der Formel (II) bevorzugt sind, in denen die Substituenten R1 und R3 jeweils in der 4-StelIung zur Alkylenkette stehen, so dass sie der allgemeinen Formel (Ib) entsprechen
630077
sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Als Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglicher Salze kommen insbesondere Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Sali-cylsäure und Nicotinsäure in Frage. Bevorzugt werden jedoch die genannten anorganischen Säuren, insbesondere Salpetersäure oder Salzsäure, die mit den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besonders gut kristallisierende Salze bilden.
Die Formel (Ia) zeigt, dass das Kohlenstoffatom, an das die Hydroxylgruppe gebunden ist, asymmetrisch ist und demzufolge die Trennung und Isolierung oder Herstellung eines bestimmten optischen Isomeren nach allgemein bekannten
Prinzipien erfolgen kann (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 1955, Bd. 4/2; E.L. Eliel, Stereochemie der Kohlenwasserstoffverbindungen, 1966). Die Herstellung dieser optischen Isomeren wird von der vorliegenden Erfindung umfasst. s Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze besitzen eine ausgezeichnete chemotherapeutische, insbesondere antimykotische und antibakterielle Wirksamkeit. Diese Eigenschaften machen die Verwendung dieser neuen Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung der Mykosen mogio lieh.
Die antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in vitro wurden im Reihenverdünnungstest bei Verdünnungen von 1:10 000 bis 1:200 000 gegen die Keime Staphylococcus aureus, Trichophyton mentagrophytes 15 und Candida albicans geprüft. Das Ergebnis einer Auswahl zeigt Tabelle 1.
Die Ergebnisse wurden durch folgende Abstufungen der Wachstumshemmung bewertet:
0 = vollkommene Hemmung 20 (+) = starke Hemmung + = massige Hemmung + + = leichte Hemung + + + = keine Hemmung Als Verdünnung V wurden gewählt:
25 a = 1: 10000 b = 1:100000 c= 1:200000
Tabelle 1
-ch2-ç
R
(I)
(cii„)
n
R1
R2
R3
R4
R5
Salz
V
Staph. aureus
Trichoph. mentag.
Candida albicans
a
0
0
(+)
0
3-C1
H
3-C1
H
H
b
+ + +
+ +
+ + +
c a
0
0
(+)
1
H
H
4-Cl
H
H
•HNOs b
+ + +
+ + +
+ + +
C a
+ + +
(+)
0
1
4-C1
H
H
H
H
•HNO3
b
+ + +
+ + +
C
a
+ + +
0
(+)
1
H
H
2-C1
4-Cl
H
•HNOs b
+
+ + +
C
a
0
0
0
1
2-C1
4-Cl
H
H
H
.HNO3
b
0
0
(+)
c
0
a
0
0
0
1
4-C1
H
4-Cl
H
H
•HNOs b
+
+ +
+ + +
C
a
0
0
0
1
2-C1
4-Cl
4-Cl
H
H
•HCl b
0
0
0
c
0
(+)
a
0
0
0
1
2-C1
4-Cl
2-C1
4-Cl
H
•HNOs b
0
0
0
c
0
(+)
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4
n R1
R2
R'
R" Rs
Salz
Staph. aureus
Trichoph. Candida mentag. albicans
1 2-C1 4-Cl 4-CH3 H H • HNO3
1 2-CH3 4-Cl 2-C1 H H -HNOs
1 4-Br H 4-Cl H H -HNCh
1 4-OCH3 H 3-C1 4-Cl H .HNO3
Miconazol l-(2,4-Dichlor-ß-(2,4-di-
chlorbenzyloxy)-phenäthyl)-imidazolnitrat a b c a b c a b c a b c a b c
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 (+)
0 + + +
0 0 (+)
0 0
0 (+)
0 (+)
0 (+)
0 (+)
Bei gleich guten und zum Teil besseren Wirksamkeiten im Röhrchenverdünnungstest gegen Pilze, Hefen und Bakterien 25 erweisen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in vivo dem kürzlich in die medizinische Praxis eingeführten Imidazolderivat MICONAZOL (l-[2,4-dichlor-ß-(2,4-dichlor-benzyloxy)-phenäthyl]-imidazolnitrat) als Antimykotika im Tierversuch, beispielsweise an der Candida-infizierten Maus, 30 deutlich überlegen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind demnach ganz besonders geeignet zur oralen Behandlung von generalisierten Infektionen durch Pilze und Hefen in der Human- und Vetrinärmedizin. Da die bislang verfügbaren Heil- 35 mittel nicht befriedigen (Lit.: Infection 2,95 (1974); Chemothe-rapy 22,211 (1976)), stellen die neuen Verbindungen der Formel (I) eine echte Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar. Daneben können sie gleich gut Anwendung finden zur beispielsweise lokalen Behandlung oberflächlicher Infektionen, 40 sowie von Infektionen der lokalen Behandlung zugänglichen Schleimhäute. Die Verbindungen können allein oder zusammen mit anderen für dieses Gebiet bekannten Wirkstoffen, wie antibakteriell wirksamen Wirkstoffen, insbesondere Antibiotika, kombiniert eingesetzt werden. 45
Zur Feststellung der oralen Wirksamkeit wurden Gruppen von jeweils 10 etwa 20 g schweren Mäusen 2 Tage mit je 50 mg/kg Hydrocortison i. m. vorbehandelt, um ein gutes Angehen der Infektion zu erzielen. Die Mäuse wurden dann mit je 500 000 Candida albicans - Keimen iv. infiziert und danach 7 50 Tage lang mit 100 mg/kg der zu prüfenden Substanz zweimal täglich oral behandelt. Neben einer infizierten, aber nicht behandelten Kontrollgruppe wurde zum Vergleich eine Gruppe mit der Vergleichssubstanz Miconazol behandelt.
Tabelle 2 zeigt das Ergebnis einer Auswahl dieser Untersu- 55 chung. Danach leben am letzten Tag der Behandlung mit den neuen Verbindungen noch bis zu 100% der Tiere, während in der Kontrollgruppe und bei den mit Miconazol behandelten Tieren nur noch 20% leben.
Die gegenüber der Vergleichsubstanz um das etwa 2fache 60 erhöhten LDso-Werte lassen einen weiteren Vorteil der neuen Verbindungen erkennen.
65
Tabelle 2
Anzahl der überlebenden Tiere am... LD50 (Maus) Tag post infectionem
Tag
1
2
3
4
5
6
7
Substanz
A
10
10
10
10
10
10
10
1000 mg/kg
B
10
10
10
10
10
10
10
1000 mg/kg
C
10
10
10
10
10
10
9
1000 mg/kg
D
10
10
10
10
10
10
9
nicht bestimmt
E
10
10
10
10
10
10
10
nicht bestimmt
F
10
10
10
10
10
10
9
nicht bestimmt
Miconazol
10
10
8
8
6
4
2
578 mg/kg (Lit.)
Kontrolle
10
9
5
2
2
2
2
A = l,2-Bis-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl>propan-2-ol-nitrat B = H4-ChlorphenyI)-2-(2)4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-hydrochlorid
C = l,2-Bis-(2,4-dichlorphenyI)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat
D = l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazoI-l-yl)-propan-2-ol-nitrat
E = l-(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-l-yI)-propan-2-ol-nitrat
F = l-Phenyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit inernen, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren, fest, halbfesten oder flüssigen Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nichtwässrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Salben, Cremes, Pasten, Lotions usw. in Betracht.
Die therapeutisch wirksame Verbindung ist in pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 90 Gewichtsprozenten der Gesamtmischung vorhanden.
Die neuen tertiären Alkohole der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formen (II)
5
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ch,
in welcher R', R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
(II)
-Mg~
(IX)
in welcher R3, R4 und n die oben angegebene Bedeutung haben 10 und Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, in einem für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, umsetzt, in welcher R1, R2, R3, R4 und n die oben angegebene Bedeutung Verbindungen der Formel (II), in denen n gleich 0 ist und die haben und X für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, Substituentenpaare R'/R2 und R3/R4 identisch sind, werden z. B. (a) mit einem Imidazol der allgemeinen Formel (III) ts dadurch erhalten, dass man einen Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel (VI)
N.
n-h
(III)
X-
CH.
0
ii c
-OR
(vi)
r-
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder (b) mit 25 einem in Form eines ihrer Alkalisalz des Imidazols (III), wie es beispielsweise durch Behandlung mit Natriummethylat in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten wird, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung der Halogenverbindungen (II) mit Imidazo-len der Formel (III) oder deren Alkalisalzen kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Als Verdünnungsmittel werden vorwiegend organische Lösungsmittel, beispielswiese Dimethylforma- 35 mid, Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril und Benzol verwendet.
Die erfindungsmässige Reaktion wird, sofern nicht ein Aka-lisalz des Imidazols (III) eingesetzt wird, vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses, mindestens jedoch von etwa 40 der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als säurebindendes Mittel eignet sich vorzugsweise ein Überschuss des eingesetzten Imidazols der Formel (III). Weiterhin eignen sich alle üblichen Säurebindungsmittel, wie z. B. Hydroxide, Carbonate und Alkoholate 45 von Alkali- und Erdalkalimetallen sowie organische Basen wie tertiäre Amine.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 50 120 °C.
Die Herstellung der bisher in der Literatur nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann beispielsweise nach den Methoden zur Darstellung tertiärer Alkohole aus den entsprechenden Ketonen oder Carbonsäurederi- 55 vaten und Grignard-Verbindungen in bekannter Weise durchgeführt werden (Lit.: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 13/2a, 46-527 (1973)).
Verbindungen der Formel (II) werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man ein Keton der allgemeinen Formel 60 (VIII)
(viii)
in welcher X gleich Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet und R6 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen steht, mit mindestens der doppelten stöchiometrisch erforderlichen Menge einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
(vii)
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, in einem für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden im allgemeinen nicht isoliert, sondern nach ihrer Herstellung mit einem Imidazol der Formel (III), wie oben beschrieben, umgesetzt. In besonderen Fällen können die Verbindungen der Formel (II) jedoch isoliert und danach mit einem Imidazol der Formel (III) in beschriebener Weise umgesetzt werden, was zur Erzielung höherer Ausbeuten von Vorteil sein kann.
Beispiel 1
15 g Magnesiumspäne werden in 250 ml abs. Äther mit 94,2 g Brombenzol bei 30-35 °C zur Reaktion gebracht und anschliessend bei 0-10 °C innerhalb von 30 Min. mit 24,5 g Chloressigsäureäthylester tropfenweise versetzt. Man lässt 1 Stunde nachrühren und giesst das Reaktionsgemisch auf Eis, säuert mit verdünnter Salzsäure an und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum bei 135-140 °C/0,03 Torr destilliert. Man erhält 32,8 g von 2-Chlor-l,l-diphenyl-äthan-l-ol mit dem Schmelzpunkt 64-66 °C.
2 g Imidazol werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1,6 g Natriummethylat versetzt. In diese Lösung lässt man bei 10-15 °C 7 g 2-Chlor-l,l-diphenyl-äthan-l-ol, gelöst in Dimethylformamid, zu tropfen und rührt 2 Stunden bei 100 °C. Nach Abkühlen wird vom abgeschiedenen Natriumchlorid filtriert und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand kristallisieren mittels Äthanol 4,5 g l,l-Diphenyl-2-(imidazol-l-yl)-äthan-l-ol mit dem Schmelzpunkt 208-210 °C aus.
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Beispiele 2 und 3:
Analog Beispiel 1 wurden hergestellt: l,l-Bis-(3-chlorphe-nyl)-2-(imidazol-l-yl)-äthan-l-ol, Fp.: 165 °C. l,l-Bis-(4-chlorphe-nyI)-2-(imidazol-l-yl)-äthan-l-ol, Fp.: 200 °C.
Beispiel 4
5,35 g Magnesiumspäne werden in 50 ml Diäthyläther vorgelegt, bei Siedetemperatur 39,1 g l-Brom-4-chlorbenzol, gelöst in 250 ml Diäthyläther, zugetropft. Nach beendeter Zugabe werden sofort 22,4 g Trichloracetophenon in 250 ml Diäthyläther bei Zimmertemperatur zugetropft. Anschliessend erfolgt Zersetzung mit wässriger Ammoniumchloridlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt (Öl), wird mit 68 g Imidazol gemischt, geschmolzen und 2 Stunden bei 120 °C gerührt. Die Schmelze wird abgekühlt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 11,3 g Base mit dem Fp.: 263-265 °C.
Die Base wird in Chloroform gelöst und durch Zugabe von 100%iger HNCh, gelöst in Diäthyläther, das Nitrat hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther/Isopropanol erhält man 8,3 g l-(4-Chlorphenyl)-l-(2,4-dichIorphenyl)-2-(imi-dazol-l-yl)-äthan-l-ol-nitratvom Fp.:217-218 °C.
Beispiele 5-7 :
Analog Beispiel 4 wurden hergestellt: l-(4-Clorphenyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-isopropyl-imidazol-l-yl)-äthan-l-ol-nitrat, Fp.: 205-207° C.
l-(4-Chlorphenyl)-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-methyl-imidazol-l-yl)-äthan-l-ol-nitrat, Fp.: 229-2310 C.
l-(3-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-äthan-l-ol, Fp.:252 °C.
Beispiel 8
5,35 g Magnesiumspäne in 50 ml Diäthyläther werden mit 32,2 g p-Chlorbenzylchlorid, gelöst in 200 ml Diäthyläther bei Siedetemperatur zur Reaktion gebracht. Zu dieser Lösung werden nunmehr 18,9 g 2,2'-Dichloracetophenon, gelöst in 150 ml Diäthyläther, zugetropft. Nach Zersetzung mit wässriger Ammonchloridlösung wird die organische Phase nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 75 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von Natriumimidazol, dargestellt aus 3 g Natrium in 36 ml Methanol und 15 g Imidazol, bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Nach 90 Minuten Erwärmen auf 50 °C destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, wäscht mit Wasser und Äther und löst in Chloroform. Durch Zugabe von einer ätherischen Salpetersäurelösung erhält man l,2-Bis-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-pro-pan-2-ol-nitrat mit dem Schmelzpunkt 207-208 °C.
Beispiel 9
5,35 g Magnesiumspäne in 50 ml Äther werden mit 39,1 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid, gelöst in 200 ml Diäthyläther, bei Siedetemperatur zur Reaktion gebracht. Zu dieser Lösung lässt man 22,4 g 2,2',4'-Trichloracetophenon, gelöst in 150 ml.Di-äthyläther, zutropfen. Man zersetzt anschliessend mit wässriger Ammonchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in eine Schmelze von 68,1 g Imidazol gegeben und unter Rühren bei 120 °C 2 Stunden zur Reaktion gebracht. Man kühlt danach ab, versetzt zuerst mit Wasser und danach mit Methylenchlorid. Der weisse Rückstand wird abfiltriert, in der Wärme in Chloroform gelöst und mit 100%iger Salpetersäure, gelöst in Diäthyläther, das Nitrat gefällt.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol/Essigester erhält man 33,5 g l,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-
01-nitrat mit dem Schmelzpunkt 170-1720 C.
Beispiel 10
a) Zu einer Lösung von 3 g 2,6-Dichlorbenzylchlorid in 20 ml Diäthyläther werden 5,35 g Magnesiumspäne und etwas Jod gegeben. Nach kurzem Erwärmen setzt die Reaktion ein, worauf weitere 36,1 g 2,6-Dichlorbenzylchlorid, gelöst in 230 ml Diäthyläther, bei Siedetemperatur zugetropft werden. Man tropft anschliessend eine Lösung von 18,9 g 2,2',4'-Trichlorace-tophenon in 150 ml Äther hinzu und lässt 2 Stunden nachreagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit einer wässrigen Ammonchloridlösung behandelt, die ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Behandlung des festen Rückstandes mit Isopropyläther erhält man 19,3 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyI)-3-chlor-propan-2-ol mit dem Schmelzpunkt 117 °C.
b) 3,85 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-chlor-propan-2-ol werden mit 6,8 g Imidazol 2 Stunden bei 120 °C zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 8 erhält man nach Umkristallisation aus Isopropanol 3,2 g l-(2,6-Di-chlorphenyI)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazoI-l-yl)-propan-
2-ol-nitrat mit dem Schmelzpunkt 221 °C.
Beispiel 11
Zu 5,35 g Magnesiumspänen in 50 ml Diäthyläther werden 32,2 g 2-Chlorbenzylchlorid, in 450 ml Diäthyläther gelöst, bei Siedetemperatur zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion gibt man 18,6 g 2-Chlor-4'-methoxy-acetophenon, in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, hinzu. Anschliessend zersetzt man mit wässriger Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab, wäscht sie neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand in 75 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von Natriumimidazol in 75 ml Dimethylformamid, dargestellt aus 3 g Natrium in 50 ml Methanol und 15 g Imidazol. Bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Bei Zugabe von ätherischer Salpetersäure fällt eine weisses Nitrat aus. Nach Umkristallisieren zweimal aus n-Propanol und einmal aus Äthanol erhält man 8,7 g l-(2-Chlorphenyl)-2-(4-me-thoxy-phenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat mit dem Schmelzpunkt 167 °C.
Beispiel 12
5,35 g Magnesiumspäne werden in 50 ml Diäthyläther vorgelegt und bei Siedetemperatur 39,1 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid, gelöst in 250 ml Diäthyläther, zugetropft. Nach beendeter Zugabe werden sofort 17,3 g2-Chlor-4'-fluor-acetophenon, gelöst in 250 ml Diäthyläther, bei Siedetemperatur zugetropft. Anschliessend erfolgt Zersetzung mit wässriger Ammoniumchloridlösung, die organische Phase wird abgetrennt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird mit 68 g Imidazol gemischt, geschmolzen und 2 Stunden bei 120 °C gerührt. Die Schmelze wird abgekühlt, auf Eis/Wasser gegeben und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt; die organische Phase wird imidazolfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 14,3 g
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(imidazoI-l-yl)-propan-
2-ol mit einem Schmelzpunkt von 178-179 °C.
Die Base wird in Chloroform gelöst und mit 100%iger Salpetersäure, gelöst in Diäthyläther, das Nitrat gefällt. Nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol erhält man 14,6 g 1 -(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-Fluorphenyl)-3-(imidazol-l-yI)-propan-2-ol-nitrat mit dem Schmelzpunkt von 184-185 °C.
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Beispiele 13-55
Analog zu den Beispielen 8-12 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
13. l,2-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol, Fp.:210 °C.
14. l,2-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 192 °C.
15. l-Phenyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat,Fp.: 190 °C.
16. l-Phenyl-2-(4-bromphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 201 °C.
17. l-Phenyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(iniidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 174 °C.
18.1 -Phenyl-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l -yl)-propan-2-ol,Fp.: 172 °C.
19.1 -Phenyl-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l -yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 184 °C.
20.1 -(2-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1 -yl>propan-2-ol, Fp. : 186 °C.
21.1 -(2-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1 -yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 196 "C.
22. l-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-pro-pan-2-ol, Fp.: 203 °C.
23.1 -(2-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-l -yl>pro-pan-2-ol-nitrat, Fp.: 159 °C.
24.1 -(2-Chlorphenyl)-2-(2-broni-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol, Fp.: 209 °C.
25.1 -(2-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l -yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 163 °C.
26. l-(2-Chlorpheny])-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 165 °C.
27. H4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol, Fp.: 190 °C.
28. l-(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.:189 °C.
29. l-(4-Chlorphenyl)-2-(4-bromphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan'
2-ol-nitrat, Fp.: 204 °C.
30. l-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl>3-(imidazol-l-yl)-pro-pan-2-ol-hydrochlorid, Fp.: 110 °C (Zers.).
31.1 -(4-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l -yl)-propan-2-ol, Fp.:221 °C.
32.1 -(4-Chlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-1 -yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 160 °C.
33.1 -(2,4-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol, Fp.:219°C.
630077
34.1 -(2,4-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-1 -yl>propan-2-oI-nitrat, Fp.:218 °C.
35. l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol, Fp.: 205 °C.
36.1 -(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 175 °C.
37. l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-l-yI)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 202 °C.
38. l-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol, Fp.: 124 °C.
39.1 -(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-1 -yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 144 °C.
40.1 -(3,4-DichlorphenyI>2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazoi-l-yl)-propan-2-ol, Fp.: 190 °C.
41. l-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.:202 °C.
42. l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 174 °C.
43.1 -(2,6-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-ropan-2-ol, Fp.: 208 °C.
44. l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(2-brom-4-chlorphenyl)-3-(imidazol-
1-yl>propan-2-ol-nitrat, Fp.:222 °C.
45. l-(4-Methylphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 165 °C.
46. l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 189 °C.
47. l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-3-(iniidazol-1 -yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp. : 150 °C.
48.1 -(4-Chlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-l -yl>pro-pan-2-ol-nitrat, Fp.: 205 °C.
49.1 -(2,4-Dichlorphenyl>2-(4-fluorphenyl)-3-(imidazol-l -yl)-pro-pan-2-ol-nitrat, Fp.: 185 °C.
50. l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 172 °C.
51. l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(iniidazol-l-yl)-pro-pan-2-ol-hydrochlorid, Fp.: ca. 200 °C.
52.1 -(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-jodphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-pro-pan-2-ol-nitrat, Fp.: etwa 112 °C.
53.1 -(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl-2-methylphenyl)-3-(imidazol-l-yl)-propan-2-ol-nitrat, Fp.: 168 °C.
54. l,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-methyliniidazol-l-yl)-propan-
2-ol, Fp.: 222 °C.
55. l,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-isopropylimidazol-l-yl)-pro-pan-2-ol-nitrat, Fp.: ca. 76 °C.
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Claims (2)
- 6300772PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit einem Imidazol der Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausführt.
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