DE2111522A1

DE2111522A1 - Verfahren zur Reinigung von Cephalexin

Info

Publication number: DE2111522A1
Application number: DE19712111522
Authority: DE
Inventors: Oughton John Francis
Original assignee: GLANO LAB Ltd
Current assignee: GLANO LAB Ltd
Priority date: 1970-03-11
Filing date: 1971-03-10
Publication date: 1971-09-30
Also published as: ZA711555B; DK127188B; AT302528B; NL7103177A; CH559754A5; FR2084422A5; GB1327048A; SE380268B; BE764055A

Description

PATENTANWÄLTE

TELEFON : SAMMEUNR. 22 SS 41 TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO.· MÖNCHEN 91139

BANKKONTO! BANKHAUS H. AUFHmUSER

8 MONOHEN 2,

53/20/R.
Cephalosporin 127

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex, England

Verfahren zur Reinigung von Cephalexin

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Reinigung von Cephalexin, d.h. 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-" ceph-3~em-4--carbonsäure.

Wird Cephalexin in kristalliner Form aus einem wässrigen Medium gewonnen, so zeigt es eine stabähnliche Struktur, die sehr hygroskopisch ist und dazu neigt, Verunreinigungen aus dem Herstellungsverfahren einzuschliessen. Das dabei erhaltene Cephalexin ist für die pharmazeutische Verwendung nicht geeignet und weitere Reinigungsstufen sind erforderlich. Solche weiteren Reinigungsstufen bringen mit sich den Verlust von etwas Cephalexin und es ist daher wünschenswert, nicht mehr als eine minimale Anzahl von Stufen bei dem zusätzlichen Reinigungsverfahren zu verwenden.

Es .wurde nun gefunden, dass Cephalexin in hohem Reinheitszustand und in vorteilhafter kristalliner Form aus unreinen Lösungen erhalten werden kann, indem man derartige Lösungen mit Acetonitril behandelt, den pH-Wert nahe bei dem isoelektrischen Punkt ein-

109840/1822

stellt, damit ein Acetonitrilsolvat des Cephalexins zu kristallisieren beginnt, dieses Solvat in warmem Wasser suspendiert und dann lässt man das kristalline Solvat sich darin auflösen, wobei reines, im wesentlichen acetonitrilfreies Cephalexin auskristallisiert. Es ist von Interesse, zu beachten, dass die kristalline Struktur des gewonnenen Gephalexins sich von der des Solvats unterscheidet.

Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Reinigung von Cephalexin, das Verunreinigungen enthält, wird eine wässrige saure Lösung des Cephalexins mit Acetonitril in solchen Mengen behandelt, dass das Volumen an vorhandenein Acetonitril mindestens 70 i* des Wasservolumens beträgt. Ilan bringt dann den pH-Wert der Lösung auf 3,5 bis 4,5, indem man eine Base zufügt, so dass sich ein kristallines Acetonitrilsolvat des Cephalexins bildet. Anschliessend wird das dabei erhaltene Solvat abgetrennt und in V/asser bei einer Temperatur von mindestens 58⁰C suspendiert. Man lässt sich das kristalline Solvat in dem Wasser lösen und gewinnt reines, im wesentlichen acetonitrilfreies kristallines Cephalexin aus der Lösung.

Das reine Cephalexin wird üblicherweise in Form grosser Kristalle mit einem Durchmesser von mehreren hundert Mikron gewonnen und es besitzt die Form von dicken Blättchen und es hat eine kristalline Form, die sich von der des Acetonitrilsolvats unterscheidet. Die kristalline Form des gewonnenen Cephalexins aus dem erfindungsgemässen Verfahren wird als ß-Form bezeichnet und die röntgenkristallographischen Daten in Bezug auf dieses Material sind in Tabelle I, die auf die Beispiele folgt, angegeben.

Es ist ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens, dass als wässrige Ausgangscephalexinlösung Reaktionslösungen verwendet werden können. So kann man beispielsweise die Reaktionslösung verwenden, die man erhält, wenn man 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-_</B-N-(2,2,2-triohloräthoxycarbonyl)-2-amino-2-phenylacetamido7-3-methylceph-3-em-4-carboxylat oder ähnliche Vorstufen reduziert, beispielsweise mit Zink/Essigsäure.

109840/1822

Acetonitril wird vorzugsweise zu der wässrigen lösung von unreinem Cephalexin in solchen Mengen zugefügt, dass das zugefügte Volumen an Acetonitril im wesentlichen gleich ist wie das Volumen der wässrigen Cephalexinlösung. Gewünschtenfalls kann die Bildung von Acetonitrilsolvat durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise ein wassermischbares Keton, beispielsweise Aceton, beschleunigt werden. Das Acetonitrilsolvat k-ann in Form flacher Nadeln kristallisieren. Die Kristalle neigen dazu, langsam im Vakuum Acetonitril zu verlieren, während sie bei umgebender Atmosphäre 4 bis 6 ia Wasser aufnehmen und während 2 bis 3 Tagen im wesentlichen das gesamte enthaltende Acetonitril abgeben.

Das Acetonitrilsolvat von Cephalexin besitzt eine kristalline Form, die sich von der ß-Form unterscheidet. Diese kristlline Form des Solvats wird als fr-Form bezeichnet. Es soll bemerkt werden, dass, wenn das Acetonitrilsolvat sein gebundenes Acetonitril durch Verdampfen abgibt, kein Y/echsel in der kristallinen Form des Cephalexins auftritt.

Die Base, die verwendet wird, um den pH-Wert der Wasser-Acetonitrillösung auf eine,n Wert einzustellen, dass das Acetonitrilsolvat des Cephalexins aus der Lösung nahe am isoelektrischen Punkt auskristallisiert, kann jede wasserlösliche Base, vrfe beispielsweise ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder vorzugsweise ein niedriges Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin oder Ammoniumhydroxyd, sein.

Die wässrige Lösung von unreinem Cephalexin, das als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet wird, kann jede gewünschte Konzentration haben. Es wurde jedoch im allgemeinen gefunden, dass es unzweckdienlich ist, mit Lösungen zu arbeiten, die eine Anfangskonzentration von Cephalexin haben, die grosser ist als ungefähr 25 $. Nach der Zugabe von Acetonitril ist es bevorzugt, dass die Konzentration der Lösung ungefähr 10 ;' beträgt.

'322

Das Acetonitrilsolvat kann aus dem wässrigen Acetonitrilmedium durch irgendein zweckdienliches Verfahren, wie beispielsweise Mitration oder Zentrifugieren, gefolgt vom Waschen-mit Acetonitril oder wässrigem Acetonitril und dann gewünschtenfalls [Trocknen unter vermindertem Druck, erfolgen. Die zusätzliche Stufe des Waschens des Acetonitrilsolvats mit Acetonitril oder wässrigem Acetonitril ist vorteilhaft, da, wenn diese Stufe verwendet wird, die Reinheit und kristalline Form des Endcephalexins verbessert sind.

Das Acetonitrilsolvat kann in Wasser bei einer Konzentration von 10 bis 40 ^c/o, beispielsweise 20 bis 30 $, zweckdienlich bei ungefähr 25 foj suspendiert werden. Die Temperatur des Wassers sollte mindestens 58⁰C oder von 60 bis 75⁰C, vorzugsweise von 65 bis 7O⁰C, betragen und die Bildung der ß-Form kann durch visuelles Beobachten mit Hilfe eines Mikroskops verfolgt werden.Die kleinen Nadeln der CX -Form des Solvats verschwinden schnell, wobei dicke Blättchen der ß-Form gebildet werden. Die wässrige Suspension der Kristalle kann heiss filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet werden, gewünschtenfalls unter vermindertem Druck.

Es ist ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens, dass das erhaltene Cephalexin im wesentlichen frei ist von Fremdionen.

Es ist ein anderer Vorteil des erfindungsgemässen.Verfahrens, dass das Cephalexin in hoher Ausbeute aus dem Acetonitrilsolvat erhalten wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

a) Herstellung von Acetonitrilsolvat

2,2,2-Trichloräthyl-7ß-/S-(ir-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl )-2-&mino-2-phenylaoe-tamido7-3-methylceph-3-em-4-car'boxylat, das

109840/1822

-. 5 —

0,5 Mol MethylisobutyIketon enthielt (300 g), wurde zu einer gerührten Zinkstaubsuspension in 98$iger Ameisensäure gegeben. Nach der Umsetzung und Entfernung des Zinks wurde die Ameisensäure abge'dampft und durch Essigsäure ersetzt. Diese Lösung (450 ml) wurde mit V/asser (400 ml) verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und zurückextrahiert, so dass man insgesamt 750 ml erhielt. Teile dieser Lösung wurden dann folgendermassen behandelt:

i) Bildung von Acetonitrilsolvat unter Verwendung von Aceton

19,7 ^ des gesamten Volumens wurden mit dem gleichen Volumen Acetonitril (150 ml) bei 35° verdünnt und der pH-Wert der Lösung wurde mit Triäthylamin auf 4,0 eingestellt. Die Suspension wurde mit Aceton (300 ml) verdünnt, 3 Stunden auf 0° gekühlt, filtriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40° getrocknet, wobei man Cephalexinacetonitrilsolvat erhielt. 26,29 g, /^7-n + 142,5° (c, 0,5 in H₂O), A_max 263 um,E^ 204 (HpO) mit einem typischen NMR-Spektrum, das die Anwesenheit von Acetonitril und einer Spur von Aceton anzeigte,

ii) Bildung von Acetonitrilsolvat ohne Verwendung von Aceton

26,5 °/° des Gesamtvolumens wurden wie in i) mit 1 Volumen Acetonitril behandelt, aber nach der Einstellung des pH-Wertes wurde kein Aceton hinzugefügt. Cephalexinacetcmitrilsolvat, 36,32 g, /Ä7-Q ⁺ H2,5°' (o, 0,5 in H₂O), /t_max 263 nm, e]^ 208, wurde erhalten. Das IR-Spektrum in Nujol war typisch für die hygroskopische kristalline Form von Cephalexin, die als CX -Form bezeichnet wird, und das NMR-Spektrum typisch für Cephalexin, das Acetonitril enthielt«

Der berechnete /peJj.-VJe-r-t für Acetonitrilsolvat, berechnet auf /piJ-Q von 154° für Cephalexin, beträgt +138°. Eine Probe verliert unter üblichen Srocknungsbedingungen bei bemerkenswerter Geschwindigkeit Acetonitril, die spezifische Rotation liegt zwischen beiden Werten,

109840/1822

b) Kristallisation von Cephalexin

Das in ii) erhaltene Cephalexinacetonitrilsolvat (10,0 g) wurde in Y/asser (30 ml) suspendiert, gerührt und bei 65 bis 70° gehalten. Nach 5 Minuten änderte sich die Natur der Suspension und grosse gut definierte Kristalle wurden unter dem Mikroskop klar sichtbar. Nachdem weitere 5 Minuten vergangen waren, wurde die Suspendion heiss filtriert, das Produkt durch Ersatz mit kaltem Wasser (40 ml) gewaschen und bei 40° im Vakuum getrocknet, wobei man Cephalexin erhielt. 7,79 g (87'/oige Gewinnung, unter der Annahme, dass das Ausgangsmaterial reines Solvat war), {C{J-^ + 154° (c, 0,5 in H₂O), A_max 263 nm, e]J 233 (beide berechnet auf das trockene Material), Feuchtigkeitsgehalt gemäss Karl Fischer 0,7 $, Acetonitril (TLC) 0,1 #. Das IR-Spektrum war typisch für die ß-Form des Cephalexins und das NMR-Spektrum ähnelte dem eines Standards ohne entdeckbare Verunreinigungen. Das das Gewicht die Gewichts/Gewichtsausbeute in b) 77,9 i° betrug, betrug die Gesamt ausbeute aus dem Ausgangsmaterial 71 fo trockenes Cephalexin.

Beispiel 2

Die Umsetzung von Beispiel 1 a) wurde in gleichem Maßstab wiederholt, Die vereinigten wässrigen Schichten aus der Ätherex-P traktion wurden mit einem gleichen Volumen Acetonitril während 15 Minuten verdünnt. Gegen Ende der Addition begann die Kristallisation des Solvats. Ein weiteres Volumen Acetonitril wurde unter Rühren während 15 Minuten hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde dann mit wässriger Ammoniaklösung (0,880, verdünnt mit einem gleichen Volumen V/asser) auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt, wobei die Zugabe ungefähr 20 Minuten dauerte. Die Suspension wurde auf 0° gekühlt, filtriert und mit 80^igem Acetonitril-Wasser (500 ml), Acetonitril (1000 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40° während 3 bis 4 Stunden getrocknet, wobei man Cephalexinacetonitrilsolvat erhielt, 132,32 g {ptf-Q ⁺ H2° (c, 0,5 in H₂O), A_max 263 nm, B]J_n 222.

109840/1822

Dieses Material (127,32 g) wurde zu schnellgerührtem Wasser (380 ml), das "bei 65 Ms 70° gehalten wurde, zugefügt. Die Suspension wurde weitere 10 Minuten gerührt und dann wurde ein Teil Vakuum angelegt, "bis das Sieden aufhörte (ca. 30 Minuten). Die Suspension wurde filtriert, mit kaltem Wasser (200 ml) durch Ersatz gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40 über Nacht getrocknet, wobei man dicke blättchenartige Kristalle von Cephalexin erhielt, 104,53 g, 73,3 # theoretische Gesamtausbeute, Ä7_D + 152° (c, 0,5 in H₂O), A_max 263 mn, E¹^_m 238. Das Infrarotspektrum ist für die ß-Form von Cephalexin typisch und das NMR-Spektrum typisch für die reine Verbindung, wobei keine Verunreinigungen beoabachtet werden.

Beispiel 3

Rohes Cephalexin (200 g) wurde in kaltem Wasser (400 ml) suspendiert. Die Suspension wurde gelöst, indem man konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (50 ml) hinzufügte, mit Wasser (50 ml) verdünnte, wobei man eine orangegefärbte Lösung erhielt. Man fügte dann aktivierte Tierkohle (10 g) hinzu und rührte die Suspension weitere 30 Minuten und filtrierte dann durch eine zuvor hergestellte Kieselgurschicht. Die Schicht wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen. Das gelbe Piltrat und die Waschwasser wurden vereinigt und mit Acetonitril (500 ml) vermischt. Ammoniaklösung (0,88 s.g.) wurde stetig zu der gerührten Lösung während 15 Minuten unter Animpfen gegeben, bis der pH-Wert von 1,7 auf 4,5 gestiegen war. Die dicke weisse Kristallaufschlämmung wurde weitere 10 Minuten bei 20° gerührt, filtriert und' mit wässrigem Acetonitril (1;1, 750 ml) gewaschen. Das Solvat wurde im Vakuum bei 40° über Nacht getrocknet, wobei man ein farbloses elektro-. statisches Pulver (199 g) erhielt, das weniger als 0,5 Mol Acetonitril enthielt (IR-Spektrum).

Das Solvat (189 g» 95 $> des Produktes) wurde in Wasser bei 75°

(600 ml) suspendiert und gerührt. Die Suspension wurde nach ■/ · ■ ·

5 Minuten etwas dünnlich und wurde granular. Die mikroskopische

Untersuchung zeigte, dass der'Wechsel von der kleinen nadel-

109840/1822

förmigen CX-Form zu der dicken blättchenartigen Kristallen der ß-Porra vollständig war. Die Suspension wurde insgesamt 20 Minuten bei 75° gerührt, heiss filtriert und mit kaltem Wasser (750 ml) durch Verdrängung gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum über Nacht getrocknet, wobei man reines Cephalexin in Form eines farblosen kristallinen Pulvers erhielt (158 g, 83 $ Gesamtgewinnung), /Q(Z₁) + 154° (c, 0,5 in H₂O), A_max 262 nm, έ]^/0 227; das IR-Spektrum (Nujol) war für die ß-Form des Cephalexins charakteristisch mit keiner Spur von Acetonitril bei 2245 cm" . Das PMR-Spektrum in D₂0/Trifluoressigsäure war identisch mit dem einer reinen Probe.

Beispiel 4

Eine wässrige Reaktionslösung, erhalten gemäss Beispiel 1, aus 81,25 g Ausgangsmaterial hatte ein Volumen von 180 ml. Acetonitril (180 ml) wurd*¹ während 30 Sekunden unter Rühren hinzugefügt. Der pH-Wert stieg von 2,45 auf 3,35 und die Kristallin sation begann nach 5 Minuten. Man hörte auf zu rühren und rührte dann wieder 5 Minuten später. Die Suspension wurde weitere 5 Minuten gerührt, dann war der pH-Wert auf 2,8 gefallen.

Triäthylamin wurde in 2 ml Teilen während 2 Minuten zugegeben, bis der pH-Wert 4,5 erreicht hatte (insgesamt 19,3 ml). Die Sxispension wurde 3 Stunden auf 10° gekühlt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde durch Verdrängung mit Acetonitril-Wasser (1:1, 90 ml) und Acetonitril (90 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40° über Nacht getrocknet, wobei man das Solvat erhielt, 34,15 g, /0(J^⁰ + 148° (c, 0_s5, H₂O) (Ausbeute, berechnet auf 32,8 g, 82 io Theorie); A_max 261,5 nm, E^_m 219

Das Produkt (15g) wurde zu einem gerührten Wasser (50 ml) bei 70° zugefügt und die Temperatur wurde 5 Minuten gehalten. Das gereinigte Cephalexin wurde abfiltriert, mit kaltem V/asser (20 ml) gewaschen und im Vakuum über Nacht getrocknet, wobei man 13,28 g erhielt (91,5 # Stufenausbeute; 75 1° Gesamtausbeute); ßtj^ + 153 (c, 0,52, H₂O), die Kristalle zeigten die typische grosse

109840/1822

Prismenstruktur, wenn sie unter dem Mikroskop geprüft wurden.

Die röntgenkristallographischen Ergebnisse der kristallinen 0/L- und ß-Formen des Cephalexins sind in den folgenden Tabellen angegeben. Die interplanaren Abstände /Ά{%)_J wie auch die relativen Intensitäten der Linien, bestimmt mit Kupfer-CX-Strahlung, sind im folgenden angegeben, wobei die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:

s = stark ν = sehr m = mittel f = gering w = schwach d = diffus

109840/1822

	- 10 -	I	d (A)	τ
	Tabelle I	S	3,53	VW
ß-Form Cephalexin		S	3,48	VW
d (X)	m	3,26	vwd
15,55	VW	3,13	ra
11,86	W	3,06	m
10,67	W	2,94	W
9,47	VW	2,89	W
8,28	VW	2,86	m
7,93	W	2,76	m
5,87	V8	2,69	W
5,76	m	2,65	W
5,49	m	2,62	wd
5,33	wd	2,58	VW
5,21	W	2,57	VW
4,86	m	2,51	VW
4,73	" m	2,47	VW
4,48	VW	2,42	wd
4,33	W	2,40	W
4,16	VW	2,26	wd
4,02	VW	2,10	VW
3,95	m	1,86	VW
3,90	m	1,85	VW
3,87	md	1,84	vwd
3,81
3,73
3,57

1098 40/1822

- 11 ~ Tabelle II

Acetonitrilsolvat - Oi -Form

9,60	S
8,62	m
6,80	m
6,37	m
5,68	m
5,53	S
5,33	W
4,72	W
4,60	S
4,14	VS
3,93	m
3,50	VW
3,37	m
3,32	m

3,18	m
3,10	m
3,05	W
3,00	W
2,95	W
2,90	VW
2,86	VW
2,75	wd
2,71	VW
2,61	W
2,55	wd
2,32	vwd
2,07	VW

109840/1822

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Reinigung von Cephalexin, das Verunreinigungen enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige saure Lösung des Cephalexins mit Acetonitril in solchen Mengen behandelt, dass das Volumen an vorhandenem Acetonitril mindestens 70 ia des Y/as servo lumen s ausmacht, den pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer Base auf 3,5 bis 4,5 einstellt, so dass ein kristallines Acetonitrilsolvat von Cephalexin gebildet wird, das erhaltene Solvat abtrennt, das Solvat in Wasser bei einer Temperatur von mindestens 58°C suspendiert, sich das kristalline Solvat darin lösen lässt und aus der Lösung reines, im wesentliehen acetonitrilfreies kristallines Cephalexin gewinnt.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ursprüngliche wässrige Cephalexinlösung die Reaktionslösung ist, die man erhält, wenn man 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-/B-E"-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)~2-amino-2-phenylacetamido7-3-methylceph~3-em-4-carboxylat in Lösung reduziert.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Acetonitril zu der wässrigen Lösung des unreinen Cephalexins in solchen Mengen zugefügt wird, dass das zugefügte Volumen an Acetonitril im wesentlichen gleich ist dem Volumen der wässrigen Cephalexinlösung.

4. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Bildung des Acetonitrilsolvats durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels beschleunigt wird.

109840/1822

5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das organische lösungsmittel ein mit Wasser mischbares Keton ist.

6. Verfahren gemäss Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass das Keton Aceton ist.

7. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,.dass die Base, die man zum Einstellen des
pH-Wertes der Wasser-Acetonitrilösung verwendet, ein niedriges Trialkylamin oder Ammoniumhydroxyd ist.

8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Triäthylamin ist.

9. Verfahren gemäss ,einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Anfangskonzentration von Cephalexin in der wässrigen Lösung nicht mehr als 25 i° beträgt.

10. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass nach Zugabe von Acetonitril die Konzentration an Cephalexin in der wässrigen Lösung ungefähr 10 $
beträ-'gt.

11. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das kristalline Äcetonitrilsolvat, das
von der wässrigen Lösung abgetrennt wurde, mit Acetonitril
oder wässrigem Acetonitril gewaschen wird.

12. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Äcetonitrilsolvat in Wasser bei ei ner Konzentration von 10 bis 40 # suspendiert wird.

13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dasa die Konzentration 20 bis 30 # beträgt.

14. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration ungefähr 25 i» beträgt.

109840/1822

15. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur des Wassers, in dem das Acetonitrilsolvat gelöst wird, 60 bis 75⁰C beträgt.

16. Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur 65 bis 70⁰G beträgt.

109840/1822