DE2114511B2 - 2-Alkyl-6,7-benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Weiterverarbeitung zu 2-Benzoalkyl-6,7-benzomorphanen - Google Patents

Description

R₃

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Ci-3-Alkoxyrest, R₁ ein WasserstofTatom, ein Q-3-Alkylrest, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Ci_3-AIkylphenyl-, Ci_3-Alkoxyphenyl-, Hydroxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Aminophenyl-, Q-3-Alkylthiophenyl-, Nitrophenyl- oder Alkanoyloxyphenylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Q-3-Alkylrest, R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein C₁ _₃-Alkyl-, C₁ _₃-Alkoxy- oder d-3-Alkylthiorest, eine Nitro-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxygruppe, R₄ ein Wasserstoffoder Halogenatom, ein Q-3-Alkoxy- oder C₁ _₃-Alkylrest,R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6,7-Benzomorphan der allgemeinen Formel II

(Π)

35

40

R₁

in der R, R₁, R₂ und R₅ die obige Bedeutung haben, mit einer Ketocarbonsäure der allgemeinen Formel III

R₄

, — COOH (III)

45

50 m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist, oder ihrem funktioneilen aktiven Derivat umsetzt, das erhaltene 2-Acyl-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel IV

CO-(CH₂L-CO-/

Ri

in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und m die obige Bedeutung haben und R₆ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Ci-3-Alkoxyrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel V

-C — CO-(CH₂)_m — C0

R₄

(V)

R₃

ist, in der R₃, R₄ und m die obige Bedeutung haben, reduziert.

3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI

in der R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben und und deren Salzen, in der R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und /1 die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1 mit Jones-Reagens oxidiert, und gegebenenfalls diese erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation der Verbindungen nach Anspruch 1 bei Temperaturen von —5 bis +30⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

Einige Verbindungen der allgemeinen Formel VI

sind aus J. Org. Chem., Bad. 24(1959), S. 116 bekannt.

Die 2-Acyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel IV und die 2-AlkyI-6,7-benzomorphan-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 1 sind neue Verbindungen.

3 4

Aus den ausgelegten Unterlagen der belgischen kannt, das von Verbindungen ausgeht, die nicht ohne Patentschrift 7 43 733 ist ein Verfahren zur Her- weiteres zugänglich sind. Dies soll durch das folgende stellung von 2-Benzoylalkyl-6,7-benzomorphanen be- Reaktionsschema erläutert werden:

75%

Ketalisierung 70%

CH₂CH₂-CH₂ 2 Stufen

O -■ C = O 50—60%

C₆H₅F + AlCl₃

CICH₂CH₂CH₂COCi

COCH₂CH₂CH₂Cl

C-CH₂CH₂CH₂Cl O O

/ CH₃

53—60%

CH₃

HCl

85%

HO

CH₃

CH₂CH₂CH₂- C^ -N_x O

CH₃

Die Gesamtausbeute beträgt 12 bis 16%, die Ausbeute in den beiden letzten Stufen 45 bis 51%. Erfindungsgemäß verläuft die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I insgesamt nach folgendem Reaktionsschema A:

R.

(ID

Reaktionsschema A

HOOC-(CH₂)_M —CO

(III)

CO-(CH₂L-

.R₄

/ R.

R₃

(W)

(CH₂J_n-CH-^T^ OH R,

N_x O R₃

R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, η und m haben die obige Bedeutung.

Im allgemeinen wird bei der Oxidation von Benzomorphanen mit einer Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung und freier Benzylstellung in der 8-Stellung diese Gruppe als Methyläthergruppe geschützt, um eine Oxidation zun entsprechenden Chinon zu vermeiden; vgl. A. Z i e r i η g et al., J. Med. Chem., Bd. 13, (1970), S. 9 bis 13, insbes. S. 13, Chart. 11. Die Ausbeute beträgt bei der Oxidation des 2'-Methoxy-2,5,9-trimelhyl-6,7-benzomorphans zum entsprechenden 2'-Methoxy - 8 - oxo - 2,5,9 - trimethy 1 - 6,7 - benzomorphan nur 64% der Tneorie.

Erfindungsgemäß wird in der letzten Stufe der Weiterverarbeitung der Zwischenprodukte eine Oxidation der sekundären Alkoholgruppe in der Seitenkette durchgerührt, ohne daß vorher die phenolische Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung und die Benzylstellung in der 8-Stellung geschützt würde. Die Ausbeute beträgt in dieser Stufe mindestens 80% der Theorie.

Zur Umsetzung der Ketocarbonsäure der allgemeinen Formel III mit dem 6,7-Benzomorphan der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise das Säurechlorid, Säurebromid, der Benzylester, p-Nitrophenylester, der Äthylester, das Säureanhydrid oder gemischte Anhydrid verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, Aceton oder Dimethylformamid, durchgeführt. Als gemischte Anhydride der Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel III kommen unter anderem die Verbindungen in Frage, die durch Umsetzung der freien Säure, z. B. mit Chlorameisensäureäthylester, -isobutylester oder -benzylester hergestellt worden sind.

Bei der Acylierung eines 2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans der allgemeinen Formel II (R ist eine Hydroxygruppen erhält man entweder das 2'-Acyl-2-acyl-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel IV jo (R₆ ist ein Rest der allgemeinen Formel V)

— O — CO — (CH₂)„

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R₄

(V)

R₃

oder das 2-Acyl-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel IV (R₆ ist eine Hydroxygruppen je nach dem Molverhältnis von Ketocarbonsäure zu 6,7-Benzomorphan.

Die Reduktion der 2-Acylbenzomorphane der allgemeinen Fcrmel IV zu den entsprechenden 2-Alkyl-

benzomorphan-Zwischenprodukten der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise mit einem Alkalimetall in einem Alkohol als Lösungsmittel, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder einem Metallhydrid durchgeführt. Vorzugsweise wird als Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Triisopropylaluminium oder Borhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet. Die Reduktion der 2'-Acyl-2-acyI-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel IV liefert 2-Alkyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Das in der erfindungsgemäßen Verwendung als Oxidationsmittel eingesetzte Jones-Reagens ist ein Gemisch von Chromsäure, konzentrierter Schwefelsäure und Wasser. Die Oxidation wird vorzugsweise bei Temperaturen von —5 bis 30⁰C, insbesondere 0 bis 1O°C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, Diäthyläther, Ch'oroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Essigsäure, Aceton, Pyridin oder Äthylacetat, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI enthalten ein basisches Stickstoffatom. Sie bilden daher

mit den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren Salze. Beispiele für diese Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Zukkersäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Glycerinsäure, Anthranilsäure, Cholsäure, Picolinsäure, Picrinsäure, Tropasäure, Indolessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-To- !uolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure.Jodvvasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI und deren Salze sind wertvolle Arzneimittel mit analgetischen und sedierenden Eigenschaften.

Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-1 -propyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

a) 2'-(/i-p-Fluorbenzoylpropionyloxy)-2-(/i-p-f1uorbenzoylpropionyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Eine Lösung von 1,96 g [f-p-Fluorbenzoylpropionsäure und 1,01 g Triäthylamin in 40 ml Chloroform wird bei einer Temperatur unterhalb O⁰C langsam mit 1,09 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30minütigem Rühren unterhalb 0°C wird das Gemisch mit 1,09 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan versetzt und 1 Stunde bei 0 bis 5" C gerührt. Danach wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 200 ml Chloroform versetzt. Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit lOprozentiger Schwefelsäure, Wasser, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man. erhält das angegebene Produkt vom F. 133 bis 138^rC.

b) 2'-Hydroxy-2-(4"-p-fluorphenyl-4"-hydroxyl"-butyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

2 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. In diese Lösung wird eine Lösung von 6,6 g der in a) erhaltenen Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran unterhalb 30⁰C eingetropft. Danach wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches in Eis werden 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser zugegeben, und die Fällung wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 173 bis 174^CC.

c) 2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-1 -propyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Eine kalte Lösung von 26,7 g Chromsäure in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und 40 ml Wasser wird auf 100 ml aufgefüllt. Diese Lösung (Jones-Reagenz) enthält 8 Äquivalente Sauerstoff.

0,5 g des in b) erhaltenen Produktes werden in 20 ml reinem, über Kaliumpermanganat destilliertem Aceton gelöst und tropfenweise mit Jones-Reagenz aus einer Microburette versetzt, bis die orangebraune Farbe bestehen bleibt. Dies zeigt an, daß die Oxydation vollständig ist. Während der Zugabe wird die Temperatur des Gemisches unterhalb 5° C gehalten und das Gemisch wird gerührt.

Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt und anschließend mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man das angegebene Produkt vom F. 168 bis 171⁰C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 212 bis 214°C.
Die Ausbeute der Stufen a), b) und c) beträgt 65,6%.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. Z-Alkyl-oJ-benzomorphane der allgemeinen Formel I

   (CH₂J_n-CH
   N\ OH

   R₄