DE2546062A1

DE2546062A1 - Delta hoch 15 -steroide

Info

Publication number: DE2546062A1
Application number: DE19752546062
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Annen; Helmut Dr Hofmeister; Henry Dr Laurent; Hermann Dr Steinbeck; Rudolf Prof Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-10-10
Filing date: 1975-10-10
Publication date: 1977-04-21
Also published as: CS203912B2; DE2546062B2; ZA766034B; DE2546062C3

Description

15-Steroide
Die Erfindung betrifft A15-Steroide der allgemeinen Formel I worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet.
Als Acylreste R kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren infrage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwahnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, ß-Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel bzw. in Arzneimitteln.
So sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch eine starke gestagene Wirksamkeit ausgezeichnet. Beispielsweise erweist sich das 17-thinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien -3-on (A) im üblichen Clauberg-Test dem bekannten 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on (B) überlegen.
In der folgenden Tabelle werden die McPhail-Werte nach oraler Applikation an infantilen weiblichen Kaninchen angegeben.
'Pabelle Clauberg-Test p. 0.
Verbindung Dosis (mg) McPhail A l7a-Äthinyl-l7ß-hydroxy- 0,1 3,0 18-methyl-4,15-östradien- 0,07 2,5 3-on 0,01 1,5 B 17-thinyl-17ß-hydroxy- 0,1 1,8 18-methyl-4-östren-3-on 0,03 1,4 0,01 1,0 Aus den McPhail-Werten geht hervor, daß die Schwellendosis (McPhail= 1,5) für die erfindungsgemäße Verbindung A bei 0,01 mg liegt, für die in der Struktur ähnliche Verbindung B bei 0,03-0,1 mg.
Die höheren Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch protrahierte Wirksamkeit aus.
Die Verbindungen können zum Beispiel in Antikonzeptionspräparaten Verwendung finden, wobei sie als Gestagenkomponente in Kombination mit einer östrogenwirksamen Hormonkomponente, wie zum Beispiel Äthinylöstradiol, oder als alleinige Wirkkomponente eingesetzt werden. Die Verbindungen können aber auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen eingesetzt werden.
Zum Gebrauch werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen infrage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes ist abhängig von der Applikationsform. So enthalten beispielsweise Tabletten zur oralen Applikation vorzugsweise 0,05-0,5 mg Wirkstoff und Lösungen zur parenteralen Applikation vorzugsweise 1-100 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der Form und dem Zweck der Verabfolgung ändern. Beispielsweise liegt die tägliche kontrazeptive Dosis bei oraler Applikation bei 0,05 bis 0,5 mg.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der A15-Steroide der allgemeinen Formel I worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17-Oxo-östren der allgemeinen Formel II worin Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der---- Bindungen in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Silyl-, Acyl-, Sulfonyl- oder Nitrogruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden äthinyliert und gegebenenfalls eine 3-Ketoschutzgruppe abspaltet und, je nach der letzlich gewünschten Bedeutung von R im Endprodukt, gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Ketalspaltung verestert.
Als Silylreste R' kommen Trialkylsilyl-, insbesondere Trimethylsilyl-, oder Dialkylsilyloxy-, insbesondere Dimethylsilyloxyreste, infrage.
Als Acylreste R'sind die Reste organischer Carbonsäuren geeignet.
Besonders geeignet sind Acylreste mit etwa- 1-10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Acetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Heptanoyl- und Benzoylrest.
Von den Sulfonylresten sind beispielsweise der MesyS, Xthansulfonyl-, Propionylsulfonyl-, und p-?osylrest geeignet.
Die Äthinylierung kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Äthinylverbindung durchgeführt werden. Solche metallorganischen Äthinylverbindungen sind zum Beispiel Äthinylmagnesium- oder Äthinylzinkhalogenide, insbesondere Äthinylmagnesiumbromid oder -jodid; ferner kommen Alkalimetallacetylide, wie Kalium- und Lithiumacetylid, in Betracht.
Die zur Äthinylierung verwendete metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel II zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17Aceton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, vorzugsweise in Gegenwart eines tetiären Alkohols oder von Ammoniak gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, einwirken lassen.
Die Äthinylierung der 17-Ketogruppe wird in einer bevorzugten Ausführungsform beim Vorliegen einer zum Beispiel -als Ketal geschützten 3-Ketogruppe vorgenommen. Die Ketalreste leiten sich von den üblicherweise zum Schutz freier Oxogruppen verwendeten Alkohole ab, beispielsweise genannt seien Äthylenglykol und 2,2-Dimethyl-1,3-propan-diol.
Für die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung kommen die üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung angewendeten Verfahren infrage.
Pur. die Veresterung der 17-Hydroxygruppe sei beispielsweise die Umsetzung mit Säuren oder Säureanhydriden in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure oder p-2oluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur; oder die Umsetzung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins in der Wärme bei etwa 20-2000C genannt.
Die Abspaltung der 3-Xetoschutzgruppe, die vor oder auch nach der möglichen Veresterung erfolgen kann, wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Zur Ketalspaltung kommen beispielsweise Mineralsäuren? wie zum Beispiel Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, oder organische Säuren, wie zum Beispiel Oxalsäure, in Betracht. Die Ketalspaltung wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1000C durchgeführt.
Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten 17-Oxoöstrene der allgemeinen Formel II wird anhand der folgenden Beispiele beschrieben: A. 15«-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion Ein 2 1 - Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 1200C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3,0 % Glucose, 1,0 % Cornsteep, 0,2 % NaN03, 0,1 C/o KH2P04, 0,2 % K2HP041 0,05 % MgS041 0,002 so FeSO4 und 0,05 C/o KCl enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Penicillium raistrickii (ATCC 10 490) beimpft und 72 Stunden bei 300C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit 250 ml dieser Vorkultur wird dann ein 20 l-Glasfermenter, der mit 15 1 eines bei 1210 C und 1,1 atü sterilisierten Mediums gleicher Zusammensetzung gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 290C unter Belüftung (10 Liter pro Minute) 0,7 atü Druck und Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) 24 Stunden germiniert.
1,8 Liter der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungen in 26 1 eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung wie das Anzuchtmedium überführt und unter gleichen Bedingungen wie die Vorfermenter-Kultur angezüchtet.
Nach 12 Stunden werden 2 1 einer sterilisierten, in Gegenwart von wässrigem Twee 80 feinstgemahlenen Suspension von 120 g 18-Methyl-4-östren-3,17-dion in destilliertes Wasser zugegeben und weiter germiniert.
Der Ablauf wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Methylisobutylketon-Extrakte von Fermenterproben verfolgt.
Nach etwa 70 Stunden Kontaktzeit ist die Umwandlung vollständig. Nun wird das Pilzmycel abfiltriert und die Kulturbrühe zweimal mit je 20 1 Methylisobutylketon extrahiert. Parallel dazu wird das abfiltrierte Mycel mehrmals mit einer Mischung aus Methylisobutylketon, Aceton und Wasser intensiv gerührt und extrahiert, bis keine Steroidsubstanz mehr nachweisbar ist.
Die organischen Extraktlösungen werden vereinigt und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 500 C zur Trockne eingedampft.
Der braunkristalline Rückstand wird mehrmals zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen, getrocknet und schließlich nach Behandlung mit A-Kohle aus Essigester umkristallisiert, wobei 97,3 g (76.5 % der Theorie) reines 15«-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion vom Schmelzpunkt 175177O C erhalten werden.
B. 15α-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2' .2'-dimethyl-1' .3'-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17-on.
20 g 15a-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion werden in 150 ml Methylenchlorid und 40 ml o-Ameisensäuretriäthylester mit 60 g 2.2-Dimethyl-1.3-propandiol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel und einem Aceton-Hexan-Gradienten (0-20% Aceton) chromatographiert. Mit 20% Aceton werden 10.0 g 15a-Hydroxy-3,3-(2' .2'-dimethyl-1 .3'-propylendioxy)-18-methyl-5-östren-17-on vom Schmelzpunkt 206-2090C eluiert. Weiterhin werden 15 g eines öligen 1:1 Gemisches aus 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2' .2'-dimethyl-1 .3?-propylendioxy)-5-östren-17-on und 15a-Hydroxy-1 8-methyl-3 .3 -(2' .2' -dimethyl-1',3'propylendioxy)-5(10)-östren-17-on erhalten.
C. 15αMesyloxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17-on.
37 g 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3-propylendioxy)-5-und 5(10)-östren-17-on werden in 370 ml Pyridin unter Eiskühlung mit 27, 1 ml Methansulfochlorid versetzt und 3 Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Es wird dann in Eis/ Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet.
Es werden 40 g eines Gemisches aus 150C-Mesyloxy-18-methyl-3,3-(2'12'-dimethyl-1 ,3'-propylendioxy)-Sund und 5(10)-östren-17-on als öl erhalten.
D. 78-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'~prop 15/ und 5(10),/östradien-17-on.
35 g 15a-Mesyloxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5-und 5(10)-östren-17-on werden in 350 ml Dimethylformamid mit 105 g wasserfreiem Natriumacetat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen werden 28.9 g rohes 18-Methyl-3,3-(2' , 2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5-und 5(10) ,15-östradien-17-on erhalten.
E. 18-Methyl-3,3-(2' .2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-15α-trimethylsiloxy-5 und 5(1O)-östren-17-on 10.0 g 15α-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5 - und 5(10)-östren-1-7-on werden in 40 ml Pyridin mit 10 ml Trimethylchlorsilan 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 2.5-3.5% Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 3.2 g 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-15cctrimethylsiloxy-5 und 5(10)-östren-17-on als öliges Produkt erhalten.
F. 15aBenzoyloxy-18-methyl-3, 3q2' .2'-dimethyl-1 1 .3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on.
10.o g 15a-Hydroxy-i8-methy1 -3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17-on in 25 ml Pyridin werden im Eisbad mit 10 ml Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch läßt man bei Raumtemperatur rühren und gibt dieses nach 4.5 Stunden in Eis/Wasser. Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 2-3,5% Aceton/Hexan werden 7.3 g 15a-Benzoyloxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy) und 5(10)-östren-17-on als schaumiges Produkt erhalten.
G. 18-Methyl-15a-nitrooxy-4-bstren-3, 17-dion Zu 8.0 g 15a-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion in 60 ml Acetanhydrid tropft man bei -200C 6 ml konz. Salpetersäure.
Die Reaktionslösung gibt man nach 1 Stunde in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt saugt man ab, wäscht mehrmals mit Wasser, nimmt es in Methylenchlorid auf und trocknet über Natriumsulfat.
Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan erhält man 6.4 g 18-Methyl-15a-nitrooxy-4-östren 3,17-dion.
H. 18-Methyl-15a-nitrooxy-3,3(2' .2'-dimethyl-1 .3'propylen dioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on 5.9 g 18-Methyl-15a-nitrooxy-4-östren-3,17-dion werden in 40 ml Methylenchlorid und 10 ml o-Ameisensäuretriäthylester mit 18 g 2.2-Dimethyl-1,3-propandiol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt und, wie im Beispiel B beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes mit Aceton/ Hexan erhält man 4.7 g 18-Methyl-15a-nitrooxy-3,3-(2' .2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on als öliges Produkt.
1. 15a-Acetöxy-18-methyl-3,3-(2' .2'-dimethyl-1 .3'-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17-on 12.0 g 15aHydroxy-18methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-pro pylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on in 30 ml Pyridin werden im Eisbad mit 10 ml Acetanhydrid versetzt. Das Gemisch läßt man bei Raumtemperatur rühren und gibt dieses nach 3 Stunden in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt saugt man ab, wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Es werden 9.7 g rohes 15a-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1i.3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on als Öl erhalten.-Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on 7.5 g Magnesiumspäne werden in 140 ml Tetrahydrofuran mit 24 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Zu dieser Grignard-Lösung gibt man 300 ml Tetrahydrofuran und leitet bei Eiskühlung ungefähr 40 Minuten Acetylen ein. Dann tropft man eine Lösung von 5 g 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propandiol)-5- und 5(10),15-östradien-17-on in 200 ml Tetrahydrofuran zu und läßt die Lösung bei Raumtemperatur rühren.
Nach 2 Stunden wird die Lösung vorsichtig mit einer Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Äther verdünnt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 2.5-2.9% Aceton/Hexan werden 3.1 g 17a-Äthinyl-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1' .31-Propylendioxy)-5115 und 5(10) ,15-östradien-17ß-ol erhalten, die in 70 ml Methanol und 14 ml Wasser mit 2.3 g Oxalsäure 40 Minuten unter Rückfluß gerührt werden. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und mit Aktiv-Kohle behandelt. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 1.4 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 197.90 C.
Beispiel 2 17a-Äthinyl-1 7ß-hydroxy-1 8-methyl-4, 15-östradien-3-on 3,0 g Magnesiumspäne werden in 56 ml Tetrahydrofuran mit 9.6 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Die Grignardlösung wird mit 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt und auf O abgekühlt. Man leitet 30 Minuten Acetylen ein, tropft anschließend eine Lösung von 2.0 g 18Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1',3' propylendioxy)-15a-trimethylsiloxy-5- und 5(10)-östren-17-on in 80 ml Tetrahydrofuran zu und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 3.5-4.5 % Aceton/Hexan werden 700 mg 17a-Äthinyl 18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5(10),15-östrad ien-17ß-ol [Schmelzpunkt 223-225° (Z) eluiert, die, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 500 mg Oxalsäure in 12 ml Methanol und 1.5 ml Wasser 15 Minuten unter Rückfluß gerührt werden. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkrstallisiert. Ausbeute: 510 mg 17«-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 190-192° C.
Beispiel 3 17-Äthinz 17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on 5,0 g Magnesiumspäne werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 18 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Die Lösung wird mit 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt und auf 0° abgekühlt. Man leitet 30 Minuten Acetylen ein, gibt anschließend eine Lösung von 4.5 g 15a-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1 3'-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17-on in 80 ml Tetrahydrofuran zu, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren und arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Das erhaltene rohe 17a-Äthinyl-18-methyl-3,3-(2' ,2'-dimethyl-1 .3'-propylendioxy)-5115und 5(10),15-östradien-17ß-ol (3.7 g) wird in 70 ml Methanol und 14 ml Wasser mit 2.5 g Oxalsäure 45 Minuten unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 2.1 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 189-192 C.
Beispiel 4 17ß-Acetoxy-17«-äthinyl-18-methyl-4,i5-östradien-3-on Eine Lösung von 2,0 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 40 ml Collidin und 13 ml Acetanhydrid wird 5 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Eis/Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, nacheinander mit 2n-Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 25-30% Essigester/Hexan werden 950 mg 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on eluiert.
Beispiel 5 1 7a-Äthinyl-1 7ß-butyryloxy-1 8-methyl-4, 1 5-östradien-3-on 500 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on werden in 2 ml Buttersäureanhydrid und 2 ml Collidin 10 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt. Es wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 310 mg 17a-Äthinyl-17ß-butyryloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten.
Beispiel 6 17a-Äthinyl-17ß-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on 300 mg 17«-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on werden in 2 ml Önanthsäureanhydrid und 2 ml Collidin 17 Stunden unter Stickstoff bei 1700 C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. ÜberschüssigeÖnanthsäure wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das nach Ätherextraktion erhaltene Produkt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 175 mg 17«-Äthinyl-17ß-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten.
Beispiel 7 17«-Äthinyl-18-methyl-17ß-octanoyloxy-4,15-östradien-3-on Aus der Lösung von 3.5 ml Caprylsäureanhydrid in 250 ml Benzol werden 50 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 3.5 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 4.0 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on zu und rührt weitere 2 Stunden. L Die Reaktionslösung wird unter Eiskühlung mit 50 ml Aceton/ Wasser (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 14-18% Essigester/ Hexan werden 2.3 g 1 7a-Äthinyl-1 8-methyl-17ß-octanoyloxy-4,15-östradien-3-on eluiert.
Beispiel 8 17a-Äthinyl-18-methyl-17ß-undecanoyloxy-4,1,5-östradien-3-On Aus der Lösung von 4.0 g Undecylsäure in 300 ml Benzol werden 50 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 4.5 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt.
Nach 30 Minuten werden 4.0 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on zugegeben. Es wird 2,5 Stunden gerührt und die Lösung,wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 18-25% Essigester/Hexan chromatographiert. Es werden 2.6 g 17a-Äthinyl-18-methyl-17ßundecanoyloxy -4,15-östradien-3-on als Öl erhalten.
Beispiel 9 17a-Äthinyl-17ß-hexadecanoyloxy-18-methyl-41 15-östradien-3-on Aus der Lösung von 4.1 g Palmitinsäure in 200 ml Benzol werden 40 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 2,3 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 4.2 g 17ac-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on zu und rührt weitere 2 Stunden. Das Reaktionsprodukt wird unter Eiskühlung mit 30 ml Aceton-Wasser (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit 10 ml lOprozentiger Natronlauge gewaschen. Der ausgefallene Niederschlag von Natriumpalmitat wird abgesaugt, die Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 12-169 Essigester/Hexan werden 2.8 g 1 7a-Äthinyl-1 7ß-hexadecanoyloxy 18-methyl-4,15-östradien-3-on als Öl eluiert.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. @ #15-Steroide der allgemeinen Formel I worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet.
2.) 17a-Xthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on.
3.) 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on.
4.) 17α-Äthinyl-17ß-butyryloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on.
5.) 17a-Xthinyl-17ß-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on.
6.) 17a-Äthinyl-18-methyl-17ß-octanoyloxy-4,15-östradien-3-on.
7.) 17a-Xthinyl-18-methyl-17ß-undecanoyloxy-4,15-östradien-5-on.
8.) 17α-Äthinyl-17ß-hexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on.
9.) Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 1-8.
10.) Verfahren zur Herstellung von #15-Steroiden der allgemeinen Formel I worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17-Oxo-östren der allgemeinen Formel II worin Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der---- Bindungen in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Position, eine Eohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Eohlenstoff-Eohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Eohlenstoff-Eohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Silyl-, Acyl-, Sulfonyl- oder Nitrogruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden äthinyliert und gegebenenfalls eine 3-Eetoschutzgruppe abspaltet und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R im Endprodukt, gegebenenfalls die 17-Xydroxygruppe vor oder nach der Ketalspaltung verestert.