DE2151096A1

DE2151096A1 - 3,4-Dihydroxyphenylalanin-hemihydrochlorid

Info

Publication number: DE2151096A1
Application number: DE19712151096
Authority: DE
Inventors: Soichiro Asai; Hiroo Kageyama; Kohei Kimura; Teruo Uzuki; Kenichi Yarita
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1970-10-15
Filing date: 1971-10-13
Publication date: 1972-05-31
Also published as: GB1338266A; CH555804A; US3830836A; CH574394A5; FR2110019A5

Description

MTiiNTANWYLTE

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN

DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT 2151096

MÖNCHEN HAMBURG TELEFON: 555Oi 8000 MÜNCHEN 15, TELEGRAMME: KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

13. Oktober 1971

W 40 728/71 - Ko/DE

Ajinoraoto Co., Inc. Tokyo / Japan

3,4-Dihydroxyphenylalanin-hemihydrochlorid

Die Erfindung betrifft als neue Verbindung das 3,4-Dihydroxyphenylalanin-heffiihydrochlorid, das nachfolgend als DOPA·1/2 HCl abgekürzt wird. Insbesondere befaßt sich die Erfindung mit der Reinigung und optischen Auflösung von 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) unter Anwendung der neuen Verbindung DOPA-1/2 HCl.

L-DOPA ist ein bekanntes therapeutisches Mittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit. Da sich dio Verbindung leicht oxidiert, insbesondere in Gegenwart von Feuchtigkeit, und da weiterhin ihre Kristalle leicht färbende Materialien und andere Verunreinigungen adsorbieren, ist en sehr schwierig, reine feine Kristalle von DOPA zu erhalten. Andererseits zeigte es sich von der D-

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BAD ORiGlNAL

Form von DOPA, daß sie Toxizität aufweist. Es wird deshalb DI-DOPA synthetisiert und die L-Form kann durch optische Auflösung des synthetischen DL-DOPA erhalten werden. Die optische. Auflösung zur chemisch und optisch reinen Form ist jedoch im Industriemaßstab aufgrund der vorstehend aufgeführten Eigenschaften von DOPA selbst nicht günstig. Gemäß der Erfindung werden diese Probleme durch die Anwendung der neuen Verbindung DOPA·1/2 HGl gelöst.

Bei Untersuchungen über die Löslichkeit von DOPA in Salzsäure mit verschiedenen Konzentrationen wurde als neue Verbindung DOPA·1/2 HCl gefunden und das folgende komplizierte System hinsichtlich von DOPA, Wasser und Salzsäure festgestellt: Die Löslichkeit von DOPA (Gewicht/ 100 g Wasser) nimmt proportional mit der Gewichtskonzentration an HCl ^HCl/Lösung(unter Einschluß von HCl, Wasser und gelöstem DOPA); Gewicht/Gewicht/ zu, bis sie einen bestimmten ersten Wert erreicht. Wenn die HCl-Konzentration den ersten Wert erreicht und überschreitet, ändert sich die Erhöhung der Löslichkeit von DOPA mit der HCl-Konzentration unregelmäßig und wird kleiner. Im Bereich oberhalb eines bestimmten zweiten Wertes, der größer ist als der erste, nimmt die Löslichkeit von DOPA drastisch umgekehrt zur HCl-Konzentration ab.

Zur Verdeutlichung des vorstehend aufgeführten Systems dient die beiliegende Figur der Zeichnung, die die Löslichkeiten sowohl von DL-DOPA und dem optisch aktiven DOPA gegenüber der Gewichtskonzentration an HCl bei 50⁰C zeigt. Die vorstehend angegebenen ersten und zweiten Werte entsprechen den jeweiligen HCl-Konzentrationen für die Punkte A(A*) und B(B¹) für die DL-Form und die optisch aktive Form, wie aus der Zeichnung ersichtlich. Falls die HCl-Konzentration der Lösung im Bereich zwischen den Punkten 0(0') und A(A') ist,

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ist die Lösung mit dem freien DOPA in kristalliner Form verträglich. In gleicher Weise ist eine Lösung mit einer HCl-Konzentration zwischen den Punkten A(A') und B(B¹) mit den DOPA·1/2 HCl-Kristallen verträglich und eine Lösung mit einer HCl-Konzentration oberhalb des Punktes B(B') ist mit den Kristallen von DOPA-Monohydrochlorid (DOPA-1 HCl) verträglich. Kristalle von zwei Verbindungen, d. h. freiem DOPA und DOPA-1/2 HCl sowie DOPA»1/2 HCl und DOPA*1 HCl können stabil zusammen in Lösungen mit HCl-Konzentrationen bei den Punkten A(A') bzw. B(B¹) vorliegen. LÖslichkeitskurven ähnlich der in der Zeichnung gezeigten können auch bei anderen Temperaturen, beispielsweise 1O⁰C und 80⁰C erhalten werden. Die kritischen HCl-Konzentrationen entsprechend den Punkten A(A') und B(B¹) variieren in Abhängigkeit von der Temperatur und davon, ob DL-DOPA oder optisch aktives DOPA vorliegt. Jedoch lassen sich diese Konzentrationen leicht im Versuch feststellen. Allgemein können die HCl-Konzentrationen für die Punkte A(A') und B(B') in den Bereichen von 5,5 bis 7,5 Gew.-^ (4,5 bis 6,5 $) bzw. 8,5 bis 10,5 Gew.-/, (12 bis 15 ^c/°) liegen.

Die Kristalle der neuen Verbindung DOPA-1/2 HCl, d.h. DL-DOPA-1/2 HCl, L-DOPA-1/2 HCl oder D-DOPA-1/2 HCl, die aus den übersättigten jeweiligen Lösungen, die Chlorwasserstoff enthalten, gebildet werden, sind feste und große Säulen oder Prismen und adsorbieren kaum färbendes Material und andere Verunreinigungen, während die; Kristalle von freiem DOPA flach sind und üblicherweise aufgrund der niedrigen Kristallisationsgeschwindigkeit in kleiner Größe erhalten werden. Deshalb kann die Reinigung von DOPA leicht durch Überführung des rohen DOPA in die Kristalle von DOPA •1/2 HCl erfindungsgemäß erzielt werden. V/ie sich aus der Zeichnung ergibt, werden die reinen freien DOPA-Kristalle

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aus den DOPA«1/2 HCl-Kristallen lediglich durch Ausbringen und Auflösung derselben in V/asser gewonnen, bis die Lösung hinsichtlich des freien DOPA übersättigt ist.

Zur Kristallisation von DOPA*1/2 HCl muß die Lösung eine HCl-Konzentration haben, die mit DOPA-1/2 HCl in der kristallinen Porm verträglich ist, nämlich eine Konzentration zwischen den Punkten A(A') und B(B¹). Die Ausfällung der DOPA·1/2 HCl-Kristalle kann bewirkt werden, indem die Lösung mit einer HCl-Konzentration zwischen den Punkten A(A'¹* und B(B¹) übersättigt wird. Die Ausfällung kann durch Verwendung von Impf-Kristallen gefördert werden.

Die Jj'^r'mng von DOPA* 1/2 HCl kann in jeder üblichen V/oise zur Überiättigung gebracht werden, beispielsweise durch Abkühlung einer verdünnteren Lösung unterhalb ihrer Sö.t tigungs tempera tür oder durch Zugabe eines organischen Lcsvr^nmittels, das die Löslichkeit des gelösten Materials f.rr;: irigt, beispielsweise niedere Alkanole, oder in jeder anderen bekannten V/eise. Durch Anwendung der charakteristischen Eigenschaften von DOPA und seiner Salze in Salzsäure kann die Lösung auch hinsichtlich DOPA*1/2 HCl nach anderen Verfahren zusätzlich zu den bekannten übersättigt werden, beif:-v.i einweise durch Einbringen 1) von freiem DOPA gün-πίirerwoise mit der halben molaren Menge an Chlorwasserstoff, 2) von DOPA*1 HCl günstigerweise mit der äquimolaren Menge an freiem DOPA oder 3) einer zur Bildung des Chloridanions fähigen Verbindung, beispielsweise Calciumchlorid oder Natriumchlorid zu einer mit DOPA·1/2 HCl gesättigten Lösung. Bei diesen Verfahren sind keine Energien zum Erhitzen oder Abkühlen der Lösungsflüssigkeit erforderlich und sie sind im Industriemaßstab die günstigsten.

Es wurde bei einer Untersuchung der Röntgenbeugimgsmuster von pulverförmiger!] DOPA*1 /2 HCl und DOP-A-I HCl und deren Infrarotspektren zusätzlich r.u den vorstehend aufgeführten Untersuchungen hinsichtlich der Löslichkeiten -von

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DOPA und dessen Salzen in Salzsäure festgestellt, daß DL-DOPA-1/2 HCl ein racemisches (mechanisches) Gemisch ist und daß.die DL-Formen von DOPA-1/2 HCl in Salzsäure mit einer HCl-Konzentration, worin sie mit DL-DOPA'1/2 HCl in kristalliner Form verträglich sind, d. h. einer Konzentration zwischen den Punkten A und B, stärker löslich sind als die L- oder D-Isomeren, wie aus der Zeichnung ersichtlich, während die Verbindung der L-DOPA'1 HCl eine racemische Verbindung darstellt. Es wurde festgestellt, daß Impfkristalle von einer optisch aktiven DOPA*1/2 HCl-Yerbindung bevorzugt die Kristallisation von reinen großen und festen Säulen oder Prismen des gleichen Enantiomorphen aus der übersättigten Lösung von DL-D0PA»1/2 HCl, welche eine HCl-Konzentration zwischen den Punkten A und B hat, induzieren.

Palis die übersättigte Lösung anfänglich weit mehr von einer optisch aktiven Form als von der anderen enthält, beginnt die Kristallisation der überwiegenden optisch aktiven Porm spontan und es können optisch reine oder zumindest gereinigte Kristalle erhalten werden. Mit dem Ausdruck "Impfkristalle" werden hier auch die aus der Kristallisation der überwiegenden optisch aktiven Form erhaltenen Kristalle verstanden. Die Geschwindigkeit der Auflösung und die Menge des aus der Auflösungsflüssigkeit extrahierten optisch aktiven Materials nimmt üblicherweise mit der Menge der eingesetzten Impfkristalle zu, falls die letztere Menge zwischen 1 fo und 10 Gew.-^ der DL-Verbindung in der Lösung variiert wird, jedoch ist der Betrag der Impfkristalle nicht kritisch.

Da die Kristalle von DOPA·1/2 HCl die vorstehend angegebenen ausgezeichneten Eigenschaften besitzen, können chemisch reinere und besser geformte große Kristalle von optisch aktivem DOPA·1/2 HCl während eines kürzeren Zeitraums erhalten v/erden, wann eine übersättigte Lösung von

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DI-DOPA-1/2 HCl mit einem Enantiomorph geimpft wird. Während die gewünschten Enantiomorphen kristallisieren, . reichert sich die Mutterlauge mit dein unerwünschten und nicht beimpften Enantiomorphen an. Die Kristallisationsneigung dieses unerwünschten Enantiomorphs bei der Auftrennung von DL-DOPA*1/2 HCl ist geringer als bei der Auflösung von freiem DOPA. Deshalb kann das gewünschte Enantiomorph bevorzugt in optisch reinerer Form durch Auftrennung von DL-DOPA·1/2 HCl anstelle von freiem DOPA erhalten werden.

Wie vorstehend erläutert, können chemisch und optisch reinere Kristalle durch Auflösung von DL-DOPA-1/2 HCl anstelle des freien DL-DOPA erhalten werden. Jedoch erfordert die Racemisierung des unerwünschten Enantiomorphs, beispielsweise D-D0PA*1/2 HCl, die Anwendung eines korrosionsbeständigen Gefäßes und die Racemisierungsgeschwindigkeit des optisch aktiven DOPA·1/2 HCl ist geringer als diejenige des optisch aktiven DOPA. Anders ausgedrückt ist DOPA*1/2 HCl weniger zur Racemisierung geeignet als das freie DOPA. Das erfindungsgemäße Verfahren erwies sich sowohl zur Auftrennung als auch zur Racemisierung geeignet, d. h. das Verfahren zur Erzielung der Kristalle von einem optisch aktiven DOPA*1/2 HCl und andererseits des optisch aktiven freien DOPA, beispielsweise L-DOPA-I/2 HCl und D-DOPA.

Das Verfahren beruht auf einer ähnlichen Peststellung wie die Beziehung zwischen Glutaminsäure und deren Salzen gemäß der britischen Patentschrift 1 181 547, wonach eine Lösung von DL-DOPA-1/2 HCl, die auch DL-DOPA enthält, znr Auflösung von mehr L-DOPA fähig ist, da das L~D0PA'i/2 HCl bevorzugt durch Beimpfung auskristallisiert wird, währfind die Löslichkeit von D-DOPA in der Lösung abnimmt. Dadurch wird es möglich, das L-DOPA'1/2 HCl unter Bildung einer

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ersten Menge an Kristallen zu kristallisieren und dann das D-DOPA durch Kontaktierung der Mutterlauge mit DL-Dopa in kristalliner Form nach der Abtrennung der ersten Menge zu kristallisieren. Es ist auch möglich, gleichzeitig die DOPA mit L-DOPA.1/2 HCl zu kristallisieren und dabei vollständig die Neigung von D-DOPA·1/2 HCl und von L-DOPA, aus der Mutterlauge zu kristallisieren, zu unterdrücken. Das Gleichgewicht der optisch aktiven Formen von DOPA·1/2 HCL und von DOPA in der Mutterlauge kann auch durch Auflösung von mehr L-DOPA aus dem festen Material in Kontakt mit der Mutterlauge aufrecht erhalten werden. Palis das feste Material aus DL-DOPA besteht, kann schließlich ein festes Gemisch von neukristallisiertem L-DOPA'1/2 HCl und von neu kristallisiertem und verbliebenen D-DOPA erhalten werden, während die beiden enantiomorphen Formen praktisch im Gleichgewicht in der Lösung verbleiben. Das L-DOPAΊ/2 HCl und D-DOPA sind unterschiedliche Verbindungen, die leicht aufgrund ihrer unterschiedlichen Eigenschaften,beispielsweise Löslichkeiten in V/asser und anderen Lösungsmitteln, getrennt werden können.

Die Art und Weise, womit die optisch aktiven Formen von DOPA und DOPA-1/2 HCl die Löslichkeiten von einander beeinflussen, ergibt sich aus den folgenden Erscheinungen:

Wenn eine mit DL-DOPA-1/2 HCl übersättigte und mit DL-DOPA gesättigte Lösung mit L-DOPA-1/2 HCl beimpft wird, kristallisiert das L-DOPA'1/2 HCl aus. Wenn die Mutterlauge dann mit D-DOPA beimpft wird, wachsen diese Impfkristalle. Falls die Mutterlauge jedoch mit L-DOPA beimpft wird, lösen sich die Impfkristalle auf.

Falls die L-DOPA-1/2 HCl-Kristalle aus der Muttarlauge nach der Beinpfung abgetrennt werden und die Flüssigkeit in Kontakt mit DL-DOPA gebracht wird, löst sich bevorzugt

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die L-Form der freien Säure aus der festen Phase und die D-Form wird ausgefällt. Wenn die Kristallisation aufhört, zeigt die Mutterlauge kaum eine optische Drehung.

Analoge Ergebnisse werden erhalten, wenn vorstehend die Rollen von DOPA und von DOPA·1/2 HCl umgekehrt werden.

Das vorstehend angegebene Verfahren ist zahlreichen Variierungen und Änderungen zugänglich. Im weiteren Gesichtspunkt erlaubt es die optische Auftrennung von DL-DOPA oder DL-DOPA·1/2 HCl durch Herstellung einer Lösung der zwei Verbindungen, nämlich DL-DOPA und DL-Dopa«1/2 HCl.

Die Lösung wird hinsichtlich einer ersten von den beiden optisch inaktiven Verbindungen übersättigt gemacht und mit Impfkristallen von einem optisch aktiven ' Enantiomorph der ersten Verbindung beimpft. Das beimpfte Enantiomorph wird der Kristallisation auf den Impfkristallen überlassen und es bildet sich eine erste Kristallmenge, wodurch die Löslichkeit des entsprechenden optiech aktiven Enantiomorphs der zweiten Verbindungen in der verbliebenen Lösung erhöht wird und die Lösung des entgegengesetzt optisch aktiven Enantiomorphs der zweiten Verbindung in der verbliebenen Lösung gesenkt wird.

Von hier an können zwei Wege begangen werden, nachdem die erste Kristallmenge abgetrennt ist oder nicht. Die verbliebene Lösung kann hinsichtlich der zweiten Verbindung übersättigt gemacht werden, bis eine zweite Kristallmenge des entgegengesetzten Enantiomorphs gebildet ist. Die zwei Kristallmengen werden dann voneinander getrennt, falls die erste Kristallmenge nicht zu einer früheren Stufe abgetrennt wurde. Wenn die erste Menge bereits abgetrennt wurde, wird das Verfahren üblicherweise ausgeführt, indem

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die DL-3Form der zweiten Verbindung in der verbliebenen Lösung durch Erhitzen gelöst wird und die erhaltene Lösung durch Abkühlung übersättigt gemacht wird. Die übersättigte Lösung wird dann stehengelassen oder mit Impfkristallen des entgegengesetzten Enantiomorphs der zweiten Verbindungen kontaktiert.

Andererseits kann die nach der Kristallisation des beimpften Enantiomorphs der ersten Verbindungeverbliebene Lösung mit der zweiten Verbindung im kristallinen festen Zustand kontaktiert werden, bis das entsprechende Enantiomorph aus der festen Verbindung in ausreichender Menge gelöst ist, so daß die verbliebene zweite Kristall" menge, die mit dem entgegengesetzten Enantiomorph der zweiten Verbindung-angereichert ist, im festen Zustand hinterbleibt.

Falls die erste Kristallmenge in der verbliebenen Lösung verbleibt, können die vorstehend angegebenen beiden Verfahren und die einzelnen Stufen derselben gleichzeitig ausgeführt werden. So kann eine mit den beiden Verbindungen beimpfte gesättigte Lösung gleichzeitig oder aufeinander folgend mit den jeweiligen entgegengesetzten Enantiomorphen der beiden Verbindungen beimpft werden. Es kann jede Verbindung geimpft werden und die andere der spontanen Kristallisation überlassen werden. Palis eine feste Menge der unbeimpften Verbindungen in der DL-lorm in Kontakt mit der gesättigten Lösung, woraus ein Enantiomorph der beimpften Verbindung ausgefällt ist, steht, wird die feste Phase normalerweise mit dem entgegengesetzten Enantiomorp der nicht beimpften Verbindung nicht nur durch Auflösung des entsprechenden Enantiomorphs, sondern auch durch Kristallisation des entgegengesetzten Enantiomorphs aus der gesättigten Lösung angereichert, so daß die feste Phase als Impfmaterial wirkt.

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- ίο -

Bei dem Verfahren zur Erzielung von Kristallen von optisch aktivem DOPA·1/2 HCl und des entgegengesetzten optisch aktiven freien DOPA gleichzeitig oder aufeinanderfolgend kann die lösung hinsichtlich von freiem DOPA und/oder DOPA*1/2 HGl durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure, eines Alkali, flachen DL-DOPA-Kristallen oder DL-DOPA-Nadelkristallen, welche weniger stabil als die flachen DL-DOPA-Kristalle oberhalb 3O⁰C sind und deren Pseudo-Löslichkeit höher als die flachen oberhalb 30⁰C ist, zusätzlich zu den vorstehend aufgeführten Verfahren, beispielsweise Zusatz eines organischen Lösungsmittels, DL-D0PA«i/2 HCl, DL-DOPA-1 HCl oder einer zur Bildung des Chloridanions fähigen Verbindung, Abkühlung oder anderen bekannten Verfahren, übersättigt gemacht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung ohne sie zu ^begrenzen.

Beispiel 1

350 g DL-DOPA wurden in einer Lösung von 300 g Wasser und 95 ml einer 35 $-igen Salzsäure bei 50°C suspendiert. Die ungelösten Kristalle waren flache DL-DOPA-Kristalle.

Das Gemisch wurde nach Zusatz von 25 ml einer 35 $-igen Salzsäure gerührt. Die Kristalle von freiem DOPA wurden in der Lösung gelöst, während neue prismatische Kristalle ausfielen. Die prismatischen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Die getrockneten Kristalle wogen 92 g, schmolzen bei 21O⁰C und wurden als DIr-DOPA-1/2 HCl durch Elementaranalyse identifiziert.

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C H- N O Cl

Gef.: 50,21 5,28 6,56 29,75 8,20

Ber.: (C₉H₁₁KO₄-I^ HCl) 50,17 5,39 6,50 29,71 8,23

Beispiel 2

64 g dunkelgraues, rohes IADOPA wurden in 100 g einer 13 #-igen Salzsäure unter Erhitzen gelöst. Wenn die Lösung auf 30⁰C unter Rühren abgekühlt wurde, fielen prismatische Kristalle aus, die filtriert und getrocknet wurden. Diese waren praktisch farblos und wogen 14,4 gf schmolzen bei 223,9 bis 224,3⁰C und wurden als L-DOPA'1/2 HCl durch Elementaranalyse identifiziert.

10 g L-DOPA-1/2 HCl wurden in 50 ml Wasser dispergiert und das erhaltene Gemisch dann bei 32⁰C unter Rühren gehalten. Die gebildeten flachen Kristalle wurden abfiltriert und wogen 4,2 g. Die flachen Kristalle waren farblos und wurden als L-DOPA identifiziert, was zeigt, daß die Reinigung von DOPA erfolgreich war.

Beispiel 3

116 g DL-DOPA, 34 g DL-DOPA-1/2 HCl und 17 g L-DOPA •1/2 HCl wurden in einer Lösung von 448 g Wasser und 68 ml einer 35 56-igen Salzsäure bei 80⁰C gelöst. Dann wurde auf 50⁰C abgekühlt und die Lösung mit 3 g L-rD0PA*1/2 HCl-Kristallen beimpft und dann weiterhin auf 30⁰C abgekühlt. Die Lösung wurde bei 30°C während 1 Stunde gerührt, worauf die ausgefällten prismatischen Kristalle filtriert und getrock net wurden.

Die trockenen L-DOPA'1/2 HCl-Kristalle wogen 38,5 g und hatten eine optische Reinheit von 91,3 $ {ßJ-Q =-11, β , C=2, in 1 n-HCl als L-DOPA).

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Beispiel 4

250 g dunkelgraues rohes DI-DOPA und 16 g farbloses DIr-DOPA* 1/2 HCl wurden in einer Lösung aus 300 ml Wasser und 110 ml einer 35 $-igen Salzsäure von 7O⁰C gelöst. Es wurde auf 55⁰C abgekühlt, die Lösung mit 3 g L-DOPA-1/2 HCl-Kristallen beimpft und dann weiterhin auf 49⁰C abgekühlt. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt und dann die ausgefällten prismatischen farblosen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Die trockenen L-DOPA'1/2 HCl-Kristalle wogen 14 g und hatten eine optische Reinheit von 100 %.

12 g DL-DOPA»1-/2 HCl wurden in dem erhaltenen FiI-trat unter Erhitzen gelöst. Es wurde auf 55⁰C abgekühlt und die Lösung mit 3 g D-DOPA'1/2 HCl-Kristallen beimpft und weiterhin auf 49⁰C abgekühlt. Die beimpfte Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt und dann die farblosen prismatischen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Das trockene D-D0PA»i/2 HCl wog 15,5 g und hatte eine optische Reinheit von 100 $.

Beispiel 5

140 g DL-DOPA»1/2 HCl und 750 g DL-DOPA wurden in einer Lösung von 900 g Wasser und 330 g einer 35 %-igen Salzsäure von 90⁰C gelöst. Es wurde auf 70⁰C abgekühlt und die Lösung mit 20 g größeren D-DOPA»1/2 HCl-Kristallen mit einer Korngröße von weniger als 32 Maschen und 5 g kleineren L-DOPA·1/2 HCl-Kristallen von mehr als 150 Haschen beimpft und dann auf 50⁰C während 1 Stunde abgekühlt.

Das ausgefällte feste Material wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurde mit einem

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Sieb von 32 Maschen gesiebt und 85 g größere D-DOPA-1/2 HCl-Kristalle (optische Reinheit 98 $) und 78 g kleinere L-DOPA'1/2 HCl-Kristalle (optische Reinheit 90 <fo) erhalten.

Beispiel 6

750 g DI-DOPA wurden in einer Lösung von 900 g Wasser und 330 g einer 35 %-igen Salzsäure bei 70⁰C gelöst. Es wurde auf 48⁰C abgekühlt und die Lösung mit 3 g L-DOPA'1/2 HCl-Kristallen beimpft.

Das Gemisch wurde bei 48⁰C gehalten und 23,2 g DL-DOPA-H01 und 19,1 g DL-DOPA zugegeben und allmählich gelöst, wodurch die erhaltene Lösung hinsichtlich DL-DOPA .1/2 HCl übersättigt wurde.

Dann wurde das Gemisch während 1,5 Stunden gerührt, die aufgetrennte Kristallmenge filtriert und getrocknet. Die Kristalle von L-DOPA«1/2 HCl wogen 22,4 g und hatten eine optische Reinheit von 95,2 fo.

Beispiel 7

700 g DIi-DOPA wurden zu einer Lösung von 1305 g Wasser und 270 ml einer 35 $-igen Salzsäure zugesetzt und dann das Gemisch bei 3O⁰C während eines Tages gerührt.. Dio ungelösten Kristalle wurden abfiltriert. 50 g L-DOPA-1/2 HCl und 102 g DL-DOPA-1/2 HCl wurden in dem Eiltrat bei 90⁰C gelöst. Nach der Abkühlung auf 60⁰C wurde die Lösung mit 10 g L-DOPA»1/2 HCl-Kristallen beimpft und dann weiterhin auf 30⁰C abgekühlt. Es wurde 1 Stunde gerührt und die ausgefällten prismatischen Kristalle filtriert und getrocknet. Die Kristalle von L-DOPA-1/2 HCl wogen 109 g und hatten eine optische Reinheit von 95 %.

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50 g Dl-DOPA wurden in dem erhaltenen Filtrat unter Erhitzen gelöst. Es wurde auf 45⁰C abgekühlt und die lösung mit 5 g D-DOPA-Kristallen beimpft und weiterhin auf 30⁰C abgekühlt. Es wurde 30 Minu-«· ten gerührt, die ausgefällten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle von D-DOPA wogen 45 g und hatten eine optische Reinheit von 98 $ (/ö7^⁰=+11,8⁰, C=2 in 1 n-HCl).

Beispiel 8

700 g DI-DOPA wurden zu einer lösung von 1305 g Wasser und 270 ml einer 35 $-igen Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 30⁰C während eines Tages gerührt und die nicht gelösten Kristalle abfiltriert. 45 g L-DOPA'1/2 HCl, 6 g L-DOPA und 102 g DL-DOPA-1/2 HCl wurden in dem Filtrat bei 80 bis 90⁰C gelöst. Nach der Abkühlung auf 55⁰C wurde die Lösung mit 10 g L-DOPA-1/2 HCl-Kristallen beimpft und weiterhin auf 30⁰C abgekühlt. Es wurde 1 Stunde gerührt und die ausgefällten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Die erhaltenen trockenen Ir-DOPA-1/2 HCl-Kristalle wogen 111 g und hatten eine optische Reinheit von 97 $.

95 g DL-DOPA wurden im Filtrat unter Erhitzen gelöst. Nach der Abkühlung auf 70⁰C wurde die Lösung mit 10 g D-DOPA-Kristallen beimpft und dann weiterhin auf 30⁰C abgekühlt. Es wurde 30 Minuten gerührt und dann die ausgefällten Kristalle filtriert und getrocknet. Die trockenen D-DOPA-Kristalle wogen 102 g und hatten eine optische Reinheit von 97 $.

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Beispiel. 9

604 g BL-DOPA und 77 g DI-JX)PA-1/2 HCl wurden zu 1595 g einer 1,63 η-Salzsäure unter Erhitzen zugegeben. Es wurde auf 55⁰C abgekühlt und die lösung mit 15 g größeren Ir-DOPA-1/2 HCl-Kristallen mit einer Korngröße von 20 bis 32 Maschen und 10 g kleineren XHDOPA-Eristallen mit einer Korngröße von mehr als 150 Maschen beimpft und dann weiterhin auf 30⁰C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde weitere 30 Minuten gerührt, dann das ausgefällte feste Material abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Der trockene Feststoff wurde mit einem Sieb von 32 mesh gesiebt, wobei 80 g kleinere und flache D-DOPA-Kristalle (optische Reinheit 85 $>) und 75 g größere und prismatische L-DOPA-1/2 HCL-Kristalle (optische Reinheit 100 $>) erhalten wurden.

Beispiel 10

604 g DL-DOPA und 77 g DL-DOPA*1/2 HCL wurden in 1595 g einer 1,63 η-Salzsäure aufgeschlämmt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde zur Auflösung der DL-DOPA'1/2 HCl-Kristalle erhitzt, wobei die DL-DOPA-Kristalle ungelöst blieben. Die Aufschlämmung wurde in fler gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt, jedoch mit kleineren Kristallen von L-DOPA beimpft, wobei 78 g D-DOPA-Kristalle (optische Reinheit 85 $) und 76 g L-DOPA'1/2 HCl-Kristalle (optische Reinheit 99 #) erhalten wurden.

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Beispiel 11

534 g DI-DOPA und 5 g DL-DOPA·1/2 HCl wurden in 272 g einer 35 #-igen Salzsäure unter Erhitzen gelöst» Nach der Abkühlung auf 30⁰C wurde die Lösung mit 211g DL-DOPA und 30 g L-DOPA-1/2 HCl-Kristallen mit einer

/ / Korngröße von weniger als 32 mesh zersetzt. Die Auf-* ^v schlämmung wurde bei 30⁰C gehalten und 25,6 ml einer 35 $-igen HCl -tropfenweise zu der Aufschlämmung während eines Zeitraums von 5 Stunden unter Rühren zugesetzt. Das ausgefällte feste Material wurde mit einem Sieb von 32 mesh gesiebt, wobei 110 g kleinere D-DOPA-Kristalle (optische Reinheit 94 %) und 130 größere L-DOPA-1/2 HCl Kristalle (optische Reinheit 95 $) erhalten wurden.

Beispiel 12

534 g DL-DOPA und 5 g DL-DOPA-1/2 HCl wurden in einer Lösung von 272 g einer 35 $-igen Salzsäure und 1323 g Wasser unter Erhitzen gelöst. Nach der Abkühlung auf 30⁰C wurde die Lösung mit 303 g DL-DOPA und 50 g D-DOPA*1/2 HCl mit einer Korngröße von weniger als 32 mesh zersetzt. Die Aufschlämmung wurde bei 30⁰C gehalten und 120 g DL-DOPA*1 HCl in die Aufschlämmung während eines Zeitraums von 7 Stunden unter Rühren eingebracht. Das Gemisch wurde eine wsitere Stunde gerührt und die gebildeten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Diese wurden mit einem Sieb von 32 mesh gesiebt, wobei 250 g größerer D-DOPA'1/2 HCl-Kristalle von'weniger als 32 mesh (optische Reinheit 97 $>) und 208 g kleinerer L-DOPA-Kristalle mit mehr als 32 mesh (optische Reinheit 93 $) erhalten wurden.

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Beispiel 15

534 g DL-DOPA wurden in 1595 g einer 1,63 n-Salzsäure unter Erhitzen gelöst. Nach der Abkühlung auf 3O⁰C wurde die Lösung mit 200 g DL-DOPA*1/2 HCl und 20 g L-DOPA versetzt. Die Aufschlämmung wurde bei 32⁰C gehalten und 190 g DL-DOPA in nadelförmiger Kristallform zu der Aufschlämmung im Verlauf einer Stunde unter Rühren zugegeben. Es wurde eine weitere'-Stunde gerührt und eine Aufschlämmung, die L-DOPA und D-DOPA»1/2 HCl in kristalliner Porm enthielt, erhalten. Die Aufschlämmung wurde mit 1 1 einer 0,5 η-Salzsäure versetzt und dann rasch filtriert, wobei 195 L-DOPA (optische Reinheit 92 %) erhalten wurden. Das Piltrat wurde mit 250 g DL-DOPA-1/2 HCl bei 30⁰C versetzt. Die Aufschlämmung wurde 3 Stunden gerührt und die gebildeten D-D0PA»i/2 HCl-Kristalle abfiltriert. Diese wogen 180 g und hatten eine optische Reinheit von 98 $>.

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Claims

Patentansprüche

^//1_//3,4-Dihydroxyphenylalanin-hemihydrochlorid.
2. Verfahren zur optischen Auftrennung von DL-3,4-Eihydroxyphenylalanin-hemihydröchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß eine übersättigte lösung dieser Verbindung mit Kristallen der Verbindung in einer optisch aktiven Form kontaktiert wird.
3. Verfahren zur optischen Auftrennung von DL-3,4-Dihydr oxy phenylalanin oder DL-Dihydroxyphenylalanin-hemihydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Lösung der beiden Verbindungen hergestellt wird,

b) diese lösung hinsichtlich einer der Verbindungen zur Übersättigung gebracht wird,

c) diese übersättigte Lösung mit Impf-Kristallen des einen optisch aktiven Enantiomorphs der Verbindunge beimpft wird,

d) dieses Enantiomorph der Kristallisation auf den Impf-Kristallen unter Bildung einer ersten Kristallmenge überlassen wird, wobei die Löslichkeit des entsprechenden optisch aktiven Enantiomorphs der anderen Verbindung in der verbliebenen Lösung erhöht wird und die Löslichkeit des entgegengesetzten optisch aktiven Enantiomorphs der anderen Verbindungrin der verbliebenen Lösung gesenkt wird, worauf dann die erste Kristallmenge von der verbliebenen Lösung gegebenenfalls abgetrennt wird,

e) die verbliebene oder erhaltene Lösung hinsichtlich der anderen Verbindung übersättigt gemacht wird, bis eine zweite Kristallmenge des entgegengesetzten Enantiomorphs gebildet ist, und

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f) eine der Krletallnengen von der verbliebenen Kisung und τοη der anderen Kristallmenge abgetrennt wird, wobei die tibersättigte verbliebene lösung mit den Kristallen dieser Mengen verträglich ist, falls die erste Kristallmenge nicht bereits von der verbliebenen Lösung abgetrennt wurde.
4. Verfahren zur optischen Auflösung von DL-3»4-Dihydroxyphenylalanin oder DL-3,4-Dihydroxyphenylalaninhemihydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Lösung der beiden Verbindungen hergestellt wird,

b) diese Lösung hinsichtlich der einen der Verbindungen sur Übersättigung gebracht wird,

c) diese tibersättigte Lösung mit Kristallen des einen optisch aktiven Enantiomorphs der einen Verbindung beimpft wird,

d) diesee Enantiomorph der Kristallisation auf den Impf-Kristallen unter Bildung einer ersten Kristallmenge tiberlassen wird, wobei die Löslichkeit des entsprechenden optisch aktiven Enantiomorphs der anderen Verbindung in der verbliebenen Lösung erhöht wird und die Löslichkeit des entgegengesetzt optisch aktiven Enantiomorphs der anderen Verbindung in der verbliebenen Lösung gesenkt wird, und dann gegebenenfalls die erste Kristallmenge von der verbliebenen Lösung abgetrennt wird,

e) die verbliebene Lösung mit der anderen Verbindung in kristallinem festen Zustand kontaktiert wird, bis das entsprechende Enantiomorph aus der festen Verbindung in ausreichender Menge gelöst ist, so daß eine verbliebene zweite Kristallmenge, die mit dem entgegenge-

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setzten Enantiomorph angereichert ist, im festen Zustand hinterbleibt, und

f) die eine Kristallmenge von der verbliebenen Lösung und der anderen Kristallmenge abgetrennt wird, wobei die verbliebene Lösung mit den Kristallen dieser Mengen verträglich ist, falls die erste Kristallmenge nicht bereits aus der verbliebenen Lösung abgetrennt wurde.

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