DE1593925C - Nitrosohydroxylaminopropionsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Nitrosohydroxylaminopropionsäurederivate der allgemeinen Formel

HO-N-CH₂-CHR-COX NO

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest bedeutet und X eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe — N(C₂Hj)₂ darstellt, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen umfaßt die folgenden Stufen:

■ CH =N—CH₂-CHR-COX

O
II

HOHN-CH₂-CHR-COx III

HO-N-CH₇-CHR-COX

NO
IV

Das Nitron der Formel II wird hydrolysiert, indem man es einige Minuten mit einer verdünnten Mineralsäure bei 80 bis 10O⁰C oder mit Hydrazin bei 40 bis 100° C in Berührung bringt, worauf man das Hydroxylaminopropionsäurederivat der Formel JII erhält. Dieses wird wiederum in das Nitrosohydroxylaminopropionsäurederivat umgewandelt, indem man es bei einem sauren pH-Wert bei ungefähr 0°C mit einer ungefähr äquimolaren Menge eines Alkalinitrits behandelt.

Die Ausgangsverbindungen,· d. h. die Nitrone, können nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

IO

3°

35

40 CH + CH₇=CRCOY

Il ■

N-OH
I

-CH=N-CH₇-CHR-COX

i O

II

wobei R und X die vorstehende Bedeutung haben, während Y einen niedrigmolekularen Alkoxyrest oder die Gruppe —N(C₂Hj)₂ darstellt.

Ungefähr äquimolare Mengen von trans-Benzaldoxim und einem α-ungesättigten Carbonsäurederivat der vorstehenden Formel I werden in einem niedrigmolekularen Alkanol längere Zeit in Gegenwart eines basischen Katalysators miteinander umgesetzt.

Der Niederschlag oder, falls sich kein Niederschlag bildet, der Rückstand nach der vollständigen Destillation des Lösungsmittels ist, gemäß der Bedeutung von Y in Formel I, entweder ein Carbonsäureester oder ein Amid. Im ersteren Fall wird der Ester bei Raumtemperatur mit einer Lösung eines Alkalihydroxyds in einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkanol hydrolysiert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden auf Grund ihrer Säureeigenschaften Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen und anderen anorganischen und organischen Basen. Ist X eine Hydroxylgruppe, so liegen zwei verschiedene Säurefunktionen vor, und es können sowohl neutrale als auch saure Salze hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine pilzbekämpfende Wirkung gegenüber verschiedenen Testorganismen.

Die folgende Tabelle enthält die Mindestkonzentration in y/ml zur Bekämpfung einiger repräsentativer Pilzstämme:

Stamm ■

Verbindung

3-(N-Nitrosohydroxylamino)-propionsäure 2-Phenyl-

3-(N-nitrosohydroxylamino)-propionsäure

2-Phenyl-

3-(N-nitrosohydroxyl-

amino)-propionsäure-

diäthylamid

Nystatin*)
Vergleich

Candida albicans, ATCC 10231

Candida albicans, SKF

Saccharomyces cerevisiale, ATCC 9736

3,13
3,13

*) E h r h a r t — R u s c h i g, Arzneimittel, Verlag Chemie, Bd. 2, S. 1342.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

3-(N-Nitro8ohydroxylamino)-propionsäure

110-N-CH₇CH₂-COOIl

NO

6 g a-Phenyl-N-(l-(2-carboxyäthyi))-nitron werden 5 Minuten bei 90"C zusammen mit 30 ml wäßriger, 25%iger Schwefelsäure erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das abgesonderte öl (Benzaldehyd) mit Diäthyläther extrahiert und die wäßrige Schicht mit einer Lösung aus 24,1g Ba(OH)₂-SH₂O versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl kristallisiert beim Stehen aus. Die Ausbeute beträgt 2,28 g, Schmelzpunkt: 124 bis 126°C (Zersetzung). Die Verbindung ist die /i-Hydroxylaminopropionsäure der Formel

HOHN-CH₂CH₂COOh

Ein Gemisch aus 2,3 g der vorstehend erhaltenen Säure, 15 ml Wasser und 1,4 ml Essigsäure, das vor-

her auf 0° C abgekühlt wurde, versetzt man langsam mit einer Lösung von 1,545 g NaNO₂ in 5 nil Wasser bei O⁰C.

Die wäßrige Lösung wird nach der Zugabe von NaCl in einem kontinuierlichen Extraktionsapparat mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Die Verbindung ist die 3-(N-Nitrosohydroxylamino)-propionsäure. Die Ausbeute beträgt 1,85 g, Schmelzpunkt 100 bis 104⁰C.

Die Ausgangsverbindung, d. h. das vorstehend genannte Nitron, wurde in der folgenden Weise hergestellt: Man läßt ein Gemisch aus 12 g trans-Benzaldoxim, 8,6 g Methylacrylat, 5 g Triäthylamin und 80 ml Äthanol 15 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl kristallisiert beim Stehen aus· und wird aus Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 15,9 g (77,3%) «-Phenyl-N - (1 - (2 - carbomethoxyäthyl)) - nitron (Schmelzpunkt 60 bis 62° C) der Formel

C₆H₅CH=N-CH₂Ch₂COOCH₃

Läßt man die Verbindung über Nacht bei Raumtemperatur mit einer äquimolaren Menge Natriurnhydroxyd in Methanol stehen, so wird der Ester in praktisch quantitativer Ausbeute zur freien Säure hydrolysiert. Schmelzpunkt 174 bis 176°C (Äthanol).

Beispiel 2

2-Phenyl-3-(N-nitrosohydroxylamino)-propionsäure

HO-N-CH₂-CH-COOH

NO

ManläßteinGemischaus 18g(i-Phenyl-N-(l-(2-phenyl-2-carboäthoxyäthyl))-nitron, 1,2 ml Hydrazin und 150 ml Äthanol 4 Stunden bei 45⁰C stehen. Der Niederschlag wird aufgefangen. Ausbeute: 10,5 g (86,5%) 2- Phenyl-3-hydroxylaminopropionsäure, Schmelzpunkt: 204 bis 206⁰C (Zersetzung, Butanol).

Eine Lösung von 18,1 g der vorstehenden Säure in 100 ml 1 η-Salzsäure versetzt man langsam bei O⁰C mit einer Lösung von 6,9 g NaNO₂ in 100 ml Wasser. Der Niederschlag wird aufgefangen und getrocknet. Ausbeute 19,5 g, Schmelzpunkt 103 bis 106⁰C. Das Produkt ist die 2-Phenyl-3-(N-nitrosohydroxylamino)-propionsäure.

Die Ausgangsverbindung, d. h. das vorstehend genannte Nitron, wurde hergestellt, indem man 17,6 g Äthyl-a-phenylacrylat, 12,1g trans-Benzaldoxim, 170 ml Äthanol und 5,05 g Triäthylamin 15 Tage bei Raumtemperatur miteinander in Berührung brachte.

Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl wird aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 24,5 g, Schmelzpunkt: 101 bis 102⁰C. Die Verbindung ist das«- Phenyl-N - (1 - (2 - phenyl - 2 - carboäthoxyäthyl)) - nitron der Formel

C₆H₅CH = N-CH₂-CH-COOC₂H₅

Aus dem Äthylester erhält man die freie Säure durch schwache Hydrolyse mit einer Methanollösung von Natriumhydroxyd. Schmelzpunkt 156 bis 157⁰C,

Beispiel 3

2-Phenyl-3-(N-nitrosohydroxylamino)-propionsäurediäthylamid

4,48 g u-Phenyl-N-(l-(2-phenyl-2-carboxyäthyl))-nitron-diäthylamid werden zusammen mit 0,63 g Hydrazin und 25 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wird anschließend durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther gelöst und die Ätherlösung mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird sorgfältig über Natriumsulfat getrocknet; anschließend wird Chlorwasserstoff eingeleitet, wodurch /7-Hydroxy laminopropionsäurediäthylamidhydrochlorid ausgefällt wird. Ausbeute 2,51 g, Schmelzpunkt 135 bis 136°C.

Eine Lösung von 13,6 g des vorstehend erhaltenen Hydrochlorids in 130 ml Wasser versetzt man allmählich bei 0 bis 5° C mit einer Lösung von 3,45 g NaNO₂ in 50 ml Wasser. Der Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 24 g (90%) 2- Phenyl-3-(N-nitrosohydroxylamino)-propionsäurediäthylamid, Schmelzpunkt 98 bis 100⁰C.

Das vorstehend genannte Nitron wurde in der folgenden Weise hergestellt: Man läßt ein Gemisch aus 70 g N,N-Diäthylatropamid

C₆H₅Q= CH₂)-CON(C₂H₅),

(wie üblich hergestellt aus Atropasäurechlorid und Diäthylamin, Siedepunkt 99°C/0,l mm), 40 g trans-Benzaldoxim, 4 g Natriumäthylat und 300 ml Dioxan 14 Tage bei Raumtemperatur stehen, fängt dann den Niederschlag auf und kristallisiert ihn aus Äthanol um. Ausbeute 69 g a-Phenyl-N-l-(2-Phenyl-2-carboxyäthyl)-nitron-diäthylamid (Schmelzpunkt 166 bis 168° C) der Formel

C₆H₅CH=N—CH₂—CH—CON(C₂H₅)₂

I ο

C₆H

6¹¹S

Beispiel 4

Nach ungefähr der gleichen Arbeitsweise, die in den ersten Beispielen beschrieben wurde, wird die folgende Verbindung hergestellt: -3-(N-Nitrosohydroxylamino)-propionsäure-diäthylamid der Formel

HO-N-CH₂-CH₂-CON(C₂Hs)₂

' NO
Sie hat einen Schmelzpunkt von 100 bis 101 'C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Nitrosohydroxylaminopropionsäurederivate der allgemeinen Formel

HO-N-CH₂-CHR-COX

NO

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest bedeutet und X eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -N(C₂H₅), darstellt.

5 6

2. Verfahren zur Herstellung der Nitrosohy- in der R und X die vorstehende Bedeutung haben,

droxylaminopropionsäurederivate nach An- bei einer Temperatur von 80 bis 100°C mit ver-

spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein dünnter Mineralsäure oder bei 40 bis 100°C mit

Nitron der allgemeinen Formel Hydrazin hydrolysiert und das erhaltene Hy-

5 droxylaminopropionsäurederivat bei einem sau-

■ CH =N—CH₂-CHR-COX ren pH-Wert bei ungefähr 0⁰C mit einer ungefähr

I äquimolaren Menge eines Alkalinitrits umsetzt. O