DE2119717A1

DE2119717A1 - Benzodiazepine und ihre Salze, Ver fahren zu ihrer Herstellung und Arznei praparate

Info

Publication number: DE2119717A1
Application number: DE19712119717
Authority: DE
Inventors: Shigeho Takarazuka Hirohashi Toshiyuki Ashiya Akatsu Mitsuhiro Ikeda Sakai Shigeru Toyo naka Izumi Takahiro Takarazuka Yamamoto Hisao Nishinomiya Inaba, (Japan) P
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-04-23
Filing date: 1971-04-22
Publication date: 1971-11-04
Also published as: DE2119717B2

Description

"Benzodiazepine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer herstellung und Arzneipräparate" Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) in der R eflen C1-4-Alkoxy- oder C3-6-Cycloalkylrest, x ein Halogenatom, Y einen C1-4-Alkylrest und n eine ganz@ 1 bis * bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
Die Erfindung be-trifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I), das d a d u r c h g e k e n nzeichnet ist, daß man ein in 1-Stellung nicht substituiertes Benzodiazepin der allgemeinen Formel (11) in der X und Y die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel (III) HO-CnH2n-R (III) in der R und n die vorgenannte Bedeutung haben, kondensiert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgeneinen Formel (I) durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Säureadditionssalz überführt.
Beispiele für reaktionsfähige Ester des Alkohols d- allge.einen Formel (III) sind die Ester von Halogenwasserstoffsäuren, wie dieChloride, Bromide und Jodide, sowie die Sulfonsäureester, wie das methansulfonat, p-Toluolsulfonat, ß-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat.
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchge führt werden. Man kann auch die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer basischen Metallverbindung unter Bildung des metallsalses zur Umsetzung bringen und anschließend dieses mit des reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel (III) kendensiel-en. Beispiele für Basen bzw. basische Metallsalze sind Alkalihydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid, Alkalkhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkaliamide, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid, Alkalialkyle, wie Butyllithium, Alkaliphenylverbindungen, wie Phenyllithium, oder Alkalialkoholate, wie Natriummeihylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon und N-Meihylpyrrolidon, oder deren Gemischen, bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in der X, Y, lt und n die vorgenannte Bedeutung haben und Z eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet, die mindestens eine leicht abspaltbare Gruppe enthalt, intramolekular unter Abspaltung der Gruppe Z kondensiert. Beispiele für die Schutzgruppe Z sind die Phthaloylgruppe, niedere Alkylidenreste, wie die Isopropyliden, gruppe, Sie Benzalgruppe oder die Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom. In letzterem Fall besitzt die Gruppe die Formel Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach bekannten Verfahren. Wenn z.B. der Rest Z eine Phthaloylgruppe bedeutet, wird diese durch Umsetzung mit Hydrazinderivaten, wie Hydrazinhydrat oder Phenylhydrazin, abgespalten.
Hierbei entsteht das Benzodiazepin der allgemeinen Formel (I).
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Iethanol, Äthanol, Isopropanol oder Wasser, oder deren Gemischen, bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Wenn die Gruppe Z eine Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeutet, erfolgt die Abspaltung mit einem Halogenwasserstoff, wie Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff. Bromwasserstoff ist bevorzugt. Der Halogenwasserstoff kann in Form der Halogenwasserstoffsäure, wie Brom- oder Chlorwasserstoffsäure, verwendet werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Fssigsäureoder Wasser oder deren Gemischen,bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion-kann entweder unmittelbar zu den Benzodiazepinen der allgemeinen Formel (I) oder über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (V) in der X, Y, R und n die vorgenannte Bedeutung haben, geführt werden. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (V) kann beim Arbeiten unter milden Reaktionsbedingungen, wie geeigneten Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten, in Form des Hydrohalogenids isoliert werden. Die Ringschlußreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann beim Stehen bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Gemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol, Äthanol, Pyridin oder DimethylsulSoxidXgegebenenfalls in Gegenwart einer Base erreicht werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) können z.B.
durch Umsetzung eines Benzophenons der allgemeinen Formel (V;) in der X, Y, n und R die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) in der z die vorgenannte Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigem Derivat, z.B. dem Säurechlorid oder gemischten Anhydrid, oder durch Oxydation eines indol der allger!ieinen Formel (VIII) in der X, Y, Z, n und R die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure oder Ozon, hergestellt werden.
In den Benzodiazepinen der allgemeinen Formel (1) schließen die Halogenatome Pluor-, Chlor-, Brom und Jodatome ein.
Beispiele für C1-4-Alkylreste sind die Methyl-, thyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe.
Beispiele für die C1-4-Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxygruppe.
Beispiele für die C3-6-Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclopropyl- oder Dimethylcyclopropylgruppe.
Der Rest-CnH2n- bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 3 C-Atomen, wie die Methylen-, thylen-, 1 -Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder Trimethylengruppe.
Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) sind: 1-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-methyphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-äthylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methoxyäthyl)-5-(o-äthylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Isopropoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-t,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-n-Propoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-t -Isobutoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-ehlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthoxypropyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1 , 4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthoxymethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo ditazepin-2-on, 1-(-Athoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthoxypropyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-n-Butoxyäthyl)-5-9o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(#-Methoxypropyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Cyclohexylmethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Cyclopropylmethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,1-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Cyclopropylmethyl-5-(o-äthylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Cyclobutylmethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-Cyclopentylmethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodianepin-2-on oder 1-Methoxymethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-On.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze werden die freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,Eesigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernstainsäure, Citronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure Ascorbinsäure oder Milchsäure, zur Umsetzung gebracht.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Beneodiazepine der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind wertvolle Sedativa, Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva und Hypnotika. Außerdem potenzieren sie die Wirkung von Hexobarbital.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze können z.B. parenteral oder oral in therapeutischen Dosierungsformen, z.B. in fester oder flüssiger Form, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen , Lösungen oder Elixieren, verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s p i e l 1 Eine Lösung von 2 g 5-(o-Methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H 1,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0,5 g Natriummethylat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 50 bis 600C gerührt und danach abgekühlt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unterhalb von 200C tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g ß-Methoxyäthylchlorid in 10 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 10000 gerührt, danach abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrooknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an Kieselgel chromatographiert und mit Chlorform eluiert. Beim Eindampfen des Eluats erhält man einen sirupösen Rückstand, der nach Zusatz von Isopropanol kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren au Isopropanol/Isopropyläther erhältman das 1-(P-Metb oxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-n als farblose Prismen vom F. 115 bis 116,5°o.
In ähnlicher Weise werden folgende benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) hergestellt: 1-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 141 bis 1420C, .1-Methoxymethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on , F. 130 bis 131°C und 1-Cyclopropylmethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-- i,4-benzodiazepin-2-on, F. 144 bis 145U.
B e i s p i e l 2 Ein Gemisch aus 1 g 2-(N-Phthalimidoacetyl-N-ß-äthoxyäthyl)-amino-5-chlor-2'-methylbenzophenon, 15 ml Methylenchlorid und 15 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 2 g Hydrazinhydrat in 2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit wäBrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der Ätherextrakte und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei erhält man das Äthoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als farblose Prismen vom F. 141 bis 14200.
B e i s p i e l 3 Ein Gemisch aus 1 g 2-[N¹-(ß-Äthoxyäthyl)-N¹-(N²-carbobenzoxyglycyl)-amido]-5-chlor-2'-methylbenzophenon und 20 ml einer -30-prozentigen Bromwasserstoffiösung in Essigsäure wird bei ~ Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, mit wäßrigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand kristallisiert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das thoxysthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,5-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 141 bis 1420C.
Gemäß Beispiel 2 und 3 werden folgende Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) hergestellt: 1 Methoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-l ,3-dihydro-211-1,4-benzodiazepin-2-on; F. 115 bis 116,50C, 1-Methoxymethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 130 bis 131°C und 1-Cyclopropylmethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 144 bis 145°C Patentansprüche

Claims

Patent ansprüche Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) in der R einen C1-4-Alkoxy- oder C3 6-Cycloalkylrest, X ein Halogenatom, Y einen C1 4-Alkylrest und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
2. Benzodiazepine nach Anspruch 1, in denen Y die Methylgruppe bedeutet.
3. 1-(ß-Methoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on.
4. 1-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
5. 1-Methoxymethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on.
6. 1-Cyclopropylmethyl-5-(o-methylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
7. Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine und ihrer Säureadditionssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein in 1-Stellung nicht substituiertes Benzoajazepin der allgemeinen Formel (II) in der X und r die vorgenannte Bedeutung haben mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohole der allgemeinen Formel (III) R-CnH2n-OH in der R und n die vorgenann;te Bedeutung haben, ondenairt oder eine Verbindung der allgemeine Formel (IV) in der $, X, Y und n die vorgenannte Bedeutung haben und Z eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt, die mindestens eine leicht abspaltbare Gruppe enthält, intramolekular unter Abspaltung der Gruppe Z kondensiert, und gegebenenfalls die erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Säureadditionssalz überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähigen Ester den Ester einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Sulfonsäure verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des in 1-Stellung nicht substituierten Benzodiazepins der allgemeinen Formel (II) mit dem reaktionsfähigen Ester in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Alkalihydrids, Alkalihydroxids, Alkaliamids, einer Alkalialkylverbindung, einer Alkaliphenylverbindung oder eines Alkalialkoholats durchführt.
10, Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des in 1-Stellung nicht substituierten Benzodlazepins der allgemeinen Formel (II) mit dem reaktionsfähigen Ester in einem Lösungsmittel oder Lösungsiaittelgemisch derart durch führt, daß man zunächst das in 1-Stellung nicht substituierte benzodiazepin mit einem Alkalihydrid, Alkalhydroxid, Alkaliamid, einer alkalialkylverbindung, einer Alkaliphenylverbindung oder einem Alkalialkoholat umsetzt und anschließend das erhalten Alkalisalz des Benzodiazepins mit dem reaktionsfähigen. Ester kondensiert.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in der Z die Phthaloylgruppe bedeutet, mit einem Hydrazinderivat in Gegenwart eines Lösungsmittels zur Umsetzung bringt.
12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1V), in der Z eine Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Halogenwasserstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels zur Umsetzung bringt.
13. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinden Formel (I) nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.