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DE1961326A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1961326A1
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DE
Germany
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formula
compounds
group
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691961326
Other languages
English (en)
Inventor
Hardtmann Dr Goetz E
Ott Dr Hans
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE1961326A1 publication Critical patent/DE1961326A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Sandoz AG.
Basel Case 6OO-625I
P'.-föntoii walte
:-i a' srl.alk. Di.;1. ing. P. Wirth Dip!.-!·- · '' ; ■-.---)Wg D1. V. · '. . ' ·■ .ν,* Dr. P. ..'■■, i-.n.Oudel iflli^i Gr· Eä;±;· "'-^irner Str. 39
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl und R, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder die Allyl-, Methallyl- oder Propargylgruppe bedeuten, ^χ~γ für Gruppen der Formeln b=N* oder· CH-N steht, wobei R0 Phenyl oder eine Gruppe der R2 R2 H
Formel II bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen und Y, für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Erfindungsgemäss kann man
a) zu Verbindungen der Formel Ia, worin R und R obige Bedeutung besitzen und R! die gleiche Bedeutung wie R besitzt, jedoch nicht für eine tert. Alkylgruppe
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stehen kann, worin das tert. Kohlenstoffatom direkt an das Ringstieks'coffatom gebunden ist, gelangen, indem man
(1) Verbindungen der Formel III, worin R und R obige Bedeutung besitzen ur:d M1 für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel IV, worin R' obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt oder
(2) Verbindungen der Porrr.el V, worin R1, R und R obige Bedeutung besitzen, mit Carbonsäure-Derivaten umsetzt oder
(3) Verbindungen der Formel VI, worin R, R' und FL obige Bedeutung besitzen, mit Carbonsäure-Derivaten umsetzt oder
b) zu Verbindungen der Formel Ib, worin R, R. und R obige Bedeutung besitzen, gelangen, indem man Verbindungen der Formel Va, worin R, R und R obige Bedeutung besitzen, mit Carbonsäure-Derivaten umsetzt oder
c) zu Verbindungen der Formel Ie, worin R, R-, und R obige Bedeutung besitzen, gelangen, indem man Verbindungen der Formel Ib in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert«
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Die im Abschnitt a) angegebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia können wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
(1) Verbindungen der Formel III, vorzugsweise deren Natrium- oder Kaliumverbindungen, werden mit Verbindungen der Formel IV, vorzugsweise deren Jodiden, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulphoxid oder Dioxan umgesetzt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 10° und 100°C erfolgen. Vorzugsweise wird sie jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt.
(2) Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel V können als geeignete Carbonsäure-Derivate entweder
A) ein Alkylchlorcarbonat, worin die Alkylgruppe oder 2 Kohlenstoffatome besitzt, oder
B) ein Alkylcarbamat, worin die /lkylgruppe 1-5 Kohlenstoffatome besitzt, verwendet werden.
A) Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Methyl oder •ethylchlorcarbonat, vorzugsweise jedoch Aethylchlorcarbonat, wird zweckrcässigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und 1500C, vorzugsweise zwischen
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6θ und 100°C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise jedoch Benzol, durchgeführt. Neben diesen Lösungsmitteln kann man jedoch auch Dioxan verwenden. Das eingesetzte Molverhältnis der Verbindungen der Formel V und des Aikylchlorcarbonats ist zwar nicht kritisch, doch ist es trotzdem günstig, einen Ueberschuss des Aikylchlorcarbonats zu verwenden. Die Umsetzungszeit beträgt üblicherweise zwischen 1/2 und 10 Stunden, insbesondere jedoch zwischen 1 und h Stünden. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder eines tert. Amins wie einem Trialkylemin oder Pyridin, insbesondere Triäthylamin, durchgeführt werden.
B) Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit einem Alkylcarbamat wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen l4o und 20O0C, vorzugsweise zwischen l6o und l8o°C, während 1/2 bis 10 Stunden, vorzugsweise 1-4 Stunden, durchgeführt. Das KoIverhältnis zwischen Verbindungen der Foi-mel V und /Ikylcarbamat ist nicht kritisch, doch ist es aus praktischen Gründen vorteilhaft, einen Ueberschuss an CarbctT.ai, zu verwenden, da dieses dann gleichzeitig als Lösungsmittel wirken kenn. Die Umsetzung kann jedoch auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise o-Dichlorben;:ol, durchgeführt werden, das statt dem Alkyl-
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carbamat oder zusätzlich zum Alkyloarbapiat^ das vorzugsweise ein Aethylcarbamat ist, verwendet werden kann. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Lewis-Säure, vorzugsweise Zinkchlorid, durchgeführt4 wobei der Anteil des Katalysators 5 - 20 $ berechnet auf die Menge der Verbindungen der Formel V betragen soll.
Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel VI können als geeignete Carbonsäure-Derivate entweder
C) ein Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1-5 Kohlenstoffatome besitzt oder
D) Harnstoff oder
E) Isocyansäure verwendet werden.
C) Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit einem Alkylcarbamat kann analog dem im Abschnitt a) unter (2) beschriebenen Verfahren B) erfolgen.
D) Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Harnstoff wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen l4o und 2200C, vorzugsweise zwischen l8o und 2100C, in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die übrigen Verfahrensschritte erfolgen analog zu dem im jap.Patent 20865/65 beschriebenen Verfahren.
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» 6 r- 6DD-625I
ρ) Die Umsetzung; von Verbindungen der Fflrmel ¥1 mit Isoeyansäure kann beispielsweise bei Temperaturen 50 und 150^G, vorzugsweise zwischen 1OQ und l40QCj in einem inerten organischen lösungsmittel durchgeführt werden? Nachdem die Isocyansäure unstabil ist;, ist es notwendig» dieselbe für die Reaktion in situ herzustellen· Dieses wird erreicht* indem man ein Salz der Isocyansäure der Formel ¥11., worin M für ein Alkalimetall* beispielsweise Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetall, beispielsweise Kalzium oder das Ammoniumsalz, vorzugsweise jedoch für Natrium- Kalium oder Ammonium steht, mit einer Säure, vorzugsweise einer niederen Carbonsäure, wie Essigsäure, behandelt t wobei die Säure ebenfalls als Lösungsmittel der Reaktion verwendet werden kann.
Das im Abschnitt b) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel Va können als geeignete Carbonsäure-Derivate entweder
F) Phosgen oder
G) ein ljl^Carbonyldiimidazal verwendet werden.
F) Verbindungen der Formel Va v/erden zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder
Xylol, vorzugsweise jedoch Benzol, gelöst und die erhaltene Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Agens, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einem tert. /rnin, wie Trialkylarnin oder pyridin, vorzugsweise jedoch Triethylamin, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch zwischen 10 und 300C. mit einer Lösung von Phosgen im gleichen oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel versetzt. Das Kolverhältnis zwischen Verbindungen der Formel Vound Phosgen ist nicht kritisch, doch ist es günstig, einen Ueberschuss an phosgen zu verwenden, da .-nan hierdurcn höhere Ausbeuten an Endprodukt erhält.
G) Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Va mit 1,1'-Carbonyldiimidazol wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatinchen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol.oder Xylol, oder einer; cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen bis 12O0C durch~efünrt werden, wobei jedorn Ursetzungsterr.peravurer. zwischen c-0 und QCC bevorzugt werden. Hierbei ist des i'olvernLItnis von 1,1 Carbonyl;;! ir.üdszol zu" Vorbir.dur.~er. der Formel Ve zwar nicht kritisch, doch ist es gü.nrui^, einer, "eberschuss von 1,1 '-Ccrbonyldii-idanol einzusetzen.
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Das im /bschnitt c) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Die Reduktion von Verbindungen der Formel Ib kann beispielsweise mit Hilfe eines Borhydrids, vorzugsweise eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid, ferner mit Lithiumalurniniumhydrid oder durch Hydrierung in Gegenwart von Reney-Nickel, Platin oder Palladium, durch- ' geführt werden. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässigerweise einen niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, insbesondere jedoch Aethanol, oder einen cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls können noch zusätzlich andere Lösungsmittel, wie Kethylenchlorid, Chloroform oder V/asser verwendet werden. Falls Verbindungen der Formel Ic hergestellt v/erden sollen, worin R für eine ungesättigte Gruppe steht, ist es zweckmässig, ein Alkalimetallborhydrid als Reduktionsmittel zu verwenden. Hierbei wird die Ringdoppelbindung hydriert, ohne die ungesättigte Seitengruppe zu verändern. Als Reduktionstemperatur verwendet man zweckmässirerweise einen Bereich von -20 bis +8o°C. Bei Verwendung eines Borhydrids ist es vorteilhaft, die Reduktion bei Temperaturen zwischen 10 und 8o°C, vorzugsweise 2O-4o°C,
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durchzuführen. Eine Reduktion mit Lithiumalurainiumhydrid wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und +800C, vorzugsweise zwischen +15 und +700Cj, durchgeführt. Hierbei wird üblicherweise ca. ein Aequivalent des Lithiumaluminiumhydrids verwendet.
Die katalytische Hydrierung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 15 und 60°C, vorzugsweise zwischen 20 und 500C, durchgeführt. Der Wasserstoffdruck soll hierbei zwischen 1 und 10 Atmosphären betragen, als Katalysator wird Palladium bevorzugt.
Das im Verfahren b) unter F) beschriebene Verfahren eignet sich, vorzugsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin das Ringstickstoffatom in Stellung 1 durch eine verzweigte Alkylgruppe substituiert ist, und die Verzweigung an dem Kohlenstoffatom stattfindet, das direkt an das Stickstoffatom gebunden ist, beispielsweise die Isopropylgruppe oder die sekundäre Butylgruppe. Da die Verbindungen der Formel Ia einen Teil der Verbindungen der Formel Ib bilden, gilt dieses Verfahren ebenfalls als bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formel Ia.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I (die die Verbindungen der Formel Ia - Ic umfassen) werden nach erfolgter Umsetzung aus den entsprechenden Reaktionsgernischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Filtrieren, Extraktion, Eindampfen der entsprechenden Lösungen usw. isoliert und ggf. anschliessend auf an sich bekannte V/eise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.
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Die im Verfahren (1) des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III können erhalten werden* indem man entsprechende in Stellung 1 unsubstituierte Verbindungen der Formel VIII, worin R und R obige Bedeutung besitzen, mit Alkalimetallverbindungen, beispielsweise Natriumhydrid oder mit einem Alkalimetallalkoxyd, wie beispielsweise Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd oder Kaliummethoxyd oder -äthoxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Dioxan, bei Raumtemperatur umsetzt. Vorteilhafterweise wird für diese Umsetzung ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet, das anschliessend auch für die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia benützt werden kann.
Die Verbindungen der Formel VIII können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R und R obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1-5 Kohlenstoffatome enthält, bei Temperaturen von mindestens l4o°C umsetzt. Hierbei kann das im Abschnitt a) unter (j5) beschriebene Verfahren C) bzw. unter (2) beschriebene Verfahren B) verwendet werden, mit der Ausnahme, dass im vorliegenden Fall die Temperstur bis auf 2200C gesteigert v/erden kann.
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Die Verbindungen der Formel IX sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden (R. Littel et al., J.Med.Chem. 5, 722/ΐςΰ5).
Zu den im Abschnitt b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel Va kenn man gelangen, indem man Verbindungen der Formel XIIT, worin R und R. obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel XIV, v.orin Rp obi^e Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder eine -MgX-Gruppe steht, worin X obige Bedeutung besitzt, umsetzt und das Umsetzungsprodukt anschliessend hydrolysiert.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel XIII mit Verbindungen der Formel XIV wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem geradkettigen oder cyclischen Aether, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise jedoch in einen der genannten cyclischen Aether, durchgeführt. Die Reaktio-istemperatur soll zwischen ?: und 10C0C, vorzugsweise zwischen 40 und 8o°C betragen.
;is Verbindung der Formel XIV wird vorzugsweise ein ArylmagnesitJmbrenid verwendet. FtIIs .;eaoch Verbindungen der Formel Va hergestellt werden seilen, die in Stellung ^ oder D des Ringes eine ilkyl- oder Pheny!gruppe tragen, ist es vorteilhaft, /-ryllithiumverbindungen als Verbindungen
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der Formel XIV zu verwenden. Hierbei soll die Reaktionsdauer zwischen j und 15 Minuten, vorzugsweise zwischen 5 und 12 Minuten, betragen und die Reaktion bei Raumtemperatur begonnen werden. Die nachfolgende iiydrolyse soll zweckmassigerweise in alkalischem Medium auf an sich bekannte V/eise erfolgen.
Zu Verbindungen der Formel XIII kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel XI, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel XII, worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel XI mit Verbindungen der Formel XII wird zweckmassigerweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere jedoch bei Temperatur zwischen 100 und 1500C, durchgeführt, ris Reaktionsmedium eignet sich ein inertes organisches Lösungsmittel oder ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel XII. Die verfahrensgemäss ernaltenen Verbindungen der Formel XIII können aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekennte Weise isoliert und ggf. anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.
Die ernaltenen Verbindungen der Formel Va kennen auf an sich bekannte V/eise isoliert und anschliessend auf an sich bekannte '/.eise gereinigt werden. Die im Verfahren des Abschnittes a) unter (2) als /-usgsngsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V bilden eine Spezialform
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der Verbindungen der Formel Va und kennen analog wie diese aus entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XI sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Org.üynth., Col.VoI, IV, S. 166 und 7O4 ff. und J.Am.Chem,Soc. p_a, 257^). Verbindungen der Formel XI, worin R in Stellung 4 oder ό des Ringes für eine Alkyl- oder Phenylgruppe steht, können vorzugsweise erhalten werden, indem man entsprechende 3-Cyanopyridine mit Phosphoroxychlorid in Abwesenheit von merklichen Anteilen Phosphorpentachlorid umsetzt (s. Beispiel Ik, Abschnitt a).
Die im Verfahren des Abschnittes a) unter (3) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel VI sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Falls ein ^-(2-Alkylamino)-pyridyl-phenylketon der Formel VI hergestellt werden soll, worin die Alkylgruppe verzweigt ist und die Verzweigung von dem Kohlenstoffatom ausgeht, das direkt an das Stickstoffatom der /minogruppe gebunden ist, ist es günstig, dieses durch Umsetzung einer entsprechend unsubstituJerten Verbindung der Formel IX mit einem geeigneten Alkylbromid oder Alkyljodid herzustellen.
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Die erfindungsgemassen Verbindungen der Formel I besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamisehe Eigenschaften *) Insbesondere zeichnen sie sich durch entzündungshemmende Wirkung aus. Die täglich zu verabreichende Menge soll zwischen 35 und 1000 mg betragen, die vorzugsweise in mehreren (2-4) täglichen Dosen von 9 bis 500 mg oder in Retardform verwendet werden. *) und können als Η·11π1ΐί·1 vtrwendet
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Die orale Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen und die parenterale Verabreichung in Form von Injekfcionslösungen oder Suspensionen erfolgen.
Eine bevorzugte Tablettenzusammensetzung besteht aus 50 Teilen l-Isopropyl-4-phenyl-pyrido[2,3-d]pyFimidin-2-on, 2 -Teilen Tragacanth, 39,5 Teilen Lactose, 5 Teilen Kornstärke, 3 Teiler-Talk und 0,5 Teilen Magnesiumstearat.
bzw. Ib
Von den Verbindungen der Formel la'werden diejenigen bevorzugt, die in Stellung 1 eine Isopropylgruppe enthalten.
Die erfindungsgeraässen Verbindungen der Formeln Va und VIII sind wichtige Zv/i selenverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, sie besitzen jedoch selbst pharmakodynamisehe Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in" keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in C-Graden und sind korrigiert.
009828/1898 «D OH.G.NAL
600-6251
FL JL .0
-CXJ
-CD Ia
Ib
R.
NH Ic
009828/ 1
600-6251
11
R, III IV
NH =NH
?1
1H
Γ1
R2 Va
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600-6251
VI
M-N=C=O VII
R.
VIII
IX
009828/1898 XI
6Q0-6251
XiI
XIII
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XIV
196 7 326 ; · -
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Beispiel 1; l-Tsopropyl-4-phenyl-l,2-dihydro-pyrido-[2j2-d3pyrimidin-2-on
e) 2-Isopropylamino-nicotinonitril
Eine Lösung aus 15 g 2-Chlor-nicötinonitril in 75 ml Isopropylamin wird in einem Autoklaven *t Stunden auf 150-l4o°C erhitzt. Die Mischung wird dann gekühlt, zusammen mit Chloroform in einen Kolben gegeben und darin zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, die Lösung zweimal mit "Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Pentan aufgelöst und während 17 Stunden auf 00C gehalten, wobei das 2-Isopropylaminonicotinonitril vom Smp. 5O-55°C auskristallisiert .
b) 5-(2-Isopropylamino)pyridvl-phenyl-ketonimin
Zu einer auf 50-^00C gehaltenen Lösung von 20 g 2-Isopropylarrinonicotinonitril in 150 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gegeben (hergestellt aus 9.0 ε Magnesium und 59 g Brombennol in IsO ml Tetrahydrofuran). Die erhaltene Mischung wird 24 Stunden am Rückfluss zum 3ieden erhitzt, danach gekühlt und auf 1 kg Eis gegossen. Drs erhaltene Gemisch wird dreimal mit Kethylenchlorid extrahiert, die
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organischen Phasen vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das 3-(2-Isopropylamino)pyridyl-phenyl-ketonimin erhalten wird.
pyrimidin-2-on
Zu einer Lösung von J52 g 3-(2-Isopropylamino)pyridylpbenyl-ketonimin und 6o ml Triethylamin in 600 ml Benzol werden I83 ml einer 12,5$-igen Phosgenlösung in Benzol gegeben. Nach einigen Minuten erhält man einen gelben Niederschlag und das Gemisch wird JO Minuten gerührt. Der Niederschlag wird dann abfiltriert, mit Benzol gewaschen, in Methylenchlorid aufgelöst und die Lesung einmal mit 50 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und dreimal mit Wasser extrahiert. Die Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, v/obei ein rohes Produkt erhalten wird, welches zweimal aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert wird, wobei man ein l-Isopropyl-4-phenyll,2-dinydroj[2,j5-dJpyrimidin-2-on vom Smp. 19j5-195°C erhält, Zusätzliches Endprodukt erhält man bei Aufarbeitung der Benzol-Waschlösung.
Beispiel 2: l-Isopropyl-4-phenyl-l,2,3»^-tetrahydropyrido-[2,3-d3pyrimidin-2-on
Eine Lösung von 2,65 g l-Isopropyl/l,2-dihydro-pyrido-[2,3-äJpyrimidin-2-on in 50 ml 9S^-igem /ethanol wird gerührt und portionsweise mit 2,0 g Natriumbcrhydrid
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RAD ORIGINAL
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versetzt. Das Gemisch wird dann während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 200 ml Wasser zugefügt, wobei ein Niederschlag entsteht, der abfiltriert, mit V/asser gewaschen und bei 500C (0,5 mm Hg) getrocknet wird. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert (1:1), wobei man das l-Isopropyl-4-phenyl-l,2,3>4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on vom Smp. l48-15O°C erhält.
Beispiel 3; l-Methyl-4-phenyl-l,2-aihydro-pyrido-[ 2,3-d 3 pyrimidin-2-on
a) 4-Phenyl-l,2-dihydro-pyridoL2_,3^d]pyrimidin-2-on
Ein Gemisch aus 4,6 g 3-(2-Amino)pyridyl-phenyl-keton, 18,4 g Aethylcarbamat und 500 mg Zinkchlorid wird während 45 Minuten auf 210-2200C erhitzt. Danach wird abgekühlt, der feste Rückstand mit heissem Chloroform behandelt und das unlösliche Material abfiltriert. Die Chloroformlösung wird dreimal mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst. Aus dieser Lösung kristallisiert das 4-Phenyl-l,2-dihydro-pyrido[2,3-dJ-pyrimidin-2-on vom Smp. 243-243°C.
b) i-Methyl-4-phenyl-l,2-dihydro~pyrido|2i3-d-]->_ pyrirnidiri-2-on
Zu einer Suspension von 2 g 4-Phenyl-l,2-dihydro-pyrido-
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[2,3-dJpyrimidin-2-on in 25 ml Dimethylacetamid werden 0,468 g Natriumhydrid (57$-ige Suspension in Mineralöl) gegeben. Nach 5 Minuten erhält man einen Niederschlag, zu dem 10 ml Dimethylacetamid gegeben v/erden. Danach wird während 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, 1,4 ml Methyljodid zugefügt und die erhaltene braune Lösung während 17 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Zugabe von Wasser und Eis entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Der Niederschlag wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgelöst. Aus dieser Lö sung kristallisiert das l-Methyl-^-phenyl-l^-dihydropyrido[2,j5-dJpyrimidin-2-on vom Smp.
Beispiel 4; 1-tert.Butyl-^-phenyl-l^-dihydro-pyrido-[2,3-dJpyrimidin-2-on
Analog zu dem in Beispiel 1 (Stufen a und b) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von geeignetem .'usgangsmaterial in annähernd äquivalenten Anteilen erhält man 3-(2-tert.Butylamino)pyridyl-phenyl-ketonimin, das nach Umsetzung mit Phosgen/die Titelverbindung ergibt, die nach Kristallisation aus Diäthyläther/Pentari (1:1) bei C schmilzt.
* analog Beispiel 1, Stufe c
009828/1898
- 23 - 600-6251
Beispiel 5: l-Cyclopropyl-^phenyl-l^-dihydro-pyrido-ί2,3-d 3 pyrimidin-2-on
Analog dem im Beispiel 1 (Stufen a und b) beschriebenen Verfahren gelangt man unter Verwendung äquivalenter Mengen Ausgangsverbindungen zum 3-(2-Cyclopropylamino) pyridyl-phenyl-ketonimin,das nach Umsetzung mit Phosgen/ genauso wie das im Beispiel 3 (Stufe a) beschriebene 4-Phenyl-l,2-dihydro-pyrido[2,3-d3pyrimidin-2-on nach Umsetzung mit Natriumhydrid und anschliessend mit Cyclopropyljodid/die Titelverbindung ergibt, die nach ümkristallisation aus Aethanol/Diäthyläther (2:1) bei 155-159°C schmilzt.
Beispiel 6: l-Cyclopropyl-4-phenyl-l,2,3,/4-retrahYdropyrido[ 2,3-d 3 pyrimidin-2-on
Analog zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von l-Cyclopropyl-^-phenyl-l^-dihydropyrido[2,3-d3pyrimidin-2-on in annähernd äquivalenten Kengen erhält man die Titelverbindung nach Kristallisation von F.ethanol/Tenten vom Smp. 179-lSl°C.
Beispiel 7: 1 -.'ethy 1-**-phenyl-1,2-dihydro-pyrido-L2,3-d3pyrirTilGin-2-on
Analog zu dem in Beispiel 1 (Stufen e und b) beschriebenen Verfain-sn und unter Verwendung von entsprechendem Ausgangsmaterial in annähernd äquivalenten Mengen gelangt
* analog Beispiel 1, Stufe c
** analog Beispiel 3, Stufe b
0 09828/1898 r',0 ORIGINAL
- 2<| ~ ' 600-6251
man ^u J-(2~Aethylamina) pyridyl--phenyl-ketonirnln, das nach Umsetzung mit Phosgen/die Titelverbindung ergibt, die nach Kristallisation aus Methyl enchlorid/Diäthyl'äther bei l8l~l85°C schmilzt.
Beispiel 8: l-/'ethyl-4-phenyl-l,g-dihydro-pyrldo-[2,3-d3pyrimidln-2-on
Ein Gemisch von 5 S 3-(2~Aethylamino)pyridyl-phenylketonimin (zubereitet gemäss Beispiel 1, Stufen a und b), 3^ ml /lethylchlorcarbonet, 6 ml Triathylamin und JO ml Benzol wird wahrend 2 1/2 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 70 ml Benzol verdünnt und anschliessend zvieimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und in Vakuum eingedampft f wobei man ein rohes Produkt erhält, welches durch Säulenchromatographie gereinigt wird, unter Verwendung von Silicagel sowie von Chloroform als Eluiermittel. Das gereinigte Produkt wird anschliessend aus Methylenchlorid/Diäthyläther kristallisiert, wobei man das l-Aetriyl-4-phenyl~l,.2-.dihydropyrj.doL2,^-d]pyrimidin-2-on vom Smp. l8l-lö4°C erhält.
Beispiel Q; .l-Isopropyl—^-pher.yl-1, 2-dihydro-pyrldo-[2,3-d Jpyrimi'iln-2-ori
Ein Gemisch von 5 Z 3- (2-Isopropylftrnino)pyridyl-phenyl-ketoni'nin und IC g Urethan wird während. 2 1/2 Stunden auf einer Temperatur von 175°C gehalten. Danach wird" abgekühlt,
♦analog Beispiel 1, Stufe c " ' 0 0 9828/1698
^ ' 600-6251
das gekühlte Reaktionsgemiseh In 50 ml MethylenchlorLd aufgenommen, vorn unlöslichen Material auf titriert und das Filtrat mit 50 ml Wasser extrahiert» Die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus /ethylacetat/Diäthylather (1:2) kristallisiert, wobei das l-Isoprapyl-^-phenyllJ,2»dihydrü~pyrido[2/3-d]p;/'rirnidin-2~on vom Smp. 193-.19S0C erhalten wird. ·
1- Is opropy 1 -h - pneny 3 -1, a-d ihydr o-- pyr Ido-·-
Zu einer Losung von 2 g 3-(2-Isopropylamino)pyridylph-enyl-ketonirriiri in 4o ml wasaerfroiem l'-3tröhydruf'iir::ri werden 1,7 £' 1,l'-Carfoonyldiimtdazol gegeben und das GüRiiach wird. 2 Stunden bei-Raumtemperatur gerührt, bus Lr-r,un;.5i:;mittel wird danach im" Vakuum entfernt,-der .Rückstand in Metriylenchlorid aufgelöst und das Gemisch cir mit V.asser extrahiert. Nach dem Trocknen vrird 'das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus Methylenchiorid/ r'i:..tnyl;ith&i' kristallioiert, v/obeL man das 1-Isoprop.yi-4-pnenyi-l,2-dthydr'o-pyriidoC2J3j~ü ]pyrirnialn-2-on vorn ürfip. 195-l-o°C erhält.
-|{iel__ll: 1 -Kethy 1 -k~pheny 1-1 , 2~U|^yciro-r-■?_r
Ji in Ofefii-lsch von 1J g j5-" (2-Mothyla;/ii.no) pyridyl- phenyl"
009828/1898 BAD OR1QINAL
- 26 - 600-6251
keton und 4 π; Harnstoff wir.i 2 Stunden auf einer Temperatur von l8o-2öu0C gehalten. Der feste Rückstand wird mit 100 ml 50$-i£em wässrigem Aethanol behandelt und filtriert, wobei das kristalline l-Methyl-^-phenyl-l^-dihydropyriGo[2,3~d]pyrimidin~2~ori vom Snip. 198-1990C zurückbleibt.
Beispiel 12; l-Mebhyl-^-ph^nyl-ljg-dihydro-pyrido-,
[2,j-d ]pyrimiJ L-i-2-on
Zu einer Losung von 2,1 g J-(2-Hethylamino)pyridylphenyi-keton in 2 ml Eisessig werden 1,5 g Kaliumjbyanat gegeben. Das Gemisch wird anscLliessend für 20 Stunden auf 1000C erhitzt, dsnaeh LXs sugegeben und das Gemisch wird mit einer v/ar; sr ig en 2N iiatriumhydroxidlosung neutralisiert. Das. Gemisch v/ird mit Methylenchlorid extrahiert j die or^nische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft,_ £-er Rückstand wird aus Diätnyläther kristallisiert, wobei man ri-:r, i-Mwtriyl-4-phenyi.-l,2-dihydropyridoL2,>d]pyrlmiain-2-on voniSmp. 197°-198°C erhält.
Beispiel 13: l-T5or.rqpyir4-phenyl-l, 2, 3,4-tetrahydro-
pyriaoί2,ρ-άJρ//rimidin-2-on.. . - ■ ■
3 g Lithlumaiufniniurr.nydi'idpuiver v;erden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und dieser Suspension unter Runren ein Brei von 10 g l-Isopropyl-4-
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■lab 1326
» Tf ■ - ■ ' 600-6251
phenyl-l,-2-dihyd.ropyrido [2, Vd jpyrimiciin-■>on i-n . 300 ml warmem Tetrahydrofuran wähl·end JO Minuten zugegeben« Das Gemisch wird anschliessend, während H Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann während Vl Stunden stehengelassen.Ueberschüssiges Lithiumaluniiniumhydrid wird durch tropfenweisen Zusatz von 50 ml ON Salzsäure unter Kühlen zersetzt. Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Piltrat zur Entfernung des organischen Lösungsmittels eingedampft, Das erhaltene ölige Gemisch wird chromatographisch durch Filtrieren über eine kurze Silicagelsäure gereinigt, Das verwendete Eluierungsmittel ist ein 6:1 Gemisch aus Benzol und Chloroform. Die ersten Fraktionen enthalten das gewünschte 1-Isopropyl- ^-phenyl-li2,3,4-tetrahydropyridoL2J3-d]pyrimidin-2-on vom Smp. 148-15O°C.
Beispiel IU: l-Isopropyl-7-methy 1-Ü -phenyl-1, 2-dihydropyrido L2, >-cUpyrimidin-2-on
a) 2-Chlor-3-cyano-o-methylpyridin
Eine Suspension von 26,δ g VCyano-o-methyl-pyridin-2-on in 200 ml Phosphoroxychloriä wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dös erhaltene -Gemisch wird beinahe bis zur Trockne einreu&mpft, der Rückstand in eine eiskalte wässrige 2N iJatriumhydroxiö-Lcsung gegossen und das Gemisch anschliessenä mit zusätzlicher wässriger 2N Natriinihydroxid-Lesung alkalisch gestellt. 'Danach v.'ird
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1SÜ1326 . ■- ' V--- ^w- .^ - 28 - , 600-6251
zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, einmal mit einer wässrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenehlorid gelöefc, die lösung mit Kohle und wenig Tonerde behandelt und durch Hlnzu-. fügen von DisthylSther das 2-Chloi^^yano-6-pyridin vom Smp; 113O-115°C auskristallisiert»
Ein Gemisch von 10,0 g S
und 90 ml Isopropylamin wird in einem Autoklaven während 2 1/2 stunden unter gelegentlichem Schütteln auf l4o°C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird zur Trockne eingedampft, in Diäthyläther aufgelöst, dreimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und in Vakuum eingedampft* Der Rückstand wird In Diäthyläther aufgelöst und Pentan hinzugefügt, wobei das 3~CyiWO~2-isopropylömino~ 6-methylpyridin vom Smp. 1O3-1O5°C auskristallisiert.
IZu einer Lösung von 4,4 g 3-Cyano-2-Isopropyiamino-6-methylpyridin in 1ÖÖ ml Tetrahydrofuran werden während 5 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise 50 ml einer 2,1-N-tÄisung von Phenyllithium in Tetrahydrofuran zugegeben» Das Gemisch wird weitere5 Minuten
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1 J
600*6251
gerührt, auf Eis gegossen« mit einer wässrigen Natriumhydroxidiiösung alkalisch gestelltf zweimal mit Diäthylathe** * *' extrahiert« die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und in Vakwn eingedampft« wobei man 6-Methyl-5-(2*-isopropSFl«minq}^ pyridyl-phenyl-ketonimin als OeI erhält· ' -
ί ?>2z
Eine Lösung von 6-Methyl-5-(2-Isopropylamino)pyridy^- phenyl-ketonimin in 50 rnl Benzol wird tropfenweise x einer Lösung von 50 ml einer 12» 5Ji-igen. Phosgen-Lösung, in Benzol und .2*5 "& Triethylamin in 100 ml Bensol während einer Zeitdauer von 20 Minuten zugegeben*. Das erhaltene Gemisch wird wahrend 15 Minutelf gerührt# in eine eiskalte 6n Salzsäure gegossen, 41$ wässrige Schicht < mit Benzol extrahiert und bei ca» Q9O mit einer wässrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt *Bae.deutsch wird anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert* die Lösung 2K1&1 mit Wasser gewaschen, getrocknet und in eingedampft, wobei ein OeI erhalten wird» Dloeea wird ■ chromatographiert, Die. bei Verwendung von Mefchy4enehloriö ' und 5 $» Methanol als Eluierungsmiti^l erhaltene dritte Fraktion wird eingedampft« Der Kücfctstand wird in tfefelQFlenchlorid aufgelöst und die Lösung über Kehle filtriert. i Nach Zugabe von· Diäthylather entsteht ein Niederschlag, der aus Diäthyläther umkristallisiort wird. Das erhaltene ·
J » I > J
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1- Isopropyl-T-methyl-^-pnenyl-:!,, 2-dihydro-pyrido \Z» pyrimidin-2-on schmilzt bei. 136-1580C Ala Nebenprodukt wird das ölige 6-Methyl-2-(2-Isopropylamino)pyridylphenyl-keton erhalten.
Beispiel
pyrldo [g. ^d 3 pyriwldin-2-on
Bin Gemisch von 50 ng 6-H*thyl-3-(2-Isopropylamino)-pyridyl-phenylketon (erhalten als Nebenprodukt in Beispiel 14), 200 ng Urethan und katalytischen /Inteilen von Zinkoftlorid wird in einem Oelbad auf l6o°C erhitzt· Die erhaltene Schmelz wird abgekühlt* wobei*diese erstarrt. Dfnach wirrt.*laee in Meth^lenehlorid aufgelöst« die I&nnig filtriert» mit Wasser gewebt hen und analog dsm Im h^'^piel 1& astthvtnhenen 'zrfihr^n aufgearbeitet.
-l»g-dihydro~
Beispieles 1 (Stufen a und b) folgend
■!: o?i«l wiifcer ^srwendwsng von entsprechendem Ausgangsmaterial in Üf}uiv&lesite!it toteilen gelangt man zum 5-(2
; -i^iF?-.:*"?5~-f»tef|3rl)pyridyl~pheiiyl-ket5onimin, das nach mit Phosgen* im<& Kristallisation des Reaktionsproduktes j ' m® jleth^lecetat/Pentan das l-Isopropyl-4j.6»diphenyl«- f Ii!ß-SihyifO-p^s::!4oC2,3-d}pyrimidiR~2von vom Smp* 146-148*0 \ "', ergibt. - : ■ ! ■ ' ■ ■: -
i i I-'-
Bsläpial 1» Stufe ο j - _ ■; -. L:-
.0 S S 3 S / 19 9 8

Claims (9)

60Q-6251 Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl und R1 eine Alkylgrupp· nlt 1-6 Kohlenstoffatomen, ein· Cycloalky!gruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder die Allyl-, Methallyl- oder Propargylgruppe bedeuten, χ y für Gruppen der Formeln C=N oder CH-H steht, wobei R. Phenyl oder eine Gruppe der R2 R2 H
Formel II bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen und Y, für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) su Verbindungen der Formel Ia, worin R und R2 obige Bedeutung besitzen und R| die gleiche Bedeutung wie R.'besitzt, jedoch nicht für eine tert. ilky!gruppe stehen kann» worin das tert. Kohlenstoffatom direkt an das 'Ringstickstoffatom gebunden ist, gelangt, indem ■an
(1) Verbindungen der Formel III, worin R und Rg
obige Bedeutung besitzen und M* für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel IV,
FAD 009828/1898
- 32 - 60CH6251
worin Rj obige Bedeutung besitzt und X "für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt oder
(2) Verbindungen der Formel V, worin Rj, R und R obige Bedeutung besitzen, mit Carbonsäure-Derivaten umsetzt oder
(3) Verbindungen der Formel VI, worin R, Rj und R obige Bedeutung besitzen, mit Carbonsäure-Derivaten umsetzt oder
b) zu Verbindungen der Formel Ib, worin R, R und R0 obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel Va, worin R, R, und R obige Bedeutung besitzen, mit Carbonsäure-Derivaten umsetzt oder
c) zu Verbindungen der Formel Ic, worin R, R- und R obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindunger, der Formel Ib in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII, worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit l-lj Kohlenstoffatomen oder Phenyl und R Phenyl oder eine Gruppe der Forr.el II bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor oder Brom, eine £lkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen und Y für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
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- 33 - 600-6251
Brom, eine /lkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IX, worin R und Rp obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält, bei Temperaturen von mindestens l4o°C umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Va, worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl und R, eine ßlkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder die /1IIyI-, Methallyl- oder Propargylgruppe bedeuten und R für Phenyl oder eine Gruppe der Formel II steht, worin Y Fluor, Chlor oder Brom, eine /lkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen und Y, für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel XIII, worin R und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel XIV, worin R_ obige Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder eine -MgX-Gruppe steht, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das Umsetzungsprodukt anschliessend hydrolysiert.
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Deutschland
4. Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl und R. eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder die Allyl-, Methallyl- oder Propargylgruppe bedeuten, χ y für Gruppen der Formeln C=N oder CH-N steht, wobei Rp Phenyl oder eine Gruppe der H2 R2 k
Formel II bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen und Y, für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen.
5. Verbindungen der Formel VIII, worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl und P Phenyl oder eine Gruppe der Formel II bedeutet, worin Y für Fluor. Chlor oder Brom t eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatom^ mid Y} für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Bram, eine jtlfcyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohl ens t-of fat onen stehen*
6. Verbindungen der- Formel Ya, worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl und R.. eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit- 3-6 Kohlenstoffatomen oder die Allyl-, Methallyl- oder Propargylgruppe. bedeuten und R? für Phenyl oder eine Gruppe der Formel II steht, worin Y Fluor·, Chlor oder Brom, eine Alkyl» oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen
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- 35 - 600-6251
Deutschland
und Y, für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alfcyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel Va.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel VIII.
37OO/St/GD . ,- SANDOZ AG.
098287 1898
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