DE2331078C2 - 3-Substituierte 7β-Amino-cepham-4-carbonsäureverbindungen - Google Patents

Description

worin R^ Wasserstoff, eine übliche Aminoschutzgruppe, eine Acylgruppe der allgemeinen Formel

Ar— (X)U- CH- CO-R

(A)

in der Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder 2-Thienyl darstellt, wobei ein Hydroxylsubstituent durch eine übliche Acylgruppe geschützt sein kann, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für O oder 1 steht und R für Wasserstoff oder, falls m O bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo, Hydroxy, O-Niederalkylphosphono oder 0,0-Diniederalkylphosphono steht, oder einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxylgruppe gegebenenfalls in üblicher Weise geschützt sind; R^ Wasserstoff ist oder R* und R? zusammen eine übliche bivalente Aminoschutzgruppe bilden; R₂ für Wasserstoff oder eine übliche Carboxylschutzgruppe steht und Y Hydroxy, Acetoxy oder Propionyloxy bedeutet, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen und 1-Oxide.

2. 3 «f-Hydroxy-TjS-phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester.

3. Sif-Hydroxy-T.ß-pnenoxyacetylamino-cepham-4a-carbonsäurediphenylmethylester.

4. 3 i-Hydroxy-T^-phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäurediphenylmethylester-l-oxid.

5. Si-Hydroxy-TjiHD-a-phenylglycylamino-cepham-4a-carbonsäure.

6. 3 £-AcetyIoxy-7j3-phenylacetylamino-cepham-4a-cnrbonsäurediphcnylmethylester.

7. 3Ϊ - Acetyloxy - 7ß - phenoxyacetylaminocepham^a-carbonsäurediphenylmethylester.

8. 3 f-Acetyloxy^jS-phenylacetylamino-cepham-'!or-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxid.

9. 3 ^-Acetyloxy-7j3-(D-ff-phenylaretylaiiiinocep ham-4 a-carbonsäure.

10. Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 7,/?-Amino-cepham^-carbonsäureverbindungen der Formel

gemäß Anspruch 1, mit den dort für R?, Rj, R₂ und Y angegebenen Bedeutungen, sowie 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Cepham-3-OP-Verbindung der Formel

= C-OR₂

oder in einem 1-Oxyd davon oder in ein.m Gemisch einer Verbindung der Formel Π und dem entsprechenden 1-Oxyd die Oxogruppe in 3-Stellung auf an sich bekannte Weise reduziert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden 1-Oxyds auftrennt oder zur Verbindung der Formel I reduziert oder zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydiert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydiert oder ein erhaltenes 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I zur entsprechenden Verbindung der Formel I reduziert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die 3-Hydroxygruppe in eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung geschützte funktionell Gruppen in die freien funktioneilen Gruppen oder freie funktionell Gruppen in geschützte funktioneile Gruppen überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Gegenstand der Erfindung sind 3-substituierte 7jS-Amino-cepham-4-carbonsäureverbindungen der Formel

O = C-OR₂

■ > worin R^ Wasserstoff, eine übliche Aminosehutzgruppe, eine Acylgruppe der allgemeinen Formel

Ar—(XL — CH- CO-

= C-OR₂

in der Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder 2-Thienyl darstellt, wobei ein Hydroxylsubstituent

durch eine übliche Acylgruppe geschützt sein kann, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, nt für 0 oder 1 steht und R für Wasserstoff oder, falls m 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo, Hydroxy, 0-Niederalkylphosphono oderO.O-Diniederalkylphosphono steht, oder einen S-Amino-S-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxylgruppe gegebenenfalls in üblicher Weise geschützt sind; R? Wasserstoff ist oder Rf und R^ zusammen eine übliche bivalente Aminoschutzgruppe bilden; R₂ für Wasserstoff oder eine übliche Carboxylschutzgruppe steht und Y Hydroxy, Acetoxy oder Propionyloxy bedeutet, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen und 1-Oxide, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung.

In den Cephamverbindungen, sowie den entsprechenden 1-Oxyden kann die gegebenenfalls veresterte 3-Hydroxygruppe die a- oder ^-Konfiguration aufweisen; man kann «üe Verbindungen in Form von Gemischen der 3-Isoiiieren oder üblicherweise in Form von einheitlichen 3-Isomeren erhalten. Die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-OR₂ weist vorzugsweise die ff-Konfiguration auf.

Eine übliche Aminoschutzgruppe R" ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, η erster Linie eine leicht abspaltbare Acylgruppe Ac, z. B. eine Formylgruppe, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische SiIyI-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den A/ylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

Eine bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure. Die Aminoschutzgruppe kann auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest. vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-OR₂ ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe.

Die Gruppe R₂ kann deshalb ein organischer Rest sein, der vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält.

Solche organischen Reste sind z. B. aliphatisch^, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclsisch-aliphatische Reste.

Die Gruppe R₂ kann auch für einen organischen Silylrest, sowie einen organometallischen Rest, wie eine entsprechende organische Stannylgruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, substituierte Silyl- oder Stannylgruppe, stehen.

Weitere Beispiele für die Gruppe R* sind 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Phenylacetyl, 3-Chlorphenylaceiyl, Phenyloxyacetyl, PhenylthioacetyL insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, S-Chlor-^hydroxy-phenylglycyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z. B. wie üben angegeben, substituiert sein kann), ar-Hydroxy-phenyiacetyl (wobei in diesen Resten die Hydroxylgruppe gegebenenfalls, ähnlich wie die Aminogruppe, z. B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt r.ein kann) oder o-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl OiJer α-Ο,Ο-Dimethylphosphono-phenyIacetyl, ferner or-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), 2-Thienylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z. B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), σ-Amino-2-thicny!accty! (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfophenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe).

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. h. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in fl-Stellung mehrfach verzweigter oder durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in ^Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Atanantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-BiphenylyI-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfuryloxycarbonyl.

Eine bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.

Eine Gruppe R₂ ist z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, das zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet.

Eine Gruppe R₂, welche zusammen mit einer -C(=O)-O-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halogen-niederalkyl, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=Q)-Q-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl, ferner 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, das sich leicht in letzteres überführen läßt.

Eine Gruppe R₂, die zusammen mit der -Ci=O)-O-

Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumtfaiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethylgruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenerJalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyl.

Die Gruppe R₂ kann auch für eine Arylmethylgruppe stehen, worin Aryl insbesondsre einen moncyclischea, vorzugsweise substituierten aromatischet Kohlenwasserstoffrest bedeutet Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethylgruppe enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z. B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in. 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro ;beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-benzyl, 2-Nitro-benzyi oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl.

Eine Gruppe R₂ kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methylgruppe, die durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstitutiert oder durch eine, Elektronenabgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloalipbatischen Rest das die «-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

Bevorzugte polysubstituierte Methylgruppen dieser Art sind z. B. tert.-Butyl, tert.-Pentyl, Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl oder 2-(4-Biphenylyl)-2-propyl, während eine die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methylgruppe z. B. 4-Methoxybenzyl oder 3,4-Dimethoxybenzyl, bzw. Furfuryl ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z. B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest bedeutet z. B. 2-Tetrahyrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.

Der Rest R₂ kann auch eine Gruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise Nitrophenyl, z. B. 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Nitrophenylniederalkyl, z. B. 4-Nitrobenzyl, Polyhalogenphenyl, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyl oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl, ferner Cy?nmethyl, sowie Acylaminomethyi, z. B. Phthaliminomethyl oder Succinyoliminomethyl.

Die Gruppe R₂ kann auch eine zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe darstellen, und ist z. B. gegebenenfalls substituiertes n-PhenylniederalkyL, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl.
Die Gruppe R₂ kann auch eine zusammen mit der Gruppierung —C(=O)—O— eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethyl, z. B. Acetyloxymethyl oder Pivaloylmethyl, darstellen.

Eine Silyl- oder Stannylgruppe R₂ enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, oder Triniederalkylstannyl, z. B. Tri-n-butylstannyl, dar.

Salze sind diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder CaI-ciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-alipha-

:> tische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydro-

w xyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N₁N'-

r> Dibenzyl-äthylendiainin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form vcn inneren Salzen, d. li. in zwitterioni-

■n scher Form, vorliegen.

Die neuen Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften verwenden lassen; sie können, wie z. B. unten beschrieben, in solche übergeführt werden.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel I, worin R" Wasserstoff oder einen, in ethern fer-'nentaliv (d. h. natürlich vorkommenden) herstellbaren N-Acylderivat einer 6./?-Amino-penam-3-carbonsäure-

r'> oder T^-Amino-S-cephem^-carbcnsäureverbindung enthaltenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, R\ für Wasserstoffsteht, ι .id R₂ für Wasserstoff, gegebenenfalls, z. B.

on durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, ζ. Β. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, oder Arylearbonyl, z. B. Benzoyl, oder Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Pro-

bj pyl, Isopropyi, η-Butyl, tert.-Butyl oder tert.-Pentyl, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bisphenyloxy-methyl, z. B. Bis-4-methoxyphenyloxymethyi, Phenacyl, Niederalkanoyloxy-methyl, z. B.

Aeetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl, oder 2-Halogenniederalkyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl oder 2-Jodäthyl, für gegebenenfalls substituiertes Phenylniederaikyl, insbesondere 1-Phenyiniederalkyl, wie Phenylmethyl, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z. B. durch Niedcralkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z. B. Benzyl, 4-Methoxy-benzyl, 2-Biphenylyl-2-propyl, 4-Nitro-benzyl, Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl oder Trityl, für Triniedera!- kylsilyl, z. B. Trimethylsilyl steht, sowie die 1-Oxyde dieser Verbindungen, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie sieht in einer Verbindung der Formel I, ferner in einem entsprechenden 1-Oxyd und in Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen R, fur Wasserstoff oder einen in fermentativ (d. h. natür-

von o/J-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7>Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen Phenylacetyl-, Phenyloxyacetylrest oder4-HydroxyphenyIacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryi, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von öjS-Amino-penamO-carbonsäure- oder 7j8-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie 2-Thienylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy-oder 3,5-Dichlor-4-hydfoxy-phenylglycyl, gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder einen, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure. oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7^-Aminogruppe durch eine, gegebenenfalls Niederalkyi. wie zwei Methyl, enthaltende Methylengruppe verbunden ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner a-Carboxyphenylacetyl oder e-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyi-, z. B. Methyl- oder Äthyl, oder Phenylniederaikyl-, z. B. Piphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuI-fogruppeX öf-Phosphono-, cr-O-Methylphosphono- oder «-O.O-Dimethyl-phosphono-phenylacetyl, oder e-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygrappe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, 7 B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure. oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), z. B. für einen Acyirest der Formel A, und Rf für Wasserstoff, und R₂ stellt Wasserstoff, Niederalkyi, insbesondere α-polyverzweigtes Niederalkyi, z. B. tert.-Butyl, ferner Methyl oder Äthyl, 2-Halogenniederalkyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, Phenacyl, 1-Phenylniederaikyl mit 1-.1, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, L. B. 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl oder Trityl, Niederalkanoyloxymethyl, z. B. Acetyloxyinetliyl oder Pivaloyloxymethyl, Niederalkoxycarbonyl, ι. (J. Athoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, dar. Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen

ucT rüiTfici ι, Wufifi rvj tyüSScFmüii ucücüici, i\j

stofl", eine Acylgruppe der Formel

Ar-(X)_1n-CH-CO-

:5 worin Ar Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, z. B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, oder Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chior-4 iydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Nie-

jo deralkoxycarbonylreste, z. B. teri.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie 2-ThienyI darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m Tür 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, ζ. B. a-polyverzweigtes Niedero, wie- tert_-Bu'^vlox^vcsrbQnyl-

amino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder

4( 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, gegebenenfalls geschütztes Carboxy, z. B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, ζ. B. Diphenylmethoxycarbonyl, gegebenenfalls geschütztes Sulfo, wie in Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzform, vorliegen-

■»; des Sulfo, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder Ο,Ο-Diniederalkylphosphono, z. B. O-Methylphosphono oder 0,0-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, ζ. B. Miederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl. vorliegen können, wobei vorteilhafterweise m für 1 steht, wenn Ar Phenyl, Hydroxyphenyl oder Hydroxy-chlorphenyl darstellt, und in für 0 steht und R von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ar Phenyl, Hydroxy-phenyl, Hydroxy-chlorphenyl oder 2-Thienyl bedeutet, und R, für Wasserstoff Niederalkyi, insbesondere <7-polyverzweigtes Niederalkyi, z. B. tert.-Butyl, 2-Halogen-niederalkyl, z. B. 2A2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder

• 2-Bromäthyl, oder gegebenenfaUs, z. B. durch Nieder-

alkoxy, ζ. B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethyl, ζ. B. Diphenylmethyl, oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl steht, ferner die entsprechenden 1-Oxyde davon, ferner die Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In als besonders wertvoll zu bezeichnenden Verbindungen der Formel I steht R^ für Wasserstoff, für den Ac.vlrest der Formel A, worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, ζ. B. 4-Hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und R Wasserstoff, oder, wenn m 0 dar- ι ο stellt, gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, ζ. B. α-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. c/-,iolyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyioxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycar- -'ⁿ bonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, ζ. Β. Niederalkanoylamino, wie Acetyiamino, Halogennie- ;>ϊ deralkanoylamino. wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn \t Phenyl oder Hydroxy-phenyl darstellt, Rf stellt Was- id serstoff dar, und R₃ bedeutet Wasserstoff, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkyl, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl, oder 2-Halogenniederalkyl, z. B. 2,2,2-TrichIoräthyl, 2-Jodäthyl oder » 2-Bromäthyl, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie ivicinöxy-subsiiiuicries DiphenySfncihy!, ζ. Β. Diphenylmethyl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl.

Die Erfindung betrifft ganz besonders die 7ß-(a-R_ä-a-Rb-acetylaminoJ-cepham-S-oM-carbonsäuren und die ■"> 3-O-Acetylverbindungen davon, und insbesondere die Diphenylmethylester von solchen Säuren, worin R₁, für Phenyl steht und R₁, Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Amino bedeutet, wobei geschütztes Amino ζ. B. Acylamino, wie α-polyverzweigtes Niederalkoxy- ·<> carbonylamino, z. B. tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Iodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenyl-niederalkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino darstellt, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man in einer Cepham-3-on-Verbindung der Forme!

60

(Π)

O=C-OR₂

oder in einem 1-Oxyd davon oder in einem Gemisch einer Verbindung der Formel Π und dem entsprechenden 1-Oxyd die Oxogruppe in 3-Stellung auf an sich bekannte Weise reduziert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden 1-Oxyds auftrennt oder zur Verbindung der Formel 1 reduziert oder zum 1 -Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydiert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydiert oder ein erhaltenes 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I zur entsprechenden Verbindung der Formel I reduziert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die 3-Hydroxygruppe in eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung geschützte funktionelle Gruppen in die freien funktionellen Gruppen oder freie funktionelle Gruppen in geschützte funktioneile Gruppen überfuhrt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salt üdcf ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überfuhrt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isome.-engemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Ein Ausgangsmaterial der Formel II kann auch als Gemisch einer Verbindung der Formel II und eines 1-Oxyds davon eingesetzt werden. Es kann in der Keto- oder in der Enolform, in welcher die Doppelbindung die 2,3- oder die 3,4-Stellung einnehmen kann, vorliegen. Ferner weist die geschützte Carboxylgruppe der Formel -Ci=O)-OR₂ in 4-Stellung in einer Keto- oder 2,3-Enolverbindung vorzugsweise die σ-Konfiguration auf.

Im erfindungsgemäßen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmaßnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen, z. B. freie Aminogruppen ζ. Β. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen, ζ. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen ζ. Β. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.

Die Reduktion der 3-Ketogruppe in Ausgangsstoffen der Formel II kann unter Anwendung von geeigneten Ketoreduktionsmitteln vorgenommen werden. So kann man katalytisch aktivierten Wasserstoff verwenden, wobei man den Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladium-, Nickel-, Rhodium-, Ruthenium- oder Platinkatalysators anwendet, und z. B. Wasserstoff zusammen mit Platin oder Platinoxyd in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, wie eines Niederalkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, oder Essigsäure und gegebenenfalls unter Druck verwendet.

Vorzugsweise reduziert man mit Hilfe von metallischen Reduktionsmitteln (»naszierender Wasserstoff«), in erster Linie aber mit Hydrid-Reduktionsmitteln. Metallische Reduktionsmittel sind z. B. reduzierende Metalle oder reduzierende Metallverbindungen, ζ. Β. -legierungen, -amalgame oder -salze, wie Aluminiumamalgam, die man üblicherweise in Gegenwart von Wasserstoff-abgebendtsn Mitteln anwendet, ein Amalgam z, B. in Gegenwart eines wasserhaltigen inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Äthers. Hydrid-Reduktionsmittel sind in erster Linie komplexe Metallhydride, vorzugsweise entsprechende Borhydride, wie

Alkalimetallborhydride, ζ. B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, ferner Zinkborhydrid, sowie organische Alkalimetallaluminiumhydride, wie Triniederalkoxyalkalimetallaluminiumhydride, z. B. Tri-tcrt.-butyloxy-lithiuma'uminiumhydrid, die man üblicher- weise in Gegenwart von Lösungsmitteln, insbesondere von relativ pola.en Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder Äthern, wie aliphatischen Äthern, z. B. Glycol- und Polyglycoläthem, wie Äthylenglycoldimethyläther oder ι ο Diäthylenglycoldimelhyläther, oder cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Lösungsmittelgemischen, insbesondere auch von wäßrigen Lösungsmitteln anwendet, wobei man bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis etwa +80⁰C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäß und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre arbeitet. Di? ob!°e Reduktion einer Verbindun⁰ der Form!·!!

reäthylester oder -isobutylester, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden läßt, oder ein inneres Anhydrid einer Carbonsäure, d. h. ein Keten, oder der Carbamin- oder Thiocarbaminsäure, d. h. ein Isocyanat oder isothiocyanat, oder dans einen aktivierten Ester einer Säure, vorzugsweise z. B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z. B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazol-, z. B. 2-Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester. Bei Verwendung von solchen Acylierungsmitteln arbeitet man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonylverbindungen, wie Düniidazolylcarbonyl, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z. B. von basischen Mitteln wie Triniedcrä!k^v!ärnin£n z. B. Tri

oder eines 1-Oxyds oder eines Gemisches der beiden Verbindungen kann, je nachdem was für ein Ausgangs- 2c material eingesetzt wird, zu einheitlichen Verbindungen oder Gemischen führen. Verwendet man z. B. ein Gemisch eines Ausgangsmaterials der Formel II und des entsprechenden 1-Oxyds, so kann man gegebenenfalls auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel I ^ und des entsprechenden 1-Oxyds erhalten. Ein solches Gemisch kann man mit Hilfe der üblichen Trennmethoden, z. B. Adsorption (wie Chromatographie, z. B. Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) mit Hilfe eines geeigneten Adsorptionsmittels, wie Silikagel, CeI- μ lulose oder Aluminiumoxyd, und Elution, fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, (ζ. Β. Gegenstromverteilung), indie Einzelkomponenten auftrennen. Ferner kann man ein verfahrensgemäß erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel I und des js entsprechenden 1-Oxyds entweder direkt zum 1-Oxyd aufoxydieren oder zur Verbindung der Formel I reduzieren; diese Oxydation bzw. Reduktion kann z. B. wie unten beschrieben durchgeführt werden.

Eine erhaltene Verbindung der Formel II kann durch -to Behandeln mit einem geeigneten Oxydationsmittel in an sich bekannter Weise in das entsprechende 1-Oxyd übergeführt werden.

Ein erhaltenes 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I kann durch Reduktion in die entsprechende Verbin- -»5 dung der Formel I übergeführt werden, vgl. DE-OS 19 40 080.

In erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel I oder in deren 1-Oxyden kann eine 3-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise in eine veresterte so Hydroxygruppe übergeführt werden, wobei mindestens R* in einer Verbindung der Formel I von Wasserstoff verschieden sein muß, falls man keine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe riskieren will.

Zur Veresterung verwendet man die entsprechende aliphatisch^ Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Säurederivat davon, in erster Linie ein Anhydrid der Carbonsäure, wie ein symmetrisches Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, z. B. ein gemischtes Anhydrid mit einer Halogenwasserstoffsäure, d. h. ein entspre- eo chendes Säurehalogenid, z. B. -fluorid oder -chlorid, ferner das Anhydrid mit Cyanwasserstoff- oder Stickstoffwasserstoffsäure, d. h. die der Carbonsäure entsprechende Cyancarbonyl- oder Azidocarbonylverbinduiig, oder ein gemischtes Anhydrid mit einer organischen Carbonsäure oder einem Kohlensäurehalbderivat, wie ein gemischtes Anhydrid, das sich z. B. mit einem HaIogenameisensäure-niederrükyl-, wie Chlorameisensäu- äthylamin, oder heterocyclischen Basen, z. B. Pyridin. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäß und/oder in einer Inertgas-, i. R. Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, wobei man auch geeignete Veresterungsreagentien, wie Essigsäureanhydrid, als Verdünnungsmittel verwenden kann.

Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

In einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -Q=O)-OR₂ kann diese in an sich bekannter Weise, z. BJe nach Art der Gruppe R₂, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe Rt, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbcnylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metall verbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin die Hydroxygruppe in 3-Stellung, vorzugsweise ζ. B. in Form einer veresterten oder verätherten, inkl. silylierten Hydroxygruppe, geschützt ist, eine Acylgruppe Rf, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, Aminogruppen z. B. in Form von Acyiaminogruppen oder silylir.rten A-ninogruppen, und/oder Carboxygnippen z. B. in Form von veresterten oder silylierten Carboxygnippen, geschützt sind, durch Behandeln mit einem imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenid mit einem Alkohol und Spalten des

gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden.

Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechylphosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid-bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins vorgenommen, nahp.i kann man ungefähr äQuimoiare Menger! des Imidhaiogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; Ie₁ atere kann aber auch im Über- oder Unterschuß, z. B. in etwa 0,2- bis 1 fächer Menge oder dann in einem etwa bis lOfachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5fachen Überschuß, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhaiogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50⁰C bis etwa +10⁰C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 75°C, arbeiter kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa lOOfachen, Überschuß des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50⁰C bis etwa i0°C.

Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschließend an die Iminoätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders ein Niederalkanol, z. B. Methanol, oder ein wäßriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wäßrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Gewisse Acylreste R" einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, ζ.

B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminognippe, z. B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyi, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt „;nd,

ίο können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amin oder -imid, z. B.

N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyanniederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem kvHrnvulhtiitiaAn Xjfitfpl u/ΪΑ Λλ/QCCPr ni\f>r pinpm

2Ii Niederalkanol. z. B. Methanol, oder, falls im S-S-carboxy-valerylrest R" die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z. B. durch Veresterung geschützt ist, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten

.'■j aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R* kann z. B.

so durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

Ferner kann man z. B. in einer Verbindung der Formel I, worin R, und R* Wasserstoff darstellen, und die Hydroxygruppe in 3-Stellung vorzugsweise, z. B. wie angegeben, verestert ist, die freie Amincgruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B. durch Behandeln mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel R*OH, worin Rf die in Anspruch 1 für Acylreste angegebene Bedeutung hat, oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, acylieren. Die zahlreichen anwendbaren Methoden sind dem Fachmann wohlbekannt.

In beiden Reaktionsteilnehmern könneF während der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannter Methoden freigesetzt werden.

In einer Verbindung der Formel I, worin R, und R\ für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durtL Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

Eine Aminogruppe kann auch durch Einfüi.ren einer SiIyI- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt.

In einer Verbindung der Formel I mit einer freien

4-Carboxylgruppe kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(=O)-OR₂ kann diese in eine andere veresterte Carboxylgruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumiodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbo-

in 3-O-Estem von Verbindungen der Formel I kann die veresterte Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise, z. B. durch HydiOlyse, vorzugsweise in saurem oder schwach basischem Medium, freigesetzt oder in eine andere veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden.

Ferner kann man abgewandelte funktioneile Substiiuenten in einer Gruppe Rf, wie acylierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxylgruppen oder 0,0-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in einer Gruppe Rf, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln.

Salze von Verbindungen der Formel 1 können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxygruppe z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, ζ. B. dem Natriumsalz der e-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuß des salrbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze ζ. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssaluze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus op'isch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfaßt auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird. Ferner können Ausgangsstoffe ohne isoliert zu werden eingesetzt werden; dies trifft insbesondere auf die Verwendung der Ausgangsstoffe der Formel II zu, die üblicherweise in Form des im Verlaufe ihrer Herstellung erhältlichen rohen Reaktionsgemisches verwendet und nicht isoliert werden.

Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 23 31 148 hergestellt werden.

Wie oben erwähnt, können die neuen Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit der Cephemstruktur verwendet werden, die entweder wertvolle pharmakologisrhe Eigenschaften aufweisen oder sich wiederum als Zwischenprodukte verwenden lassen.

Die Herstellung von Verbindungen mit Cephemstruktur aus erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I fuhrt überraschenderweise nur zu den gewünschten 3-Cephemverbindungen. Isomere 2-Cephemverbmdungen, die abgetrennt und/oder isomerisiert werden müßten, werden nicht erhalten. Ferner wird durch die Verwendung von Verbindungen der Formel I in der Herstellung von 3-Cephemverbindungen gegenüber dem bisher bekannten Verfahren zu deren Herstellung die Anzahl der durchzuführenden Stufen reduziert. Durch dieses technisch fortschrittliche Verfahren können 3-Cephemverbindungen einfacher und außerdem in höherer Ausbeute als bisher erhalten werden.

So kann man Verbindungen der Formell durch Abspalten von Wasser oder einer Säure HY unter sauren oder basischen Bedingungen in die bekannten 3-Cephemverbindungen der Formel

(ω)

O = C-OR₂

umwandeln, worin Rf, R\ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, und in welchen man diese Reste in an sich bekannter Weise ineinander überführen kann. Die Verbindungen der Formel III oder Salze davon weisen wertvolle pharmakologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften auf; insbesondere sind diejenigen, in welchen R] für einen in pharmakologisch aktiven N-Acylderivaten von oß-AminopenamO-carbonsäure- und T/J-AminoO-cephem-'l-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest steht, R* Wasserstoff bedeutet, und R₂ Wasserstoff oder eine, zusammen mit der C(=O)-O-Gruppierung eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare Carboxylgruppe bildende Gruppe darstellt, oder Salze davon, gegen Mikroorganismen, wie grampositive Bakterien, z. B. Staphylococcus aureus, (ζ. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg p. o.). und gramnegative Bakterien, z. B. Escherichia coli (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p. o.), ferner Klebsieila pneumoniae, Proteus vulgaris oder Salmonella typhosa. insbesondere auch gegen Penicillin-resislente Bakterien, wirksam und können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden. Ferner können Verbindungen der Formel III als Zwischenprodukte zur Herstellung der genannten Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften verwendet werden. Verbindungen dieser Art werden z. B. in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 21 51 567 beschrieben.

In der obigen Umwandlung von Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel IH brauchen

Verbindungen der Formel I nicht isoliert zu werden; man kann sie in Form der rohen Reaktionsgemische nach ihrer Herstellung direkt in die Verbindungen der Formel III überführen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,0 g 3-Methylen-T/S-phenylacetylamino-cepham^ff-carbonsäure-diphenylmethylesterin 100 ml Methanol wird bei -70° mit einem SauerstofT-Ozon-Gemisch bis zur beginnenden Blaufärbung behandelt, und das überschüssige Ozon mit Stickstoff vertrieben. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,4 ml Dimethylsulfid versetzt und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man auf 0° ab und versetzt das Reaktionsgemisch, en !haltend den T/J-Phenylacetylamino-cepharn-B-on-'tflr-carbonsäurediphenylrnethylester und das T^-Phcnylacctyiaininocepham - 3 - on - Λα - carbonsäurediphenylmethylesier-1-oxyd, mit einer Lösung von 0,10 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser. Man läßt während 30 Minuten bei 0° reagieren, stellt den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf etwa 6 ein, und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert. Mit einem 2:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester wird der 3i-Hydroxy-7jS-phenylacetylamino-cepham^a-carbonsäure-diphenylmethylester eluiert, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei 157-160° schmilzt: [«]„= +80° ± 1° (f = 0,492 in Dioxan): λ_ηατ = 258 πΐμ (f = 850); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,82 μ. 2,94 μ, 5.63 μ 5,74 μ, 5,92 μ. 6,25 μ und 6,63 μ.

In analoger Weise erhält man 3i-Hydroxy-7jS-(D-fftert.-butyloxycarbonylamino - a - phenyl - acetylamino) cepham -4α- carbonsäure - diphenylmethylester durch Ozonisierung des 3-Meth>len-7/?-(D-<i-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters. gefolgt von Behandeln mit Dimethylsulfid und Reduktion des 7/HD-iMcrt.-Butyloxyc irbonylamino - a - phenyl - acetylamino)-cepham -3 -on -4 α -carbonsäure -di phenyl methylesters oder dessen Gemisches mit der entsprechenden I-Oxydverbindung mit Natriurnborhydrid; in der so erhältlichen Verbindung können die veresterte Carboxylgruppe und die acylierte cr-Aminogruppc durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol freigesetzt und so die 3iT-Hydroxy-7/?-(D-ff-phenyl - g!> cylamino) - cepham - 4a - carbonsäure erhalten werden.

Das Ausgangsrnateru'l kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3 - Hydroxymethyl - Iß - phenylacetylamino - 3 - cephem-4-carbonsäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzcs der 3-Acetyloxymethyl - 7/i- phenylacetylamino- 3 -ccphcm -4 -carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzynicxtraktes aus Bacillus subtilis. Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Rcaktinnslösiinp) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wäßriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, läßt während 3 Stunden bei

ι ο Raumtemperatur stehen und filtriert dann den kömigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4° stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisici; der so erhaltene 3 - Hydroxymethyl - Iß- phenyiacetylamino-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethyIester schmilzt bei 176-176,5° (unkorr.); [a]f = -6°± 1° (c= 1,231%

:o in Chloroform); Dünnschichtchrofnatogramrn (Siiicagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht A₂«4 _mia); Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4:1),

Rf = 0,41 (System: Methylenchloriu/Aceton 6:1).

Man löst 1,03 g S-Hydroxymethyl-TjS-phenylacetyl-

2ϊ amino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmetbylester und 1,05 g N-Methyl-NJ^'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35°. Hierauf gibt man erneut 1,05 g

so N-Methyl-N.N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und läßt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom

r> Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10'/»destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen

■to eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3 :7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml

4i Methylenchlorid liefert den S-Jodmethyl^^-phenylacetylamino-3 - cephem -4 - carbonsäure -diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchrorid): charakteri-

Ό stische Banden bei 3,00 μ, 5,62 μ, 5,82 μ, 5,95 μ, 6,70 μ, 7,32 μ und 8,16 μ.

Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer,

>i Rückflußkühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Bad-

ho temperatur von 70° gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40° gelöst. Die innerhalb weniger

h^r· Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfiltcrnutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluß von der Mutterlauge abgetrennt, das Reaktionsgefäß dreimal mit je

25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespult und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasßlteroutsche farblos zu waschen. Nach 20stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N.N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111-113°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4,72 μ und 6,00 μ.

Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7/i-phenylacetylamino -3-cephem-4- carbonsäure - d jphenylmcthylester in 15 ml 90%iger wäßriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0° abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30minütigen Reaktionsdauer bei 0° wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filteroutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der FilterriJckstaod wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5mo!aren wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wäßrige Phtae wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird ja einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz vun IC/· Wasser) chromatographiert. Man eluiert den 3-Methyleft ^f-phenylacetylamino - cepham -Aa- carbonsäure - diphenylmethylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 2% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F. 144-147°; [a]f = -18° ± 1° (c = 0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): X_max = 254 πΐμ (ε = 1540) und 260 πΐμ (ε = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 μ, 5,65 μ, 5,74 μ, 5,94 μ, 6,26 μ und 6,67 μ.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 0,312 g 3 i-Hydroxy^phenylacetylamino - cepham -Aa- carbonsäure - diphenylmethylester in 15 ml Pyridin und 7 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei 0° stehengelassen und nach Zugabe von 50 ml Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt; man verwendet eine Silikagelplatte von 100 cm Länge und entwickelt mit einem 1 : 1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester. Man erhält den Sf-Acetyloxy^jJ-phenylacetylaminocipham^c-carbonsäure-diphenylmethylester mit Rf = 0,47, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan bei 162-164° schmilzt; [α)Ό° " +55° ±1° (c = 0,492 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Äthanol); X„„ - 253 πΐμ (ί = 700), 258 ηΐμ (c = 820) und 265 πΐμ (f = 660); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 μ, 5,66 μ, 5,77 μ, 5,97 μ, 6,28 μ und 6,71 μ. Durch Behandeln des 3 f-Hydroxy-7XD-<r-teit butyloxyearbonylamino - a - phenyl - acetylamino)- cepham - 4<r - carbonsäurediphenylmethylesters mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin erhält man den 3 f-Acetylory^XD-a-tert.-butyloxycarbonylamino-ff-phenyl-acetylaminoi-cepham^ar-carbonsäu- re-diphenylmethylester, in welchem man durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol die Carboxyl- und die a-Aminogruppe freisetzen kann; man erhält so die 3f-Acetyloxy-7jS-{D-a-phenylglycylamino)-cepham-4 ^-carbonsäure.

Anwendungsbeispiele Beispiel A

Ein Gemisch von 0,!50 g 3 ^Acetyloxy-Tß-phenylace-

tylamino - cepham - Aa - carbonsäure - diphenylmethylester und 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,1 ml Triethylamin versetzt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Metbylenchlorid verdünnt; die organische Phase wird mit 50 ml 2-n. &!zsäure und 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (2 Silikagelplat-

jo ten von 20 cm Länge, System: Toluol/Essigsäureäthylester 3 : 1) gereinigt. Man erhält mit Rf = 0,36 ein schwach gelbliches Öl, das aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das Produkt stellt den 7^-Phenylacetylamino-3-cephem-4-carbon säure-diphenylraethylester dar, F. 161-163°, Ia]" = +30°±1°(c= 0,968 Dioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikatiop im Ultraviolettlicht und mit Joddampf): Rf = 0,55 (System: Toluol/ Aceton 4 : 1), Rf = 0,35 (System: ToJuol/Aceton 9 : 1) und Rf = 0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 4 : 1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: X_max = 258 ηΐμ (f = 6100) und X_mi„ = 240 ΐη_μ (c = 5250) (in Methylen· Chlorid) und X_max = 259 πΐμ (c = 6050) und X_1n^ = 239 πΐμ (c = 4950) (in 95%igem wäßrigem Äthanol); Infrarotab sorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,90 μ, 5,57 μ, 5,76 μ, 5,91 μ, 6,09 μ, 6,66 μ, 7,13 μ, 8,12 μ, 8,63 μ, 9,07 μ, 10,43 μ, und 12,22 μ (in Methy-Isnchlorid) und 3,01 μ, 5,60 μ, 5,82 μ, 6,04 μ, 6,08 μ (Schulter), 6,51 μ und 7,13 μ (in Mineralöl).

Beispiele

Eine Lösung von 0,566 g 7>Phenyiacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2,5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mehrmals unter Zugabe von Toluol bis zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und O.Smölarer wäßriger Dikaliumhydrogenphos- phatlösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit Essigsäureäthyiester und die organische Lösung zweimal mit 0,5molarer wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Lösungen werden mit frischem Essigsäureäthyiester überschichtet und mit 20%iger wäßriger Phosphorsäure angesäuert. Man extrahiert mit Essigsäureäthyiester, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wäßrigen

Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird an der 50fachen Menge Silicagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) chromatographiert und die TjS-Phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 10-20% Essigsäuremethylester eluiert. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werfen aus einem Gemisch von Essigsäuremethylestcr und Cyclohexan kristallisiert; die farblosen Kristalle schmelzen bei 190-191°; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Joddampf oder Identifikation unter Ultraviolettlicht): Rf = 0,58 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75 :7,5 : 21), Rf = 0,265 (System: n-Butanol/Äthanol/Wasser 40 : 10 : 50), Rf = 0,53 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 40 : 10 : 40), Rf = 0,43 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/ Wasser62 : 21:6 : ll)undRf =0,43 (System:Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42 :

21 : 21 : 6 : 10).

Beispiel C

Eine Lösung von 1,94 g 7>Phenylacetylamino-3-cephem-^carbonsäure-diphenyimethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird auf -15° abgekühlt, dann mit 3,86 ml absolutem Pyridin und 31,6 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und das Reakticnsgemisch während 30 Minuten bei -10° und während weiteren 30 Minuten bei -5° gerührt. Man kühlt die goldgelbe Lösung auf -20° ab und gibt 26,8 ml absolutes Methanol so rasch zu, daß die Innentemperatur nicht über -10° ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei -10° gerührt, während einer weiteren Stunde bei 25 -30° stehengelassen und dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5molaren wäßrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung versetzt. Man stellt den pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 20%iger Phosphorsäure auf 2, rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wäßrige Lösung wild zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt; der ölige Rückstand wird auf eine Säule aus 110 g Silikagel (5% Wassergehalt) aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid Phenylessigsäuremethylester und mit Methylenchlorid, enthaltend 3% Essigsäuremethylester den 7_J0-Amino-3-ce;phem-4-carbonsäur2-diphenylmethylester, den man durch Lösen in einer kleinen Menge Methylenchlorid und Versetzen der Lösung in der Wärme mit Diäthyläther kristallisiert (nadelfermige Kristalle), mit kaltem Diäthyläther wäscht und trocknet, F. 153-154°; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,50 (System: Toluol/Aceton 4 : 1), Rf = 0,65 (System: Toluol/Aceton 2 : 1), Rf = 0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylestei l: 1) und Rf=0,33 (System Toluol/Diäthyläther 1 :1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: >._max = 257 mu (c = 8150) und X_m,„ = 245 ma (f = 7730) (in Methylenchlorid) und λ_ηαχ = 255 ΐτίμ (f = 5500) und X_ml„ = 236 πια (ε = 4650) (in 95% Äthanol); Infrarotatjorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,91 μ, 2,97 μ, 5,61 μ, 5.78 μ. 6,11 μ, 7,14 μ, 8,15 μ, 8,29 μ, 9,14 μ und 9,83 μ (in Methylenchiorid) und bei 2.99 u. 5.65 α, 5.77 μ, 6.08 μ. 7,14 μ, 7,74 μ, 7,84 μ, 8,08 μ, 8,53 μ, 9,14 μ, 9,85 μ und 10,35 (in Mineralöl).

Beispiel D

ι ο

Man übergießt 0,380 g Tp
bonsäure-diphenylmethylester mit 2 ml Anisol und 8 ml absoluter Trifluoressigsäure, läßt die klare Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit etwa 20 ml absolutem Toluol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird noch zweimal zusammen mit Toluol zur Trockne genommen und dann in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wird durch tropfenweise Zugabe einer 5%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 3,5 eingestellt; man läßt während 30 Minuten im Eisbad stehen und filtriert den feinen Niederschlag mit Hilfe einer geeigneten Glasfilternutsche. Der schwach beige-gefarbte Filterrückstand wird mit einem Gemisch von Methanoi and Mathylenchlorid, dann mit Diäthyläther gewaschen ατΰ unter vermindertem Druck bei 35° getrocknet. Die so als feines mikrokristallines Pulver erhältliche 7jff-Amino-3-cephem-4-carbonsäure zersetzt sich bei 215°; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Jod): Rf= 0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67 : 10 : 23), Rf = 0,28 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40 : 24 : 6 : 30) und Rf = 0,21 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essiigsäure/Wasser 42 : 21 : 21 : 6 : 10); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,12 μ, 3,80 μ, 4,12 μ (Schulter), 4,92 μ, 5,54 μ, 6,05 μ (Schulter), 6,19 μ, 6,55 μ, 7,05 μ, 7,42 μ. 8,23 μ, 8,79 μ, 9,55 μ, 12,08 μ, 12,69 μ und 13,04 μ.

Beispiel E

Eine Aufschlämmung von 0,070 g 7^-Amino-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,031 g Triäthylamin in 0,35 ml Methylenchlorid versetzt, die Suspension mit 5 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und während 30 Minuten, zeitweise im Ultraschallbad, gerührt.

Man löst 0,102 g tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin in 5 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt mit 0,040 g 4-Methylmorpholin, und verdünnt mit 10 ml Acetonitril. Man kühlt auf -20° ab und gibt unter Rühren 0,060 g Chlorameisensäureisobutylester zu, worauf man während 30 Minuten bei -15° reagieren läßt. Nach erneutem Abkühlen auf unter -20° wird dann die milchige Suspension des Triäthylammoniumsalzes der 7jß-Amino-3-cephem-4-carbonsäure zugegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei - 1;>°, weitere 30 Minuten bei 0° und schließlich während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht mit Acjtonitril, Methylenchlorid und Diäthyläther nach und trocknet das Filtrat, das zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wisser aufgenommen und das Gemisch unter kräftigem Rüliren und Kühlen mit Eis durch Zugabe von 5molarer wäßriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und viermal mit einer kleinen Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wäßrigen Auszüge werden mit 2 Portionen Essigsäureäthylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 10 g Silikagel (Säule;

Zusatz von 5% Wasser) chromatographiert. Man eluiert zuerst unreagiertes tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-pheny IgJy ei η mit Methylenchlorid und Methylenchlorid enthaltend steigende Anteile von Aceton, und anschließend die 7^-[N-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phe- nylglycyO-aminoJ-S-cephem-'l-carbonsäure, die man in amorpher Form erhält; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Äthanol): X_m„ - 252 πΐμ (ί = 5100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,61 μ, 5,85 μ, 5,92 μ und ι ο 6,12 μ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel G; Nachweis mit Joddampf): Rf = 0,6-0,7 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44 : 12 : 44).

Beispiel F

Eine Lösung von 0,02 g 7>[N-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyO-aminoJ-S-cephenM-carbonsäure in 3 mi reiner Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird im Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zweimal mit je 20 ml eines 1 : 1-Gemisches von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und während 16 Stunden bei 0,0001 mm Hg getrocknet. Die 7_Jfi-[N-(D-ff-Phenylglycyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsa'ure erhält man als gelbliches amorphes Pulver, indem man zu einer Lösung in Wasser und Methanol des erhaltenen Salzes mit Trifluoressigsäure mit einer äquivalenten Menge Triäthylamins zugibt, eindampft und den Rückstand mit Methylenchlorid jo digeriert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf = 0,29 (System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser40:24 :6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): k_max = 250 ηΐμ (r = 4300).

Beispiel G

In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach zusätzlicher Umwandlung folgende Verbindungen erhalten:

Iß - Phenylacetylamino - 3 - cephem - 4 - carbonsäure-(4,4'-dimethoxy-diphenylmethyl)-ester; durch Oxydation des S-Methylen-TjS-phenylacetylamino-cephem-4 a - carbonsäure - (4,4' - dimethoxy - diphenylraethyl)-esters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dime- thylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7jS-Phenyla?etylamino-cepham-3-on-4e-carbonsäure-(4,4'-dimethoxydiphenylmethyl)-ester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3f-Hydroxy-7>-phenylacetylamino-cepham-4ar-carbonsäure-(4,4'-dimeth- oxy-diphenylmethyl)-ester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3£Acetyloxy- 7jJ-phenylacetylamino- cepham -4ar- carbonsäure-(4,4'-dimethoxy-diphenylmethyl)-esters mit Triethylamin;

7>Phenylacetylamino-3-cephem-4-caΓbonsäuΓe-benzylester; durch Oxydation des 3-Methylen-7je-phenylacetylamino^e-carbonsäure-benzylesters iiit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7^-Phenylacetylamino-cepham- 3-on^ir-carbonsäure-benzylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3£Hydroxy-⁷J?-phenylacetylamino-cepham-4e-carbonsäure-benzyiester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3£-Acetyloxy-7/?-phenylacetyl- amino-cepham-^flKarbonsäure-benzylesters mit Triäthylamin;

iß - Phenyloxyacctylamino - 3 - cephem - 4 - carbon,- säure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,4 - 0,5 (System: η - Butanol / Essigsäure / Wasser 75:7,5 :21); durch Oxydation des 3-Methylen-7j9-phenyloxyacetylamino-cepham^a-carbonsäure-diphenylmethylcsters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7j8-Phenyloxyacetylamino-cephamO-orMa-carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetyiieren der3-Hydroxygruppe im Si-Hydroxy^jS-phenyloxyacetylamino - cepham - 4a - carbonsäure · diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3<T-Acetyloxy-7^-phenyloxyacetylamino-cepham^e-carbonsäurediphenylmethylesters mit Triethylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

iß-O- Thienyl - ace tylamino) - 3 - cephem - 4 - carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Siiicagei): Rf = 0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38 : 24 : 8 : 30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1 molarer wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung): k_m(a bei 237 πΐμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,62 μ; durch Oxydation des 3-Methylen-7jS-(2-thienyl-acetylamino)-cepham - Aa- carbonsäure - diphenylmethy!esters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7/-(2-Thienyl-acetylamino)-cepham-3-on-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3i-Hydroxy-7^-(2-ihienylacetylamino)-cepham^tf-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3i-Acetyloxy-7j8-(2-thienyl-acetylamino)-cepham^a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandein nsst Trifiuoressigsäure und Anisol;

7^-(D-e-Hydroxy-e-phenyl-acetyIamino)-cephem-4-carbonsäure, F. 184-187° (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Diethylether und Trocknen im Hochvakuum bei 45°während 24 Stunden; Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,51 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,25 (System: n-Butanol/Äthanol/Wasser 40:10:50), Rf = 0,56 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44), Rf = 0,32 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,51 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); [a]_D = +72⁰C ± 1° (c = 1,079 in Dioxan); Ultravio'ettabsorptionsspektrum (in 95%igem wäßrigem Äthanol): X_m„ = 254 mμ (c = 5450) und i_m„ = 238 πΐμ (ε = 52780); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,83 μ, 3,00 μ, 5,67 μ, 5^3 μ (Schulter), 5,96 μ, 6,16 μ, 6,75 μ, 8,03 μ, 8,30 μ, 9,04 μ, 9,25 μ, 9,45 μ, 12,33 μ, 13,05 μ, 13^8 μ, 13,57 μ und 14,23 μ; durch Oxydation des 3-Methylen-7>(D-a-phenyl-a-2Ä2 - trichloräthoxycarbonyloxy - acetylamino) - cepham^flr-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7XD-<r-phenyl-<ar-2A2-trichloräthoxycarbonyloxy-acetylamino)-cepham-3-on-4<r-carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3£Hydroxy-7> {D-ff-phenyl-l-l^-trichloräthoxycarbonyloxy-acetylamino) - cepham -Aa- carbonsäure - diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des. 3if-Acetyloxy-7./HD-e-phenyl-<f-2^,2-tricbloräthoxycarbonyloxyacetylamino)-cepham-

4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triethylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol und der Hydroxygruppe durch Behandeln mit Zink und 90%iger wäßriger Essigsäure;

7/Ha-Cyan-ar-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbo?säure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = -9,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1 molarer wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung):A_matbei26O ma; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,42 u und 5,62 μ; durch Oxydation des 3-Methylei.-7/?-(ar-cyana-phenyl-acetylaminoj-cepham^a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im Iß- (a- Cyan -a- phenyl -acetylamino)-cepham on-4ardiphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3^-Hydroxy-7j?-(a-cyanfl-phenylacetylamino)-cepham-4ar-carbonsäure-dtphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3i-Acetyloxy-7j?-(a-cyan-e-phenyl-acetylaminoj-cepham^a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triethylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

7ß-(D- a- Amino-a-4 -hydroxyphenyl -acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 220-227°(Zersetzung); Ultraviolettabsorptionssr^ktrum (in Wasser): X_Waio„ = 259 ma (f = 5450), X_max = 229mu(f = 2250) und X_mm = 218mμ(f = 10 700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,85 a (Schulter), 3,14 μ, 5,66 μ. 5,94 μ, 6,21 μ (Schulter), 6,27 μ, 6,38 μ und 6,59 μ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Ultraviolettlicht X = 254 mu, Ioddampf oder Ninhydrin und p,p"'-Bis-dimethyiaminodiphenyi): Rf = 0,255 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf = 0,61 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19) und Rf = 0,12 (System: Essigsäureäthylester/ n-Butario'i/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); durch Oxydation des S-Methylen-T/HD-flr-tert.-butyloxycarbonylamino -a -4 -hydroxyphenyl - acetylamino) cepham - 4a - carbonsäure - diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7jS-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino - a - 4 - hydroxyphenyl - acetylamino)-cepham-S-on^tf-carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3f-Hydroxy-7/-(D-o'-tert.-butyloxycarbonylaminoff-4-hydroxyphenyl-acetylamino)-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3i-Acetyloxy - Iß- (D - a- tert. - butyloxycarbonylamino - a-4 - hydroxyphenyl-acetylaminoj-cepham-^ff-carbonsäurediphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Amino- und der Carboxygruppe durch Behandeln mit Tnfluoressigsäure und Anisol;

7j8-(D-flr-Amino-ff-2-thienyl-acetylamino)-3-cephem-4 - carbonsäure als Zwitterion, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,4-0,5 (System: Essigsäureäthylester / Methyläthylketon / Ameisensäure / Wasser 50:30:10:10); durch Oxydation des 3-Methylen-7> (D-ff-tert.-butyloxycarbonylamino-a-2-thienyl-acetylamino)-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7j?-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-2-thienyl-acetylamino)-cepham-S-on^a-carbonsäurediphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3i-Hydroxy-7j8-(D-ar-tert.-butyloxycarbonylamino-e-2-thienyl-acetylaminoj-cepham^a-carbonsäurediphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3i-Acetyloxy-7j?-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino - a - 2 - thienyl - acetylamino) cepham-^ff-carbonsäure-diphenylmethylesters gefolgt vom Freisetzen der Amino- und der Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

T^-Phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd, F. 198-202° (unkorr.); [α]ο = +112°± l°(c= 0,667 in Chloroform); Ultraviolettabsorption (95% wäßriger Äthanol): X_max = 264 mu (r = 6860) und X_min = 240 (c = 3930); durch Oxydation des S-Methylen^jS-phenylacetylamino-cepham^-a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid und Abspalten des als Nebenprodukt erhaltenen T^-Phenylacetylaminocepham - 3 - on - 4a - carbonsäure - diphenylmethylester-1-oxyds und Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3f-Hydroxy - Iß- phenylacetylamino- cepham ·4α- carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart Von ryndili UTid Behandeln dcS 3i-Acetyloxy-7^-phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyds mit Triäthylamin; und

7/9-(D-ar-Phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, gelbliches amorphes Pulver, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Entwicklung mit Joddampf): Rf = 0,29 (System: p.-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspeklrum (in Wasser): X_mar = 250 πΐμ (r = 4300); durch Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3f-Hydroxy-7/J-(D-ff-tert.-butyl - oxycarbonylamino - a - phenyl - acetylamino) - cepham^a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3i-Acetyloxy-7/?-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino - a - phenyl - acetylamino) - cepham - Aa - carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 3-Substituierte 7^-Amino-cepham-4-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel

Rf

- U

O=C-OR₂