DE2114511C3 - 2-Alkyl-6,7-benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Weiterverarbeitung zu 2-BenzoaIkyl-6,7-benzomorphanen - Google Patents

Description

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Ci-j-Alkoxyrest, R, ein Wasserstoffalom, ein C₁ ,-Alkylrest, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, C₁ ,-Alkylphenyl-, C₁ - ,-Alkoxyphenyl-. Hydroxyphenyl-, Trifliiormelhylphenyl-, Aminophenyl-, Ci j-AIkyllhiophcnyl-, Nitrophenyl- oder Alkanoyloxyphenylgruppc, R₂ ein Wasscrstoffatom oder ein C_{1 3}-Alkylrest, Rj ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom, ein C₁ .,-Alkyl-, Ci ,-Alkoxy- oder C₁ ,-Alkylthiorest, eine Nitro-, Trilluorinethyl-, Amino- oder Hydroxygruppe, R₄ ein Wasserstoff- oder 1 ialogenatom, ein Ci .,-Alkoxy- oder Ci .,-Alkylrest, Rs ei η Wasserstoffa torn oder eine Met hy I-gruppe und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dall man ein 6,7-Benzomorphan der allgemeinen Formel Il

-N

(II)

in der R, Ri, R₂ und R₅ die obige Bedeutung haben, mit einer Ketocarbonsäure der allgemeinen Formel III

/ ~\- CO -(CH,),,, - COOH
R.

(Hl)

111 eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist, oder ihrem funktionalen aktiven Derivat umsetzt, das erhaltene 2-Acyl-6,7-benzomorphan der allgemeinen Forme' IV

in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und in die obige Bedeutung haben und R„ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Cj .,-Alkoxyrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel V

- C - CO -(CH₂),„ — CO -

ist, in der R,, R₄ und 111 die obige Bedeutung haben, reduziert.

3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch I zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Vl

(CH₂),, — C

R4

(Vl)

in der R., und R₄ die obige Bedeutung haben und γ-, und deren Salzen, in der R, R₁, R₂, Rj, R₄, R₅ und 11 die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1 mit Jones-Reagens oxidiert, und gegebenenfalls diese erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation der Verbindungen nach Anspruch I bei Temperaluren von —5 bis +30"C in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

Einige Verbindungen der allgemeinen Formel VI

sind aus J. Org. Chem.. Bad. 24 (1959), S. 116 bekannt.

Die 2-Acyl-6.7-bcnzomornhanc der allgemeinen Formel IV und die 2-Alkyl-6,7-benzomorphan-Z\vischcnprodukte der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen.

Aus den ausgelegten Unterlagen der belgischen kannt, das von Verbindungen ausgeht, die nicht ohne Patentschrift 7 43 733 ist ein Verfahren zur Her- weiteres zugänglich sind. Dies soll durch das folgende stellung von 2-Benzoylalkyl-6,7-benzomorphanen be- Reaktionsschema erläutert werden:

cn,

60%

C₆H₅F +AICI₃

75%

Ketalisierung 70'«.

2 Stufen

CICH,CH,CH,COC1

50- 60%

COCH₂CH₂CH₂CI

CH₂CH₂CH₂-C-^f V-F

ζ > CH,

O O

I I

CH, - CH,

HCI

85%

HO

HO

y

(Ίΐ,αι,αι,—c --< y-v

CH,

Die Gesamtausbeute beträgt 12 bis 16%, die Ausbeute in den beiden letzten Stufen 45 bis 51"X₁. Erfindungsgemäß verläuft die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I insgesamt nach foltiendem Reaktionsschema A:

Rcaklionsschema A

(H)

HOOC -(CH₂),,, CO-

(UI)

R₅ \

CO- (CH,),,,-CO

-N-

(CH,)„-CH-

IN.

OH

R.,

(CH₂),,-C—f ^
-N_x O R,

R. R₁, R₂, Rj, R4. R5, R<„ 11 und in haben die obige Bedeutung.

Im allgemeinen wird bei der Oxidation von Bcnzomorphancn mit einer Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung und freier Benzylstellung in der 8-Stellung diese Gruppe als Methyläthergruppe geschützt, um eine Oxidation zum entsprechenden Chinon zu vermeiden; vgl. A. Z i c r i η g et al., J. Med. Chem., Bd. 13, (1970), S. 9 bis 13, insbes. S. 13, Chart. 11. Die Ausbeute beträgt bei der Oxidation des 2'-Melhoxy-2,5,9-trimcthyl-6,7-benzomorphans zum entsprechenden T-Methoxy - 8 -oxo - 2,5,9 - trimethyl - 6.7 - benzomorphan nur 64% der Theorie.

Erfindungsgemäß wird in der letzten Stufe der Weiterverarbeitung der Zwischenprodukte eine Oxidation der sekundären Alkoholgruppe in der Seitenkette durchgeführt, ohne daß vorher die phenolische Hydroxylgruppe in der 2'-Stel!ung und die Benzylstellung in der 8-Stellung geschützt würde. Die Ausbeute beträgt in dieser Stufe mindestens 80% der Theorie.

Zur Umset?.ung der Ketocarbonsäure der allgemeinen Formel III mit dem 6,7-Benzomorphan der allgemeinen Formel 11 wird vorzugsweise das Säurechlorid, Säurebromid, der Benzylester, p-Nitrophenylester, der Äthylester, das Säureanhydrid oder gemischte Anhydrid verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, Aceton oder Dimethylformamid, durchgeführt. Als gemischte Anhydride der Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel III kommen unter anderem die Verbindungen in Frage, die durch Umsetzung der freien Säure, z. B. mit Chlorameisensäureäthylester, -isobutylester oder -benzylester hergestellt worden sind.

Bei der Acylierung eines 2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans der allgemeinen Formel II (R ist eine Hydroxygruppen erhält man entweder das 2'-Acyl-2-acyl-6.7-bcnzomorphan der allgemeinen Formel IV (R,, ist ein Rest der allgemeinen Formel V)

R₄

— O — CO — (CH₂),,, — CO

(V)

oder das 2-Acyl-6,7-bcnzomorphan der allgemeinen Formel IV (R₁, ist eine Hydroxygruppen je nach dem Molverhältnis von Ketocarbonsäure zu 6,7-Benzomorphan.

Die Reduktion der 2-Acylbenzomorphane der allgemeinen Formel IV zu den entsprechenden 2-Alkyl-

■r, benzomorphan-Zwischenproduklen der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise mit einem Alkalimetall in einem Alkohol als Lösungsmittel, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder einem Metallhydrid durchgeführt. Vorzugsweise wird als Mctallhydrid Lilhiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Triisopropylaluminium oder Borhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet. Die Reduktion der 2'-Acyl-2-acyl-6,7-ucnzomorphane der allgemeinen Formel IV liefert 2-Alkyl-6,7-bcnzomorphane der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Das in der erfindungsgemäßen Verwendung als Oxidationsmittel eingesetzte Jones-Reagens ist ein Gemisch von Chromsäure, konzentrierter Schwefelsäure und Wasser. Die Oxidation wird vorzugsweise bei Temperaturen von —5 bis 30⁰C, insbesondere 0 bis 10 C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, Diäthyläthcr. Chloroform. Tetra-

b5 chlorkohlenstoff, Benzol. Essigsäure, Aceton, Pyridin oder Äthylacetat, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI enthalten ein basisches Stickstoffatom. Sie bilden daher

mit den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren Salze. Beispiele für diese Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure. G!ykr>lsäurc, Gluconsäure, Glucu ronsäure, Zukkciääure. Ascorbinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Glycerinsäure, Anthranilsäure, Cholsäure. Picolinsäure, Picrinsäure, Tropasäure, Indolessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl und deren Salze sind wertvolle Arzneimittel mit analgetischen und sedierenden Eigenschaften.

Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-l-propyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

a) 2'-(/i-p-Fluorbenzoylpropionyloxy)-2-(/y-p-fluorbenzoy]propionyI)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Eine Lösung von 1,96 g /i-p-Fluorbenzoylpropionsäure und 1,01 g Triäthylamin in 40 ml Chloroform wird bei einer Temperatur unterhalb 0°C langsam mit 1,09 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30minütigem Rühren unterhalb 0⁰C wird das Gemisch mit 1,09 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyI-6,7-benzomorphan versetzt und 1 Stunde bei 0 bis 5° C gerührt. Danach wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 200 ml Chloroform versetzt. Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit lOprozentiger Schwefelsäure, Wasser, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man. erhält das angegebene Produkt vom F. 133 bis 138° C.

b) 2'-Hydroxy-2-(4"-p-fluorphenyl-4"-hydroxy-1 "-buty])-5,9-dimethyl-6,7-benHomorphaii

2 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 50 ml Tc

■j trahydrofuran gelöst. In diese Lösung wird eint Lösung von 6,6 g der in a) erhaltenen Verbindung ir 20 ml Tetrahydrofuran unterhalb 30°C eingetropft Danach wird das Gemisch 6 Stunden unter RückfluC erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches in Eis werden 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser zugegeben, und die Fällung wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und dei Rückstand mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakl wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 173 bis 174° C.

c) 2'-Hydroxy-2-(3-p-fluorbenzoyl-]-propyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Eine kalte Lösung von 26,7 g Chromsäure in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und 40 ml Wasser wird auf 100 ml aufgefüllt. Diese Lösung (Jones-Reagenz) enthält 8 Äquivalente Sauerstoff.

0,5 g des in b) erhaltenen Produktes werden in 20 ml reinem, über Kaliumpermanganat destilliertem Aceton gelöst und tropfenweise mit Jones-Reagenz aus einer Microburette versetzt, bis die orangebraune Farbe bestehen bleibt. Dies zeigt an, daß die Oxydation vollständig ist. Während der Zugabe wird die Temperatur des Gemisches unterhalb 5^C C gehalten und das Gemisch wird gerührt.
Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt und anschließend mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man das angegebene Produkt vom F. 168 bis 171° C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 212 bis 214⁰C.
Die Ausbeute der Stufen a), b) und c) beträgt 65,6%.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. 2-Alkyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I

   R₅

   (CH₂),,-(

   Ns OH Rj

   (I)