DE2118193A1 - Substituierte Halogenalkansulfonani hde - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
Dr.-lng. HANS RUSCHKt QipMng.H^NZ A6ULAR

BERLUi 33
Auflu»te-V!ktoria-Slf*l· OS

Minnesota Mining and Manufacturing Company, Saint Paul, Minnesota 55101, V.St.A.

SuDStitulerte Halogenalkansulfonanillde.

Die Erfindung betrifft suostituierte HalogenalkansulfonanilideV in denen das Anilidphenyl und ein anderes Phenyl durch eine Gruppe verbunden sind, die -CHOH-, -CHOHCH^-, -C(CH,)OH- oder | -C(C-H )0H- sein kann, und die Pnenylringe gegeoenenfalls suDStituiert sind. Diese Verbindungen sind physiologisch wirksam, z.B. als entzündungswidrige Mittel, als Mittel gegen Mikroorganismen oder als Herbizide. Bestimmte substituierte Halogex:- alkansulfonanilide sind oekannt. So sind solche Veruindun^en, in denen der Anilidriiig an eiaeii Phenylring durch eine Carbonylgruppe gebunden ist, bekannte entzündungswidrige Mittel ( s.z.B. britiscne Patentscnrift 1 I98 301). Im Gegensatz- zu den Verbindungen gemäss der Erfindung sind derartige Veroindungen hoch aromatisch und Resonanz-stauilisiert, weil die beiden Phenyl- ringe durcn die pi-Elektronen-reiche Caruonylgruppe veruunden sind und dadurch ein längeres konjugiertes System vorliegt.

109846/193 6

_: ^r ^, - BAOORKSINAt

« a -■

Gemäss der Erfindung ist ,eine Klasse von Verbindungen der Formel

geschaffen worden, in der R,. eine niedere Halogenalkylgruppe mit mindestens einem Halogenatom, das an das alpha-Kohlenstoff-• atom gebunden ist, oder 2 Halogenatomen, die an das oeta-Kohlenstaffatöm geounden sind, bedeutet, R "Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, Alley 1 mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder- ein Mitglied der Gruppe π oedeutet, in der A

-C-A-Q

Sauerstoff oder eine .Kohlenstoff--Kohlenstoffwindung-und Q ein niederer Alkylrest ist und Y und Y¹ unaohängig von einander Hydroxy, Acetojxy, Amino, Halogen oder'Alkyl oder Alkoxy mit 1 Dis > Kohlenstoffatomen sind, η und n* unaohängig voneinander 0, 1 oder 2 sind und L -CHOH-, -CHOHCH₂-, -C(CH₃)OH- oder -C(C^H,-)OH- (worin Cj.Hj- einen Phenylring darstellt) bedeutet. Die Erfindung stellt ausserdem Verfahren zur Herstellung und Anwendung der Verbindungen zur Verfügung.

Der Ausdruck "niedere" in Verbindung"mit Substxtuentengruppen (-resten) bezieht sich hier auf Gruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten.·. ;.; .--.·"

R kann ein gerad- oder verzweigtkettiger Perhalogenalkylrest oder ein teilweise..halogeniert er Alkylrest sein, und das Halogen kann Fluor oder Chlor, und vorzugsweise Fluor, sein. Wie ooen ----angegeben ist, soll R mindestens ein: Halogen enthalten,.· das an

,Χ.

das alpha-Kohlenstoffatom gebunden ist, oder wenn kein Halogen an das alpha-Kphlenstoffatom gebunden ist, mindestens-.ü ..Halogene enthalten, die an das beta-Kohlenstoffaturn gebunden sind»:Me «·· Halogenalkydreste können entweder nur,, eine Halogenart·· enthalten-;

ΊΟΒ8Λ6-/1 93 S

■ - Ί> - M 29bd

■ (z.B. können sie Fluoralkylreste sein) oder gemischte Halogene enthalten. "Wenn gemischte Halogene vorliegen, ist es vorteilhaft, wenn ein oder mehr Fluoratome je Chloratom vorhanden sind. Eine bevorzugte Verbindungsklasse ist eine solche, in der R,_r Perfluoralley 1 ist. Am meisten sind Veroinaungen bevorzugt, in denen R-. Trifluormethyl oder Difluormethyl ist, weil diese Verbindungen im allgemeinen als entzündungswidrige Mittel am meisten wirksam sind.

Der Rest R ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation. Verbindungen, in denen H AlleyI oder

0 j

"

-C-A-Q, geinäss der ooen gegeoenen Definition 1st;,, sind im ail- ^ gemeinen vieniger wirksam als die entsprechenden Verbindungen, in denen R Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation ist, oowohl sie gegenüber Säugetierarten häufig weniger toxisch sind.

Verbindungen, in denen die Halogenalkylsulfonarnidgruppe sich in meta-Stellung zu der L-Gruppe Defindet, werden zur Zeit ebenfalls bevorzugt, wie auch Verbindungen, in denen L -CHOH-ist.

Es scheint, dass der wirksame VerDindungstyp diejenige Verbindung ist, in der R Wasserstoff ist, und dass andere R-Gruppen umgewandelt werden, so dass sie in vivo zu dem wirksamen Veroindungstyp führen, wobei die Erfindung in keiner- Weise auf diese Theorie oeschränkt sein soll,Wenn eine Verbindung, in der R einwandere Gruppe als Wasserstoff ist, einen besseren therapeutischen Index (LDp-_n/ED^_K) hat als die entsprechende Verbindung, in der R Wasserstoff ist, kann diese VerDindung für eine therapeutische Behandlung bevorzugt vier den.

Verbindungen gemäss der Erfindung, in denen R ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist, stellen olosse Abwandlungen des basischen wirksamen Verbindungstyps dar. Einige Verbindungen verschaffen jedoch Vorteile, wie z.B. eine verbesserte Aosorp-

in.q«ifi / 1 ς,;;<ς

BAD

9 1 1 ° 1 Q

tion sowie geeignete Lösliehkeits- und Staoillrabseigenschafteri und andere Vorteile, die nach Kenntnis des Facumanns mit solchen Salzen erzielt werden können.

Verbindungen, in denen η und n^f 0 sind (d.h. in denen die Ringe mit Ausnahme der Halogenalkansuli'oriarnid- una -L-Gruppen unsuustituiert sind), werden bevorzugt. Wenn Y una/oder Y^s jedoch. Halogen ist bzw. sind, ist dieses vorzugsweise Fluor" oaer Chlor.. Ausserdem ist ozw. sind, wenn Y oder Y¹ Hydroxy oder Amino äst, η und/oder n^! vorzugsweise 1.

Die Verbindungen gernäss der Erfindung sind sauer, wenn R stoff ist. D.~her bilden sie Salze, 2.3. Verbindungen dex' Formel I, in der Ii ein pharmazeutisch verträgliches Kation ist. Das sind im allgemeinen Alkalimetall- (z.B. Lithium-, Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetall- (z.B.Barium-, Calcium- und Magnesium-) und andere Metallsalze (z.B. Aluminium-, Zink- und Eisen-), Ammonium- und Aminsalze. Zu den Aminsalzen gehören die Salze von aliphatischen (z.B. Alkyl-), aromatischen und heterocyclischen Aminen, sowie auch solche, die ein Gemisch dieser Strukturtypen darstellen. Zur Herstellung der Salze gernäss der Erfindung geeignete Amine können primär, sekundär oder tertiär sein und enthalten vorzugsweise nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome.

Die Salze gemäss der Erfindung können durch Behandlung der sauren Form (Verbindungen der· Formel I, in der R Wasserstoff ist) mit einer stöchiometriscne^r-äquivalenten Menge einer geeigneten 3a.se unter milden Bedingungen hergestellt werden.

Zu geeigneten Basen für die Verwendung iur Hers teilung der Metallsalze gehören Metalloxide, -hydroxiae, -carbonate, -oicaroonate ' und -alkoxide. Einige Salze können auch aurcii Kationenaustausch-reaktionen (durch Umsetzen eines Salzes gemäss der¹ Erfindung .. mit einem organischen oder anorganischen Salz nach einer Kationenaustauschreaktion) hergestellt werden. Zu den ox"-ganischen Aminsalzen gehören z.B. Salze vom Morpholine Methylcyclohexylamin, Glucosamin und. dergleichen. Diese Salze und die Ammoniumsalze

" ■ incift£fi/i93S

BAD ORIGINAL

M 2^68

können hergestellt werden, indem man die saure Form mit der geeigneten organiscrien Base odex· mit Arnnioniarjinydroxia umsetzt.

Die Salze gemäss der Erfindung werden häufig aurch Umsetzen der Vorlauf ervertjindungen in wässriger Losung Hergestellt. Diese Lösung kann eingedampft werden, um so das δε,ΐζ der 'Verbindung, ini allgemeinen als trockenes Pulver, zu ergeoen. In einigen Fällen kann es einfädler sein, ein nlont-wässriges Lösungsmittel, Wie z.ß. Alkonole, Aceton s\u-w., zu verwenden. Di v. erhalte: e Lösung wird dann so behandelt,., dass das Lösungsmittel entfernt wi,/d, z.B. unter vermindertem Druck eingedampft. Weil viele der Salze wasserlöslich sind, können sie häufig in Form ihx'er wässrigen Lösungen, angewendet werden. Ausserdem können sie zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen ' in der Form von Kapseln zur oralen Verabreichung verwendet werden.

Im allgemeinen werden die Verbindungen geiiiäss der Erfindung, in denen R V/asserstoff oder Alkyl und L -CHOH- ist, durch Reduktion der entsprechenden Benzopnenone nach dem folgenden Formelschema

II

hergestellt, worin R. , Y, Y¹, η und η¹ die oueh angegebene Bedeutung haben una M-RV, ein Reduktionsmittel ist oder aus kombinierten Reagenzien -oesteh-t. M Ή^'kann ein komplexes Metallhydrid, wie z.B. Natriurriborhydi-id, Litniumaluminiumhydrid, eine chemiscae Reduktlonsmittelkombinatioh, wie z.B. Zink und Natriumhydroxid in "Äthanol odei' ein katalytisches Jicauktionssystem,

10984 6/1935

BAD ORtGfNAL

·■ O "~

M Ü'jbu

wie z.B. Wasserstoff und Palladium auf Konle, sein. Ss ist festgestellt worden, dass tratriumoor-iya^ia im allgemeinen wirksam und genügend selektiv ist, und es scellt aas bevorzugte Reduktionsmittel dar.

Das Benzophehon, α^ε i-edusiert wer-aen soll, wird in einem geeigneten Lösungsmittel für Reduktionen mit Matriurnjorriydrla, wie z.B. in Methanol, gelöst unu aann mit einen, leichten ücerschuss (bis zu 10 ,.>) von Natriumuornyaria ixi iJatriumhydi-oyr.idlösung behandelt. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, dieses Zugeben unter 10 C vorzunehmen, um heftige e^-otnerrrie Reaktionen zu vermeiden. Diese Umsetzung kann innerhalb von 15 Minuten ois zu mehreren Wochen bei Raumtemperatur verlaufen. 1 Tag stellt.im allgemeinen eine ausreicnenäe Reaktionszeit oei dieser Temperatur oei einer tJmsetzuii--; in einem kleinen Maßstab dar. Kürzere' Reaktionszeiten wex-den oei höiieren Temperatui-en angevfendet.

OH
ι

Die Verbindungen gemäss der lii-fina^iig, ^ei aenen j_. -CE-CH^- und R Wasserstoff ist, werden vorzugsvreise auren Kondensation von Alkali met all salzen von
aer Formel ■ '

ii:

mit Grignards Reagenzien, z.B. mit Benzylmagnesiurnehloxad, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tocrahydrofuran, hergestellt. Verbindungen geraäss der Erfindung, in denen L -C(CH-,)OH- oder -C(J^)OH- und R Wasserstoff ist, wei-aen vorzugsweise durch Umsetzen von Alkalimetallsalzen von Benzophenonen der Formel II mit Methyl- oder Phenyl-Grignax^ds Reagenzien., z.B.

109846/1935

BAD OBIGtNAL

'mit Methylmagnesiuinjodicl, Metnylmagnesiumuroiuia, Phenylmagnesiumoromid und FiienylrnagnesLumjodid,- hergestellt.

Übliche iletiiodeii .,ur -Isolierung der Produkte können angewendet viei'den. Die oasisehe Lösung wird im allgemeinen'angesäuert, das Produkt wird mit Dläthylather, Diciilormetiian und -dei'gl. extraliiert. Das Reinigen der Produkte kann aui'cii Destillieren, Umkristallisieren, Elutionschronu.tograpb.ie unü üergl. oewerkctelligt werde·:. Häufig vier den Öle erhalten, die sich nicnt kristallisieren oaer destillieren lassen, es können aber die chemische Analyse und die Spektralanalyse benutzt werden, um die Strukturen solcner Öle zu

Zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung, in denen ^ R niederes Alkyl ist, können Veroindungen der Formel I, worin R ein Metallion, z.B. natrium oder Kalium, ist, mit einer stöehionietrisciien Menge Alkyloromid oder -jodiu oder einem Dialiiylsulfat in einem geeigneten Lösungsinifeel, wie z.3.Aceton, uir;esetst werden. Nach einem alternativen VJeg können zunäcnst di_; Metallsalze von den entspi'eciienden interiüediären Benzophenonen (Fci'inel II) odei" Formylhalogenalkansuifonainiden (Formel III) in die intermediären N-Alkyiverbindungen umgewandelt v/erden und diese äann mit Reduktionsmitteln oaer Grignards Reagenzien unter Bildung der N-Allzylver-bindungen der Foi-mel I umgesetzt v;erden.

0 I

Die Verbindungen gemäss der Erfindung, in denen R -C-A-Q, ist, werden vorzugsweise durch Umsetzung von Veroinä^ngen der Formel I, in denen R ein Metallion ist, mit einem Acylierungsifittel

der Formel IV, D-C-A-Q, in der Q und A den oben angegebenen Definitionen entspricht und D Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, ist oder den Rest eines Anhydrids, d.h. einer Acyloxygruppe, darstellt, hergestellt. Die Verbindungen, in denen 0

R -C-A-Q und L -CHOH- ist, können auch durch Reduktion der.

10 9846/1936

um BAD ORJGlNAt

■entsprechenden intermediären N-substituierten Benzophenone unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie z.B. Natriumborhydrid oder Wasserstoff und Palladium auf Kohle, hergestellt werden. Eine grosse Vielfalt von Acylierungsmitteln der Formel IV können zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung angewendet werden, wie z.B. Aeylhalogenide oder -anhydride, ■Halogenformiate und dergleichen. Diese Verbindungen stehen entweder direkt zur Verfügung oder sind, wie in dem Fall bestimmter Chlorformiate leicht aus Phosgen und dem entsprechenden Alkohol herstellbar.

Die intermediären Benzophenone der obigen Formel II, in der R Wasserstoff ist, werden durch Kondensation eines Aminobenzophenons mit einem Halogenalkylsulfonylhalogeriid oder -anhydrid nach dem folgenden Formelschema hergestellt:

R_xSO₂M

+HX

In diesem Formelschema entsprechen R , n, n¹, Y und Y* den oben gegebenen Definitionen und stellt X ~ein Halogenätom, vorzugsweise Chlor oder Fluor,, oder die entsprechende Anhydridgruppierung -OSOpR (wobei R die oben angegebene Bedeutung hat J dar»;Annähernd äquivalente Anteile der ReaktIonsteilnehmer

" O G

werden bei Temperaturen^ die meiiitens zwischen etwa -15 und 150 C liegen können, zusammengebracht» Iiötigenfalls oder gewünschten- .

to stm /it 3 t

BAD ORIGINAL

faJLs wird die Umsetzung in einem Druckkessel durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise, aber nicht unbedingt, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. den Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaen und -bicarbonaten oder einem tertiären Amin, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, ausgeführt. Die Menge des Säureakzeptors kann weitgehend variiert werden; ein Überschuss von 10 Mol-^ä gegenüber der Basenmenge, die ausreichend wäre, die freigesetzte starke Säure (HX) zu binden, wird im allgemeinen angewendet.

Die Kondensation wird gewöhnlich in Gegenwart, eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Beispielhafte . ' Lösungsmittel, die für diesen Zweck geeignet sind, sind Methylen-chlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Bis(2-methoxyäthyl)äther, Acetonitril, Nitromethan und dergleichen .

Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt, wenn das Lösungsmittel für die Umsetzung nicht mit V/asser mischbar ist, mit einer verdünnten wässrigen basischen Lösung extrahiert werden. Das Produkt, in der Form eines Salzes, das im allgemeinen in der wässrigen Schicht löslich ist, wird aus dieser durch Zugabe einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, ausgefällt und durch Abfiltrieren aufgefangen. Nach einem alternativen Weg kann das als Produkt erhaltene Gemisch mit wässriger Salzsäure gewaschen werden, dann das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Niederschlag in einer verdünnten wässrigen Basenlösung ,gelöst werden, die dann mit Dichlormethan gewaschen und mit Entfärbungskohle behandelt wird. Das in der Form eines Salzes vorliegende Produkt wird dann, wie ouen beschrieben, in die saure Form überführt und isoliert.

Wenn das Lösungsmittel für die Umsetzung mit Wasser mischbar ist, wird das Produkt im allgemeinen durch Verdünnen der Reaktions- _mischung mit Wasser erhalten. Das Produkt, eine feste Substanz oder ein Öl, wird abgetrennt und nach üblichen Methoden gereinigt.

109846/1935

BAD- ORIGINAL

Die nach den verstehenden Verfahrensweisen hergestellten Verbindungen sind kristalline Festsubstanzen, dia im. allgemeinen durch Umkristallisation aus wässrigem Alkohol, Trichloräthylen, Hexan, Benzol-Hexan-Gemischen und dergl. gereinigt werden. Es ist festgestellt worden, dass die EIutionsChromatographie eine geeignete Reinigungstechnik darstellt.

Die intermediären Formylhalogenalkansulfonanilide

worin R , Y und η die oben angegebene Bedeutung haben, werden aus bekannten Verbindungen durch Sulfonylierung der entsprechenden Dialkoxymethylanilide nach dem allgemeinen Verfahren, das zur Herstellung der Benzophenone (JI) angewendet wird, und Rühren des^ Produktes mit wässriger Säure (HCl) unter Bildung .der gewünschten Verbindung in situ hergestellt. Die Reaktionsbedingungen und die Verfahren zur Isolierung und Reinigung entsprechen eoenfalls denen, die zur Herstellung der intermediären Benzophenone angewendet werden.

Ein weiteres und bevorzugtes Verahren zur Herstellung der Benzophenone der Formel II, in denen Y oder Y* Hydroxy ist, besteht in der Abspaltung der Alkoxygruppe von entsprechenden Sulfonaniliden, in denen Y oder Y* Alkoxy ist. Dieses kann in bequemer Weise mit Jodwasserstoff-Essigsäuregemischen vorgenommen werden. Andererseits können andere bekannte Methoden zur Ätherspaltung, wie z.B. mittels Bromwasserstoff-Essigsäure, angewendet'werden.

Wenn R in den Verbindungen der Formel II Wasserstoff ist, ist dieser Wasserstoff saurer Natur» Daher bilden diese Verbindungen leicht Alkalimetall-, Erdalkalimetall- sowie Aminsalze und dergl.

109846/1935

•Salze. Viele Salze der Benzophenone können in einfacher Weise durch Zugabe der stöchiometrischen Menge von der gewählten Base als Lösung in einem inerten Lösungsmittel zu der sauren Verbindung hergestellt werden. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels behandelt, z.B. unter vermindertem Druck eingedampft.

Verbindungen der Formel II, in denen R Alkyl ist, werden leicht durch Unisetzen der Verbindungen der Formel II, in denen R Wasserstoff oder ein Kation darstellt, mit einem Alkylhalognid hergestellt. Dieses Verfahren zur Alkylierung ist als solches bekannt.

Geeignete Halogenalkansulfony!anhydride und -halogenide ( z.B. * Chloride und Fluoride ) zur Verwendung als Ausgangsmaterialien bei diesen Verfahren sind als solche bekannt, wie z.B.s -

FIuormethansulfonylchlorid,

Fluorchlormethansulfonylchlorid, .

Difluormethansulfonylchlorid, *

Dichlormethansulfonylehlorid, 2,2,2-Trifluoräthansulfonylchlorid, Trif luorme "thansulf onylehlorid, 1,1,2,2-Tetrafluoräthansulfonylehlorid, Bronimethans'ulf onylehlorid,

2ί2,3,3-Tetrafluorpropansulfonylehlorid, g

2-Hydroperfluorpropansulfonylchlorid und viele andere ' Verbindungen,

Die zur Herstellung der Benaophenone der Formel II verwendeten Aminobenzophenone sind im allgemeinen in der chemischen Literatur besehrieben oder können aus. entsprechenden bekannten substituierten Nitrobensophenonen dürah Reduktion gewonnen werden. Ii»gend~ welche nicht speziell in der chemischen Literatur beschriebenen■ Nitropensophenone oder Aminobenzophenone werden nach Verfahren, die in der Literatur zur Herstellung analoger Verbindungen

109846/1935 " ί

ORIGINAL

bekannt sind, hergestellt. Beispiele für solche Ausgangsmate- ^; rialien sind:

5-Ämino-2-chlorbenzophenon,

j5--Amino-4' -f luorbenzophenon,

^-Amino-5-brombenzophenon,

3-Amino-4' -äthylbenzophenon,

^-Amino-2'-äthoxybenzophenon, 3-Amino-4'-äthoxybenzophenon und dergleichen.

Wie oben angegeben ist, sind die Verbindungen gemäss der Erfindung wirksame entzündungswidrige Mittel und haben -einige Verbindungen ausserdern eine Wirksamkeit gegen Mikroorganismen und als Herbizide. In jedem Fall ist die Wirksamkeit unter Anwendung von anerkannten Klassifizierungsverfahren ermittelt worden.-Die Verbindungen mit einem besonderen Wert als Mittel gegen Mikroorganismen sind solche, in denen R Wasserstoff und. R_r. Perhalogenalkyl ist.

Diejentzündungswidrige Wirksamkeit kann in einfacher Weise unter Anwendung Destimmter Versuchsmethoden zum Testen der Fähigkeit dieser Verbindungen, einem lokalen Ödem entgegenzuwirken,' was eine Eigenschaft für die entzündungswidrige Ansprechbarkeit ist, (Ödemtest am Rattenfass) sowie dem Auftreten der Erythernbildung durch eine Entzündung (Erythemtest am Meerschweinchen) entgegenzuwirken, gezeigt Vf er den. ^;

Der Ödemtest wird an ausgewachsenen weiblichen Ratten durchgeführt. Eine Gruppe von 10 Ratten dient als unbehandelte Kontrolle, während eine andere Gruppe von 10 Ratten die Testverbindungen zu verschiedenen Zeitpunkten vor dem Induzieren des Ödems, im allgemeinen 15 Minuten, eine Stunde und/oder 18 Stunden, erhie'lt. Die Testverbindungen wurden als Suspension in 4 $iger wässriger: Gummi arabicum-Lösung ("aeacia"-Lösung) verabreicht. Ein Ödem wurde durch plantare Injektion von 0,5 % Karrageenin (0,1 ml/Fuss) in den rechten Hinterfuss induziert. Der linke Hinterfuss erhielt

109846/193 5

BAD OFUGlNAL

ein gleiches Volumen von 0,9 /öiger physiologischer Kochsalzlösung. 3 Stunden später wurde das Volumen jeder Hinterpfote plethysmographisch bestimmt. Das Ödem wurde in Form der Volume nver gross e rung des Pusses, in den das Ödem erzeugende Mittel ■injiziert worden war, bestimmt (Volumen des "ödembildenden Fusses" abzüglich des Volumens des "Fusses mit physiologischer 'Kochsalzlösung"). Die prozentuale Hemmung der Ödembildung wird berechnet, indem man die mittlere prozentuale Vergrösserung des Ödems in dem ödembildenden Fuss der mit dem Mittel behandelten Gruppe graduiert oder eins'tuft und mit 100 multipliziert. Eine wirksame Dosis ist eine solche, die zu einer statistisch ' M signifikanten Hemmung des induzierten Ödems, im allgemeinen "~ zu einer etwa 30-35 ^igen Hemmung, führt.

Führende Veröffentlichungen über diese Methode sind;

1. Adamkiewicz u.a., Canad.J.Biochem.Physio.J>3, 332, 1955.

2. Selye, Brit.Med.J., 2, 1129, 1959 und

3. Winter, Proc.Soc.Exper.Biol.Med. 111, 544, I962.

Der Erythemtest wird an ausgewachsenen Albinomeerschweinchen beiderlei Geschlechts und mit einem jeeiligen Gewicht von 400 - 600 g durchgeführt. Das Haar wird von dem Bauch der Tiere mit einem haarentfernenden Mittel am Nachmittag des Tages, der vor dem Tag liegt, an dem die Meerschweinchen zum Testen benutzt werden sollen, entfernt. Eine Gruppe von 5 Tieren dient als nicht^behandelte Kontrolle, während eine andere Gruppe von 5 Tieren die Testverbindung 30 Minuten, bevor die Tiere ultraviolettem Licht direkt ausgesetzt werden, erhalten. Zur Erytheminduzierung werden die Tiere auf bzw. in einer schmalen Tierbox fixiert. 3 runde Abschnitte (mit einem Durchmesser von 6-8 mm) des ventrolateralen Abdominalfc>ereichs des Tieres wird dann einer eingestellten Menge an ultravioletter Strahlung ausgesetzt. .2 Stünden nach dem Bestrahlen wird das Erythem innerhalb von 0-5 unter Berücksichtigung der Intensität und der Vollständigkeit (vollständige oder teilweise Kreise) bewertet. Die Höchst-

109846/193S

m 2960

bewertung je Tier ist I5. Die prozentuale Hemmung wird.aaf Basis.der mittleren Bewertung für die behandelte Gruppe gegen die nicht-behandelte Gruppe berechnet. Eine wirksame Dosis wird als solche angenommen, wenn sie zu einer statistisch signifikanten Hemmung des induzierten Erythems, im allgemeinen einer 35-40 yiigen Hemmung, führt.

Zu Abwandlungen dieses Tests gehören Veränderungen hinsichtlich der Zeit und der Art der Verabreichung des Medikaments»

Führende Veröfientlichungen über diese Methode sind:

1. Wilhelmi, Schweiz.Med.Wschr. 79, 577, 1949 und

2. Winder u.a., Arch. Int. Pharmacodyn. II6, 36I, 1958.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden vorzugsweise oral verabreicht., um Symptome von Entzündungszuständen bei Säugetieren zu milde.rn, z.B. als 4 foige Gummi arabicum-Suspensionen, können aber auch parenteral veraoreicht werden. Die Mengen" be~ tragen im allgemeinen etwa 1 bis 500 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugetieres.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber Mikroorganismen wurde unter Anwendung anerkannter Klassifizierungsverfahren, die auf den von Vincent, J.G. und Vincent, Helen W., Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 55, 162-164, 1944 und Davis, B.D. and Mingioli, E,S., Jour.Bact. 66, 129-136, 1953, Deschriebenen Methoden beruhen, bestimmt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen dex weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Alle.Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls es in den Beispielen nicht anders angegeben ist.

109846/193 5

m 2968

Beispiel 1

3-Benzoyldifluorriietiiansulfonanilid (7,7 g, 0,025 Mol) wird in Methanol (50 ml) gelöst, die Lösung wird auf unter 5° C abgekühlt und mit Natriumoorhydrid (1,3 g, 0,030 mol) in 10 ;iiger Natriuinhydroxidlösung (25 ml) 30 Minuten lang behandelt. Die Lösung -wird oei Kaumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und dann mit V/asser (50 nil) verdünnt. Das Natriurnsalz des substituierten Benzhydi'ols wird nicht isoliert, sondern die Lösung wird mit · 5 ,.iger Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Die Lösung wird dann mit Dichlormetiian extrahiert, die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein Öl emalten wird. Das Öl kristallisiex't se-ix- schwer unter Kratzen und Kühlen zu 3¹ -(Pheny !hydroxy methyl)äifluormethansulfonanilid, Schmelzpunkt von 77,5 - 79 C nacii dem Umkx'istallisieren aus Cyclohexan.

Analjrse:	füi· (	G;	;j C	7	,ο Η	■fi N
Bereennet			53,	7	4,2-	4,5
			53,		4,1	4,4
Beispiel 2		H1^F2NO-S:
		cfunden:'

Unter· Anwendung p.aktisch des. gleicnen Verfahrens v/ie in dem Beispiel 1 viirä weiss es, festes 3^l-(Phenylhydro>:ymetiiyl)trifluormethansulfonanilid mit einem Schmelzpunkt von 67,5 - 6'9 hergestellt. ■

-nO

Analyse:	für C	)O C	ö	3,	7	/->	4	N
Berechnet		50,	4	'3,	7 .	4	,2
		51,			,4
	J14H12F5NO5S:
Gefunden:

Die nachfolgenden Verbindungen werden aus den entsprechenden Benzophenonen unter Anwendung des gleichen Verfahrens hergestellt.

109846/1935

BAO ORIGINAL

Beispiel Verbindung . Schmelzpunkt

Nr. (⁰C)

Ί> 3^l-(4-Chlorphenylhydroxymethyl)trifluar-

■methansulfonanilid 91-92 ·

.4 3^l-(4-Methylphenylhydroxyraethyl)trifluor-

methansulfonanilid . 65-67

Weitere Verbindungen, die nach dem gleichen Verfahren hergestellt 'werdenj werden in der nachfolgenden .Tabelle mit den Schmelzpunk- -■ ten der intermediären Benzophenonvorläufer angegeben.

Beispiel Benzophenon Verbindung

Nr. . Schmelzpunkt ^Λ

5	116-119
6	133-136
7	135-137
8	Öl
9	Öl
10	105,5-107
11	122,5-124,5
12	118-120
13	116,5-118,5
14	136-137
15	131-133
16	118-120

3^f-(Pheny lh?" droxymethyl)f luormethanlf ild

sulf onanilid

4^tHydroxy-3^f-(Phenylhydroxymethyl)-trifluormethansulfonanilid

3^l-(4-Chlor-2-methylphenylhydroxymethyl) trifluormethansulfonanilid

N-Methyl-3^t-(phenylhydroxymethyl)-trifluormethansulfonanilid

N-Äthy1-3^f-(phenylhydroxymethyl)-trifluormethansulfonanilid

^'-(phenylhydroxymethylj^^^-trifluoräthansulfonanilid

3^l-(4-Methoxyphenylhydroxymethyl)-trifluormethansulfonanilid

3^t-(4-Methoxyphenylhydroxymethyl)-difluormethansulfonanilid

3'-(^-Methoxyphenylhydroxymethyl)-fluormethansulfonani1id

4ⁱ-(Phenylhydroxymethyl)trifluormethan-· sulfonanilid

3^l"(2-Hydroxyphenylhydroxymetnyl)-trifluromethansulfonanilid

3^l-(4-Methylphenylhydroxymethyl)-fluormethansulfonani1iQ

109846/193 5

Sortsetzung:

Beispxel Nr.	Benzophenon Schmelzpunkt (°σ)
17	127-129
18	101-102
19	72-74
20	92-95
21	95-97
22	154-136
25	106-ιοδ
24	80-80,5
25	99-102
26	82-83-
27	133-13%
28	95-97
29	132-15% '
Beispiel	30

Verbindung

5^f - (4-ChlorphenylhydroxyBiethyl} dif luormethansulfonanilid '

3 ^f - ( 3-Chlorpheny Ihy droxyme thy I) tri fluormethansulfonanllid

5* -(2^ChlQrpher^lhydra:xymethyl) trif luormethansulfonanilid . . "

5^t-(2-Methylpb.enylhydroxyinethyl)trifluormethansulfonanilid

5 · - ( Pfiensrliiydroxyme thyl) perf luoräthansiiironanilid

3^l - ( 4-Fluorphen3rihydf oxymethyl) trif luor-

metliansulfonanilid . . . . . .■ .

4^l -Ciilor-3^l - ( piieny Ihy droxyrne thy 1) tri f luor-

raethansiilfonanilid - .

5^l - (Phenylhydroxymethyl) ^-hydro-perfluoräthansulf onanilid

4 * -Chlo^r-3 * - C phenyIhydroxymethy 1) di fluorinethanstrlfonanilid . ; .

4 * -Chlor-3 * - ( 4 -chlor pheny !hydroxy me thy 1) trifittoraiethansulf onani Ii d

4 *-'-Chjtor-^¹ -(4-f luorphenylhydroxymethyl) trifluormethansulfonanilid

3¹-(Phenylhydroxymethyl)chlormethansiilf onanilid

5^f -Amino-3^f "*-( PhenyIhydroxymethyl) tri -

sill fön

3*-(PhenyIhydroxymethyl)trifluormethansulf onanilid wird mit einer äqruimolaren Menge von Hatriurnhydroxid in Aceton umgesetzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und es wird Katriuin-Cphenylhydroxymetliyl)trifluo^methänsuifonanilid erhalten.

3¹-1098A6/1935

Beispiel 31 ' ' .

3-Benzoyltrifluormethansulfonanilid (16,5 g, 0,050 Mol) wird in Äthanol (250 ml) geilt und unter Anwendung von Wasserstoffgas mit einem Druck von etwa 5,2 kg/cm und Palladium auf Kohle reduziert. Wenn die Masserstoffauf nähme aufhört, wird die Lösung filtriert, dann wird.das Flltrat eingedampft, und es wird 3^r-(Phenylhydroxymethyl)trIfluormethansulfonanllId als Öl erhalten. Das Produkt wird mittels ElutionsChromatographie, wie es In dem Beispiel 2 beschrieben ist, gereinigt. . .

Beispiel'32 .

K-Äthoxycarbonyi-j-benzoyltrifluormethansulfonanilld (10 g, . 0,025 Mol.) wird In Äthanol (150 ml) und 1,2-Dlmethoxyäthan (150 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, und Natrium- ; borhydrid, (0,4-7 g, 0,0125 MOl) wird zugesetzt, und das Gemisch wird über- Nacht bei Raumtemperatur gerührt..Die Lösungsmittel . werden abgedampft und der Rückstand wird mit 5 tigern Natrium- hydroxid, 5 folger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen» Der Rückstand wird dann mit Benzol extrahiert, die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden. Im Vakuum entfernt. Dcts Produkt wird durch Elutionsehromatogra-r phle auf neutralem Aluminiumoxid unter Bluieren mit Hexan, ·, Hexan-Benzol, 'Benzol,- DI chlorine than und dann mit Äthanol, gereir, nlgt. Die zweiten und die dritten Fraktionen werden- erneut ,. _;. chromatographlert, dann vollständig getrocknet und ergeben in · Form eines klaren Öls N-Äthoxycarbonyl-^^phenylhydroxymethylr· trifluoriaethansiilfonanilid. ' . *

Analyse!

Bereehn^t für- G₁₇H₁^F Ko₅S ι 50#|i ^*0 _; 5*5

Cj; % H

3,9 3 Λ

Beispiel 33

-1-^-benzoyltrifluormethansulfonanilid wird nach dem ; 103846/1035 %

Verfahren des Beispiels 33 reduziert, wobei N-Propionyl-3-phenylhydrOxymethyltrifluormethansulfonanilld erhalten wird.

Beispiel 34

2-Benzoyltrifluormethansulfonanilid (27,7 g* 0,084 Mol) wird nach dem Verfahren des Beispiels 3I reduziert, wobei 2-Phenylhydroxymethyltrifluormethansulfonanilid erhalten wird, das nach Aufreinigung durch Elutionsehromatographie und Umkristallisation aus Trichloräthylen als weisse Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 187,5-1-88,5° C erhalten wird.

Beispiel 35

Eine Losung von Phenylrnagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wird aus Magnesium (1,22 g, 0,05 Mol) und Brombenzol (7,85, g, 0,05 Mol) hergestellt. Zu dieser Lösung wird innerhalb von 2 Stunden (bei Raumtemperatur) eine Lösung von Natrium-3-benzoyltrifluormethansulfonanilid (17,6 g, 0,05 Mol) in Tetrahydrofuran (75 ml) gegeben. Nach 3^stündigem weiterem Rühren wird die Aufschlämmung durch Eindampfen im Vakuum konzentriert, und dann wird der Rückstand mit 10 ^iger Schwefelsäure (100ml) behandelt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther. und Dlchlormethan extrahiert, die organischen Schichten werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen im Vakuum- konzentriert, wobei ein Öl erhalten wird. Das Öl wird mittels Chromatographie auf Kieselsäure und Eluierung mit Trichloräthan und Benzol gereLnigt. Das Produkt wird zweimal aus Cyclohexan umkriställisiert, und es werden weisse Kristalle von 3-(DiphenylhydrOxymethyl)trifluormethansulfonanilid vom Schmelzpunkt 108,5-109*5° G exuialten.

Analyse:	für	C20H16P3NO3S:	59	C -	4,	H
. Berechnet		Gefunden:	50	,.1	0
			,2	1

109846/1935

BAD ORIGINAL

Beispiel 36 -

3-Formyltrifluormethansulfonanilid (68.,7 g, 0,27 Mol) wird in das Natriumsälz-übergeführt, indem man es mit" 270 ml In-Natriumhydroxidlösxing verrührt und dann im Vakuum zu einem gelbbraunen Pulver mit einem Schmelzpunkt von 226-227° C (Zers.) wdampft.

Eine Lösung von Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wird aus Magnesium (3,64 g, 0,15 Mol) und Benzylchlorid (19,0 g, 0>15 Mol) hergestellt. Zu dieser Lösung wird Natrium-3-formyltrifluoi'methansulfonanilid (13,1 g, 0,05 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die Lösung wird destilliert unddas Tetrahydrofuran entfernt.'Benzol wird zugesetzt, und die Lösung wird abgekühlt und dann nifc verdünnter Schwefelsäure gewaschen, und die Waschlaugen werden dann mit Dichlormethan extrahiert. Die Benzol- und Dichlormethanfraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Natriumhydroxidlösung gelöst, und diese Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert, dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei 3-(2^PhSiIyI-I¹-hydroxyäthyl)trifluormethansulfonanilid erhalten wird; Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Benzol und Behandeln mit Entfarbungskohle werden weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 101,5-103,5 C erhalten.

% N 4,0

Analyse:	für	C15H14P3NO3S:	52,	2	4	H
Berechnet		Gefunden;	51,	9	4	,1
						,3
Beispiel 37

Methylmagnesiumbromid (0,075 Mol) in Tetrahydrofuran wird mit Natrlum-3-benzoyltrifluormethansulfonanilid (16,3 g, 0,046 Mol) in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 3stündigem Rühren wird das Gemisch durch Eindampfen im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird mit 10 fbigev Schwefelsäure behandelt und dann mit Diäthyläther und Dichlormethan extrahiert. Die organischen

^; ■ 109846/1935

Schichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist ein Öl, und zwar 3-(l'-Pheny1-1'-hydroxyäthyl)trifluormethansulfonanilid, das als Triäthylammoniumsalz isoliert werden kann.

-Phenyl-1¹-hydroxyäthyl)trifluorraethansulfonanilid wird in Diisopropyläther gelöst, mit überschüssigem Triäthylamin er wärmt, und die weisse Festsubstanz wird zweimal aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei Triäthylammonium-3-(l'-phenyl-1^!-hydroxyäthyl^rIfluormethansulfonanilid mit einem Schmelzpunkt von-124-126° C erhalten wird. .

Analyse:	für	/"1 ττ . TTi "ΝΤί*\ Ci (*f T	/ο Kj	3	i^	H	6	N
Berechnet		Gefunden:	J15N: 56,	7	6	,75.'	6	,3
		56,	6	,6

Es ist gefunden worden, dass die Verbindung dieses Beispiels ein wirksames Mittel gegen Mikroorganismen ist, aber bei einer Dosis von 100 mg/kg nicht als entzündungswidriges Mittel signi fikant wirksam ist.

- Patentansprüche -

109846/1935

Claims (1)

1. Pa t entansp rUc he

   JL. Substituiertes Halo genalkansulfonani lid, zeichnet j, dass es der Formel

   dadurch gekenn-

   entspricht, in der R eine niedere Halogenalkylgruppe mit mindestens einem Halogenatom, das an das alpha-Kohlenstoffatom gebunden ist, oder 2 Halogenatomen, die an,das beta-Kohlenstoffatom gebunden sind, bedeutet, R Wasserstoff, ein pharmazeu- ; tisch verträgliches Kation, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder ein Mitglied der Gruppe u ist, in der A Sauerstoff

   -C-A-Q :

   oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet, Q ein niederer Alkylrest ist, Y und Y¹ unabhängig voneinander Hydroxy, Acetoxy, Amino, Halogen oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein können, η und n¹ unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sein können und L -CHOH-, -CHOHCH₂-, oder -C(C₆H₅)OH- ist.

   Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 1 Kohlenstoffatom enthält.

   109846/1935

   dass

   3>. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Fluoralkylgruppe ist.

   y>- ■ -

   4. Verbindung nach Anspruch '$, dadurch gekennzeichnet, dass R„_r Difluorrnethyl ist.

   5. -3^l-(Phenylhydroxymetliyl)difluormetnansulfonanilid nach Anspruch 4.

   6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

   R Perfluorallcyl ist. j

   7'. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R Trifluormethyl ist.

   ö. ^'-XPhenylhydroxymetiiylJtriflUDrmethansulfonanilid nach Anspruch 7·

   9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff ist.

   10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass H ein pharmazeutisch verträgliches Kation ist.

   Ϊ1. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R 0 ist.

   -C-O-Q

   12. N-Äthoxycarbonyl-^-phenylhydroxymethyltrifluormethansulfonanilid nach Anspruch 11.

   15· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass L -CHOH- ist.

   14. Verbindung nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

   1098 46/1935

   " L -CHOHCH₂- ist.

   15. 3- (2^f -Phenyl-1' -hydroxy äthyl) trif luorrnethansulfonanilid nach Anspruch 16.

   .16. Verbindung nach Anspruch 1,- dadurch gekennzeichnet, dass L -G(CH₁)OH- ist.

   17· Triäthylammonium-3-(1' -phenyl-1' -hydroxyäthyl) trii'luormethansulfonanilid nach Anspruch Io. - -

   l8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass L -C (CMi^)OH- ist.

   19. 3" (Di phenylhydroxymethyl) trif luorrnethansulfonanilid nach Anspruch 20.' ■ ' ■

   ch geisennzeichnet j aasa man

   dung nach /

   sienge von ei

   Dr.Ve./Br.

   109846/1935