DE1250438B

DE1250438B - Verfahren zur Herstellung von AH10) PMP)-A-Homo-östratrien-4-onen

Info

Publication number: DE1250438B
Application number: DENDAT1250438D
Authority: DE
Inventors: Manchester Dr. Arthur J. Birch (Großbritannien)
Original assignee: Syntex Corporation, Panama (Panama)
Priority date: 1963-02-14
Publication date: 1967-09-21
Also published as: NL6401363A; US3412108A; CH444154A; BE643803A; GB1047541A

Description

FUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Deutsches

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

core C 0 7 J

Deutsche Kl.: 12 ο-25/07

Nummer: 1250438

Aktenzeichen: S 89422IV b/12 ο

Anmeldetag: 7. Februar 1964

Auslegetag: 21. September 1967

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von A^^^^^-A-Homoöstratrien-4-onen, die durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:

In den obigen Formeln steht R für ein WasSerstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffcarboxylacylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen; R' steht für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe oder eine niedrige Alkinylgruppe.

Die Acylgruppe wird von Kohlenwasserstoff· carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleitet, die gesättigt oder ungesättigt, gerade, verzweigtkettig, cyclisch oder cyclisch-aliphatisch, aromatisch und durch funktionell Gruppen, wie eine Oxygruppe, Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppe mit bis zu 12 Kohlen-Stoffatomen, Nitro-, Amino- oder Halogengruppe substituiert sein können. Typische Estergruppen sind die Acetat-, Propionat-, önanthat-, Benzoat-, Trimethylacetat -, tert. - Butylacetat -, Phenoxyacetat -, Cyclopentylpropionat-, Aminoacetat- oder £-Chlorpropionatgruppe.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zeigen antiöstrogene, antigonadotrophe und antifibrillatorische Eigenschaften. Weiterhin verringern sie den Cholesterinspiegel des Blutes, lösen prämenstruelle Spannungszuständc und verringern die Sekretion der Hypophyse.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2,3-Dihalogenmethylen-3-methoxy-J⁵<¹⁰⁾-östren mit einem wasserlöslichen Silbersalz in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart Verfahren zur Herstellung von
jU!0),2,4a(s)-A-Hoino-östratrien-4-onen

Anmelder:

Syntex Corporation, Panama (Panama)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-lng. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:
Dr. Arthur J. Birch,
Manchester (Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Mexiko vom 14. Februar 1963 (70 907)

von Wasser bei Rückflußtemperatur während etwa 3 Stunden umsetzt, worauf ein gegebenenfalls erhaltenes 17-ol-Derivat in an sich bekannter Weise verestert wird.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen setzt man Östron-3-methyl-äther in üblicher Weise mit Äthylenglykol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure zum entsprechenden 17-Cycloäthylenketal um, das nach Behandlung in flüssigem Ammoniak mit metallischem Lithium das 17-Cycloäthylendioxy-3-äthoxy-J²-⁵<¹⁰>-östradien liefert. Die letztgenannte Verbindung wird mit einem Dihalogenkohlenstoff, wie z. B. Difluor-, Dichlor- oder Dibromkohlenstoff, wie er z. B. durch thermische Zersetzung der Natriumsalze von Monochlordifluoressig- und Trichloressigsäure oder aus Bromoform in Anwesenheit von Kalium-tert.-butylat erhalten wird, zum entsprechenden 2,3 - Dihalogenmethylen -17 - cycloäthylendioxy-3-methoxy-J^s<¹⁰> -östren umgesetzt, das nach Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure, das entsprechende 2,3-Dihalogenmethylen-3-methoxy-/l⁵<¹⁰>-östren-17-on liefert. Durch Reduktion des letztgenannten Ketons, vorzugsweise mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuranlösung während etwa 12 Stunden, wird das entsprechende 2,3 - Dihalogenmethylen - 3 - methoxy- £)5<i0)__östren__17/i,__oi erhalten.

709 641/378

Durch Behandlung des 2,3-Dihalogenmethylen- Die Mischung wurde weitere 20 Minuten gerührt;

3-inethoxy-J⁵(¹⁰>-östren-17-ons mit einem niedrigen dann wurden vorsichtig 160 ecm absolutes Äthanol

Alkinylmagnesiumhalogenid oder mit einem niedrigen zugefügt, und der Ammoniak wurde abdampfen

Alk-1-in, z. B. Acetylen, in Anwesenheit von Kalium- gelassen. Zum Rückstand wurde Wasser zugefügt,

tert.-amylat wird das entsprechende 2,3-Dihalogen- 5 der Äther abdestilliert und das erhaltene 17-Cyclo-

methylen-3-methoxy-17ct-niedrig-alkinyl-/l⁵(¹⁰>-östrcn- äthylendioxy- 3 - methoxy - J2.5<io). östradien gesam-

Πβ-ol erhalten, das nach üblicher Hydrierung bei melt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Zimmertemperatur und normalem Druck in An- Zu einer Lösung aus Kalium-tert.-butylat (her-

wesenheit eines geeigneten Katalysators, wie z. B. gestellt durch Lösen von 0,24 g Kalium in 20 ecm

2% Palladium auf Calciumcarbonat, mit etwa lmola- io tert.-Butanol) wurde 1 g der letztgenannten Ver-

rem Äquivalent Wasserstoff das entsprechende 2,3-Di- bindung in 10 ecm Benzol zugefügt und die erhaltene

halogenmethylen - 3 - methoxy -1 la - niedrig - alkenyl- Mischung auf 0° C abgekühlt. Innerhalb von 20 Minu-

J^s<^I0>-östren-17/S-ol liefert. ten wurde eine Lösung aus 1,53 g Bromoform in

Die Behandlung des obengenannten 2,3-Dihalogen- 5 ecm Benzol zugegeben und die reagierendeMischung

methylen - 3 - methoxy - J⁵'¹·"' - östren -17 - ons mit 15 eine weitere Stunde gerührt. Dann wurden 100 ecm

einem niedrigen Alkylmagnesiumhalogenid, wie Me- Benzol zugegeben und das Ganze mit Wasser neutral

thylmagnesiumbromid, unter üblichen Bedingungen gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur

liefert das entsprechende 2,3-Dihalogenmethylen- Trockne eingedampft. Der als Benzol—Äthylalkohol

3-methoxy-17a-niedrig-alkyl-/l^5ao)-östren-17/if-ol. umkristallisierte Rückstand lieferte das 2,3-Dibrom-

Diese von 2,3 - Dihalogcnmethylen - 3 - methoxy- 20 methylen - 17 - cycloäthylendioxy - 3 - methoxy-

j5(io)._östren hergeleiteten Verbindungen werden J⁵"°>-östren; F. — 159 bis 161°C.

erfindungsgemäß mit einem Silbersalz behandelt, Eine Lösung aus 500 mg der letztgenannten Ver-

das in Wasser löslich ist, z. B. mit Silbernitrat oder bindung in 25 ecm Aceton wurde mit 0,1 ecm kon-

Silberacetat, und zwar in einem mit Wasser misch- zentrierter Salzsäure behandelt und die Mischung

baren, organischen Lösungsmittel, wie Methanol, 25 über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Dann

in Anwesenheit von Wasser bei Rückflußtemperatur wurde in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid

und während etwa 3 Stunden, wodurch das ent- extrahiert und der organische Extrakt mit Wasser

sprechende zl¹⁽¹⁰⁾-²-^4a(51-A-Homo-östratrien-4-on neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat

erhalten wird. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristal-

Die erfindungsgemäß herstellbaren sekundären 30 lisation aus Aceton—Hexan lieferte das 2,3-Dibrom-

17/?-Hydroxyverbindungen werden in üblicher Weise methylen-3-methoxy-/l^s<¹⁰>-östren-17-on; F. = 155

in Pyridin mit einem geeigneten Acylierungsmittel, bis 156⁰C.

wie z.B. einem Chlorid oder Anhydrid oder einer b) Eine Lösung aus 1,4g 2,3-Dibrommethylen-

Kohlenwasserstoffcarbonsäure der obengenannten 3-methoxy-J^5(J0>-Östren-17-on in 200 ecm wäßrigem

Art, acyliert und liefern so die entsprechenden 35 Methanol, das vier molare Äquivalente Silbernitrat

17-Acylate. enthielt, wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren tertiären Dann wurden 200 ecm Wasser zugegeben, und das 17/5-Hydroxyverbindungen werden in üblicher Weise Produkt wurde mit Benzol extrahiert. Die Benzolin Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure mit einem extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet Acylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, Capron- 40 und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde säureanhydrid, Cyclopentylpropionsäureanhydrid auf 140 g neutraler Tonerde Chromatographien, oder önanthsäureanhydrid, zu den entsprechenden wodurch aus den mit Äther—Benzol (10 bis 20% Estern verestert. Äther) eluierten Fraktionen das zJ^{1(l U)}-²-^4a(5'-A-Homo-

Die folgenden Beispiele erläutern das vorliegende östratrien-4,17-dion erhalten wurde; F. = 143 bis

erfindungsgemäße Verfahren. 45 146°C; [a]_B - -104° (CHCL₃); h_na,., (in C₂H₅OH)

231, 234, 237 und 313 πΐμ; log _t 4,42, 4,43, 4,44 und

Beispiel 1 4,00.

a) Herstellung des Ausgangsstoffe Beispiel 2

Eine Mischung aus 5 g östron-3-methyläther, 50 a) Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wurde eine 150 ecm wasserfreiem Benzol, 60 ecm Äthylenglykol Lösung aus 2 g Natriumborhydrid in 30 ecm Metha-(über Natriumhydroxyd destilliert) und 800 mg p-To- nol unter Rühren zu einer Lösung aus 2 g 2,3-Diluolsulfonsäuremonohydrat wurde 12 Stunden unter brommethylen-3-methoxy-.d^3ao»-östren-17-on in Verwendung eines Adapters zur kontinuierlichen 40 ecm Tetrahydrofuran zugegeben, die Mischung Entfernung des während der Reaktion* gebildeten 55 über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten, das Wassers zum Rückfluß erhitzt. Zu der abgekühlten überschüssige Reagens durch Zugabe von Essigsäure Mischung wurde eine wäßrige Natriumbicarbonat- zersetzt und die erhaltene Lösung unter Vakuum lösung zugefügt und die organische Phase abgetrennt, auf ein kleines Volumen konzentriert und mit mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium- Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. 60 acetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, Der aus Aceton—Hexan umkristallisierte Rückstand getrocknet und eingedampft. Umkristallisation des lieferte den 17-Cycloäthylenketal-3-methyläther des Feststoffes aus Aceton—Hexan lieferte das 2,3-Diöstrons. brommethylen - 3 - methoxy - J⁵<¹⁰¹ - östren - Ylβ - öl;

Eine kalte Lösung aus 6 g der letztgenannten F. = 143 bis 144°C.

Verbindung in 750 ecm wasserfreiem Äther wurde 65 b) Die so erhaltene Verbindung wurde gemäß zu 900 ecm flüssigem Ammoniak gegeben, und es Beispiel 1, b) mit einem wasserlöslichen Silberwurden dann innerhalb von 10 Minuten unter salz, z. B. Silberacetat, umgesetzt und so ständigem Rühren 7,8g Lithiumdraht zugefügt. I¹<¹°)^21a<⁵>-A-Homo-Östratricn- 17/?-ol-4-on er-

halten; F. = 180 bis 184°C; [a]_D = -195"(CHCk); λπιαχ 236, 316 πΐμ; log ε 4,46, 4,02.

c) Eine Mischung aus 1 g J¹<¹⁰>-²-⁴»<⁵>-A-Homoöstratrien-17^-ol-4-on, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäurcanhydrid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten, in Eiswasser gegossen, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton — Hexan lieferte das Acetat von ji(io),2,4a<5>. a - Homo - östratrien -17 - ol - 4- on; F. ^ 180 bis 184°C; [a]₀ = -200° (CHCl₃); l_max bis 237, 315 πΐμ; log ε 4,44, 4,02.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Ji(IO).2.4a(5). a - Homo - öslratrien - 4 - onen der allgemeinen Formel

worin Z für =0 oder <

/OR
^XR'

steht, wobei R für H oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen und R' für H, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2,3-Dihalogenmcthylen-3-methoxy-J⁵⁽¹⁰>-östren mit einem wasserlöslichen Silbersalz in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser bei Rückflußtemperatur während etwa 3 Stunden umsetzt, worauf ein gegebenenfalls erhaltenes 17-ol-Dcrivat in an sich bekannter Weise verestert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Silbersalz Silbernitrat und als Lösungsmittel Methanol verwendet wird.