DE2111710A1 - Substituierte Chinoxalin-1,4-dioxide und deren Verwendung - Google Patents

Description

New York, Ν.Ϊ., V.St.A. ■

Substituierte Chinoxalin-l^-dioxide und deren Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Chinoxalin- . 1,^-dioxide und ggbf. deren Additionssalze, die eine antibakterielle Wirkung gegenüber pathogenen Mikroorganismen aufweisen, sowie ein Verfahren zur Förderung des Wachstums und Steigerung der Putteraufnähme bei Tieren.

Bemühungen zur Entdeckung von wertvolleren antibakteriellen Mitteln führten zur Entwicklung einer großen Vielzahl organischer Verbindungen, zu denen zahlreiche Chinoxalin-di-N-oxide gehören. Landquist u.a. berichteten in J. Chem. Soc, 2052 , (1956) bei der Forschung nach Verbindungen mit antibakterieller oder antiprotozoer Wirkung über die Herstellung von 2-Methyl- und 2,3-Dimethyl-chinoxalin-di-N-oxiden, bei denen die Methylgruppen zu' Gruppen wie Bromäthyl-_s Acetoxymethyl- und Hydroxymethylgruppenv einschließlich 3-Methyl-2-earbäthoxy^chinoxalin-di-N-oxid, umgewandelt wurden. Jedoch wird keiner dieser Verbindungen ein nützlicher Verwendungszweck zugeschrieben. In der französischen Patentschrift M 3717 werden 2-Chinoxalincarboxamid-di-N-oxide beschrieben, bei denen die Carboxamidgruppe durch eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalky!gruppe substituiert sein kann.

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Ferner'werden die entsprechenden 2-Chinoxalincarbonsäuresubstituierten-Ester beschrieben, jedoch wird ihre Struktur nicht angegeben. Sie sollen, wie berichtet wird, in der Humantherapie als antituberkuläre, antibakterielle, antikanzerogene, virentötende sowie antiprotozoale Mittel von 1','ert sein.

In der belgischen Patentschrift 697 976 wird eine Vielzahl von N-substituierten Derivaten von 3-Methyl-2-chinoxalinearboxamid-di-N-oxid beschrieben, bei denen der N-Substituent eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Dodecyl- oder Äthylgruppe sowie auch das entspr,chende 3-Methyl-2-carbäthoxychinoxalin-di-N-oxid sein kann. Sie gelten als wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pflanzenschutzmitteln und pharmazeutischen Mitteln. In den belgischen Patenten 721 724; 721 725; 721 726; 721 727 und 721 728 wird eine Vielzahl von N-substituierten 3~Methyl-2-chinixalin-carboxamid-di-N-oxid-derivaten als antibakterielle Mittel beschrieben, bei denen der N-Substituent eine Hydroxyalkyl-, niedere Alkoxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-₃ Monoalky laminoalkyl- oder Di-(alkyl)-aminoalkylgruppe ist.

Gegenstand vorliegender Anmeldung sind nun 2-heterocyclischsubstituierte Chinoxalin-l,4-dioxide und deren Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln I, II bzw. HA:

(D

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■Ν

if

C-NH-A-Z

CH,

O O

(II)

<IIA)

worin X ein in 6- oder 7-Stellung befindlicher Substituent ist und ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Flüoratom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet;

Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt,

Z¹ eine Hydroxygruppe, Acyloxygruppe der Formel -O₃GR, woisei R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis > Kohlenstoffatomen, eine monosubstitulerte Aminogruppe der Formel NHR₁, bei der R₁ eine Alkylgruppe mit i bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet cder eine disubstituierte Aminogruppe der Formel NR*Rc bedeutet, bei dar R₅ und R₅ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 biß 2 Kohlenstoff atomen ist, \ - _ '. ' .

Y gleich 0, S oder NRg.ist, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder sine niedere Alkylgruppe bedeutet!

A ein Alkylehrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet* Wobei vrenigstens zwei Kohlenetöffatome zwischen dem H- und Y-Atoiri liegt, an die er gebunden ist;

sowie die nicht-toxischen SäUreadditlonsealze derjenigen

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" * ' 211171Q-

Verbindungen, bei denen Y NRg ist oder Z eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet.

·' tin vitro ·

Die Verbindungen sincHwirksame antibakterielle Mittel mit wirksamem breitem Spektrum. Ferner sind alle beanspruchten Verbindungen in . vivo wertvolle antibakterielie Mittel mit breitem Spektrum und/oder wirksame Mittel zur Förderung des Wachstums von Tieren, insbesondere Schweinen. Eine derartige antibakterielle Wirkung mit breitem Spektrum steht im Gegensatz zu der gramnegativen Wirkung der meisten allgemein erhältlichen Chinoxalin-1,4-dioxide. Außerdem sind die Verbindungen der Formel II wertvoll als Zwischenprodukte für die Synthese anderer antibakterieller Mittel, wie nachstehend beschriet η wird.

Unter dem im vorliegenden gebrauchten Begriff "niedere Alkylgruppe" werden Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden; .derartige Gruppen enthaltende.Verbindungen können, aus leicht zugänglichen Reagenzien in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Substituenten an dem ankondensierten Benzolkern der vorstehenden Verbindungen können weitgehend variieren. Beispiels-, weise kann wenigstens einer der nachstehenden Substituenten anwesend sein: Wasserstoff, eine niedere Alkyl-' oder niedere Alkoxygruppe, Chlor, Brom, Fluor, eine Trifluorinethyl, eine Di-(niedrig alkyl-)-aminogruppe, Amino-, Carboxy-, Carbamyl-, Carbo- (niedere alkoxy-)gruppe, niedere Alkylmercapto-. niedere Alkylsulfoxy-, niedere Alkylsulfonyl-, Sulfonamido- oder N,N-Di-(niedrig alkyl)-sulfonamidogruppe. Die bevorzugten Stellungen an dem ankondensierten Benzolring sind die 6- und 7-Stellungen. Ein einziger Substituents das heißt ein 6- oder 7-Substituent, wird gewöhnlich mehr bevorzugt als ein 6,7-disubstituierte.s Derivat, und zwar aus wirtschaftlichen Gründen im Hinblick.auf die zur Verwendung kommenden Reagenzien. Die bevorzugten Substituenten aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und/oder wegen ihres günstigen Effekts auf die Wirksamkeit, sind Wasserstoff, Chlor und

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Fluor.

Einzigartig unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind aus Gründen ihrer aus dem Rahmen fallenden Wirksamkeit mit breitem Spektrum und/oder ihr*er das Wachstum bei Schweinen fördernden Wirkung die Verbindungen der Formel I, bei der YO, NH oder eine N-(niedrig alkyl)-gruppe ist, X Wasserstoff oder Chlor bedeutet und A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe bedeutet, sowie Verbindungen der Formel HA, bei der X Wasserstoff oder Chlor, A eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und Z' eine Hydroxy-, Acetoxy-, Amino-, Dimethylamino- oder Methyläthylaminogruppe bedeuten.

Es wird darauf hingewiesen, daß Alkylengruppen mit mehr als fünf-Kohlenstoffatomen, bei denen sich zwei bis fünf Kohlenstoffatome in dem heterocyclischen Ring zwischen den beiden Heteroatomen, an die sie gebunden sind, befinden, auch bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. -- ■ ■■

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden Formeln I und II werden zweckmäßigerweise dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Benzofuroxan in Gegenwart einer Base mit einem methylenaktivierten Reagenz der Formeln III bzw. IV (Verfahren A) umsetzt:

CH₃-C-CH₂-C-NH-A-Z

wobei A, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

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Die Umsetzung wird in einem reaktionsinerten r.ösimgsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, das dazu dient, wenigstens die Reagenzien zu lösen, und das keine schädlichen Umsetzungen mit den Reagenzien oder Produkten eingeht. Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthylatheri Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylather oder Äthylenglyeol und Diäthylenglycol; Alkohole, insbesondere Alkohole mit niedrigem Molekulargewicht und mit bis zu vier Kohlenstoffatomen; N,N-Dimethy!formamid, organische Amine, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid und Gemische dieser Lösungsmittel.

Die Umsetzung wird innerhalb des Tempi2raturbereichs von O C bis 100⁰C, vorzugsweise 30°C bis 100⁰C, durchgeführt. Höhere Temperaturen können angewandt werden, sie können in bestimmten Fällen jedoch eine Zersetzung bewirken. Die Reaktionszeit hängt, wie erwartet, nicht allein von der Temperatur, sondern auch von den Reagenzien und insbesondere der verwendeten Base ab. Pur eine gegebene Gruppe von Reagenzien ist die Reaktionsdauer umso kürzer, je höher die Reaktionstemperatur liegt, und umgekehrt. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem Lösungsmittelsystem bei Rückflußtemperatur während eines Zeitraums bis zu vier Stunden durchgeführt; anschließend wird das Gemisch bei Raumtemperatur mehrere Stunden, z.B. über Nacht, stehengelassen.

Eine große Anzahl von Basen kann bei der erfindungsgemäßen Umsetzung des benzofuroxan-methylen-aktivierten Reagenz verwendet werden, so beispielsweise organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydride und Alkalimetallalkoxide. Repräsentative Beispiele derartiger Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie z.B. Methylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamine Benzylamin, p-Toluidin, Ä'thylamin, Octylamin; sekundäre Amine, wie z.B. Diäthylamin, Dipropylamin, Methyl-1-butylamin, Pyrriliden, Morpholin, Piperidin, Pyrrol, Pyrrolin, N-Methylanilin, N-Me thy lbenzylainin, Pyrimidin;

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tertiäre Amine, me z.B. Triethylamin, Trimethylamin, N,N-Dimothylanilin, N-Methy!pyrrolidin, !,S
hydropyrimidin, N-Methylmorpholin und 1 , S-5-nonen; Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, KaliuiTimethoxid, Natriumhydroxid und Natriumhydi-id. Die bevorzugten Basen sind die Alkalimetallhydroxide und primären -Alkylamine, da sie dazu neigen, die Reaktionsdauer im Verhältnis zu der für andere Basen erforderlichen Reaktionsdauer auf ein Minimum herabzusetzen, und'da sie zufriedenstellende Ausbeuten des &-ewünschten Produkts bewirken.

Die Base selbst kann, wenn sie bei der Reaktionstemperatur flün- ~^si"g'ist, auch als Lösungsmittel verwendet werden. Hierdurch v;ira. wie der Fachmann erkennen wird, die Verwendung von Basen als Lösungsmittel auf organische Amine und Ammoniumhydroxid begrenzt.

Die Menge der erforderlichen Base ist nicht kritisch, kann jedoch stark variieren, z.B. von Spurenmengen oder katalytischer. Mengen ler Base, das heißt von etwa 0,001 Ge\i~.-%, bezogen auf das anwesende Benzofuroxanreagenz, bis sncar zu molaren übers chußmence:¹., w-LS eintritt, wenn die Base als Lösungsmittel verwendet wird. Iy sllr.emeinen liegen'die optimalen Mengen im Bereich von etwa 0,1 .Gaw.-S bis zu etwa äquimoläreh Mcnpen, bezogen'auf das vor-"wendete" Benzofurcxan. Wie' leicht zu erkennen ist",' schwankt der optimale Menp.snanteil der Base je" nach der Natur der besonderen zur Vervfendung kommenden Reagenzien sowie mit den spezifischen Reaktionsbedingungen. Dementsprechend wird der optimale Mengenanteil der Base am besten durch Routiheversuche im Labormaßstab s- ermittelt. '_ .-.""«■

Das Molverhältnis der Reagenzien, das heißt des behzofuroxan- und methylehäktivierten Reagenz, ist nicht kritisch," kann jedoch ir: einem weiten Bereich schwanken, d.h. von äquimolaren Mengenanteilen bis zu einem großen Überschuß eines der Reagenzien. Sie 'werden im allgeimeinen in äquimolaren Mengenverhältnissen unge-'-setzt. Als praktisches Maß gilt, daß bei Verwendung eines leicht

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erhältlichen methylenaktivierten Reagenz, z.B. 2-Acetonyl-thiazolin, ein Überschuß des Reagenz dazu verwendet wird, die Umwandlung des Benzofuroxan zu dem gewünschten Produkt so vollständig als möglich durchzuführen. Ferner kann das überschüssige methylenaktivierte Reagenz auch als Lösungsmittel dienen.

Verbindungen der Formel II, die durch Umsetzung eines Benzofuroxans mit einer Verbindung der Formel IV erhalten werden, dienen als Vorprodukte für Verbindungen der Formel I (Y=O), was für den Fachmann auf der Hand liegt. Die Umwandlung der Verbindungen der

wobei

t Formel II zu Verbindungen der Formel I (Y=O ist) ist der bevorzugte Weg, um derartige Verbindungen der Formel I zu erhalten.

Durch die Verwendung von Verbindungen ler Formel IV nach Methode A erhält man, je nach den angewandten Reaktinnsbodindungen, vor allem der Basenmenge, Produkte der Formel I (Y = ) oder der Formel II.

Bei Verwendung von bis zu 0,25 Mol Base pro Mol Benzofuroxanreagenz erhält man Verbindungen der Formel II als Hauptprcdukt. Die Verwendung größerer Mengen der Base ergibt Verbindungen der Formel I (Y=O) als Hauptprodukt.

|/ Verbindungen der Formel XI₃ nämlich N-(Chloralkyl)- und N-(Bromj^jHnet^ können direkt ohne Isolation zu Verbindungen der Formel I zyklisiert werden. Ist eine Isolation des N-(Bromalkyl)-3-methyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxids erwünscht, so wird eine minimale Basenmenge, d.h. nicht über 0,25 Mol pro Mol des Benzofuroxanreagenz, verwendet. Ferner ist es erwünscht, die Temperatur unter etwa JJO⁰C zu halten.

Die Zyklisierung der Verbindungen der Formel II wird leicht dadurch erzielt, da& man sie mit wenigstens einem molaren Mengenanteil einder der Basen, wie sie vorstehend aufgeführt wurden, behandelt .

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In der augenblicklichen Praxis wird ein Basenüberschuß, vorzugsweise ein molarer Überschuß, dazu verwendet, die Zyklisierung so schnell als möglich durchzuführen. Die Zyklisierung wird bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa 5O⁰C, vorzugsweise etwa 20°C bis etwa 35⁰C, während Zeiträumen bis zu 24 Stunden durchgeführt. Die Reaktionsdaüer hängt natürlich von der Reaktionstemperatur ab, wobei niedrigere Temperaturen eine längere Reaktionsdauer als höhere Temperaturen erfordern. Im allgemeinen sind Reaktionszeiten von etwa vier bis etwa 24 Stunden ausreichend.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, vrobei Y gleich 0 ist, kann auch leicht durch ein einfacheres und zweckmäßigeres Verfahren mit breitem Anwendungsbereich (Methode B) erfolgen j das im nachfolgenden beschriebe.·. wird.

Methode B besteht darin, daß man das entsprechende Benzofuroxan mit einer entsprechenden Chlor- oder Bromalkylaminoverbindung der allgemeinen Formel V:

τι Μ—Λ—¹? . fV7\

H₂N A-Z (HZ)_1n

der A und Z die vorgenannte Bedeutung haben und m gleich 0 oder 1 ist, und Diketen (Keteji&inieres) umje^j_:J_=3Ä=!P₌ies_=aistdas bevorzug^e^VerTahrerT, da~leicht erhältliche Materialien verwendet werden können^ das Verfahren leicht durchzuführen ist und man zufriedenstellende Ausbeuten des gewünschten Produkts der Formel I (Y-O) oder II erhält, und zwarje-'näeif den Reaktionsbedingungen. Das Brom- oder Chloralkylamin kann als solches verwendet werden oder aber in Form des,entsprechenden Hydrobromid- oder Hydrochloridsalzesa Die Salze werden häufig den Formen der freien Base vorgezogen,, da sie beständiger und leichter zu behandeln sind. . ' ""'

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Die Umsetzung mit dem ncnzofuroxnnreagcnz wird allgemein mole tonn in Qep.enwirt einer Dnoe ale Katalysator durchgeführt. natürlich ktnn ein Überschuß dor freien basischen Form den Brom- odor Chloralkylaminreagonz nie Base verwendet werden. Jedoch sind nndere Bnaen, wie beispielsweise die vorstehend für Methode A nuffofUhrten Basen, wirksamer und wirtschaftlicher in der Verwundung.

Auch hier, wie vorstehend für Methode A erlflutert, bestimmt die Menge der verwendeten Base, ob das Produkt die Formel I odnr die Formel II hat. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem entsprechenden Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa 100°C durchgeführt, wie für Methode A boschrieben wurde.

Die Reihenfolge der ReagenzienX ist für den Erfolg; aea Verfahrene nicht kritisch. Die Umsetzung kann durch gleichzeitige oder stufenweise Zugabe der verschiedenartigen Reagenzien, einschließlich des AminUberschusses oder der separaten Base ala Katalysator durchgeführt werdi-n.

Um eine maximale Ausbeute der gewünschten Chinoxalin-1»Ί-dioxidverbindung dor Formeln .I oder II zu erzielen, ist ee von Vorteil, das Diketen und Ami η enthaltende !Reagenz zusammen in einem geeigneten Lösungsmitteliiystem eine kurze Zeit umzusetzen, bevor das Benzofuroxan zugegeben wird. Ein bevoreugtes Verfahren besteht darin, daß man eine Lösung des gewünschten Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu einer mindestens Squimolaren Lösung von Diketen in dem gleichen oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel gibt, das mit dera Arainlösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 30°C mischbar ist. Das Gemisch wird nun unmittelbar jnit dem Katalysator und Benzofuroxan so behandelt, daß man das letztere Reagens in dera Amin-Diketen-Reaktionagemisch löst. , .

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BAD ORIGINAL

-U-

Dio TeT^ratur flicker ReaktionnpbPioe lot nicht kritisch, knnn ,ledoch ir, rinr»m IVreich bis 7a\ «two. HOO⁰C liegen. In den meinten Fällen wirrt <Ho TVnpera-tur dieser Fhnne unter etwa 60⁰C₁ und häufig wirrt vttbrend ZeitrÄumnen ^v^ⁿ ^Jm jbu 2% Stunden bei Raumtemperatur gpnrbsltet. In den meinten Fttllen IBßt mnn dae Renk-, tionspjeminch bn\ IRnumteityperatur mehr«ro Stunden, r..13. (iber Nacht, stehen.

Ein weiteres VeriTnhren (ffefchode C) besteht darin, daß man da* entsprechende n^nr.ofuroxnn mit einem vorher gebildeten Enamin den Ketonreafr.enB dnr Formel III oder IV umeetst. Eine auefUhrliche Übersicht übfti¹* die Herstellung und Umsetzungen von Enaminen wird von Semue-iskovicE in "Advances in Orpanic Chemistry'", Band Ί, Soiten 1 - 113t Interocience Publiohero, New York (1963) p,eReben. Enamine -»erden m rwockmößigeten durch Umeetsunß eines Katono mit einem eekund-iren Amin, wie beiepielewcieo Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Hethyl-N-cyclohexyl-Etnin oder di-(niederen Alkyl-)Aminen, wie beispielsweise Dirne thjflamin, DiUtlhylnmin und Di-(η-butyl)-aminen hergestellt, was von S?.muszkovic!C beschrieben wird. Ammoniak und prim&re Amine können natürlich nueh verwendet werden. Die Enaminbildung über die Herntellung von nekundRren Aminen wird bevorsugt, da derartige Enamine leicht hergestellt werden können.

Bei der Umsetzung wird das Enamin zu einer Lösung des entsprechenden BensRofuroxan in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, «ie beispielsweise in einem der vorstehend angegebenen Lösungemittel, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100⁰C, vorzugsweise bei etwa 20⁰C bis etwa 8O⁰C zugesetzt. Die Produkte werden durch VerdeuBpfen des Lösungsmitteln gewonnen und durch Uatorintallliiatlon aus «ln<m geeigneten Lösungsmittel gereinigt.

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COPY
BAD ORIGINAL -

Verbindungen der Formel I, in der Y gleich NR, oder S ist, werden ebenfalls durch Umsetzung eines X-substituierten-2-Cyano-3~CH,-substituierten Chinoxalin-l^-dioxids mit dem entsprechenden Alkylendiamintosylat (H₂N-A-NHRg-C₇H₇SO₅H) oder Thioalkylamin (H₂N-A-SH) nach bekannten Verfahren hergestellt. Das X-substituierte-2-Cyano-3~CH,-substituierte Chinoxalin-l,4-dioxid kann auch in ein Imidoätherhydrochlorxd übergeführt werden, das dann mit dem entsprechenden Alkylendiamin oder Thioalkylamin umgesetzt wird, um die entsprechende zyklische Verbindung der Formel I zu ergeben. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, führen die vor- ψ, stehend erwähnten Umsetzungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I_$ bei der Y NR₁ bedeutet, zur Bildung des Tosylats (p-Toluolsulfonats) und der Hydrochloridsalze des zyklisierten Produkts.

Nach dieser Methode sowie nach den vorstehenden Methoden A und B erhält man sowohl die 6- als auch die 7-Isomeren derjenigen Verbindungen, bei denen X eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat wegen des Vorhandenseins eines dynamischen, tautomeren Gleichgewichts in dem als Ausgangsmaterial verwendeten X-substituierten Benzofuroxan* Die Isomeren, d.h. ein Gemisch von Isomeren, werden nach bekannten Verfahren gewonnen. Bei vielen im vorliegenden . beschriebenen Herstellungsverfahren sondert sich ein festes, oft "^ kristallines Material aus dem Reaktionsgemisch ab. Der Feststoff besteht offensichtlich vorwiegend aus einem der Isomeren, das durch wiederholte Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel auf einen konstanten Schmelzpunkt gereinigt werden kann. Das andere Isomere, das in geringeren Mengen in dem festen Material anwesend ist, stellt das in der Mutterlauge vorherrschende Produkt dar. Es kann aus der Mutterlauge nach bekannten Verfahren gewonnen werden, so beispielsweise durch Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Umkristallisation des Rückstands zu einem Produkt mit konstantem Schmelzpunkt. Das Reaktionsgemisch kann . auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, entweder vor oder nach dem Eindampfen zur Trockne, extrahiert werden, und das extrahierte, beide Isomeren enthaltende Material kann weiter durch

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Umkristallisation gereinigt werden.

Die Identifizierung der Isomeren wurde nicht vollständig durchgeführt. Beide Isomeren einer gegebenen Verbindung weisen jedoch den gleichen Wirkungsgrad auf, so fördern sie . beispielsweise in bedeutsamem Grade das Waehstum von Tieren oder wirken als antibakterielle Mittel.

Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, in der Y -NR₁ ist, werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Ein zweckmäßiges Verfahren besteht darin, daß man die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Wasser, einem niedrigen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol) der die gewünschte Säure enthält, oder zu dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wirdi löst. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällung mi/ einem Nichtlösungsmittel, Verdampfen des LösungsmitteIs»oder,im Fall von wäßrigen Lösungen, durch Lyophilisierung erhalten. Auf diese Weise können das Sulfat, Hydrochlorid₃ Hydrobromid_Ä Nitrat, Phosphat, Acetat, Propionat, Butyrat_a Citrat₉ Gluconat, Benzoat, Pamoat, Amsonat, das Tartrat, 3-Hydroxy-2-naphthoat und SuI-fosalicylat oder andere Salze hergestellt werden.

Die erforderlichen 2-(Oxoalkyl)-substituierten heterozyklischen Verbindungen der Formel II werden aus den entsprechenden 2-methyl substituierten heterozyklischen Verbindungen hergestellt. Das Verfahren besteht darin, daß man das Lithiumsalz der entsprechenden 2-methylsubstituierten hetero zyklischen Verbindung mit einem niederen Alkylester der entsprechenden Alkancarbonsäure umsetzt, beispielsweise mit dem Methyl- oder Äthylester von Essigsäure, Propionsäure, Butter oder Isobuttersäure, mit einem Säurehalogenid dieser Alkancarbonsäure, wie z.B. Acetyl-* Propionyl-, Butyryl- oder Valerylchlorid (oder -bromid) oder mit einem einfachen Anhydrid dieser Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure-, Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid.

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Die Lithiumsalze der 2-methyl-substituierten heterozyklischen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechende heterozyklische 2-Methyl-Verbindung mit Phenyl-, n-Butyl- oder tert,-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa -5O°C bis etwa -8O⁰C behandelt, wie von Meyers u.a. in J. Am. Chem. Soc, Bd. 91, Seiten 763 - 764 (1969) besehrieben. Nach Zugabe eines niederen Alky!esters oder eines einfachen Anhydrids oder SäureChlorids au der Tetrahydrofuranlösung des Lithiumsalzes bei etwa -5O°G bis etwa -8O⁰C erhält man das acylierte Derivat: eine 2-(oxoalkyl)-substituierte heterozyklische Verbindung der Formel III.

Die als Vorstufe verwendeten 2-methylsubstituierten heterozyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel:

^CH3~-\X A

in der Y und A die vorgenannte Bedeutung besitzen, werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Verbindungen, bei denen Y eine -NR, Gruppe ist, werden nach den von Elderfield in "Heterocyclic fe Compounds", J. Wiley & Sons, Inc., New York (1957), Band 5, Seiten 239 - 240 und Band 6, Seite 248 beschriebenen Verfahren hergestellt. Verbindungen, bei denen Y gleich O ist, werden nach den von Elderfield, ibid, Band 5, S. 377 und Band 6. S. 534 beschriebenen Verfahren, und die Verbindungen, bei denen Y gleich S ist werden nach dem von Elderfield, ibid, Band 5₃ S. 679 und Band 6, S. 6O4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Typische Verfahren werden nachfolgend in Beispielen beschrieben.

Bei dem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3~Methyl-2-chinoxalincarbonsäurealkylester wird ein entsprechend substituiertes Benzofuroxan mit einem ß-Ketoesterderivat, wie nachstehend erläutert, in Berührung gebracht:

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CO₂-A-Z'

CfL

(VI)

(HA)

wobei in der Formel X und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z¹ eine Alkanoyloxy- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet.

Als notiiendiges Element des im vorliegenden beschriebenen Verfahrens muß die vorstehend beschriebene Reaktionsfolge in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Eine derartige Base kann einen verschiedenartigen Charakter haben. Beispielsweise können Basen, wie z.B. organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxide, -hydride und -alkoxide in Präge kommen. Repräsentative Beispiele derartiger Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie beispielsweise n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Äthylamin, Octylamin, tertiäre Amine, wie beispielsweise Diäthylanilin, N-Methylpyrrolidin, Ν,Ν-Dimethylpyrimidin, N-Methylmorpholin und l,5-DiazabicycloA»3»Q7~5-nonen; Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Nätriumäthoxid, Kaliummethoxid und Natriumhydrid. Die bevorzugte, zur Verwendung kommende Base ist ein organisches Amin, Ammoniak oder ein Alkoxid.

In der Praxis wird eine Lösung oder Suspension des entsprechend substituierten Benzofuroxans und das erforderliche Acetoacetat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, N,N-Dimethy!formamid, Benzol, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Hexamethylphosphoramid mit einem Alkoxid, z.B. Natriumäthoxid, behandelt. Bevorzugt wird die Verwendung einer mindestens äquimolaren Menge des Benzofuroxans und Acetoacetats, während die Basenmenge von einer kata-

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lytischen bis zu einer äquimolaren Menge schwanken kann. Die Umsetzung wird bei Umgebungstemperatur durchgeführt, es kann jedoch auch bis zu 1OO°C- erhitzt werden, um die Produktbildung zu beschleunigen. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, schwankt jedoch je nach der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsmaterialien, der Temperatur und dem verwendeten Lösungsmittel. Wesentliche Ausbeuten der gewünschten Produkte werden bei Reaktionszeiten von 15 Minuten bis zu 24 Stunden erhalten.

Die erforderlichen Benzofuroxane und Acetoacetate sind entfe ' weder leicht erhältlich oder können leicht vom Fachmann hergestellt werden.

Beispielsweise ist die Synthese verschiedenartig substituierter Benzofuroxane in Ad van. Heterocyclic Chenu, Band 10, S., 1 (1969) beschrieben. Acetoacetate werden leicht nach dem all-, ■gemeinen in Chem. Ber., Band 83., S. 103 (1950) beschriebenen Verfahren aus Diketen hergestellt. . .

Die erfindungsgemäßen Chinoxarin-di-N^oxide erhält man durch die .Kondensation von Benzofuroxan und substituierten furcxanen mit Acetessigsaureestern^ so daß die 2- und lanreu der erhaltenen Ringstruktur das Carbonylkohlenstoff-"' atom und das Kohlenstoffatom der aktiven Methylengruppe des Aeetessigsäureesters darstellen.

Wird eines der erwähnten substituierten Benzofuroxane mit dem erforderlichen Acetessigsäureester kondensiert, so werden &±n 6~ umä f^substituiertes Chinoxalin-di-JJ-oxid erhalten. Diese vielfache Produktbildung erfolgt wegen der beiden Oriemtie"-rungsmogliehteeiten des AeetessigsOureeste-p-E^agmeints in -üem .Endprodukt. Setzt man beispielsweise ein $-substituiertes fienzöfuroxan der allgemeinen Porinel:

mit einem Reagenz .CH-COCHpCOp-A-Z' um, wobei Z^f die vorgenannte Bedeutung hat, so erhält man zwei Produkte, nämlich ein 6- und 7-substituiertes Chinoxalin-di-N-oxid, wie durch die nachstehenden Formeln gezeigt wird:

CH,

und

Wird das entsprechende 6-substituierte Benzofuroxan als Ausgangsmaterial verwendet-* so erhält man die gleichen beiden möglichen Produkte. -y. _; -; ■ ·

Das Isomere.ngemiscti wird nach bekannten Verfahren gewonnen. Bei vielen der beschriebenen Präparate, in denen sich ein festes, oft kristallines Material von dem Reaktionsgemisch abtrennt, zeigt es sich, daß der Peststoff vorwiegend aus einem der Isomeren besteht. Dieses Isomere kann durch wiederholte Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel auf einen konstanten

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Schmelzpunkt hin gereinigt werden. Das andere Isomere, das in geringeren Mengen in dem ursprünglich isolierten Peststoffmaterial vorhanden ist, ist das vorherrschende Produkt in der Mutterlauge. Es kann aus dieser nach bekannten Verfahren gewonnen werden, so beispielsweise durch Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Kristallisation des Rückstandes zu einem Produkt mit konstantem Schmelzpunkt. Das Reaktionsgemisch kann aber auch entweder vor oder nach dem Eindampfen zur Trockne extrahiert werden.

Die erwähnten Gemische können zwar nach bekannten Verfahren getrennt werden, aus praktischen Gründen ist es jedoch von Vorteil, diese Gemische so zu verwenden, wie sie bei der Umsetzung erhalten werden. Ferner ist es häufig vorteilhaft, diese Isomerengemische durch mindestens eine Umkristaliisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Verreiben in einem entsprechenden Lösungsmittel zu reinigen. Diese ümkristallisation oder dieses Verreiben ermöglicht daher die Abtrennung des Gemische von Stellungsisomeren von störenden Materialien, wie beispielsweise Ausgangsmaterialien oder unerwünschte Nebenprodukte.

Die Identifizierung der Isomeren wurde nicht vollständig durchgeführt. Beide Isomeren einer gegebenen Verbindung weisen jedoch den gleichen Wirkungsgrad auf, so z.B. fördern sie das Wachstum von Tieren oder wirken als antibakterielle Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Z* eine Hydroxygruppe bedeutet, werden durch Säurehydrolyse aus den erforderlichen Acyloxyanalogen erhalten. In der Praxis wird ein 3~ Methyl-2-chinoxalincarbonsäurealkylester mit einer 1,4-Dioxidsubstitution im Alkylteil des Esters durch eine Alkanoyloxygruppe zu einer wäßrigen Säurelösung z.B. von Schwefel-, Phosphoroder Salzsäure gegeben. Im allgemeinen ist die Säurekonzentration etwa 1 bis 12, vorzugsweise 10 bis 12 normal. Die Hydrolyse wird bei 0 bis 50°C, vorzugsweise 25 bis 35°C und während

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einer Reaktionszeit von 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Mach Abschluß der Umsetzung wird Wasser zu dem Gemisch gegeben und der pH-Wert wird unter Verwendung einer wäßrigen Lösung einer "geeignet en Base,- z.B. Natriumhydroxid ,auf 5 eingestellt. Das Gemisch wird darin mehrmals mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, extrahiert·, die organische Schicht wird abgetrennt., über'Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedämpft. -

Verbindungen der Formel IIA, in der Z' eine Amino- (-NHp)-Gr-uppe bedeutet, werden aus Verbindungen der Formel I, in der Y gleich 0 ist, nach der folgenden Gleichung hergestellt:

Die Hydrolyse des vorstehend angeführten oxazacyclischen Teils an der 2-Stellung des jeweiligen 3~Alkylchinoxalin-l,4-di-N-oxids wird unter Verwendung einer geeigneten Säure, wie z.B. Bromwasserstoffsäure j Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittelsystem, wie z.B. Methanol und Wasser oder Äthanol und Wasser, durchgeführt. Im allgemeinen verwendet man einen 2- bis 5-fachen Überschuß der Säure, um die Umsetzung zu erleichtern. Die Hydrolyse wird b.ei 0 bis 50°C, vorzugsweise bei 25 bis 35°C während einer Reaktionszeit von 15 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.

Die Aufarbeitung besteht in der Entfernung von überschüssigem Wasser, Lösungsmittel und Säure unter reduziertem Druck und anschließendes Verreiben des erhaltenen Salzes mit einem geeigneten 'Lösungsmittel,- wie z.B. Äthylacetat oder Isopropanol. Es ist vorteilhaft, für die Hydrolyse die Säure zu verwenden, deren Salz als Endprodukt erwünscht ist. Falls beispielsweise das Hydrochlorid als Salz erwünscht ist, dann wird Salzsäure verwendet und falls das-Sulfat als Salz erwünscht ist, verwendet man Schwefelsäure etc.

Die für die vorstehend angeführte Hydrolyse erforderlichen 2-(l,3-oxazaeyclischen)-3-Alkylchinoxalin-l,^-di-N-oxide werden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten. Um z.B. ein 2-(1,3-oxazacyelisches)-3-Methylchinoxalin-l,4-di-N-oxid zu erhalten, wird ein entsprechend substituiertes Benzofuroxan mit einem Acetoamid, das am Amidstickstoff durch eine (Jf-HaIogenalky!gruppe substituiert ist, nach der folgenden Gleichung umgesetzt: '

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C=O

Die vorstehend angeführten Reaktionsbedingungen, die zu den erfindungsgemäßen Produkten führen, werden unter Verwendung von wenigstens 2 Moläquivälenten der Base pro Mol Benzofuroxan μηά Acetessigsäureamid ar_ioewendet. Das Aufarbeitungaver-.fahren" besteht im Kühlen des Reaktiqnsgentischs und Filtrieren es erhaltenen Produkts oder aber Gießen des Gemische in Wasser und anschließender Extraktion dea Produkts mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid.

Die N-substituierten Acetessigsäureamid-Ausgangsmaterialien werden nachcinjjTetrahedron Letters, 605 (1965) beschriebenen Verfahren synthetisiert.

Die zweite mögliche Synthese des Zwischenprodukts 2-(l,3-

oxazazyklischen)-3-Methylchinoxalin-1,ft-di-N-oxid besteht

darin, daß man ein entsprechend substituiertes Benzofuroxan mit einer ^-Acetonyl-ljS-oxazazyklischen Verbindung in Berührung bringt, wie nachfolgend veranschaulicht wird:

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04- CH C-CH₂-

Die Reaktionsbedingungen^ Lösungsmittel sowie das Isolierungsverfahren, die zu diesen Verbindungen führen, sind die gleichen, wie sie vorstehend für ie erfindungsgemäßen Produkte erläutert wurden.

Durch Acylierung des Anions des entsprechenden 2-Methy1-1,3-oxazazyklischen Zwischenprodukts erhält man bei Verwendung von Äthylacetat oder Acetylchlorid das gewünschte 2-Acetonylderivat. In der Praxis wird das Anion der erforderlichen 2-Methyl-l,3-oxazazyklischen Verbindung, die unter den im J. Am. Chem. Soc, Band 91, S. 763 (1969) beschriebenen Bedingungen hergestellt wurde, mit einer äquimolaren Menge Äthylacetat oder Acetylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther bei Temperaturen von -30° bis -50°C behandelt. Ist die Umsetzung vollständig abgeschlossen, so wird filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das gewünschte Aeetonylderivat wird entweder durch Destillation unter vermindertem Druck oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.

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Die für das vorstehend beschriebene Verfahren erforderlichen, vorstehend erwähnten Z-Methyl-'l^-oxazazyklischen Verbindungen sind entweder leicht erhältlich oder können gut nach bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den von Elderfield in "Heterocyclic Compounds", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1957, Band 5, S. 377 und
Band 6, S. 534, und in Adv. Heterocyclic Chem., 311 (1933) beschriebenen Verfahren. '.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Z¹j ein sekundäres Amin, -NHR,, bedeutet und R, die vorstehend-angegebene Bedeutung hat, werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

C=O. .

i /\ I¹- ·■■■

O ^: "■-=">■ 0 O-A-N-COgtert.-Alkyl

O₂-A-N-C0₂tert.-Alkyl

(VII)

ο ^: ;'·■■■'■ ^;
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-tert. Alkyl

CO₂-A-NHR₁

Die Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel sowie Isolationsverfahren der ersten Umsetzung, die sich auf die Bildung des Chinoxalin-di-N-oxids aus dem erforderlichen Benzofuroxan und Acetessigsäureester beziehen, sind die gleichen, wie sie vorstehend beschrieben wurden; das gleiche gilt für die Reaktionsbedingungen, die zur Bildung der Acetoaeetate aus Diketen und dem entsprechenden N-tert.-Alkyloxycarbonylaminoalkanol führen.

Die vorstehend erwähnten N-tert -Alkyloxycarbonylaminoalkanole werden"leicht, aus den Aminoalkanolen und dem tert.-Alkylcyanoformat nach bekannten Verfahren hergestellt, so beispielsweise nach dem allgemeinen in Bull. acad. polon, sei., ser. sei. cham.,12, 21 (1964); CA., 61, 1933 (1964) beschriebenen Verfahren.

Die zweite Stufe der Reaktionsfolge, die sich auf das Entfernen der tert.-Alkylschutzgruppe bezieht, wird unter Verwendung einer verdünnten Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure durchgeführt. In der Praxis werden die 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsa'ure_a der N-tert.-Alkyloxycarbonylaminoalkylenester und das 1,4-Dioxid in einem geeigneten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Methanol, mit wenigstens einem Moläquivalent der Säure und vorzugsweise einem 10- bis 50-prozentigen Überschuß, behandelt.

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Die Umsetzung wird innerhalb eines Temperaturbereichs von O. bis 50°p, wobei Reaktionstemperaturen von 25 - 35⁰C bevorzugt werden, und während einer Reaktionszeit von 30 Minuten bis zu drei Stunden durchgeführt. Ein zweckmäßiges Isolationsverfahren besteht darin, das Lösungsmittel sowie den Säureüberschuß-unter vermindertem Druck zu entfernen. Das erhaltene Salz kann ferner durch Umkristallisation aus oder Verreiben mit einem geeigneteti Lösungsmittel gereinigt werden.

Außer den vorstehend angegebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Z' eine Acyloxy-- und disubstituierte Aminogruppe ist, gibt es weitere Herstellungsschemen.

Reaktionsschema I umfaßt die Kondensation eines Benzofuroxans mit einem<£.-Ketoester und wird wie folgt dargestellt:

.0 + CH₃GH₂CCO₂-A-Z'.

ca,

(viii)

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fc wobei X und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z ' eine Acyloxygruppe der Formel -OpCR ist, worin R VJasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Z' eine disubstituierte Aminogruppe ist. ,

Die .Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel für das Reakticnsschema I'sind im wesentlichen die gleichen, wie sie vorstehend für die Kondensation eines Benzofuroxans und Acetessigsäureesters mit einem Alkalimetallalkoxid als bevorzugte Base beschrieben wurden. Auch das Aufar^eitungsverfahren sowie die Produktisolierung sind die gleichen, wie sie· vorstehend angegeben wurden. ■

" Die als Ausgangsmaterialien für die vorstehend beschriebene Umsetzung verwendeten^;-Ketoester werden nach dem in HeIv. ._rChim. Acta., Bd. 33, S. 1231 (1950) beschriebenen Verfahren herstellt.

Das zweite, wahlweise zur Verfügung stehende Herstellungsverfahren, nämlich das Reaktionsschema II, besteht darin,-daß man eine Umesterungsreaktion eines vorher hergestellten 2-Chinoxalincarbonsäureesters mit einem Alkanol der Formel HO-A-Z' vornimmt, worin A die gleiche Bedeutung wie in Reaktionsschema I hat, und Z¹ HO- ist und die gleiche Bedeutung wie in Reaktionsschema I hat; Reaktionsschema II wird wie folgt erläutert:

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(IX)

+ HO-A-Z¹

CH

vicbei X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und M eine niedere Alkyl- oder Phenylrruppe ist.

In der Praxis wird der als Ausgangsprodukt verwendete niedere

,ester
Alkyl- oder Phenyl! " mit wenigstens einer äqtiimolaren Menge,

einem 100 - 200-prozentigen Überschuß des erforderlichen Alkanols, HOAA-Z',' und einer Säure , beispielsweise Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, oder einem .reaktionsinerten tertiären Aisin_s wie beispielsweise Triäthylandn, behandelt. Diese Säure oder Base kann in katalytischen Mengen oder aber in₍ ,,,-einer äquiiaolareii Menge plus einem 10 bis 20-prozentigen über-schuß verwendet, werden. Die Umsetzung kann entweder in ^;einem Lösungsmitt eli wie ζ .B ί Benzol, -Toluol oder, Xylol, oder aber, als solche, d.h. ohne ein Lösungsmittel, durchgeführt werden.

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Es wird jedoch vorgezogen, ein Lösungsmittel zu verwenden', um eine einzige Kontaktphase zu bewirken. Die Reaktio_;ns temperatur, die zur Anwendung kommt, schwankt je nach'der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Im allgemeinen sind Temperaturen von 90,- 110 C angemessen, um die vorstehend erwähnte Umsetzung ■ zu bewirken, wobei die Reaktionszeiten von der Verdünnung des Reaktionsgemische und der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsreagenzien abhängen. Die Produkte werden dadurch isoliert, daß man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt -, und daß anschließend ein Verreiben oder eine Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungs- ^ mittel erfolgt.. Die als Ausgangsreagenzien bei dem Reaktionssche— ma II erforderlichen 2-Chinoxalincarbonsäureester werden nach dem im J. Org. Chem., Band 31, S-. 4067 (1966) beschriebenen Verfahren hergestellt.

Wie vorstehend angegeben würde, können die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Z^! eine Aminogruppe und eine mono- sowie disubstituierte Aminogruppe ist, Säureadditionssalze bilden, die als vollwertiges Äquivalent der freien Basen gelten. Basische Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch wechselseitige Einwirkung der Base mit einer Säure entweder in einem wäßrigen oder einem.nichtwäßrigen Medium zu den Säüreadditionssalzen umgewandelt. Auf ähnliche Weise erzielt man durch die Behandlung der Säureadditionssalze mit einer wäßrigen basischen Lösung, z.B.

Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten, oder mit einem Metallkation, das einen unlöslichen Niederschlag mit dem Säureanion bildete eine Regenerierung der freien basischen Form. Derartige Umwandlungen werden am besten so schnell als möglich'und unter Temperaturbedingungen und nach Ver-■ fahren durchgeführt,, die durch die Stabilität der betreffenden basischen Produkte bedingt sind. Die auf diese Weise regenerierten Basen können in das gleiche oder ein anderes Säureadditions-_: salz übergeführt werden. . .

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Beispiele für Säuren, mit Hilfe derer man pharmazeutisch brauchbare Anionen erhält, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Schweflige Säure, Phosphorsäure, ,Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und GIukonsäure. ■

Wie vorstehend angegeben wurde, sind die Chinoxalin-di-N-oxide der vorliegenden Erfindung sämtlich gut geeignet für eine therapeutische Verwendung als antibakterielle Mittel sowie zur Förderung des Wachstums. Typische Vertreter interessanter Verbindungen dieser Reihe sind beispielsweise das !,^-Dioxid des S-Methyl^-chinoxalincarbonsäure^-aminöäthylesters; das 1,4-Dioxid des 3-Methyl-2~chinoxalincarbOnsäure-2-(dimethylamine)-äthylesters; das 1,4-Dioxid des ^-Methyl^-chinoxalincarbonsäure-2-(methyläthylamino)-äthylesters; das 1,4-Dioxid des 3-Methyl-^:'2-chinuxalincarbonsäure-2-(acetyloxy)-äthylesters, und die 1,4-Dioxide des 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-2-hydroxyäthylesters, 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-3'"(acetyloxy)-propylesters, 3— Methyl-2-chinocalincarbonsäure-3-hydroxypropylesters, 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-l-m^thyl-2-(acetyloxy)-äthylesters, 3-Methyl-2-chinöxalincarbonsäure-l- . methyl-2-hydroxyäthylesters, 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-3-(Sime.thylamino)-propylesters, 3-Methyl-6_-(und 7) -chlor-2-chinoxalincarbonsäure-l-methyl-2-(diäthylamino)-äthylesters urui des 3-Methyl-6-(und, 7)~chlor-2-chinoxalincarbOnsäure-2-(acetyloxy)-äthylesters. ·

Für die Verwendung in vitro, beispielsweise zur lokalen Anwendung, ist es oft.zweckmäßig, das ausgewählte Produkt mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger; wie beispielsweise pflanzlichem oder Mineralöl oder einer weichmachenden Kreme zu ver- · arbeiten. Das ausgewählte Produkt kann auch in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Alkohol, Glykolen

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oder deren Gemischen oder anderen pharmazeutisch brauchbarer, inerten Medien, d.h. Medien, die keine schädliche Wirkung-auf den aktiven Bestandteil haben, gelöst oder dispergiert worden. ViXv "Serartige Zwecke ist es im allgemeinen gut, Konzentrationen der aktiven Bestandteile von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, zu verwenden.

Bei der Bestimmung der in vitro-Wirkung eines Antibiotikums wird die Empfindlichkeit verschiedenartiger Mikroorganisman -gegenüber einem Antibiotikum nach dem allgemein anerkannten zweifachen P Serienverdünnungsverfahren bestimmt. Die Endkonezntrationen der Verbindung pro ml liegen im Bereich von 100 meg in dem ersten Röhrchen bis zu 0,19 meg in dem 10. Röhrchen. Das Inokulum besteht aus 0,5 ml einer 1 χ 10 -fachen Verdünnung der genannten Kultur. Das Endvolumen in jedem Röhrchen oder Becher in der DisPoso-Scha-Ie beträgt 1,0 ml. Die Röhrchen werden bei 37°C während etwa 24 Stunden inkubiert. Das zur Verwendung kommende Medium ist eine synthetische Witkins- oder eine Gehirn-Herz-Infusion (GHI). Die Empfindlichkeit (MHK - minimale Hemmungskonzentration) des Testorganismus wird durch die Abwesenheit einer starken Trübung nachgewiesen.

^ Die im vorstehenden beschriebenen Verbindungen besitzen überdies eine wertvolle Wirksamkeit mit breitem Spektrum, d.h. sie wirken sowohl gegenüber gramnegativen als grampositiven Bakterien im Gegensatz zu der üblichen gramnegativen Wirkung von Cbinoxalin-di-M-oxiden. Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirksamkeit in vivo und sie sind besonders wertvoll rIs Mif-f-^l τ·.πι* Wachstumsförderung, bei Tieren, insbesondere für Schweine und Geflügel. -

Werden sie in vivo für derartige Zwecke verwendet, dann können sie oral oder parenteral, z.B. subkutan, intramuskulär oder intravenös in einer Dosierung von etwa i mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergeinjiziert werden. .

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Geeignete Trägerflüssigkeiten für die parenterale Injektion können entweder wäßrige Lösungen, wie z.B.. Wasser, isotonische Salzlösungen isotonische Dextroselösungen, Ringer's. Lösung oder nicht wäßrige Lösungen sein, wie z.B. Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaraenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid und andere nicht wäßrige Trägerflüssigkeiten, die die.therapeutische Wirkung des Präparats nicht stören und in dem zur Verwendung, kommenden Volumen oder Mengenanteil nicht toxisch sind (Glycerin, PrOpylenglykol, Sorbit und Di- . ?.i-5thy!acetamid) können gleichfalls verwendet werden.

Die in vivo Wirkung, der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die antibakterielle Wirksamkeit gegenüber akuten Infektionen bei Mäusen bestimmt. Akute Testinfektionen werden durch die Intraperitoneale Inokulation von genormten Kulturen hervorgerufen, die entweder in 5-prozentigem gastrischem Muzin dos- Schvieins oder in Nährbrühe suspensiert werden. Eine kurze Erläuterung, des Begriffs "genormte Kultur" scheint von Vorteil. Um bei einer Testverbindung vergleichbare Ergebnisse zu erhalten, ist es notwendig so weit wie möglich die vielen Variablen zu steuern, die bei diesem Testtyp auftreten können. Falls ein Organismus mit großej? Virulen" in entsprechend großer Anzahl verwendet wird, so kann er fast jede Droge unwirksam erscheinen lassen. Auf der anderen Seite verfehlt ein Inokulum, das nicht in der Lage ist, einen meßbaren Unterschied zwischen behandelten und unbehandelten Gruppen hervorzurufen, ebenfalls seinen Zweck, . ,

Vorratskulturen von Testorganismen werden normalerweise auf Schrägnährböden oder in flüssigen Medien gehalten. Werden sie nicht routinemäßig, eingesetzt, so werden sie bei Kühlschranktemperatur, oder in lyophillsiertem Zustand gehalten. Wird es notwendig, eine Kultur für tierische Schutztests einzusetzen, . dann wird die Kultur in einem bestimmten Volumen einer SaIz-

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lösung oder Nährbrühe suspensiert und die Dichte der Suspension wird durch ein photoelektrischen Kolorime.ter gemessen'. Aus dieser Vorratsmenge werden zehnfache Verdünnungen hergestellt. Eine Reihe von Mäusen wird mit jeder Lösung, inokuliert, um die 100-prozentige tödliche Dosis LD₁₀₀ ^zu bestimmen, da die 100-prozentige tödliche Dosis die niedrigste Organismenkonzentration darstellt, die für eine 100-prozentige Abtötung erforderlich ist. Falls z.B. gefunden wird, daß eine. Verdünnung von IQ die niedrigste Organismenkonzentration ist, die zu einer 100-prozentigen Abtötung, führt, so wird man vermutlich bei Versuchen zur Auswertung der Droge ein Inokulum mit einer Konzentration von 10 verwenden. Dies bedeutet, daß etwa die zehnfache LD.QQ-Dosis oder zehnmal die Minimaldosis zum Einsatz kommt, die erforderlich ist, um Mäuse zu töten. Bei einem derartigen Test werden auch Kontrolltiere einbezogen,

-ty·" -5 die ein Inokulum mit einer Konzentration von 10 , 10 und

■'■■"" -6 " '

möglicherweise 10 erhalten. Diese Verdünnungen kommen zum Einsatz, um eine mögliche Veränderung der Virulenz festzustellen, die eintreten kann. Hat man, vorher durch Virulenztitration bestimmt, daß eine Konzentration von 10 die maximale Verdünnung.zur Abtötung darstellt, dann erwartet man natürlich, daß diese Tiere gewöhnlich innerhalb von 2h Stunden absterben. " " . ■- ■

Jeder Organismus hat seine eigene genormte Inokulumkonzentration. EinigeOrganismen, wie z.B. Staphylococcus, können in einer Konzentration von 10 verwendet werden, während andere Organismen, wie z.B. Streptococcus, wöchentlich Tierversuche· erforderlich machen,"um die Virulenz aufrecht zu erhalten.

Bei der Bewertung eines Antibiotikums hinsichtlich seiner

Wirkung nach e.inejr einzelnen Dqsjjs, wird die Dosis gewöhnlich

0,5 Stunden nach der Inokulation.der Mäuse mit der tödlichen Organismuskonzentration verabreicht.

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Bei dieser Behandlungsart werden die überlebenden Mäuse gewöhnlich während vier Tagen nach der Behandlung überwacht und der Prozentsatz der überlebenden wird berechnet.

-Andere Verfahren zur Verabreichung der wertvollen erfindungsgemäßen Produkte an Tiere besteht im Vermischen mit dem Tierfutter, der Herstellung von Futterkonzentraten und Futterzusätzen sowie verdünnten Lösungen oder Suspensionen, z.B. einer 0,1-prozentigen Lösung, als Trinkzusätze, überraschenderweise führt eine Zugabe der vorstehend beschriebenen Chinoxalin-di-' N-oxide in niedrigen Konzentrationen zum Futter von gesunden Tieren, die sowohl Wiederkäuer als auch NichtWiederkäuer sein können, während eines längeren Zeitraums in einer Konzentration von etwa 0,1 mg/kg bis etwa iOO mg/kg Körpergewicht pro Tag, insbesondere während eines längeren Zeitraums ihrer Wachstumsperiode, zu einer Beschleunigung der Wachstumsgeschwindigkeit und einer Verbesserung der Futterwirksamkeit (Anzahl kg Futter, die erforderlich ist, um 1 kg Gewichtszunähme zu bewirken). Zu diesen beiden Tiergruppen gehören Geflügel (Hühner, Enten,Truthühner), Rindvieh, Schafe, Hunde, Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maultiere, Kaninchen, Nerze usw. Die günstigen Effekte, die hinsichtlich Wachs turns geschwindigkeit und¹ Futterwirksamkeit erzielt werden, liefen über den Werten, die gewöhnlich bei komplettem Kraftfutter erzielt werden, das alle Nährstoffe, Vitamine, Mineralien und alle anderen Faktoren enthält, von denen bekannt ist, daß sie für ein maximales gesundes Wachstum solcher Tiere erforderlich sind. Die Tiere erreichen auf diese Art ihre Ver- * kaufsgröße schneller bei xveniger Futter.

Es wurde gefunden, daß die vorstehend beschriebenen Futterzusammensetzungen besonders wertvoll und hervorragend im Fall von Schweinen sind. In einigen Fällen kann der Reaktionsgrad in Abhängigkeit vom Geschlecht der Tiere schwanken.

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Die Produkte können natürlich mit einer Futterkomponen'., ~ verabreicht werden oder sie können gleichmäßig unter ein Mischfuttor gemischt■ werden. Sie können jedoch auch, wie oben bereits entführt wurde, in gleicher Menge mit der Wasserration des Tieres zugeführt werden.. Es wird darauf hingewiesen, daß ein') Vielzahl. von Futterbestandteilen bei' nährstoffmäßig abgewogener;: i-¹u':tc-r von Wert sein kann. Jede Tierfutterzusammensetzunf'" 3cs.nn so dosiert werden, daß sie nährstof fmäßig hinsichtlich Enerp;i-n. Prv teir.e, Mineralien und Vitamine, zusammen mit einem cdor mehreren L· der vorstehend beschriebenen Chinoxalin-di-N-oxide ausgewogen

ist. Einige der ,verschiedenen Komponenten sind gewöhnlich Ge- z.E. gemahlenes Getreide

treidej/ühd Getreidenebenprodukte, tierische Proteinsubstanzen, wie z.B. Fleisch- und Fischnebenprodukte, vitaminhaltige Gomische, z.B. Gemische' von Vitamin A und D, Riboflavdnzusät^cund,andere Vitamin B - Komplexe sowie Knochenmehl, Kalk und andere anorganische Mineralien liefernde Verbindungen.

Die relativen Mengenanteile der erfindungsgemäßen Verbindungen in Futter und Futterkonzentraten können in Abhängäriceit von eier Verbindung, dem Futter, in dem sie zur Verxvendung kommen und dem Tier, dem sie verabreicht werden, schwanken. Diese Substanzen werden vorteilhaftere ise in solchen relativen Mengen-" anteilen mit eßbaren Trägermaterialien kombiniert ₅ daf- Vorremis ehe oder Konzentrate erhalten werden, die leicht mit herkömmlichen .nährstoffmäßig ausgewogenen Futterzusammensetzungen gemischt oder die als solche als Zusatz zu herkömmlichen Futterstoffen verwendet werden können.

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BAO

Bei der Herstellung der Konzentrate kann eine große Viel-" zahl von Trägermaterialien verwendet werden, wie z.B. Sojabohnenölmehl, Maisglutenmehl, Baumwallsamenölmehl, Sonnenblurnensamenölmehl, Leinsamehölmehl, Maismehl, Kalk und Maiskolbenmchl. Der Träger erleichtert die gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffe in 'dem Fertigfutter, mit dem das Konzentrat gemisäht wird. Das Konzentrat kann gewUnschtenfalls mit eiweißartigen Materialien oder eßbaren Wachsen, wie z.B. Zein, Gelantine, m'ikrokriatallincm' Wachs und' dergleichen oberflächenUberzogcn sein, um einen Schutzfilm zu bilden, der die aktiven Bestandteile einschließt. Es wird darauf hingewiesen, daß die Mengenanteile des Präparats bei derartigen Konzentrationen weitgehend variiert, werden können, da die Menge der aktiven Materialien in dem Fertigfutter dadurch reguliert werden kann, daß man den entsprechenden Mengenanteil des Konzentrats mit dem Futter so mischt, daß der gewünschte Zusatzgrad erzielt wird. Bei der Herstellung von hochwirksamen Konzentraten, d.h. Vorgemischen,, die von den Futterhersteilern zur Herstellung von Fertigfutter oder Konzentraten mit geringerer Wirksamkeit durch.Einmischen verwendet werden, kann der Drogengehalt bei etwa O₅22 bis 110 g pro kg des Konzentrats liegen. Die hochwirksamen Konzentrate können vom Futterhersteller mit eiweißartigen Trägermateria. *en, wie z.B. Sojabohnenölmehl, gemischt werden, um konzentrierte Zusätze zu erhalten, die unmittelbar an Tiere verfuttert werden können. Der Mengenanteil· der Droge bei diesen Zusätzen kann zwischen 0,22 und 22 g pro kg des Zusatzes liegen. Ein besonders wertvolles Konzentrat wird dadurch erhalten, daß man 4,4 g der Droge mit 1 kg Kalk oder 1 kg eines Gemischs von Kalk und Sojabohnenölmehl (i:i) vermischt. Andere Futterzusätze, wie z.B. Vitamine, Mineralsalze u.dgl. können zu den Konzentraten je nach Umständen zugesetzt werden.

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as ■

BAD ORIGINAl.

Die vorstehend beschriebenen Konzentrate können ferner zu Tierfutter zugesetzt werden, um ein nährstoffmäßig ausgewogenes Fertigfutter zu ergeben, das etwa 5,5 bis e-twa 125 g der vorstehend beschriebenen Verbindungen pro Tonne Fertigfutter enthält. Im Fall von Wiederkäuern soll das Fertigfutter Protein, Fett, Faserstoffe, Kohlehydrate, Vitamine und Mineralien jeweils in Mengen enthalten, die ausreichen, iim den nährsto'ffmäßigen Anforderunggen des Tiers, dem das Fertigfutter verfüttert werden soll, zu genügen. Die meisten dieser Substanzen sind in den natürlich vorkommenden Futterstoffen, wie z..B. Alpha-alpha-Gras oder -Grasmehl, gestoße- ^: ner Mais, Haferkörner, Sojabohnenölmehl, Silomais, gemahlene Maiskolben j lieizenschrot und getrocknete Melasse zugegen. Knochenmehl, Kalk, mit Jod versetztes Salz und Spurenmineralien werden häufig zugesetzt, um die notwendigen Mineralien zu liefern, -während Harnstoff zugesetzt wird, um zusätzlichen Stickstoff zu liefern. . ·

Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß die Futtertypen in Abhängigkeit vom Futterzweck, der Art der Fütterung, der Spezies usw. außerordentlich unterschiedlich sind. Spezifische Futterarten für die verschiedenen Zwecke werden von Mor-^ ' rison in dem Anhang zu "Feeds and Feeding" The Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 19 59 beschrieben.

Im Fall von Nichtwiederkäuern, wie z.B. Schweinen, kann ein geeignetes Futter etwa 50 bis 80 % Getreide, 3 bis 10 % tierisches Protein, 5 bis 30 % pflanzliches Protein, 2 bis 4 ;% Mineralien zusammen mit zusätzlichen Vitaminquellen enthalten.

In der Praxis wird die Wachstumsförderung dadurch bestimmt, daß man jungen Schweinen im Alter von 5 bis 6 Wochen mit einem durchschnittlichen ursprünglichen Körpergewicht von 9,-8 kg ad libitum Wasser und Futter anbietet, das aus ge-

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mahlenem gelbem Mais (58,1%), Sojabohnenmehl (19,6%), Alphaalpha-Mehl (2,0%), getrockneter Magermilch (5,0%), getrock- ■ neter Molke (1Ο_?Ό%) stabilisiertem tierischem Fett (2,5%), Kalk (0-6%) Dicalciumphosphat (1,1%) iodisiertem Salz (0,5 -%), Vitaminvorgemisch PPM Nr. 5 (0,5%), quadrup. Delamix (0,05%) und Zinkkarbonat (172 g/t Gemisch) besteht« Die Schweine werden in Gruppen von jeweils 32 Stück eingeteilt und drei Tage vor Versuchsbeginn separat gehalten. Die erfindungsgemäßen Ghinoxalin-di-fo-oxide werden in einem Verhältnis von 55 g pro Tonne Futter dem Futter zugesetzt. Nach 28 Tagen wird die Wirksamkeit der zugesetzten Verbindungen hinsichtlich der,Wachstumsförderung durch Vergleich der Gewichtszunahme der behandelten Tiere mit der hichtbehandelten Kontrollgruppe, deren Gowichtszunahmeindex gleich 100 gesetzt wird, ermittelt. Falls z'.B. eine Verbindung ein um-23 % stärkeres Wachstum als die Kontrollgruppe (Index = 100) bewirkt, so wird ihr der Wert 123 zugeordnet,

USW. - .

Die Wirkung eines Futterzusatzes auf die Wachstumsförderung anderer Spezies von Tieren wird auf analoge Weise unter Verwendung entsprechender Dosierungskonzentrationen und Fiittcrprä'parate ermittelt. ·

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Beispiel 1 " _ ·

1,4-Dioxid des S-Methyl-^-ehinoxalincarbonsäure^-(acetyloxy)-äthylesters ■

Zu einer Lösung von 2 51,6 g (1 _v 85 Mol) Benzofuroxan und 348 g (1,85 Mol) 2-Acetoxyäthylacetoacetat in 750 ml Dimethylformamid gab man bei ,50-bis 6o°C 370 ml einer 1 m Lösung von ITatriuniäthoxid in Äthanol. Das Reaktionsprodukt wurde bei 50 C vier Stunden lang gerührt, anschließend gekühlt, auf dia Halite seines Volumens konzentriert und filtriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde in Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wurde abwechselnd mit Hasser, Salzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der rückständige Feststoff wurde mit Äther verrieben, filtriert und getrocknet; man
(unter Zersetzung).

txnd getrocknet; man erhielt 179 g vom Schmelzpunkt 131 — 133 C

Analyse für

berechnet: C = 54,9: H = 4,6; N = 9,2. gefunden: C = 54,7; H = 4,-7; N = 9,1.

. Beispiel 2

1,4-Dioxid des 3-Methyl-6-(un 7)-chlor-2-chinoxalincarbonsäure-2-(acetoxy)-äthylesters

Zu 25,5 g (0;15 Mol) 5-Chlorbenzofuroxan und 28,2 g (0_f15 Mol) 2-Acetoxyäthaiacetoacetat in 7 5 ml Dimethylformamid wurden bei 50°C tropfenweise 30 ml Äthanol gegeben, die 345 mg umgesetztes Natriummetall enthielten. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 50 C weitere 4 Stunden gerührt, anschließend wurde

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das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rückständige dunkle öl wurde in einer Minimalmenge Chloroform gelöst und auf eine Kolonne gegeben_s die 250 ml Kiesel säure itfÄtla^fc-äcfe^a^' erithjleljt» Die-ersten 300; ml des Eluats. Benzol, wurden verworfen, und die nächsten 1,4 1 wurden, auf ·■ gefangen und zu. einem öl konzentriert. Nach Verreiben init Äther erfolgte die Kristallisation des gewünschten Produkts_; das durch Umkristaliisation aus einem Äthyläther-Hexan-Gemisch gereinigt wurde; die Ausbeute betrug 3_}74 g.

Dci&piel 3 '

Die Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden unter Verwendung äquivalenter Mengen der erforderlichen Benzofüroxan- und Acei essigsäureester als Ausgangsverbindungen wiederholt; und ir.a"i erhielt die nachstehenden Produkte:

F	-CH2CH2-
F	-CH2CH2-
F	■ :-CH2CH2CH2-
F ■.	-CH2CH2CH2-
Cl	-CHCH- i ■ -Λ . ·...' :-

.CO₂-A-ZV

HCO₂- ■■·-;/__- (CH₃)₂CHC0₂-

_{3 2}
(CH₃)₂CHCO₂-CH₃ (CH₂I₂CO₂-

1 098 A 0/ 1 8.25

ages

X	A
Cl	-CHCH-
	ι <-
	CH3
Cl	-CH2CH2-
Gl	-CH2CH2-
Br"
Br.	--(CHg)4-
Br	-CH-(CHg)3

HCO-

CH₃CO₂-CH₃ CH₂ CO₂ HCOg--CH₃CH₂CO₂ ^HC02~

Br -CH₂C(CH₃ )₂CH₂- CII₃CO₂-.

i - F -CH₂C(CH₃)₂CH₂- CH₃CH₂CO₂-

F -CH-(CH₃)CH₂CH(CH₃)-- ■'' : CH₃(CHg)₂CO₂-

CH₃CO₂-

C0„-

HCO₂-

F :	-	Br	-CHCH-	k
Cl		C F 2I"5 -CHCH9-
	Beispiel	C2H5
Cl	-CHCH-
C3H7
--CH(CH9
C2H5

CH₃CO₂-

Die Verfahren derBeispiele 1 und 2 wurden erneut wiederholt, und es wurden die. entsprechend substituierten Benzofuroxane und Acetessigsäureester verwendet, so daß man die nachstehenden Analogen erhielt:

1098A0/1825

-A-Z ·

H
H
H
H
H
H

-CH₂CHg- -CHgCHg- -CHgCHg- -(CHg)₃- -(CHg)₃- -CHCH-

HCOg-

CH₃(CHg)₂COg-(CH₃)gCHCO2- CH₃CO₂-CH₃CH₂CO₂-

CH

CH₃

CH(CHg)₂-

CH CH₃COg-(CH₃JgCHCOg- CH₃CO₂

GH,

OCH,

-CHgCH₂-

-CHCH CH-1 *~ 1

CH₃ CH₃

-CHCH₀CPI-CH. CH. CH₃CO₂-

HCO₂-

109840/1825

X	A	L·.	>2C02-
OCH,	-CH2CH2-	CH3(CH2
OCH3	-CH2CH2- .	CH3CO2-
OCH	-CH(CH ) -	CH3CO2-
	C2H5		)2C02~
OCH	I
OCH3	-CH2CH(C2H5)CH2-
OCH3	-CH2CH(C2H5)CH2--
0CHQ	-(CH2J5-
CF "	-CH2CH2-
C?o	-CH2CH2-	■(CH3)2CHC02-
CF3	-CH-CH-	CH3CO2-
	CH3	CH3(CH2
CF3	' -CH-CH-	CH3CO2-
	CH3	HCO2-
CF0	-(CH2J4-	CH3CO2-
	)iel 5	CH3(CH2
CH3CO2-
CH3CO2-

1,4-iJiQxid des S-Methyl-e'-chinoxalincarbonsäure^-hydroxyg. thyl es ter s

Zu 100 ml einer 12 η Salzsäurelösung wurden 50 g (O,16 Mol) 1 ^4-Dioxid des 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-2-(acetyloxi/) -athylester gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. 200 ml Fasser und 200 ml Chloroform wurden zu dem Gemisch gegeben, dns dann gekühlt und unter Verwendung einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt

1 098A0/1825

wurde. Das Gemisch wurde weiter viermal mit jeweils 100 ml 'Chroröförm extrahiert, und die kombinierten Chloroformschichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Chloroform-Hexan-Ge-Tnisch umkristallisiert; und man erhielt das reine Produkt als gelben Feststoff vom .Schmelzpunkt 146 - 148°C in einer Ausbeute von 33,3 g*

Analyse für C₁

berechnet: C gefunden: C

54, 5; H = 4, 6 j- N 54j2;; H = 4,5; N

= 10,6 =10,7.

Beispiel 6

Das Verfahren des Beispiels 5 wurde wiederholt, und es wurden die entsprechend "ubsti-tuierten Chinoxalin-di-N-oxide verwendet, wobei die nachstehenden Analogen erhalten wurden;

F . F-.F ■ Gl

-CH₂CH₂-
-CH₂CH₂CH₂-

ICH₂CH(CH₃)-

-CH₂CH₂-

98-40/ 1 8 2 ;5

I A

Cl · -CH(C₂H₅)CH₂- .

Cl -CH(C₃H₇)CH₂-'

Br -CH(CH₃)(CH₂)₃-Br . -CH₂C(CH₃)₂CH₂-

H / -CH₂CH₂-

H -CH(CH₃)CH₂-

CH₃.. -CH(CH₃)CH₂-

10 98 40/1.825

X	3	7
GH3	3
CH3	3
CH3
: och
OCH
OCH
CF
CF3
CF,
Beispiel

-(CH₂)₄- -CH₂CH₂- -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)T -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)-

-CH^C(CH₃)₂CH₂- -CH₂CH₂- -CH(CH₃)CH₂- -CH₂CH(CH₃)(CH₂)₂-

3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure, 2-Aminoäthy!ester, 1Λ-Dioxidhydrochlorid /

Eine Lösung aus 2 ml Waseer und 8 ml Äthanol wurde mit 0,98 ml (10 mm) 12n Salzsäure und anschließend mit 1.25 β (5 mm) 2-(2-0xazolin-2-yl)-3-methylchinpxalin-l,4-dioxid versetzt. Die so erhaltene gelbe Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt _$ woraufhin sie unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde in Äthanolacetat aufgeschlämmt und filtriert. Ausbeute: 1,26 g; Schmelzpunkt 186 - 188⁰C. , _a

Analyse:

Berechnet für C₁₂H₁I₁ ⁰I₁N₃C^{1: c} " W>°> ^H = ⁱ*>7; N= 14,0 Gefunden: C= 47,8; H = 4,8; N = 13,9

1 0 98 ii 0/1 82 B

Beispiel 8

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei die entsprechend substituierten Ausgangsstoffe verwandt wurden; dabei wurden die nachstehenden verwandten Verbindungen erhalten:

CO-A-NH₂*HCl

CH₃ C/rl ^p CH,

CH₃ OCH₃ OCH₃ OCH₃ OCH,

-CH₀CH-CH₃

CH2	CH2-
(CH
(CH CH2 CH2
,CHCH2-
C2H5
CH2- C (CH, KCH
CHCH2- CH3
CH2

10 9 8 4 0/1825

F	■tiVif·-1-;-?
Cl
Cl
Cl

-CH2	CH- !	σο ι	- CH - CH3
-CH2CH2- - (CH2) j,- -CHCH0-	CH_-
-CH2	-CH2CH2- -CH(CHp)5-
-CH2	-CH CH3

Br

Br CF₃

CF₃

*3

Beispiel 9

3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure, 2-(N-methyl-amino)-äthy!ester, 1,4-DibxidhydroGhlorid

Eine Lösung von 2§ ml Äthanol, die 3»8 g (0,01 Mol) 3-^>Methyl-2-chinoxalincarl)onsäure, 2-(N-t-butyloxycarbonylamino)-äthy!esterj 1,^-Dioxid enthielt, wurde mit I₃H ml einer 10m Salzsäurelösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang in einem Wasserbad auf 30°C erhitzt, woraufhin es unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert wurde. Das Hydrochloridsalz des gewünschten Produkts wurde mehrmals mit Äthylacetat verrieben und filtriert.

109840^825 =

-18.-

Beispiel

Das Verfahren des Beispiels 9 wurde unter Verwendung der erforderlichen Ausgangsstoffe wiederholt; dabei wurden die nachstehenden Produkte erhalten':

H
H
H
H

OCH, OCH^ OCH^ OCH^ ochI

COg-A-NH-R₁-HCl

-CHgCHg-

(CHg)

CH(CHj)CHg-

(CHg) -

CHgCH(CHj)CHg-

-CH(CHj)(CHg)₃-

-CHgCHg-

-CHgCHg-

-CHgCH(CHj)-

-CH(CHj)(CHg)j-

-CHgCHg-

-CH₂CHg-

.-(CHg)₃-

CH

C₂H₅ CH,

S-C₁₁H₉

10 9840/1825

Beispiel

Das Verfahren des Beispiels 9 wurde nochmals unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe wiederholt j dabei wurden die nachstehenden verwandten Verbindungen erhalten:

X

CO₂-A-NH-R₁. HCl

Br Br Br

-CH₂CH₂-

CH₂-

₂₄

-CH(CH₃)(CH₂)₂- -CH(CH₃)(CH₂)₂ -CH₂CH(CH₃)CH₂- -C(CH₃)₂(CH₂)₂-

(CH₂)

₂ -CH₂CH(CH₃)-

-(CH,

CH₂-

- (CH₂J₂CH(CH₃)CH₂- -C(CH₃)2(CH₂)₂-

-CH₂CH₂-

-CH₂CH(CH₃)- ■■' -CH₂C(CH₃)₂CH₂- -C(CH,)₉(CH )■ -CH₃

^C2^H5 C₂H₅

1-C₃H₇

C₂H₅ X-C₃H₇ CH₃ ' CH₃ CH,

CH₃ CH₃

n-C,.H_o

^C2^H5

109840/1 82B

Beispiel 12

3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure, 2-(Dimethylamino)-

äthylester, l^-Dioxidhydrochlorid -

Eine Lösung von 204 g (1,5 Mol) Benzofuroxan und 259 S (1,5 Mol) 2-(Dimethylamino)-äthylacetoacetat in 600 ml trockenem Dimethylformamid wurde innerhalb von 15 Minuten mit 150 ml In Natriumäthoxid in Äthanol (0,15 Mol) versetzt. Durch die daraus resultierende exotherme Reaktion erhöhte sich die Reaktionstemperatur auf 55⁰C, wo sie nach Abklingen der Reaktion 3 Stunden lang gehalten wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde 1 Liter Wasser zugesetzt, und das Produkt wurde 5 Mal mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden 3 Mal mit 200 ml 0,5n Salzsäure extrahiert, und die vereinigten wäßrigen sauren Schichten vrurden mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und erneut 4 '-IaI mit 2Ö0 nil Methylenchlorid extrahiert. Die Methylonchlorid-Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem öl konzentriert. Das verbleibende öl wurde in 500 ml methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und die so erhaltene Lösung wurde gekühlt. Das gewünschte Produkt kristallisierte in Form des Hydrochloridsalzes, das filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet vr-'rde. Ausbeute I38 g; Schmelzpunkt 192°C unter Zersetzung.

Ana±77£e: -

Berechnet'für C^H gO^N^Cl: C = 51,3; H = 5,5; N = 12,8; Gefunden: C = 51,2; H = 5,7; N = 12,8.

Beispiel 13

Das Verfahren des Beispiels 12 wurde unter Verwendung

109840/1826

der entsprechenden Ausgangs^chemikalien wiederholt; dabei wurden die nachstehenden Produkte erhalten:

3-Methyl-2-chinoxälincarbonsäuro, l-Methyl-2-(dimethylamino) -äthylester, 1,4-Diöxidhydro chlor Id-; Schmelzpunkt: 201 - 202°C unter ,Zersetzung.."-... . 3-Me thy1~ 2-chinoxaline arb ons äure,2-(Me thyläthylamino)-äthylester,. !,^--Dioxidhydrochlorid; Schmelzpunkt: 185°C unter Zersetzung. .. „ . ■ -".....

3-Metίiyl-2-chinoxalincarbonsäure, 2-(Diäthylamino)-äthylester, l,4-:Dioxidchlorid; Schmelzpunkt/ l65°C unter Zersetzung. . . , .

3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure, 3-(Dimethylamino)-propylester, 1,4-Dioxidhydro chlor id.; Schmelzpunkt: 193 C unter Zersetzung., ·

3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure, .3-(Diäthylamino)- propylester, !,^-Dioxidhydrochlorid; Schmelzpunkt: 144 -

3-Methy1^2~chinoxalincarb onsäure, 1-Methy1-2-(diäthy1-aminoj-propyleste'r,, 1,4-Dioxid; Schmelzpunkt: 104 - 105⁰C... ... ...

Beispiel 14 ... .. , ..

Die Versuchsbedingungen des Beispiels 12 wurden unter \^rervrendung der erforderlichen Ausgangsstoffe wiederholt, wobei die.nachstehenden Verbindungen hergestellt wurden: ........ . ' -

1 0 98.4 0 / 1-8 2 5

CO--A-N

P	-CHgCH2
P	-CH2CH2
P	-CHCH2-
	CHj
P	-(CHg)3
Br	-(CHg)3
Br	-CHgCH-
	CH, 3
Br	-CHgCH2
Br	-CH2CH2
Br	-(CHg)1,
CPj	-(CHg)1,
CPj	-CH2CH2
CF,	-(CH2),

CF,
CP,

CHj

CHj

CH,

CHj CHj C₂H₅

CHj C₂H₅

CHj CHj

CHj ^C2^H5

CHj

CH, CHj

C₂H₅ CH,

CHj

92^H5. C₂H₅

CHj

C₂H₅

CHj

C₂H₅

CH3

C₂H₅

CHj

C₂H₅

0 9 8 4 0/1825

X	A	15	h	CHj
CF,	-CH2CH-	CHj ->*.
	CHj		CHj
OCHj	-CHCH2CH- CHj CHj	CHj	C2H5
OCHj	-CH2CH2-	C2H5	CHj
OCHj	-CH2C(CHj)2CHg-	CHj	CHj
OCHj	-CHgCHgC(CHj)2- >	CHj	. C2H5
OCHj	-CH(CH2)2-	C2H5	CHj
CHj	-CH2CH2-	CHj	C2H5
CHj	-(CH2I5	C2H5	■ C2H5
CHj	-CHCH2-	CHj	C2H5
CHj	-(CH2)n-
Beispiel

Unter Verwendung der vorstehend genannten zweifachen Serienvc: dünnungstechnik wurde die in vitro-Aktivität einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Staphylococcus aureu3 und Escherichia coli gezeigt. Für Benzylpenicillin (K-SaIz) ergaben sich beim Test Werte für die Mindesthenunkonzentration (minimal inhibitory concentration) von 0,156 und >100 gegen S. aureus bzw. E. coli.

109840/1825

'5k'

O₂-A-Z*

X	A	Z-1	.HCl	S. aureus	E. coil
H	-(CBy2- /	O O-CCH, ■ ". · -■-.- . j	.HCl	12,5	50
Cl	-(CH2J2-	O 0-CCH3	2-HCl	3,1	100
H	-(CH2J2-	N(CH3)2	2.HC1	100	6,25
Cl	-(CH2J2-	N(CHj)2	2H5.HC]	12,5	12,5
H	-(CH2J2-	N(C2H5)	2.HC1	100	12,5
Cl	-(CHg)2-	N(C2H5)	.HCl	12,5	12,5
H	-(CH2)2-	N(CH3)C	.HCl	L 100	12,5
H	-(CH2)3-	N(C2H5)		200	12,5
H	-CH(CH3)CH2-	N(CH3)2	200	100
Cl	-CH(CH3)CH2-	N(CH3J2	25	200
Beispiel 16

Unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Methode zur Bestimmung der in vivo-Aktivität wurden die nachstehenden Verbindungen gegen Streptococcus pyogenes bei 200 und 50 mg/kg

109 840/1825

und gegen. Escherichia_coli.bei 100 und 25 mg/kg oral getestet, wobei die Ergebnisse in Prozent der überlebenden Tiere ausgedrückt wurden.

X A

H -(CH₂)₂-

Cl -g₂ H -(CH₂) ₂-II -(CH₂;>₂-

H -

Z¹-

0..- -0-CCH3;-	„80
Ό, -' -Q-CCH* j	.100
-OH	.100
-NH2.HCl

- CH (CH₃) CH₂-

N(CH₃)₂.HC1 70

N(CH₃)C₂H₅-HCl 100

N(CH₃)₂*HCl 100

N(C₂H₅)₂.HC1 80

S. pyofteries 50

80

80

60

30

20

60

20

20

E. coli 100

100

60 100

100

-

80

60

80

80

100

ί»0

110

10 98AQ/J 8 2 5.

Beispiel 17

Die Wirksamkeit 'der hier beschriebenen .Verbindungen -gegen eine systeraisch wirkende Infektion von Salmonella choleraesuis var«, ■Kunzendorf beim Schwein wird; durch den nachstehenden Versuch = , veranschaulicht. Junge, 6 bis 8 Wochen alte/Schweine wurden -1Λ Tage lang in Isolationsräumen untergebracht und während des.,j-~ ganzen Versuchs auf einer Grundration aus 78,4 % gemahlenem gelben Mais, 15 % Sojamehl, 2 % Alfalfai^hl, 2,5 % Pleischknochf abfall, O,H % Kalkstein, 0,65 % Dicalciumphosphat, 0,5 % jodhaltigem Salz, 0,5 % einer Vitaminvormischung PPM Nr. 5, 0,05 % Vierfach-Delamix (quadruple delamix) und 17,1 g Zinkcarbonat pro 100 kg Mischung gehalten. Alle Schweine, die in Gruppen von 6 aufgeteilt worden waren, wurden an einem Tag 0 mit ¹J ml

(etwa 2,0 χ 10 Organismen) der Vorratssuspension geimpft. Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Chinoxalin-di-N-oxiden wurde in Abständen von 12 Stunden bei Dosen von 2,5 und 5 mg/kg?am.Tag«0 und am Tage/. 1" durch intramuskuläre Injektion durchgeführt. Am Tag 10 wurde die prozentuale Sterblichkeit in jeder Gruppe berechnet. Dabei wurden die nachstehenden Er--. gebnisse' erhalten: .-:":." " =^: = -

Behandlung . , %uale Sterblichkeit

Infiziert, nichtbehandelt 83 ^v

(Placebo-Injektion) ' * ¹^ ; ' -^

S-Methyl-S-chino-xalin- carbonsäure,

2-(Acetyloxy)-äthylester, - ·■-■—.-·:-'>:

1,4-Dioxid

2,5 mg/kg χ U 67

5,0 mg/kg χ i| 17

Ί098 4Μ1-8

-5?

Beispiel 18

Unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens zur Bestimmung der Wachstumsförderung bei Tieren wurden die nachstehenden Chinoxalin-di-N-öxide 28 Tage lang bei Schweinen bei 55 g/Tonne Putter getestet! wobei die nachstehenden Ergebnisse erzielt wurden.

CO₂-A-Z¹

	A	Z1	Ψ 0	Gewichts zuwachs	Wachstum in % gegenüber Kon trolltieren
X	-(CH2).,-	N(CH3).HCl		129	29
H	-(CH2)2-	0 0-CCH3		153	53
H	"- (CH2) 2-	NH2-HCl		139	39
H

Kontrolle = 100

109840/1826

Beispiel 19 . _r. .. ■

3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure, 2-(Acetoxy)-äthylester, 1,4-Dioxid nach Schema I

Eine Lösung von 13,6 g (0,1 Mol) Benzofuroxan und 18,8 g (0,1 MoJL) 2-Acetoxyäthyl-or-ketobutyrat in 150 ml Äthanol wurde mit 1,36 g (0,02 Mol) Nätriumäthoxid versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang bei 50⁰C gerührt und dann, solange es warm war, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert.' Kühlen und Kratzen führt zur Kristallisation des gewünschten Produkts, das mit dem in Beispiel 1 isolierten Produkt identisch ist.

Beispiel 20

3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure, 2-Hydroxyäthylester, 1,4-Dioxid nach Schema II

Eine Lösung von 1,0 g (0,0043 Mol) 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure, Methylester, 1,4-Dioxid und 5 ml Triäthylamin in 50 ml Äthylenglykol wurde 4 Stunden lang auf 6O⁰C erhitzt. Das Reak~ tionsgemisch wurde bis zur Halfte seines Volumens konzentriert, mit Methylenchlorid behandelt und 2 Mal mit 60 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert* -Durch Umkristallisieren des verbleibenden Produkts aus Chloroform/ Hexan wurde das gewünschte Produkt erhalten* Ausbeute: 554 mg (50 %), Schmelzpunkt 142 - l44°C. Es ist in jeder Hinsicht mit dem in Beispiel 5 isolierten Produkt identisch.

1098 40/ 18 2 5

Beispiel 21 -"'.,.- -..-.ν"-'■.-.'..

2-r (2-axäzo'!in^2^yirfo^ttethy !chinoxaline-1, Vdi" oxid' ^i:'' " *"

Eine Lösung- von 8,4 gDiketen in 150 ml Chloroform wurde bei 0⁰C mit einer] iLösungiiViQn^ 2.1,0; g· 2-Bromäthylaminhydrobr.omid in 30 iTil^^iasser .Vigrstetztv und 4as; ;GeMseh wurde ₇krä£tig gerührt. Dani*Mua?.de- dem vG-eimi^ch' innerhalb von 20 Minuten; eitie. .Lö,sung ■ von 4,lvgf Ha-tfdiindiydrQ-xid^^ in -20 ml-'Wasrser bei D⁰G„unter .-Rühren-rZ-ug^set^«.' Das Heak;tionagemisc;h /urde.-5dann-.eine . Stunde lang bei "Raumtgmp^ratur' -geriihpt;,' die Ch,lorofOrmphase wurde ab" getrennt," niitwasserfreiem .-Natriums ulfiat :getrockne.-t υ,η,ιΐ zur · Trockene eingedampft, wobei ein weiter Peststoff erhalten.\iurde, nämlich N-(2-Bromäthyl)acetoacetamid.

20,8 g des N-(2-Bromäthyl)acetoacetamids und 13,6 g Benzofuroxan wurden in ;150-^mI Äthanol ,gelöst,; .die Lösung ,wurde .,-langsam mit 16 ml Äthylamin versetzt, während die^Temperatur unter 3O⁰C gehalten würde. Das' Reäkt'ibnsgemisch ^vwüi*de tlber ' Nacht bei Raumtenjpera tür., stehen, ge lassen. und dann filtriert, wobei 6,4 g (26,J %ige /Vusbeute) des gewünschten Produkts erhalten wurden; Schmelzpunkt: 211°C. Durch Umkristailisieren aus^Methanol-Chloroform (1:1) erhöhte sich der Schmelzpunkt ' auf 217 -.218⁰C^ [./■ .....".!.,-V'' ,. '_' I *. /"." "Vi /"".' " i

Analyse: für Q^^AOaV.".?·'* ?^»⁷T ί>· ^ ~" *»I² V> ^ ' ¹T*^ f Gefunden,/ .... \ ~., "v.C = ^8_,23 ^5 H ='* 4^,52 ^; N = 17,02"'%'."'

Beispiei^:22· ^r'^{r r} - - " ■■ '' ;-" ■> · ^:^;-· - --.'■--■.- -:·ΐ-.--.-, -■■ ,..■·-·■-■ ■■-.'; N-(2-Chloräthyl)-3^methyl^jr2-chinoxal·incarbonsäureamid^r 1, 4-4iojt„id Zur Herstellung von 0,5 Mol N-(2-Chloräthyl)-acetoacetamid wur-

den 0,5 Mol 2-Chloräthylaminhydrochiorid, 0,5 Mol Diketen und 0,5 Mol Natriumhydroxid in 150 Mol Wässer und 750 ml' Chloroform nach dem Verfahren des Beispiels 21 zur Herstellung dHs^:Oi'^<i: entsprechenden Bromderivats umgesetzt. · - > ■ ^; ; ^?¹/;.·· n.nuni-j

0,5 Mol des so hergestellten N-(2-Chloräthyl)acetoace"tamids wur-den in 800 ml Äthanol gelöst, und 68 g (0,5 Mol) Benzofuroxan wurden zugesetzt. Nach völliger Lösung wurden '15 g'(0,l8 MoT) N-Propylamin zu der Lösung langsam zugesetzt, wobei die Teni^ peratur unter 30⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann fil- · ' triert,- wobei 19,1 g des Produkts erhalten wurden.· Eine zweite ' Ausbeute von -23,8 p, xvurde erhalten, wenn das Gemisch stehen gelassen wurde. Gesamtausbeute:. 42,9 g(30,5%)l Schmelzpunkt: 175 - 17ö°.C. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren des Produkts aus Methanol erhalten; Schmelzpunkt: 176 - 177°C -..

Analyse. _;, .. . . _ . , ■ - .... .-.'.-. ■: · Berechnet für C₁₂H₁₂N₃O₃Cl: C =. 51,1-6,^ ; H - 4,30 % . .- :

N= 14,92 % ; ' Cl = 12,58 %

Gefunden .\ , .: C= 50,88,.^; H = 4^29 ^ ■ . N= 14,95 Si Cl = 12,45 %:

Beispiel 23 - . . , . · , .. . . , _; . / ■ : ■"" 2-(2-Oxazolin-2-yl)-3-methylchinoxalin-l,4-dioxid _; . .■-.■■■ ■■■.

Eine Suspension von. 36,0 g N-(2-Chloräthyl)-3-"methyl-2-chihoxalincarbonsäureamid-l,4-dioxid und 500 ml einer 40 $igen wässrigen Monomethylaminlösung xiurden 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das N-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-chirioxälincarbonsäureamid-l, 4-di,oxid löste sich - langsam, und das cycli-

10 9 8 4 0/1 8^;2^:5^;

sierte Produkt kristallisierte aus dem Gemisch. Das Reaktionsgemisch wurde filtriertϊ mit Wasser und dann mit Aceton gev/ascherx und anschließend getrocknet, wobei 26,7 g des Produkts erhalten wurden; Schmelzpunkt: 217.- 2l8°C (83 $ige Ausbeute).

Beispiel 24

2- (5 s 6-Dihydro-iJH-1,3-oxazin-2-yl )-3-methylchinoxalin-1, 1»- dioxid

Eine Lösung von U,2 g Diketen in 75 ml Chloroform wurde mit 10,¹I g 3-BrompropylaminhydrobPomid in 20 ml Wasser bei O⁰C versetzt, und das Gemisch wurde gründlich gerührt. Dann wurde innerhalb von 20 Stunden eine Lösung von 2,0 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser bei 0⁰C zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei N-(3-Brompropyl)-acetoacetamid als weißer Feststoff erhalten wurde.

Das M-(3-Brompropyl)-acetoacetamid wurde dann zu einer Lösung von 6,8 g Benzofuroxan in 75 ml Äthanol zugesetzt, und ein Überschuß von Ammoniakgas wurde in die Lösung (bis zu ihrer Sättigung) eingeleitet, wobei die Temperatur unter 30⁰C gehalten wurden. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann filtriert, wobei das Produkt erhalten tjurde. Nach Umkristallisieren aus Methanol betrug die Ausbeute 2,0 g (15,¹J Ji); der Schmelzpunkt lag bei 218°C.

Beispiel 25

Nach dem Verfahren des Beispiels 21 wurden die nachstehend auf-

1Q9840/1825

geführten 2-Heterocyclisch-substit.-chinoxalin-1 ,Jj-di-

• d/

oxide aus dem entsprechend Benzofuroxan und den entsprechenden ti»-Brom- (oder Chlor)-alkylaminhydrobromiden hergestellt. In jedem Falle wurden auch die 6- und J-Isomere hergestellt.

Cl

Br

CP,

CH,

OCH,

CP₃

CH,

CP,

(CH₂)₂ o)2

-(CH₂)₅

(CHg)₂ (CHg)₂ (CHg)₃

-(CHg)₃- -(CHg)₃-

109840/1825

χ·; ;' il-

ή ^:: -··.;■ ■■··■-■ ¹V""'"-

Br " ■■"'"' ' ■ g₃

P .=-(CH₂) ₃-

CH . / -(CH₂),-

P .-■'■ _x9p

OCH₇ -CH(CH^)CHpCHp-

H ■ ■ -CH(CH₃)CH(CH₃)-

Ol -CH(CH₃)CH(CH )-

OCH₃ ■ -CH(CH₃)CH(CH₃)-

CF -'-■" -CH(CH ) CH(CH₃)-

H _t. -CH(CH₃)CH(C₂H₅)-

Cl /'.. -CH(CH₃)CH(C₂H₅)-

OCH₃ " ' ; -CH(CH₃)CH(C₂H₅)-

CH₃ V.. -CH(CH₃)CH(C₂H₅)-

K -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)-

br ■' . ". - (CH₀) _c-

p ,

OCH, '/..'

H . *, . -CH(CH₃)CH₂-

Cl -CH(CH₃)CH₂-

F ': " -CH(CH^)CH₀-

CH '.-:.- -CH(CH₃)CH₂-

1 0 $

X A*

QCH, -CPCGH)CH -

Cl " ₂₂₅

OCH₅ -CH₂CHCC₂H₅)-

CP₅ -CH₂CH(C₂H₅)-

H -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)

OCH, 3

H -CH₂CH₂C(CH₅)₂-

Cl -CH₂CH₂C(CH₅)₂-

Cl . -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)-

CH, -CH₅CH₉CH₉CH(CH,)-

CP -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)-

H -CH(CH₅)C(CH₅)₂-

Br -CH(CH₃)C(CH₃)₂-

P -CH(CH₅)C(CH₅)₂-

CP-. -CH(CH,)C(CH,)₉-

J) JJC-

H -CH(CH₅)CH₂CH₂CH₂-

Cl -CH(CH₅)CH₂CH₂CH₂-

10984071825

ΐ¹ -CH(CH₃)CHgCH₂CH₂-

OCH₃ -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-

Cl -C(CH₃)₂CH₂CH₂-

P - - -CH₂CH(CH )-

CH₃ -CH₂CH(CH₃)-

OCH₃ -CH₂CH(CH₃)-

CP ,-CH₂CH(OiI₃)-

H -CH₂C(CH₃)₂-

Cl -CH₂C(CH₃)₂-

P -CH C(CH,)₂-

CH₃ -CH₂C(CH₃J₂-

H _: ,- , -CH₂CH(I-C₃H )-

Cl -CH₂CH(I-C₃H₇)-

Br -CH₂CH(I-C₃H₇)-

CH, -CH_oCH(i-C,H„)-

OCK₃. -CH₂CH(I-C₃H₇)-

H -CH(CH₃)CH₂CH₂-

Cl -CH(CH₃)CH₂CH₂-

CP₃ -CH(CH

In dieser und in den nachstehjenden Tabellen ist die Α-Gruppe so geschrieben, daß die linke Ri.rulunp; dcv Gruppe mit dem>-N-Atom des heterocyclischen Rings und die rechte Bindung der Gruppe mit dem anderen Heteroatom,

109840/1825

in diesem Beispiel mit O, verknüpft ist. Beispiel 26 .

2-(2-Imidazolin-2-yl)-3-methylchinoxalin-l,4-dioxid '

A. Eine 0,5m Lösung von Natriummethoxid in 100 ml Methanol wurde mit 6,3 g (0,05 Mol) 2-Acetonylimidazolin und 8,3 g (0,05 Mol) Benzofuroxan versetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden läng unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertrη Druck eingeengt, und der Rückstand wurde aus Methanol-Chloroform (1:1) kristallisiert.

B. 0,05 Mol des Enamin aus 2-Acetonylimidazolin und Pyrrolidin und 0,05 Mol Benzofuroxan in 100ml Methanol

wurden eine Stunde lang bei 30° C gerührt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde aus Methanol-Chloroform (1:1)'umkristallisiert.

Beispiel 27

2-(2-Imidazolin-2-yl)-3~methylchinoxalin-l,4-dioxidtosy-

lat \

Ein Gemisch aus 10 g (0,05 Mol) 2-Cyano-3-methylchino^alin-1,4-dioxid, 3,3 g (0,055 Mol) Äthylendiamin und 9,5 g (0,05 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde 8 Stunden lang auf 160 - 180° C erhitzt, wobei die Entwicklung von Ammoniak beobachtet wurde. Das Gemisch wurde dann gekühlt und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert.

Zur Umwandlung des Tosylatsalzes in die Base wurde es in

103840/1825

Wasser mit wäßrigem Natriumhydroxid (IQj? Überschuß) behandelt, und das cyclische Amidin mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat;extrakte wurden getrocknet (Na₂SO^)₃ und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei die obige^; Verbindung in JOrm der freien Base erhalten wurde.

Beispiel 28

2-/2-,( 1, α _s 5,6-T.»trahydropyrimidin-2-ylj^-3-methyl-

cUirioxalin-l^-dioxidhydrQchlorid

Eine Losung von 3,7 g (O₁QS Mol) Triethylendiamin in 2Q0 ml Äthanol wurde bei O⁰C mit IiJg (Q,05 Mol) Äthyl(3-mothyl-chinoxalin-2-formimidat)-1,4-dioxidhy.clrychlorid' versetzt; das Gemisch wurde gründlich gerührt und dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Durch Eindampfen des Gemisches zur Trockene (unter vermindertem Druck) wurde das gewünschte Produkt erhalten.

Die Behandlung des Produktes mit einem geringen über-,schuß von i|05iigem wäßrigen Natriumhydroxid bei 5 C ergab die freie Base, die mit Äther extrahiert wurde. Die Ätherlösung wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei die Tite!verbindung in Form der freien Ease erhalten wurde.

Beispiel, 29

Nach den Verfahren der Beispiele 26, 27 und 28 wurden die nachstehend aufgeführteÄ-cyclischen Amidinderivate aus dem entsprechenden Benzö'furoxan und den 2-Acetonylsubstit.-cycl.-amidinen (Beispiel 26-A) oder dem vorher gebildeten Enamin des 2^Acetonyl-substit.-cycl.-

109840/1825

amidins (Beispiel 26 B) oder aus dem entsprechenden Alkylendiamin und dem X-Substit .^-cyano^-methy lehinoxalin-l,4-dioxid (Beispiel 27) oder dem Äthylimido-ätherhydroGhlorid des X-Substit.^-cyano^-methylchinoxalin-1,4-dioxide (Beispiel 28) hergestellt.

Verfahren Beispiel

Cl

CH₃

OCH,

CP₃'

Cl

Br

OCH,

CP₃

Cl

CH₃

OCH,

-(CHg)₂- -(CH₂)₂- -(CH₂)

(CHg)

2. £ 2

-(CHg)₂- -(CHg)₂- -(CH₂)g- -(CH₂J₂-

-(CHg)₂- -(CH₂)₂-

(CH₂)₂-(CH₂J₂-

CH

CH

CH

CH

₃ C₂H₅

26-A 26-A 26-A 26-A 26-A 26-A 26-A 26-Λ 26-A 26-A 26-A 26-A 26-A 26-A 26-A 26-A 26-A

109840/1828

	A	n-C3H7	verfahren
: X	-(CHg)2-	i-C3H7	•Beispiel
■ CH,	-(CHg)2-	n-C4H9	26-A
. · Ή	-(CHg)2-	n-C4H9	26-A
OCH,	-(CH2)2-	n-C4Hg	26-Λ
• j : · Cl	-(CH2)2-	H	26-A
CP,	-(CH2)3-	H	26-A
J? H	-(CHg)3-	. H	26-A
Cl	-(CHg)3-	H	26-A
CH3	-(CHg)3-	CH	27
CP	-(CHg)3-	CH3	27
j : H	-(CHg)3-	CH3	26-A
■ Cl	-(CHg)3-	CH3	26-A
P	-(CHg)3-	n-C3H7	26-A
OCH,	-(CHg)3-	n-C3H7	26-A
D H	-(CHg)3-	n-C H7	27
OCH3	-(CHg)3-	i-C4H	27
CP3	-(CHg)3-	H	27
Cl	-(CHg)4-	H	27
.H	-(CHg)4-	H	26-A
Cl	-(CHg)4-	H	26-A
CH3	-(CHg)4-	CH3	26-A
OCH,	-(CHg)4-	CH3	26-A
' : ■ H	-(CHg)4-	n-C3H7 .	26-A
; Cl ϊ - . ■	-(CHg)4-	n-C3H7	26-A
5 · H	-(CH2)4-	n-C H7	.27
Cl	-(CH2)J1-	H 3	27
' OCH,	-(CH2)5-	H	27
: H	-(CH2)5-	H	27
i P	-(CH2)5-	C2H5	27
CH,	-(CH2)5-	27
j H		27

109840/1826

OCH_{3 25}

P -(CH₃J₅-

H -CH₂C(CH₃J₂-

Cl — GH^jC (ν/Η-, )ρ—

P -CH₂C(CH₃J₂-

CH, -CH₉C(CH₃J₂-

H -CH₂C(CH₃J₂-

Cl -CH₂C(CH J₂-

OCH₃ -CH₂C(CH J₂-

Br -CH₂C(CH₃J₂-

H -CH₂C(CH₃J₂-

Cl -CH₂C(CH₃J₂-

P -CH₂C(CH J₂-

H -CH₂C(CH₃J₂-

Cl -CH₂C(CH₃J₂-

H -CH₂C(C₂H₅J₂

Cl' -CH₂C(C₂H₅J₂-

CH₃ -CH₂C(C₂H₅J₂-

H -CH₂CH(C₂H₅J-

OCH, -CH₀CH(C₅H₁-J-

j) 2 2 5

CP₃ -CH₂CH(C₂H₅J-

H -CH₂CH(C₂H₅J-

P -CH₂CH(C₂H₅J-

OCH₃ -CH₂CH(C₂H₅J-

H -CH₂CH(C₂H₅J-

Cl -CH₂CH(C₂H₅J-

H -CH(CH₃JCH(CH₃J-

Cl -CH(CH₃JCH(CH J-

CH₃ -CH(CH₃JCH(CH₃J-

OCH₃ -CH(CH₃JCH(CH₃J-

H -CH₂CH(CH₃JCH₂CH

	Verfahren Beispiel
C2H5 C2H5 C2H5 H	27 27 27 27
H	27
H	27
H	27
X-C3H7	26-A
IrC3H7	26-Λ
X-C3H7	26-A
1-C3H7	26-A
11-C11H9	26-A
U-C11H9	26-A
SeC-C1-Hq	26-A
CH3	26-A
CH3	26-A
CH3	26-A
CH3	26-A
CH	26-A
H	27
H	27
H	27
CH3	27
CH3	27
CH3	27
It-C3H7	27
H-C3H7 H	27 28
H	28
H	28 ·
H	28
H	■27

109840/1825

	- 71 -	A	—	2111710
		-OH2CH(CH3)CH2CH-	H	Verfahren
X	-CH2CH(CH JCH2CH2-	H	Beispiel
OCH	-CH0CH(CH,)CHOCHO- C. J C. C.	H	27
F	-CH(CH3)CH2-	H	27
CF3	"CH(CH3)CH2-	H	27.
H	-CH(CH3)CH2-	H	27
Cl	-C(CH3)2CH2-	H	27
CF,	-C(CH3)2CH2-	H	27
τ» J. -	-CH2C(CH3)(C2H5)	H	28
Cl	-CH2C(CH3)(C2H5)	H	27
H	-CH2C(CH3)(C2H5)	H	27
F	-CHpC(CH3)pCHp-	H	27
OCH	-CH2C(CH3)2CH2-	H	27
H	—CHpC(CH^)pCHp—	CH3	27
Cl	—CHpC (CH.,) pCH^—	CH3	.27
H	-CH2CH2CH(CH3)-	CH3	26
Cl	-CH2CH2CH(CH3)-	CH3	26
H	Beispiel 30		26
Cl		26
2-(2-Thiazolin-2-yl)-3-methylchinoxalin-ls*!-dioxid

A. Sine 0,5m Lösung von Natriumnethoxid in 100 ml Methanol wurde mit 8,3 g (0,05 Mol) Benzofuroxan und 7,2 g (0,05
Mol) 2ⁱ-Acetonyl-thiazolin versetzt, und das Gemisch wurde drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde aus Methanol-Chloroform (1:1) kristallisiert.

B. Durch Wiederholung des vorstehenden Verfahrens, wobei

108840/1825

jedoch anstelle von Natriummethoxid und Methanol Ί,3 g Morpholin und 300 ml Benzol verwandt wurden, wurde das gleiche Produkt erhalten.

C. Verwendung von vorher gebildetem Enamin.

Ein Gemisch aus 300 ml Thiophenefreiem Benzol, 4 Moläquivalenten Pyrrolidin und 0,05 Mol 2-Acetonylthiazolin wurde solange unter Rückfluß erhitzt, bis ein Moläquivalent Wasser in einer zwischen dem Reaktionskolben und dem Kondensator befindlichen Feuchtigkeitsfalle nach Bidwell-Sterling aufgefangen worden war* Das Gemisch wurde dann unter Vakuum zur Trocken eingedampft, wobei fc man darauf achtete, daß die Feuchtigkeit ausgeschlossen wurde. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben, gekühlt und filtriert,

Das Enamin wurde dann bei 30° C einer Lösung von 0,05 Mol BenzGfuroxan in 1ÖÖ ml Methanol zugesetzt; das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt und dann unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Das Produkt wurde aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. Es ist mit dem Produkt der vorstehend beschriebenen Methode Λ identisch.

Beispiel 31

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei jedoch anstelle von Benzofuroxan das entsprechend substituierte Benzofuroxan verwandt wurde.

ο - ■ !

109640/1826

X⁺

Cl Br

CH OCH ⁰V

Methode	C
a',
B	B
A,	C
B,	C "
B,
A

⁺In jedem Pall wurden die 6- und 7-Isomere hergestellt.

109840/ 1 826

Beispiel 32

2-t-(5,6-Dihydro-4H-l,3-thiazin-2-yl)>3-methylchinoxalin-l,4-dioxid ;

Ein Gemisch aus 10 g (0,05 Mol) 2-Cyano-3-methylchinoxalin-l,4-dioxid, 8,76 g (0,053 Mol) 3-Mercaptopropylaminhydrochlorid und 50 ml absolutem Äthanol wurde solange unter Rückfluß erhitzt, bis sich kein Ammoniak mehr entwickelte* Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in 250 ml kaltes Wasser gegossen und mit 6n Kaliumhydroxid basisch gemacht. Das sich abtrennende öl wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung des Produkte zur Trockene eingedampft.

Beispiel 33 2-(2-Thiazolin-2-yl)-3-methylchinoxalin-l,4-dioxid

Eine Lösung von 2,27 g (0,02 Mol) 2-Mereaptoäthylamin in 100 ml Äthanol wurde bei 0° C mit H,9 g (0,02 Mol) Äthyl-(3-methylchinoxalin-2-formimidat)-l,4-dioxid versetzt. Das Gemisch wurde gerührt, über Nacht unter Rückfluß erhitzt und anschließend bei vermindertem Druck unter Bildung des Produkts zur Trockene eingedampft.

Beispiel "jk

Die Arbeitsweise des Beispiels 26 wurde unter Verwendung der geeigneten in 2-Stellung durch eine Acetonylgruppe substituierten heterocyclischen Verbindung und des geeigneten Benzofuroxan-Reaktionsmittels wiederholt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel gebildet wurden:

109840/1825

CH, OCH, CF₅

OCH, CF₃

GH, CF₃

O O

P 0

■•■.■A S -(CH₂)₂-

)3 (CH₂)₄- CH₂C(CH₃)₂CH₂-(CH₂-) 3-(CHg)₃-

-(CH₂)₅-

(CH₂)₅-(CH₂)₅-CH(CH₃)CH₂-CH(CH₃)CH₂-CH(CH₃)CH₂- -CH₂CH(CgH₅)

109840/1825

Cl	S
F *	S
OCH3	S
F	S
OCH5	S
H	S
Cl	S
OCH3	Si
H	S.
CH5-	S
OCH5	• s
H	S
CP3	S
H	S
OCH5	S
H	S
H	S
Cl	S
CH3	S
H	S
Cl	S
OCH3	S
H	S

-CH(CH

CH(CHJCH(CiI,)-CH(CH_x)CH(CH,)-

CH(CH₃)CH(CH₃)-

-CH(CH )C(CH₃)₂ -CH(CH,)C(CH,)_a -CH₂CH₂CH(CH₃)- -C(CH₃)₂CH₂CH₂- -C(CH₃J₂CH₂CH₂- -C(CH₃)₂CH₂CH₂- -CH₂CH(CH₃)CH₂- -CH₂CH(CH₃)CH₂- -CH₂CH(CH₃)CH₂- -CH(C₂H₅)CH₂-

109840/18 2-6

Cl	S	-CH(C2H5)CH2-
OCH,	S	-CH(CgH5)CHg-
H	S .	-CHgCHgCHgCH(CH3)
η;	S	-CH(CH3)CH(CgH5)-

Ersetzt man in diesem Verfahren die in 2-Stellung durch eine Acetonylgruppe substituierten heterocyclischen Verbindungen durch die 2-(oxoalky,l)-derivate des Präparats P, worin Y=O und S, so werden die entsprechenden in 2-Stellung heterocyclisch substituierten 3~Niederalkylchinoxalin-l,4-dioxide hergestellt.

Präparat A

Acetessigsäure, Alkanojfyloxyalkylenester

(a) 2-(Acetyloxy)äthylacetacetat

Eine Lösung aus 500 g 2-Hydroxyäthylaeetat und 1 ml 12 molarer Schwefelsäure wurde unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit mit 403 g Diketen versetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemische bei 85 - 105° C gehalten wurde. Anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten auf 110° C erhitzt und dann unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die Ausbeute" betrug 348 g, der Siedepunkt lag bei 154 - 176°; C (18 mm).

(b) Allgemeines :Verfahren:

Das eine katalytische Menge 12 molarer Schwefelsäure enthaltende geeignete Alkanoyloxyalkanol wurde mit einer sol-

10984 0/182 5

chen Geschwindigkeit mit einer ungefähr äquimolaren Menge Diketen versetzt, daß die Temperatur der entstandenen exothermen Reaktion bei etwa 80 - 100° C gehalten wurde. Die Reaktion wurde durch Erhitzen von 30 - 60 Minuten auf 110 - 115° C abgeschlossen. Das Produkt wurde durch fraktionierte Destillation des Reaktionsgemischs unter vermindertem Druck isoliert. Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen der Formel CH₃COCHg-COg-A-Z¹ hergestellt:

Z¹

-CHgCHg-	HCO2-
-CHgCHg-	CH3CO2-
-CHgCHg-	CH3CH2CO2-
-CH2CHg-	CH3(CH2)2CO2
2 2	(CH3)2CHCO2-
-(CHg)3-	HCO2-
-(CHg)3-	CH3CO3-
-(CHg)3-	CH3CH2CO2-
-(CHg)3-	CH3(CH2)2COg
-(CHg)3-	(CH3J2CHCOg-
-CH(CH3)CH2-	HCOg-
-CH(CH3)CH2-	CH3CO2-
-CH(CH3)CH2-	CH3CH2CO2-
■CH(CH3)CH2-	ph fen \ nn .
-CH2CHiCH3)-	CH3CO2-
-(CHg)4-	HCOg-
■ f F^ Ti ^ ■«■	CH,COg-

109840/1825

(CHg)4-	CHjCH2CO2-
-.CCH2)J1-. ..' ... ..	(CHj)2CHCO2-
CH(CHj)(CH2)2-	CHjCO2-
CH(CHj)(CH2)2-	(CHj)2CHCO2-
CH(CH,)CH(CH,)- ; j j	CH5CO2-
CH(C2H5)CH2-	CHjCOg-
CHgCH(C2H5)-	HCOg-
(CHg)5-	CHjCOg-
CH(CH )(CHg)j-	HCOg-
CH(CHj)(CHg)J-	CHjCO2-
CH(CHj)(CHg)j-	(CHj)2CHCO2-
CH2CH(CHj)(CHg)2-	CHjCO2-
CH2C(CHj)2CH2-	HCO2-
CH2C(CHj)2CH2-	CH CO2-
CH2C(CHj)2CH2-	CHjCHgCOg-
CH2C(CHj)2CH2-	CHj(CH2)gCOg
CH(CHj)CH2CH(CHj)-	HCOg-
CH(CHj)CH2CH(GHj)-	CHjCOg-
CH(CHj)CH2CH(CHj)-	CHj(CHg)2GO2
CH(CH,)CH(CH,)CHO- J D c-	CHjCO2-
(CHg)2C(CHj)2-	CHjCO2-
CH(C2H5) ( CH2 )2- ^V	HCOg-
CH(C2H5) ( CH2 )2- ' >:?X,	CHjCO2-
CH(C2H5)(CH2)2-	(CHj)2CHCOg-

10 9 8 4 0/182 5

-CH2CH(C	2H5)CH2-
-CH2CH(C	2A5)CB2-
-CH(C3H7 -(CH2)2-	)CH2-
-(CH2)2-
-(CH2J3-
-(CH2)4-
Präparat	B

CH₃(CH₂ >₂C0₂

HCO₂-

Eine Lösung von 8,4 g (0,1 Mol) Diketen in 15O ml Chloroform wurde mit 21 g (o,ll Mol) 2-Bromäthylaminhydrobromid in 30 ml Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wurde bei ö° C heftig gerührt, während 4,1 g («5 0,11 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Chloroformschicht abgetrennt , über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene konzentriert wurde, wobei das Zwischenprodukt N-(2-Bromäthyl)acetoacetamid als weißer, kristalliner Rückstand gebildet wurde.

Das vorstehend genannte Acetoacetamid wurde 15O ml Äthanol, das 13*6 g (0,1 Mol) Benzofuroxan enthielt, zugesetzt, wonach l6 ml Äthylamin zugesetzt wurden. Das Gemisch ließ man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, anschließend wurde es filtriert. Das gewünschte Produkt, 2-(2-0xazo-

109840/1825

lIn-2-yl)-3-metliylchinoxalin-l,^-dioxid, Ausbeute 6,4 g, Schmelzpunkt 211° C, wurde durch Umkristallisation aus .Methanol-Chloroform weiter gereinigt, Schmelzpunkt: 217 218° C.

Analyse: C₁₅H₁₁O₃N₃

Berechnet: C 58,8; H 4,5; N 17,1

Gefunden: C 58,2; H 4,5; N- 17,0.

Mit dem geeigneten Bromalkylenamin, Diketen und dem erforderlichen Benzofuroxan a\s Ausgangsstoffe werden die folgenden Verbindungen der Formel

0 ■

auf diese Weise hergestellt:

H -CH(CH₃)CH₂-

H -CH₂CH(CH₃)-

CH₃ .

CH, —CHpCH--

CH₃ .. ■·-:■■ -CH₂CH(C₂H₅)CH₂-

CH₃ -(CH₂)₃-

10 98A0/182B

i^' v/ J.: ~j

CH₃ -CH(C₃H₇)CHg-

OCH.

3
OCH₃ -CH(CH₃)CHgCH(CH₃)-

OCH₃

OCH₃

OCH₃

OCH

CP₃

CP,

CF,

CF-

*z

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl -C(CH₃)g(CHg)₂-

Cl -CH(CH₃)CH₂-

Br -CH(CH₃)CH₂-

CHgCH2	-	)CHg-	) (CH2)	2"
(CHg)3	CHgC(CH )gCH	7)CHg-	-
	CH(CH, 3	-	-
CH(C3H	)(CH2)
CHgCHg	)CH(CH		2"
CH(CH3	)C(CH3	3)-
CH(CH3	)CH2-	)2-
CH(CH3	-
CH(CH3	CHgCH(CH )-
CH2CHg	CH(CH
(CHg)3	3"
CHgCHg
CH(CH3
)CH2CH(CH3)

109840/1825

X A

Br ,VcH

Br . -CH

Br ■ -CH₂CH₂-

Br . -CH(C₅H₇)CH₂- :

Präparat C

Disubstituierte Aminoalkylenester der Acetessigsäure

(a) Dimethylaminoäthylester der Acetessigsäure

Eine Lösung von 230 g (2,6 Mol) Dimethylaminoäthanol und 0,5 ml 12 molarer Schwefelsäure wurde langsam unter externem Kühlen mit 255 g (3>0 Mol) Keten versetzt, wobei die Geschwindigkeit so gehalten wurde, daß die Reaktionstemperatur 55 - 65° C betrug. Nach einer Stunde ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Die Destillation des Gemischs ergab 371 g des gewünschten Produkts, das einen Siedepunkt von II8 - 120° C (17 mm) hatte. -.".:'·

(b) Allgemeines Verfahren:

Dieses Verfahren-umfaßt den gesteuerten Zusatz von Diketen 2u dom eine katalytisehe Menge Schwefelsäure enthaltenden geeigneten disubstituierten Aminoalkanol. Das Kühlen und die Zugabe waren so aufeinander abgestimmt, daß die Reaktionstemperatur feelVetwa 50 - 75° C gehalten wurde. Das Produkt wurde zweckmäßigerweise durch Destillation unter vermindertem Druck ^isoliert. Die folgenden Verbindungen der Formel CH,COÖH^-cb₂-A-NR,Rc wurden auf diese Weise hergestellt:

10 984071825

■Si

-CHgCHg-
-CHgCHg-
-CHgCHg-

-CH(CH )CHg-
-CH(CH₃)CH₂-
-CK₂CH(CH₃)-
-CHgCH(CH₃)-
-CKgCH(CH₃)-

CK₃

CH

CH

CH₃ CH

C₂H₅ C₂H₅

C₂H₅

C₂H₅ CgH₅ CH,

C₂H₅

-CH(CH₃)(CHg)₃-

-CH(CgH₅)(CHg)₂-

-CH(CgH₅)(CHg)₂-

-CH(C₅H )CH₂-

-CH(C₅H₇)CH₂-

-CH(C₃H )CH₂-

-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)-

CH

CH

CH

CH-^Co^H5 3

'2
CH

CH

C₂H₅ CH₃

C₂H₅ C₂H₅ CH,

109 8 4 0/1.82-5

-CH(CH₃)CH₂CH(CH )· ■CH₂C(CH₃)₂CH₂-
-CH₂C(CH,)₂CH₂-■ (CH₂)₂C(CH₃)₂-

CH

CH

CH

CH

3	C2H5
3	CH3
3	C2H5
3	C2H

Präparat D

Eine Lösung von I36 g (1,0 Mol) Benzofuroxan und 259,3 g (IiO Mol) 2-(N-Methyl-N-t-butyloxycarbonylamino)äthylaeetoacetat in 750 ml Äthanol wurde mit 200 ml einer 1 molaren Lösung von Natriumäthylat in Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei *IO - 50° C gerührt, wonach es gekühlt und der ausgefällte Peststoff filtriert und getrocknet wurde. Das Produkt, 3-Methyl-2-chinoxalin-carbonsäure-2-(N-methy1-N-t-butyloxycarbonylamino )äthy lest er-lj^-dioxid wurde durch Umkristallisation aus Äthanol weiter gereinigt.

Mit dem in geeigneter Weise substituierten Benzofuroxan und 2-(N-substituierten-N-t-ButylQxycarbonylamino)alkylacetoacetat als Ausgangsstoffen wurden Verbindungen der Formel .

(CH

	rl	/^^ 2
O	^CH
4-
O

1 098A0/1825

hergestellt:

XA R

H	-CH2CH2-
H	-CH2CH2- _
H	-(CH2)3-
H	-(CH2)3-
H	-(CH2)3-
H	-CH(CH^)CH-- J c-
H	-(CH2)4-
H	-CH2CH(CH3)CH2
H	-CH2CH(CH )CH2
H	-(CH2J5-
H	-(CH2)5-
H	-CH(CH3)(CH2)3
CH3 CH,	-CH2CH2- -CH^CHo-
CH3	2 2 -CH2CH2-
CH3 ptl	-CH2CH(CH3)- - (PH ^ -
CH3	iOH2;4 -CH(CH3)(CH2)3
OCH3	-CH2CH2-
OCE3	-CH2CH2-
OCH3	-CH2CH2-
OCH	-(CH2J3-

11-C₃H₇ CH3
C₂H₅ S-C₄H₇

S-C₄H₉ C₂H₅ S-C₄H₇ X-C₃H₇ CH

C₂H₅ X-C₃H₇

C₂H₅ CH₃

CH3

^C2^H5

109840/1825

X i ^Rl

OCH₃
QCH,

OCH, -CH₀C(CH-)^CH₅- CH

3-2 3 2 d 5

OCH, -(CH₃)J-- n-C,

3 ti ■ 5

CF₃ -CH₂CH₂- CH₃

CF -CH(CH₃)CH₂-

- C₂H₅

CP, -(CH₀),.- : n-C,H₇

CF, -(CH_O)_Ü- i-C,H₇

3 2 4 . y {

F -CH(CH,

3^!

F -CH(CH₃XCH₂)₂- C₂H₅

F -CH(CH,) (CH_O)_O- i"⁰^¹¹?

F -CH₂CH(CH₃)CH₂- CH₃

F -C?CH₃)₂(CH₂)₂- CH₃

,22 O J

Cl -CH₂CH₂- CH₃

Cl -CH(CH₃)CH₂- CH₃

Cl .-CH₂CH(CH₃)- CH₃

Cl -(CH₀)C-- CH-

Cl -(CH₀)₀CH(CH,)CH₀- CH,

^V22 3 c. j

Cl -C(CH,)_o(CH₀)_o- n-C,H_

Cl -CH(CH₃XCH₂ )₂- ⁱ"^C3^H7

109840/1825

A * R,

Cl	-(CH_)^CHCCH,)	E
Br	-CH2CH2-
Br	-CH2CHCCH3)-
Br	— C CrHo ) 2CH( CH-,)
Br	-CHDCCGH_5aCHg C- % C* C.
Br	-CHCCH3)CCH2)3
Br	3 2 2 2
Präparat

^C2^H5 C₂H₅

84 g (1 Mol) auf 50 C erhitzfces ßiketen wurden in einem mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftriehter und einem Rückflußkifhler versehenen 3"Halsrundkolben mit 500 mg Natriumacetat und anschließend im Verlauf von 20 bis 30 Minuten mit 175,2 g Cl Mol) N-Methyl-N-t- · butyloxycarbDnyläthänplamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es unter vermindertem Druck destilliert wurde, wobei das gewünschte Produkt, 2-CN-Methyl-N-t-butyloxycarbonylamino)äthylacetacetat, gebildet wurde,

. Unter Verwendung von Diketen und dem erforderlichen N-substituierten N-t-Butyloxycarbonylaminoalkalnol als Ausgangsstoffen wurden die Verbindungen der Formel

■ H₁ 0

t «

HO-A-N-C-O-

auf diese Weise hergestellt:

109840/1825

-(CH₂)₂- -(CHg)₂- -(CH₂)₂-

- 39 -

C₂H₅

-(CHg)₃- C₃H₅

-(CHg)₃- _ H-C₄H₉

-(CHg)₃- S-C₄H₉

-CH(CH₃)CH₂- CH₃

-CH(CH₃)CH₂- C₂H₅

-CH(CH₃)CH₂- H-C₃H

-CH₂CH(CH )- . CH

-CH₀CH(CH,)- C_OH_C

-(CH₂)₄~ CH,

— (CH₂) ₄~ C₂H,-

-(CH₂J₄- n-C₃H₇

-CH(CH,)(CH₀)₀- CH,

-CH(CH₃)(CH₂)₂- C₂H₅

-CH(CH₃)(CH₂)₂- 1-C₃H₇ -CH₂CH(CH₃)CHg- , CH

-CHgCH(CH₃)CH₂- \ n-C₄H_g

-CH₀CH(CH,) CH₀- S-C₁₁H₀ c jic. η y

-(CH₂)₂CH(CH₃)- CH₃

1098A0/1825

(CH₂J₂CH(CH J- C₂H

(CH₂J₂CH(CH₃)- ⁱ"^C3^H7

>5- ' ^CH3 )₅- C₂H₅

CH3	5
CH3
C2H	VJl
CH3	3H7
C2H
i-C	5
CH3
C2H

-(CH₂J₃CH(CH₃JCH₂- -(CH₂J₂CH(CH JCH₂- -CH₂C(CH₃J₂CH₂- -CH₂C(CH₃J₂CH₂- -CH(CH J (CH₂J₃- -CH(CH J(CH₂J₃- -CH(CH₃)(CH₂J₃- -C(CH₃J₂(CH₂J₂- -C(CH₃J₂(CH₂J₂-

-C(CH₃J₂(CH₂J₂- ⁿ~^C3^H7

Präparat F Alkanoylalkanol

Die nachstehenden, in der Literatur bisher noch nicht erwähnten Acyloxyalkanole wurden nach dem In der USA-Patentschrift 1 877 8^7 beschriebenen Verfahren von Gibnon et al. hergestellt, indem ein Glycol mit einem geeigneten Amid so lange in Gegenwart von Zinkchlorid unter vermindertem Druc^k erhitzt/i Dis sich kein Ammoniak· mehr bil-

1098Α0/1Θ2Β

dete.

HO-A

-(CH₂)₃-

-)CH₂-

-(CH₂)^-

CH(C₂H₅)CH₂-CH₂CH(C₂H₅)-

CH(CH₃)(CH₂)₃-CH(CH₃)(CH₂)₃-, CH₂CH(CH₃)(CH₂)₂-

CH₂C(CH CH₂C(CH )₂CH₂-. CH(CH,) CH₂CH (CH,)-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃^

(CH₃J₂CHCO₂-

CH₃CH₂CO₂-

CH

(CH₃J₂CHCO₂-

CH3	CH	2"	2	co	2"	■
HCO	2~	CO
CH, 5	CH	2~	CVJ	co	2~
(CH	3>	3	2	CHCO2-
CH CO	CO	2	-■
HCO	2"
CH3	CH	2	-	CVl
HCO	(C			2CO2
(CH	2"	2	CH
CH, 3	CO	2	-
HCO
CH3	2	CO
CH3	H	2)
HCO
CH3	2	-

1098 A 0/182B

-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂-

CHCC₂H₅)(CH₂) CH(C₂H₅)CCH₂)

CH₃(CH₂) CH₃CO₂-CH₃CQ₂-HCO₂-CH,CO CCH J₂ HCO₂-CH₃CO₂-

H₃(

HCO-

Präparat G
Aminoalkanole

Die nachstehenden, in der Literatur bisher noch nicht t^e-schriebenen mono- und disubstituierten Aminoalkanole wurden nach dem Verfahren von Kuzrietsov et al., Zhur.

Obslichei Khim,, ^1, 2289 (1961) hergestellt, indem ein Halogenalkanol mit einem 2-5fachen überschuss eines geeigneten Amins in einer geschlossenen Ampulle kondensiert wurde, wobei das gewünschte Produkt in Ausbeuten von 30 70 % erhalten wurde:

HO-A-Z'

109840/1825

- (CH₂) ₃-

NHC

(CH₂)—

CH(CH₃)CH₂ CH₂CH(CH ) CH₂CH(CH₃)

CH(CH₃)(CH₂)₂-CH(CH₃)(CH₂)₂-CH(CH₃)(CH₂)₂-CH₂CH(CH₃)CH₂-CH₂CH(CH₃)CH₂-CH₂CH(CH₃)CH₂-' (CH₂J₂CH(CH₃)-(CH₂)₂CH(CH₃)-(CH₂) (CII₂ ) ₅-(CH₂)₅-

(CH₂ "J₂CH(CH₃)CH₂-(CH₂) ₂CH (CH₃) CH₂-

CH₂C(CH₃)₂CH₂-CH₂C(CH₃J₂CH₂- NH-S-C₁₁H₉ N(CH₃)C₂H₅ NH-Il-C₃H NHC₀H₁.

N(CH₃)C₂H₅

N(CH₃)C₂H₅ NHCH,

NHC₂H₅ NH-i-C H

NHCH

NH-Ii-C₄H₉ NH-S-C₄H₉ NHCH₂H₅ NH-I-C₃H₇ NH-S-C₄H₉ NH-Ii-C₄H₉ N(CH₃)C₂H₅ NHCH₃

NH-n-C₄H NHCH

NHC₂H₅

109840/1825

-CH₂C(CH₃)₂CH₂- -CH(CH₃)(CH₂)₃-

-CH(CH₃)_t(CH₂)₃-

-C(CH₃)_p(CH₂)₂-

)₂(CH₂)₂-

-C(CH₃ ).₂(CH₂)₂-

IL	211-1710	-	7
N(CH3)C2			H5
NHCH,
NHC2H5
NH-I-C3H	7
N(CH3)C2
NHCH
NHC0H1.
NH-n-q H

Präparat H Halogenalkylenamine

Die nachstehenden, in der chemischen Literatur bisher nocht nicht erwähnten Halogenalkylenaminhydrohalogenide wurden nach dem Verfahren von Markova et al., Zhur. Obshchei Khim., 30, 1039 (I960) hergestellt, indem ein Hydroxyalkylenaminhydrochlorid 3 - ^ Stunden lang bei 50 - 6O⁰C mit einem überschuss an Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wurde.

NH₂ - A - Cl

HCl

-CH(CH₃

CH(CH₃)CH(CH₃)-

)CH_O-

-CH₂C(CH₃J₂CH₂- -CH(CH₃)C(CH₃)₂- -CH(CH₃)(CH₂)₃-

109840/1825

A A

-CH(C₅H₇)CH₂-
-CH(CH,)CH₂CH(CH )-

Präparat I 2-AcetQnyl-l«3-oxalin

Eine Lösung von 8,5 g (Q,1 Mol) 2-Methyl-l,3-oxazolin in 85 ml trockenem Tetrahydrofuran, die in einem Aceton-Trockeneis^Bad auf -60° C abgekühlt wurde, wurde mit 6,4 g (Q,1 Mol) n-Butyllithium versetzt, wonach das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt wurde. Die trübe Lösung wurde anschließend mit 7,8 g (0,1 Mol) Acetylchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur unter -50^Q C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigte .-'

Unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens und der geeigneten S-Methyl-l^-oxazacyclischen Verbindung und Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyryl-chlorid als Ausgangsstoffen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

I»

CH.J — C —

1 098 40/182S

-(CH

CH₂CH(C₂H₅)CH₂-

-CH(CH^)CH--

(CH ) -

Präparat J

2-(2-Oxazolin-2-yl)-3-methyl·chinoxal·in-l,4-dioxide

Eine Lösung von 12,7 g (0,1 Mal) 2-Methyl-l,3-Oxazolin in 100 ml 2,3 g (0,03 Mol) Natriumäthylet enthaltendem Äthanol wurde mit 8,4 g (0,1 Mol) Benzofuroxan versetzt. Das entstandene Gemisch wurde 3 ~ 4 Stunden auf 50° C erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck bis auf 1/2 seines ursprünglichen Volumens konzentriert uihI gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abgenutscht und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. Das Produkt ist mit dem als Präparat B hergestellten Produkt identisch.

Unter Verwendung des geeigneten Benzofuroxans und der 2-Alkanoylmethyl-l,3-oxazacyclischen Verbindung als Ausgangsstoffe wurden auf diese Weise die folgenden Analogen der Formel

109840/1825

^Ä Ο7 ^r*"

pgtellt; · .

X A

0'OH₃
OCH₃
CF^

CF-j

Fermel

wurden naeh dem allgemeißen, in Jeuraal öf th§

von Wenkeit; hergestellt j indem äquimölare Mengen von Issigsäure und dem geeigneten Alkänolamin (HO-¹A-Mg) so länge auf etwa l6ö - 200° C erhifcgfc wurden_s bis ein MoI äquivalent Wasser entfernt warβ Der ftüökständ wurde an-

10 08 40-/***" ^lH

söhlieiäend im Vakuum destilliert» wobei die Gyclisiisrte Verbindung erhalten wurde. Die folgenden Verbindungen würden auf diese Weise hergestellt:

-CH-CH(CMJ- -G(GH,)«CH^-

Präparat L

g-Methyl-g, ^dihydro- ItH-I ,.3»

7*6 g '(0,1 Mol) Thioacetäffiid und 2I₅9 g (0/1 Mol) 3-Brompropylaminhydrobromid wurden sorgfäitig vermisöht und 15 bis 20 Minuten auf 150 - 170° C erhitzt» anschließend gekühlt und zwischen Äther und verdünnter wässriger Salz« säure verteilt» Die wässrige Phase wurde abgetrennt» in einem lisbad gekühlt und mit 100 ml frischen Äther versetzt. Die beiden Phasen Wurden heftig gerührt und mit wässrigem Natriumhydroxid versetzt_s bis der pH^Wert auf 10 - 11 eingestellt war» Die Xtherphase wurde abgetrennt-₃ über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wobei das Produkts das fraktioniert destilliert wurde» erhalten wurde«

Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung des geeigneten Brom- öder Ghlöräfcylämins her-" gestellti .-■*",

10984071828

-CH₂CH(CH )

₂H₅)- -CH₂C(CH₃)₂-. ......

-CH(C₂H₅)CH₂- .--CH(CH₃)CH(CH₃)-

-CH(CH^)CH₂- -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)-

-C(CH₃)₂CH₂CH₂- -CH(CH₃)CH(C₂H₅)-

Präparat M

Die nachstehend aufgeführten substituierten cyclischen 2-*iethyl-thioimidate wurden nach dem in Ber. 33_, 2635 (19OO) beschriebenen Verfahren von, .SnuittK-uir» fwrgcoi^llt. Dabei wurde 0,1 Mol Thioacetamid mit einem überschuss (10 Mol) des geeigneten Alkylendichlorids (Cl-A-Cl) oder Alkylendibromids etwa 8 Stunden oder so lange unter Rückfluß erhitzt, bis die Ausscheidung des Halogenwasserstoffs beendet war. Das überschüssige Alkylendihalogenid yurde anschließend durch Destillation entfernt, wonach der Rückstand mit einem großen Volumen Wasser vermischt und oi-1-iitzt wurde. Zur Lösung des Rückstands wurde Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wurde filtriert, das Filtrat mit Ammoniumhydroxid neutralisiert und das Produkt mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet (über wasserfreiem Natriumsulfat), falls"notwendig entfärbt und unter Bildung des Produktes eingedampft.

1098 40/182B

~ . 211171Q

Auf die^e W§i§e_: wurden die folgenden Verbindungen, her-

A A

₃ )e (CH₃) 2^-

-CH₂CH(CH₃)CH₂- -,0HgGHgOHgCH(GEf₃)-

Eine Losung vpn Q_?l Mol 2-Cyano-3rineth5rleiainoxalin-j[.j_!^- 5p3. g (0»|2 Mol) tpQeKenein Ethanol und 5Q m| iithep wurde mit trockenem ChlorwasserEJtQff gesättigt, vfofeei die Temperatur unter ID⁰ C gehalten wurde. Pa₅S Qemigph wurde anschließend über Nacht bei Raumtemperatur wter einer trockenen StickstQffatmogphäre gorülqpt, Per pe§|s1off wurde dHPGji Filtrieren (wenn notwendig .WUPde das Re§Ktiori.§gemi§Gh yop dem Filtrieren pit lthep versetztI aufgefangen^ mit Äther gewaßchen und getrocknet.

Auf diese Weise wurden die fqlgenden Verbindungen herge-

1Q9 8 4D/182S

stellt

C-OG-H₁- · HCl

Cl CH,

_■■'--»■ j

Br OCH,

P CP

Bei der Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch unter Verwendung von Methanol, n-Propanol oder n-Butanol anstelle von Äthanol wurden die entsprechenden nionnr Alkylimidoäther hergestellt.

Die freien Iraidoäther wurden dadurch erhalten, daß ein überschuss von 33 #-igem wässrigem Kaliumcarbonat unter gutem Kühlen und heftigem Rühren mit dem Hydrochlorid versetzt wurde. Der Imidoäther wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft. ;'.."'

Auf gleiche Weise wurden die als Präparat G hergestellten 2-Cyano~3-nieder-alkylchinoxalin-l,^-dioxide in die entsprechenden Imidoätherhydrochloride umgewandelt.

Präparat 0 2-Acetonylthiazolin

1 0.9 8 4 0/ 1825

Eine Lösung von 4,95 g (0,05 Mol) 2-Methylthiazolin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei -78° C mit 3,2 g (0,.p5

I -Mol) n-Butyllithium versetzt und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Anschließend wurden.der Lösung tropfenweise 3,93 g (0,05 Mol) Acetylchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur unter -70 C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde gerührt, wonach man es auf Raumtemperatur erwärmte und anschließend filtrierte Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter Bildung des Produkts im Vakuum destilliert.

109840/1825

Claims (3)

1. P ä" t e η t a η s, ρ y, ü g h e. :

   Substituierte PJii Formeln:

   unfl-

   *■■■■.■■■■

   der al !gemeinen O Q
   it r^ •-ß-NH-A-Z ι
   Q -CH,

   (II)

   CH,

   worin X ein Substituent in 6- oder, fein WaqserstDffatQm, ein Chlor-"? Brom- oder Fluoratom, einenHethyl-, Methoxy- oder Trifluomethylrest-bedeutet; Z ein 0hlpr- oder Broma.tpin bedeutet j Z¹ einen H^droxyrest, einen Acyloxyrest.der Formel -Q₂CR, vrerin R ein Wasserstaffatom oder ein Allfylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, einen monosubstituierten Aminorest der Formel NHR _? worin R. ein Alkylrest mit 1 bis Μ.Kohlenstoffatomen ist, öder einen disubstituierten Aminorest der Formel NR^R₅, worin R, und R^ jeweils ein Alkylrest mit 1 bis, 2· Kohlenstoffatomen ist, bedeutet; Y QjS oder ^N%? worin Rg ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, bedeutet und A einen Alkylenrest

   109840/1825

   RECHTSAMWJUTE

   Γ¹-:"" " ■ " -'-M. WALTER BEIL 625 K,..:

   Betr.: Patentanmeldung P 21 11 710. 2
   Pfizer Inc.
   - unsere Nr. 16 994 -

   mit 2 bis'jKohlenstoffatomen bedeutet, der mindestens 2 Kohlenstoffatome zwischen die N- und Y-Atome, an die er gebunden sein kann, setzt,
   ™ und die nicht toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen, worin Y die Gruppe NR/- oder Z¹ einen Aminorest oder einen mono- oder disubstituierten Aminorest bedeutet.
2. 2. Tierfutter oder Tiertrank, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen des Anspruchs 1.
3. 3. Tierfutter oder Tiertrank, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der täglich zu verabreichenden Dosis während des größten Teils der aktiven Wachstumsperiode der Tiere etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht beträgt.

   j/ 182f.