DE2109555C3

DE2109555C3 - Neue 15 a , 16 a -Methylensteroide, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrei Herstellung

Info

Publication number: DE2109555C3
Application number: DE2109555A
Authority: DE
Inventors: H Steinbeck; R Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-02-24
Filing date: 1971-02-24
Publication date: 1980-10-30
Also published as: AT315393B; SE377338B; HU162901B; FR2126334A1; DK130987C; DD96065A5; AT323349B; CA963000A; CH581149A5; US3749742A; NL7202466A; CS167346B2; IL38828A; IE36121L; GB1383334A; DE2109555B2; NO135527B; DE2109555A1; CS167345B2; FR2126334B1

Description

Die Erfindung betrifft neue 15«,16«-Methylensteroide der allgemeinen Formel I

OR,

CH,

worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, niederen Alkylrest und R, ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten. Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Unter niederem Alkylrest Ri sollen vorzugsweise solche Alkylreste verstanden werden, die ein bis vier Kohlenstoffatome besitzen. Als niedere Alkylreste seien beispielsweise genannt: der Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest.

Unter Acylgruppe R2 sollen solche Acylreste verstanden werden, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableiten. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu fünfzehn Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise zum Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind zum Beispiel

Ameisensäure, Essigsäure,

Propionsäure, Buttersäure,

Valeriansäure, Capronsäure,

önanthsäure, Undecylsäure,

Trimethylessigsäure,

Diäthylessigsäure,

t-Butylessigsäure,

Phenylessigsäure,

Cyclopentylpropionsäure,

Tubelle 1

Ölsäure, Milchsäure,

Mono-, Di- und Trichloressigsäure,

Aminoessigsäure,

Diäthylamino-, Piperidino- und

Morpholinoessigsäure,

Bernsteinsäure, Adipinsäure,

Benzoesäure, Nicotinsäure.

Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.

Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate können substituierte Aminoacylate wie Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoacetate in die Säureadditionssalze und die schwefelsauren und phosphorsauren Ester in die Alkalimetallsalze überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr gute anabole und androgene Wirksamkeit. Weiterhin zeichnen sie iich dadurch aus, daß sie nur sehr geringe unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Deshalb können diese Verbindungen zur Behandlung folgender Erkrankungen oder Zustände verwendet werden:

Leistungsminderungen des Mannes im mittleren und höheren Lebensalter, Herz- und Kreislaufbeschwerden; Potenzstörungen; Hypogonadismus; Rekonvaleszens; allgemeine Erschöpfung; chronische Infektionskrankheiten wie z. B. Asthma; kachektische Zustände wie z. B. Tumorkachexie oder bei der Strahlungstherapie; Anämien; Osteoporose; chronische Leber- und Nierenerkrankungen, Muskeldystrophie u. a. Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und gegebenenfalls Geschmackskorregentien in die gewünschte Applikationsform wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen etc. überführt. Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist von der Applikationsform abhängig.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im üblichen Anabol/Androgen-Test an der juvenilen kastrierten Ratte nach oraler und subkutaner Verabreichung mit 17|3-Propionyloxy-15|3,16|3-methyl8n-4-androsten-3-on(lll), einer Verbindung aus der Entgegenhaltung FR-PS 15 59 873, verglichen.

(Anabol-Androgen-Test; Applikationsduucr 12 Tage, p.o.)

Verbindung

Dosis Organgewichtc in mg/100 g Korpcr-

gcwichl

mg/Tier/Tag Sumcnblase l'roslatu Lcvator ani

17/i-llydroxy-l 5(7,16i/-methylcn-4-androsten-3-on (I)

17/y-Acctoxy-15a\ 16ir-melhylcn-4-androsten-3-on (II)

III

3,0	8	17	17
3,0	8	17	19
3,0	inaktiv

Tabelle 2

(Anabol-Androgen-Test; Applikalionsdauer 12 Tage, s.c.)

Verbindung	Dosis
	mg/ l'ier/1;
I	0.1
III	0.1

Organgc-wichle in mg/100 g Körpergewicht

Siiinenhli c Prostata l.evalor ani

16-1
103

38
36

Gegenüber den in FR-PS 15 59 873 beanspruchten Verbindungen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie am Beispiel von 17/?-Hydroxy-l5ix,l6amethylen-4-androsten-3-on (I, Beispiel 1) und der entsprechenden 17/?-Acetoxyverbindung (II) gezeigt wird, nicht nur bei subkutaner Applikation eine überlegene androgene anabole Wirkung auf, sondern sie wirken im Anabol/Androgen-Test auch n?ch oraier Gabe, in dem die Verbindung aus TR-PS 15 59 873 per os inaktiv ist.

Neben der ausgeprägten anabo'.en und androgenen Wirksamkeit zeichnet sich Il durch eine fehlende Gonadotropinhemmung (nachgewiesen durch fehlende Verminderung der Hodengewichte von Ratten) aus. Ein derartiges Wirkungsspektrum ist bisher am Tier noch nicht beobachtet worden.

Die Herstellung der neuen 15a,16a-Methylensteroide der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise nach einem Herstellungsverfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel Il

OR,

J c„

HO

C₅

C₄ Υ,,

(II)

worin Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und

C₄ — Cs-C₁, die Gruppierungen
C₄-C₅= C₁, oder C₄ = C₅-C₁,

darstellt, oxydiert, sowie gewünschtenfalls eine freie 17/?-Hydroxygruppe verestert.

Die Oxydation der 3-Hydroxygruppe zur 3-Kctogruppe erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man beispielsweise die Ausgangsverbindungen der Formel 11 mit Aluminiumalkoholaten in Gegenwart eines Ketons oxydieren. Für dieses Verfahren, welches unter dem Namen Oppenauer Oxydation bekannt ist, verwendet man vorzugsweise Aluminiumalkoholate sekundärer oder tertiärer Alkohole, wie zum Beispiel: Aluminiumisopropylat, Aluminium-tertiär-butylat oder Aluminiumphenolat und niedere aliphatisch^ oder isocyclische Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon. Bei der Oppenauer Oxydation wird eine im Ausgangsmaterial gegebenenfalls vorhandene ^-Doppelbindung in eine ^-Doppelbindung un^.'.'sert. Andererseits kann man die Ausgangsverbindungen der Formel Il auch mit Chromsäure oxydieren. Bei dieser Oxydation werden vorzugsweise niedere Carbonsäuren wie zum Beispiel Essigsäure als Lösungsmittel verwendet.

Bei Ausgangsverbindungcn, die bereits eine ^-Doppelbindung besitzen, können zur Oxydation der 3-Hydroxygruppe bekanntlich auch andere Oxydationsverfahren verwendet werden.

Solche Oxidationsverfahren sind zum Beispiel:
Die Oxydation mit Mangan-(l V)-oxid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid. Benzol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, die Oxydation mii N-Chlorsuccinimid in polaren Lösungsmitteln, wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran. Pyridin oder Dimethylformamid oder die Oxydation mil 2,3-DichIor-5,6-dicyano-benzochinon in Lösungsmittel wie z. B. t-Butanol. Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Weiterhin kann man die 3-Hydroxygruppe. gegebenenfalls unter gleichzeitiger Isomerisierung der ^'-Doppelbindung auch mit Hilfe mikrobiologischer Verfahren oxydieren. Beispielsweise genannt sei die Oxydation durch Fermentation der Ausgangssubstanzen mit Flavobacterium dehydrogenans unter den üblichen Fermentationsbedingungen.

Die Veresterung der 17-Hydroxygruppe erfolgt ebenfalls nach den bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die ί 7-Hydroxygruppe beispielsweise mit Säurechloriden oder Säureanhydriden, in Gegenwart saurer oder basischer Veiesterungskatalysatoren. wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure. Trifluoressigsäure, Pyridin, Collidin oder Lutidin verestern. Diese Veresterung verläuft bekanntlich bereits bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen ab -20'C ab. Die Veresterung kann aber auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden oder auch bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen bis 100⁰C.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II. in denen Ri einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest darstellt, lassen sich vorzugsweise durch Alkylierung eines 3/<-Acyloxy-l 5<\.1br*-methylen-5-androsten-17-ons (dessen Acyloxyrest sich vorzugsweise von einer niederen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ableitet, z. B. von der Essigsäure. Propionsäure, Buttersäure. Trimethylessigsäuie oder Benzoesäure) mit einer Magnesiumalkylverbindung herstellen. Unter Magnesiumalkylverbindung soll im allgemeinen eine Halogenmagnesiumalkylverbindung mit niederem, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest verstanden werden. Diese Alkylierung, allgemein bekannt unter dem Namen Grignard-Reaktion, wird bekanntlich in Gegenwart eines Äthers, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n-butyläthcr oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Ist die einzuführende ungesättigte Alkylgruppe eine Alk-l-inylgruppe. so kann die Metallalkylverbindung aber auch ein Alkaliacetylid wie zum Beispiel ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumacetylid, sein. Diese Äthinylierung wird bekanntlich in Ammoniak oder Aminen wie Äthylendiamin durchgeführt oder erfolgt in der Weise, daß man die entsprechenden 17-Ketonverbindungen in Gegenwart von Alkoholaten tertiärer Alkohole mit Acetylen umsetzt.

Die I7a-Äthinylverbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich durch Hydrierung in die entsprechenden 17ix-Vinyl- und 17«-Äthylsteroide der Formel Il überführen. Diese Hydrierung wird bekanntlich vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man die 17a-Äthinylverbindungen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator umsetzt. Als Hydrierungskatalysatoren können beispielsweise Palladiumkatalysatoren oder Platinoxydkatalysatoren verwendet werden.

Bei der Alkylierung der 3/?-Acyloxy-15(\,16A-methylen-5-iindrosten-17-one wird der Alkylrest stereospezifisch in die gewünschte ix-Posilion eingeführt. Dieser

stereospezifische Verlauf der Reaktion ist überraschend, da die Alkylreste cis-ständig zum 15o.,16ft-Methylenring eingeführt werden und man erwarten mußte, daß diese Methylengruppe infolge sterischer Hinderr ,g die Einführung d· ich Alkylreste in die 17<vPosition erschweren würde, wodurch die Bildung der isomeren 17/9-Alkylsteroide begünstigt würde.

Somit betrifft die Erfindung auch ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von 15i\,16<\-Methylcnsteroiden der allgemeinen Formel la

OR,

CH,

(la)

worin R,' einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest und R., Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf ein S/J-Acyloxy-lSaJbA-methylen-S-androsten-17-on eine Metallalkylverbindung, deren Alkylgruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann, einwirken läßt, gewünschtenfalls eine vorhandene I7«-Alkinylgruppe hydriert, die 3-Hydroxygruppe der so gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel Ha

OH

CH,

(Ha)

HO

in der R₁' die gleiche Bedeutung wie in Formel la besitzt, oxydiert, sowie gewünschtenfalls eine freie 17«-Hydroxygruppe verestert.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel !I, in denen der Sübsüiueiii Ri ein Wassersloffatom bedeutet, können durch Reduktion von 15<x,16«-Methylen-4-androsten-3,17-dion mit komplexen Metallhydriden hergestellt werden. Als komplexe Metallhydride für die Reduktion eignen sich beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tertiärbutoxy-aluminiumhydrid.

Bei der Reduktion von 15«,16a-Methylen-4-androsten-3,17-dion mit komplexen Metallhydriden wird stereospezifisch die 17j3-Hydroxyverbindung gebildet. Dieser Ablauf der Reduktion ist überraschend, da das eingeführte Wasserstoffatom cis-ständig zur 15ä,16ci-Methylengruppe eintritt und man erwarten muß, daß diese Methylengruppe infolge sterischer Hinderung die Einführung eines 17a-ständigen Wasserstoffatoms erschweren würde.

Somit betrifft die Erfindung auch ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von 15rt,16_t-x-Methylensteroi-

den der allgemeinen Formel Ib

or;

CH,

(IbI

worin R/ ein Wassersloffatom oder einen Acylrest bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man 15a,l6i\-Methylen-4-androsten-3,17-dion mit komplexen Metallhydriden reduziert, die 3-Hydroxygruppe der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Hb

OH

(Hb)

HO

oxydiert, sowie gewünschtenfalls die freie 17/?-Hydroxygruppe verestert.

Die bisher noch nicht beschriebenen 3j3-Acyloxy-15ix,l 6«-methylen-5-androsten-17-one und das 15«,16«- Methylen-4-androsten-3,17-dion, welche als Ausgangsverbindungen für die obengenannten mehrstufigen Synthesen dienen, können beispielsweise auf folgendem Wege hergestellt werden:

8,0 g UÄ-Hydroxy-S/J-acetoxy-S.lS-pregnadien-

20-on werden mit 160 ml Tetrahydrofuran und 16 g Lithium-tri-tertiär-butoxyalanat versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in schwach mineralsaures Eiswasser, extrahiert sie mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie and engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 6,2 g 3/9-Acetoxy-5,l 5-pregnadien-17«,20g-diol vom

Schmelzpunkt 168,5- 17O⁰C.

6,0 g 3ß-Acetoxy-5,15-pregnadien- 17«,20f-diol werden in i2ömi absolutem Äther und 120 mi absolutem Äthylenglykoldimethyläther mit 9,7 ml Methylenjodid und 12 g Zink-Kupfer vier Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann filtriert man vom anorganischen Material ab und wäscht dieses mit Methylenchlorid aus. Die organische Phase wird mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 4,6 g 3/?-Acetoxy-1 5λ,1 öa-methylen-S-pregnen-17«,20f-diol vom

Schmelzpunkt 182-202⁰C.

3,0 g S^-Acetoxy-lSa.lÖÄ-methylen-S-pregnen-

17a,20|-diol werden in 150 ml Aceton und 3,75 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 26,7 g Chromtrioxyd und 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und mit Wasser verdünnt auf 100 ml) versetzt und fünfzehn Minuten lang bei 0⁰C gerührt Dann trägt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser ein, saugt den ausgefal-

lenen Niederschlag ab, wäscht ihn unds und trocknet ihn. Das Rohprodukt wird über eine Kieselsäure Chromatographien, aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 1,2 g Sß-Acetoxy-lSft.löa-methylen-S-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 153-154°C.

1,1 g 3/?-Acetoxy-15oc,l6«-methylen-5-androsten-17-on werden mit 22 ml Methanol, 2,2 ml Wasser und 1,1 g Kaliumcarbonat versetzt und eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Dann neutralisiert man die Mischung mit Essigsäure, trägt sie in Eiswasser ein, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 980 mg 3/3-Hydroxy-15o:,16amethylen-5-androsten-l7-on als Rohprodukt.

900 mg 3/^Hydroxy-15α,16rtc-methylen-5-androslen-17-on Rohprodukt werden mit 45 ml absolutem Toluol, 1,8 ml Cyclohexanon und einer Lösung von 180 mg Aluminiumisopropylat in 2 ml absolutem Toluol versetzt und die Reaktionsmischung fünfundvierzig Minuten lang erhitzt, so daß sie langsam abdestilliert. Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht die organische Phase mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser und entfernt die Lösungsmittel mittels Wasserdampfdestillation. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 720 mg 15«,16a£-Methylen-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 191 - I94°C.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

700mg 15«,16a-Methylen-4-androsten-3,!7-dion werden mit 50 nil Tetrahydrofuran und 2,75 mg Lithium-tritertiärbutoxyalanat versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in schwach mineralsaures Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält 690 mg 15a,16«-Methylen-4-androsten-3|,17/?-diol als Rohprodukt.

690 mg 15a,16a-Methylen-4-androsten-3|,17^-diol werden mit 35 ml absolutem Dioxan und 690 mg Dichlor-dicyanobenzochinon versetzt und sechszehn Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, engt sie ein und erhält das 17/?-Hydroxy-15ix,16ix-methylen-4-androsten-3-on als Rohprodukt. Schmelzpunkt 198,5 -202° C (aus Diisopropyläther).

500 mg ^/S-Hydroxy-lSa.löa-methylen^-androstenj-on werden mit 2 mi absolutem Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid versetzt und achtzehn Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Diisopropyläther um. Man erhält 360 mg ^jS-Acetoxy-lSat.lÖÄ-methylen^-androsten-S-on vom Schmelzpunkt 180,5- 182⁰C.

Beispiel 2

350 mg n

3-on werden mit 1,4 ml absolutem Pyridin und 0,7 ml Propionsäureanhydrid versetzt und zwei Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält 370 mg 17/J-Propionyloxy-15iX,l6(X-methylen-4-androsien-3-on.Schmelzpunkt 121 - 122°C(aus Hexan).

Beispiel 3

, 470 mg I7^-Hydroxy-15iX,16(\-methylen-4-androsten-3-on werden mit 2 ml absolutem Pyridin und 1 ml önanthsäureanhydrid versetzt und 90 Minuten lang auf 125°C erhitzt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und entfernt das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation. Dann extrahiert man die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridphase, engt sie im Vakuum ein und erhält 510 mg 17/3-Heptanoyloxy-i 5ft,l6rx-methylen-4-androsten-3-on als Öl.

") r» · ■ I ^

Beispiel 4

400 mg 17,i-Hydroxy-15(x,16(x-methylen-4-androsten-3-on werden in 2 ml absolutem Pyridin, 1 ml Caprinsäurechlorid und 2 ml absolutem Benzol gelöst und zwanzig _'o Stunden lang bei 5°C aufbewahrt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man 450 mg ^jJ-Decanoyloxy-lSa.lÖÄ-methylen-4-androsten-3-on als öl.

-"' B eis ρ i el 5

300 mg ^jS-Hydroxy-ISa.löa-methylen^-androsten-3-on werden mit 1,5 ml absolutem Pyridin und 0,75 ml Cyclopentylpropionsäureanhydrid versetzt und drei ίο Stunden lang auf 125°C erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man 320 mg 17j3-(3'-CyclopentylpropionyIoxy)-15a,16flt-methylen-4-androsten-3-on.

Beispiel 6

1,0 g 3/3-Acetoxy-l5λ,1 öa-methylen-S-androsten-17-on werden in 60 ml absolutem Benzol gelöst und in eine Grignard-Lösung (hergestellt aus 1 g Magnesiumspänen, 2,97 ml Methyljodid und 40 ml absolutem Äther) eingetragen und vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung trennt die wäßrige

4j Phase ab und extrahiert sie mit Äther. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 950 mg 17<x-Methyl-15«,16a-methylen-5-androsten-3/?,l 7/?-diol.

900 mg ^a-Methyl-lSa.iea-methylen-S-androsten-

-,0 3/?,l 7j9-diol werden mit 45 ml absolutem Toluol, 1,8 ml Cyclohexanon und einer Lösung von 180 mg Aluminiumisopropylat in 2 ml absolutem Toluol versetzt und fünfundvierzig Minuten lang erhitzt, so daß das Lösungsmittel langsam abdestilliert. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht die organischen Phasen mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser und entfernt die Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation. Dann saugt man den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn

to und erhält 800mg ^jS-Hydroxy-^a-methyl-lSaJöamethylen-4-androsten-3-on. Schmelzpunkt 169 -171⁰C (aus Diisopropyläther).

Beispiel 7

In eine auf O⁰C gekühlte Grignard-Lösung (hergestellt aus 1,0 g Magnesiumspänen, 3,25 ml Äthylbromid

und 15 ml absolutem Tetrahydrofuran) wird Acetylen eingeleitet. Dann versetzt man diese Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 2 g 3/J-Acetoxy-15«,16«- methylen-5-androsten-17-on in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch anschließend 5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 6 beschrieben, erhält man 1,9 g 17«-Äthinyl-15«,16«-methylen-5-androsten-30,l70-diol.

900 mg 17<x-Äthinyl-15a,16«-melhylen-5-androsten-3/?,17/J-diol werden, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Cyclohexanon und Aluminiumisopropylat oxydiert. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 6 beschrieben, und Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes über eine Kieselgelsäure erhält man 600 mg 17/?-Hydroxy-17a-äthinyl-1 5λ,1 6«-methylen-4-androsten-3-on. Schmelzpunkt 214,5 - 216,5°C (aus Diisopropylather).

Beispiel 8

900 mg l7(x-Älhinyl-15«,16«-methylen-5-androsten-3/J,17ß-diol werden mit 150 ml thiophenlreiem Benzol und 900 mg Palladium-Katalysator nach Lindlar mit 2-Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung zur Trockne ein und erhält das 17,

Das erhaltene 17<x-Äthyl-15(x,!6ix-methylen-5-androsten-3^,17/i-diol wird, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Cyclohexanon und Aluminiumisopropylat oxydiert. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 6 beschrieben, und Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes über eine Kieselgelsäure erhält man 520 mg 17/}-Hydroxy-17a-äthyl-15a,16(x-methylen-4-androsten-3-on. Schmelzpunkt 186,5- 188°C(aus Diisopropyläther).

Claims

Patentansprüche:

1. 15*,16-\-Methylensteroide der allgemeinen Formel 1

OR,

CH,

(I)

worin Ri ein Wasserstoff atom oder einen gesättigten oder ungesättigten, niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten. _>»

2. 17/3-Hydroxy-15«,16«-methylen-4-androsten-3-on.

3. lZjS-Acetoxy-lSa.löa-methylerM-androsten-3-on.

4. Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß r, Anspruch 1 bis 3.

5. Verfahren zur Herstellung von 15a,16a-Methylen-steroiden der allgemeinen Formel I

OR₂ in

/\l/\^Rl

CH,

(I)

C¹

worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel Il 4-,

OR,
Ri

CH,

IK) C₄ C₁,

worin Ri und Rj die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 besitzen und

C₁ Cs (Ί, die (τι nppici iingeii
C₁ C-, C₁, nilei" C, C-, C₁,

il.Ii"SU¹Ih. iivsiliL'it, sowie gewiiiiSLlitenl'alls eine freie I /',/ I l\di"(i\\^'nippe verestert.

6. Verfahren zur Herstellung von 15a,16ft-Methy-Iensteroiden der allgemeinen Formel Ia

OR,

>■ V

CH,

(Ia)

worin Ri' einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest und R, Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein S/J-Acyloxy-lSix.löa-methylen^-androsten-17-on eine Metallalkylverbindung, deren Alkylgruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann, einwirken läßt, gewünschtenfalls eine vorhandene 17a-Alkinylgruppe hydriert, die 3-Hydroxygruppe der so gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel 11a

OH

cn,

(Ha)

HO

in der RT die gleiche Bedeutung wie in Formel la besitzt, oxydiert, sowie gewünschtenfalls eine freie 17i>i-Hydroxygruppe verestert.

7. Verfahren zur Herstellung von 15a,16«-Methylensteroiden der allgemeinen Formel Ib

OR,

λ

CH,

(Ib)

worin R.> ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 15λ,16λ-Methylen-4-androsten-3,17-dion mit komplexen Metallhydriden reduziert, die 3-Hydro!iygruppe der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Hb

OH

CH,

lh)

IK)

()\>dierl, sowie gcuiiMsthUMiLills die freie 17,MIydroxygruppe verestert.