DE2138322A1 - Chemische Verbindungen - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
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-
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Description
Dr. F. Zündstein ser>. - Ov. E. Assmann
Dr. R. Koerslgsfoerger - DIpf.-Phys. R. Holzhauer - Dr. F. Zurnstein Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
8 M Ü N CH E N 2,
TELEX 529979 BRÄUHAUSSTRASSE 4/III
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER 95/Li 25.99-195 (Relay Compounds Teil 3)
GlAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford,Middlesex,
Großbritannien
Chemische Verbindungen«
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue, halbsynthetische
Zwischenprodukte oder Schlüsselverbindungen für die Herstellung von Cephalosporinen, Penicillinen und verwandten antibiotischen
ß-Lactamverbindungen.
Die erste Totalsynthese eines Cephalosporin-Antibiotikums wurde
von R.B.Woodward (J.A.C.S. 1966, 88, (4), 852) erreicht, der
von L(+)-Cystein ausging und über etwa acht Synthesestufen zu
einem ß-Laetam (i) gelangte, das dann durch die folgende Realctionsfolge
in ein Cephetn (iii) überführt wurde.
109887/1923
(CH3) C.O.CON
(CH3)3CO.CON;
(υ)
' CO.OCH2CCl3
CO.O.CH CCl3 (iii)
Die Verbindung (i) stellt somit ein wertvolles Zwischenprodukt in der Herstellung von Cephalosporinen und anderen ß-Lactam-Antibiotika
dar. Durch Reaktion mit einem analogen Aldehyd-Realrbionsteilnehmer
ist es ebenfalls möglich, die Verbindung (i) in ein Penicillin zu überführen, und es versteht sich, daß auf
diese Weise Penicilline mit wechselnder Substitution in dem 5-gliedrigen Ring hergestellt werden können. In ähnlicher Weise
können durch Ersatz des 2,2,2-Trichloräthyl-3,3-diformylaerylat~
Reaktionsteilnehmers durch geeignete substituierte alternative
Verbindungen eine Reihe von Cephalosporinanaloga hergestellt werden.
R.B.Woodward ging von L(+)-Oystein aus, um eine totale Synthese
zu ermöglichen. Jedoch ist dieses Material relativ teuer und was noch wichtiger ist - erfordert die Umwandlung in ein 13-
109887/1923
lactam der "benötigten stereochemischen Konfiguration einer besonders
vorsichtige Kontrolle der Stereochemie, und dies an mehreren Punkten. Es wurde nun gefunden, daß Zwischenprodukte,
die der Woodward'sehen Verbindung (i) recht ähnlich sind, aus
Penicillinen hergestellt v/erden können, wobei diese Umwandlung leichter und in weniger Stufen erfolgt, als es bei der Herstellung
der Verbindung (i) aus L(+)-Cystein der Fall ist, und wobei man den Vorteil hat, daß man von einem ß-Lactam der erforderlichen
sterischen Konfiguration ausgeht. Weiterhin sind Penicilline, insbesondere Penillin G und Penicillin Y, im allgemeinen
billiger herzustellen, z.B. durch Fermentierung, als es für die Verbindung L(+)~öysteine der Fall ist.
In den Patentschrif ten ty -/f. *ο.}£ (Patentanmeldung £-iJ2 3Zl . i
(Case Nr. 37186/70 (Teil i), 37189/70 (Teil 2) und 52285/70 (Teil 4))) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag ist die
Umwandlung von Penicillinen in Schlüsselzwischenprodukte oder Verbindungen der Formel I, wie sie im folgenden angegeben sind,
beschrieben. Die vorliegende Erfindung betrifft die Umwandlung dieser Verbindungen in weitere Schlüsselzwischenprodukte der
FormelnII und III , die im folgenden angegeben sind:
109887/1923
R1CONH
(C)
II
NH III
(D)
Die Gruppe R in dem Penillin der Formel A kann eine Hydroxy-
oder eine Aminogruppe sein, wodurch es möglich ist, aus dieser
Verbindung direkt eine Verbindung der Formel I herzustellen;
die Gruppe R kann jedoch ebenfalls eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe
oder eine geschützte Aminogruppe sein, wobei man
109887/1923
in diesem EaIl die Verbindung B als Zwischenprodukt erhält,
jedoch kann die Seitenkette anschließend durch verschiedene Verfahren
abgetrennt werden, so daß man die gewünschte Verbindung der Formel I erhält. Der Substituent R in den Verbindungen der
1 Formeln I,II und III leitet sich von der 6-Aeylgruppe R CO- des
Penicillins ab und kann im allgemeinen als Rest einer Acylgruppe mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen definiert werden« Die Gruppe
R in der Formel III ist eine Schutzgruppe, d.h. eine Gruppe, die selektiv unter milden sauren oder basischen Bedingungen
oder durch Hucleophile, wie durch J"" oder durch Reduktion abgetrennt
werden kann. Die Seitenkette^ ^der Verbindungen B, G
und D kann leicht mit einer Base zu ti : der Gruppe ^v-y^—•"
iscmerisiert werden. ^^~ ^
Es ergibt sich, daß die Verbindungen deribrmel III eng analog
zu der Woodward'sehen Verbindung (i) sind, und da die Gruppierungen
in den 3- und 4-Stellungen bei der Woodward'sehen Umwandlung
der Verbindung (i) in die Verbindung (iii) beseitigt werden, können genau die gleichen Verbindungen durch Kondensation
entweder der Verbindung (i) oder der Verbindung III mit 3,3-Diformylacrylat und verwandten Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (iii) können leicht in aktive antibiotische
Substanzen überführt werden. Die primäre Aminogruppe
kann mit einer sehr großen Vielzahl von Reagentien aeyliert
werden, um eine der vielen Acyl-Seitenketten der Penicillin-
und Cephalosporin-Antibiotika einzuführen. Die Acylierung kann z.B. unter Verwendung eines Acylhalogenids, z.B. eines Acylchlorids,z.B.
unter Verwendung von Phenylacetylchlorid bewirkt werden. (Derartige Reaktionen sind in der britischen Patentschrift
Ho. 966 221 beschrieben). Da eine freie Carboxylgruppe
wegen der antibiotischen Wirksamkeit erwünscht ist, wird die veresterte Carboxylgruppe vorzugsweise gespalten. Die !Drichloräthylgruppe
in den Verbindungen der Formel (iii) wird wegen ihrer Leichtigkeit der selektiven Abtrennung, die durob, die
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Reduktion mit Zink und Essigsäure erfolgen kann, ausgewählt. Die entstehenden Cepheme, die eine 3-IOrmylgruppe aufweisen,
"besitzen eine antibiotische Aktivität. Ihre Derivate, bei denen die Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert
ist oder durch Reaktionen von der Art der Wittig-Reaktion in eine Yinylgruppe überführt worden ist,besitzen ebenfalls antibiotische
Wirksamkeit.
Während derartiger Umwandlungen ist es wünschenswert, die A Verbindungen in ihre Λ Isomere umzuwandeln.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel HA
HN S
HA
1 1
(worin R den Rest einer Acylgruppe R CO, die 1 bis 21 Kohlenstoff
atome aufweist, und R Wasserstoff oder eine Gruppe
R'
oder
R eine geschützte Hydroxyl- oder Amino-
gruppe darstellt, bedeuteten,das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IA
IA
0 V
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mit einem Reduktionsmittel, das dazu dient, einen Imino-thioäther
in einen Amino-thioäther zu reduzieren, umsetzt. Geeignete
Reduktionsmittel schließen ein die Reduktionsmittel, bei denen Metall gelöst wird, z.B. Zink in Säure, wie z.B. in Ameisensaure,
in Essigsäure oder Propionsäure, wobei Aluminiumamalgam in Gegenwart von Wasser das bevorzugte Reduktionsmittel ist. Es
kann ebenfalls eine elektrolytische Reduktion eingesetzt werden. Die Reduktion kann ebenfalls durch Hydrierung, insbesondere
in Gegenwart eines gelösten Metalls der Gruppe YIII des Periodensystems erfolgen.
V/enn Aluminiumamalgam verwendet wird, ist vorzugsweise ein lösungsmittel
für das Thiazolin, das in der Lage ist, Wasser zu lösen, vorhanden, z.B. ein Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder
^tetrahydrofuran oder ein substituiertes Amid-tösungsmittel, wie
Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Vorzugsweise wird Wasser
langsam während der Reaktion zugegeben, um eine gleichmäßige Wasserstoffentwicklung aufrecht zu erhalten. Der Verlauf
der Reaktion kann durch. Dünnschictitchromatographie verfolgt
werden.
Im allgemeinen verbleibt die Gruppe R während der erfindungsgemäßen
Reaktionsfolge unverändert. Wenn jedoch das Thiazblidinprodukt zur Kondensation mit z.B. 3}3-Diformylacrylat in der
Art der Woodward1sehen Synthese, wie sie oben angegeben wurde,
verwendet wird, wird die Gruppe R im Endprodukt nicht beibehalten,
so daß Veränderungen der Gruppe R während des erfindungsgemäßen Verfahrens die Gesamtsynthese nicht beeinflußen.
So ergibt sich. z.B., wenn die Gruppe R eine Phenoxymethylgruppe
darstellt, die Reduktion mit Aluminiumamalgam eine Verbindung, worin die Gruppe R eine Methylgruppe darstellt. Das
enstehende Produkt kann jedoch in gleicher Weise, wie die Phenylmetaylverbindung umgesetzt werden.
R kann genauer definiert werden als Wasserstoff (der der Rest
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der Pormylgruppe ist) oder als organische Gruppe, die 1 bis
20 Kohlenstoffatome enthält und die eine Vielzahl von Substituenten
tragen kann. Im allgemeinen sind die folgenden Haupt-
1
klassen für die Acylgruppe R CO, von denen .sich der Substituents
ableitet, besonders geeignet:
(i) RUC Hp -CO, worin Ru eine Arylgruppe (carbocyclisch oder
heterocyclisch), eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cyelohexadienylgruppe
oder eine nicht-aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten.
Beispiele für diese Gruppe schließen ein Phenylacetylgruppen; substituierte Phenylacetylgruppen, z.B. die Pluor- "
phenylacetylgruppe, die ITitrophenylacetylgruppe, die Aminophenylacetylgruppe,
die Acetoxyphenylacetylgruppe, die Methoxyphenylacetylgruppe, die Methylplienylacetylgruppe oder die
Hydroxyphenylacetylgruppe; li,H"-bis-(2-chloräthyl)-aininophenyl~
propionylgruppen; Ihienyl-2 und -5-acetylgrupi>en; 4-Isoxazolyl-
und substituierte 4-Isoxazolyla.cetylgruppen; Pridylacetylgruppen;
Tetrazolylacetylgruppen oder die Sydnonacetylgruppe. Die
substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-gruppe
sein, wobei die Arylgruppe z.B. eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenyl-, z.B. Chlor- oder Bromphenylgruppe
darstellt. Eine Acylgruppe dieser irt ist die 5_£_Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-acetyl-gruppe.
(ii) 0V1HpV1+-JCO-, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet,
einschließlich gradkettigproder ve.rzweigterGruppen, die
Substituenten tragen können und/oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können oder durch z.B. eine
CyanogrupxDe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe
(-CO.COOH) substituiert sein können. Beispiele derartiger Gruppen schließen ein die Cyanacetylgruppe, die Hexanoylgruppe,
die Heptanoylgruppe, die Octanoylgruppe, die Chloracetylgruppe,
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die Trichloracetylgruppe und die Butyltb.ioacetylgru.ppe.
(iii) O11Hpn -jOO-, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 "bedeutet,
einschließlich, geradkettiger oder verzweigter Gruppen, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein
können. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Allylthioacetylgruppe.
(iv) RUOO-CO-, worin Ru die oben unter (i) angegebene Bedeutung
Rw besitzt und zusätzlich eine Benzylgruppe darstellen kann, und Rv und Rw, die gleichartig oder verschieden
sein können, jeweils Wasserstoff, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder niedrig-Alkylgruppe
bedeuten. Beispiele derartiger Gruppen schließen die Phenoxyacetylgruppe,
die 2-Phenoxy~2-phenylacetylgruppe9 die 2-Phenoxypropionylgruppe,
die 2-Phenoxybutyrylgruppe, die 2-Methyl-2~ phenoxypropionylgruppe, die p-Cresoxyacetylgruppe und die p»
Methylthiophenozyacetylgruppe ein.
Rv
(v) RUS-C-ÖO-, worin Ru die oben unter (i) angegebene Be-Rw
(v) RUS-C-ÖO-, worin Ru die oben unter (i) angegebene Be-Rw
deutung besitzt und zusätzlich eine Benzylgruppe darstellen kann,
und Rv und Rw die oben unter (iv) angegebenenBedeutungnbesitzen.
Beispiele derartiger Gruppen schließen die S-Phenylthioacetyl~,
S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl-, Pyridylthioacetyl-
und S-JSenzylthioacetylgruppen ein,
(vi) RuZ(CH2)m00-y worin Ru die oben unter (i) angegebene
Bedeutung besitzt und zusätzlich eine Benzylgruppe darstellen kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ra eine ganze
Zahl von 2 bis 5 bedeuten« Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die S-Banzylthiopropionylgruppe,
(vii) RUÖO-, worin Ru die oben unter (i) angegebene Bedeutung besitzt» Beispiel© derartiger Gruppen schließen ein
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- ίο -
die Benzoyl-, substituierte Benzoyl- (z.B. Aminobenzoly-),
4-Isoxazolyl- und substituierte 4-Isoxazolylcarbonyl-,£yclopentancarbonyl-,
Sydnoncarbonyl-, ITaphthoyl- und substituierte Kaphthoyl- (ζ.F. 2~Äthoxynaphthoyl~), Chinoxalinylcarbonyl-
und substituierte Chinoxalinylcarbonylgruppen (z.B.1 die 3-Carboxy-2-chinoxalinylearbonylgruppe).
Andere mögliche Substituenten für die Benzoylgruppe schließen ein Alkylgruppen,
Alkoxygruppen, Phenylgruppen, durch Carboxygruppen substituierte
Phenylgruppen, Alkylamidogruppen. Cycloalkylamidogruppen, Allylamidogruppen, Phenyl-(niedrig)-alkylamidogruppen, Morpholinocarbonylgruppen,
Pyrrolidinocarbonylgruppen, Piperidinooarbonylgruppen,
Tetrahydropyridinogruppen, Purfurylaraidοgruppen
oder U-alkyl-U-anilinogruppen oder Derivate davon, und
derartige Substituenten können in den Z- oder 2- und 6-Stellungsn
vorhanden sein. Beispiele derartiger substituierter Benzoylgruppen sind die 2,6-Dimethoxybensoylgruppe, die 2-Methylamidobenzoylgruppe
und die 2-Carboxybenzoylgruppe. \Ieun die Gruppe
Ru eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die
Substituenten die oben unter (i) angegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele derartiger 4-Isoxazolylgruppen sind die 3-Phenyl-5-tnethyl-isoxazol-4-yl-carbonylgruppe,
die 3-o-0hlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-carbonylgruppe
und die 5-(2,6-Oichlorphenyl)-5~niethyl-isoxazol-4-yl—carbonylgruppe.
(viii) RU-CH-CO-, worin Ru die oben unter (i) angegebene
Bedeutung ' X besitzt und X eine Aminogruppe, eine substituierte
Aminogruppe (z.B. eine Acylamidogruppe oder eine
Gruppe, die man durch Umsetzen der oc -Aminoacylamidogruppe der
6-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. Aceton, Methyläthylketon
oder Äthylacetat erhält), eine Hydroxygruppe, eine Oarboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe, eine Triazolylgruppe,
eine Tetrazolylgruppe, eine Gyanogruppe, ein Halogenatonij
eine Acyloxygruppe (z.B. die Formyloxygruppe oder niedrig-Alkanoyloxygruppe)
oder eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet. Beispiele derartiger Acylgruppen sind die <X. -Aminophenylacetyl-
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gruppe und die <7\-Carboxyphenylacetylgruppe.
(ix) B7-C-C0-, worin Rx, Ry und Rz,die gleichartig oder
verschieden Rz sein können, jeweils eine ITiedrigalkylgruppe,
eine Plienylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten
und Rx ebenfalls ein Wasserstoffatom darstellen kann. Ein
Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die Triphenylmethylcarl)
onylgruppe .
• (x) (CH) ^CC
— CH„ χ worin X die oben unter (viii)
angegebene Bedeutung "besitzt und η eine ganze Zahl von 1 Ms 4
darstellt. Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die 1-iminocyclohexancarbonylgruppe
*
(xi) Eine Aminoacylgruppe, z.B. der !Formel RWCH(EH2)
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet, oder der 3?ormel KH2 · c n H 2nAr(CH2) CO, worin m ^ oäev eine ganze Zahl von 1 bis
10 und η 0,1 oder 2 bedeuten, Rw ein Wasserstoffatom oder eine
Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine Gruppe der oben
unter Ru angegebenen Definition und Ar eine Arylengruppe, z.B.
die p-Phenylengruppe oder die 1,4-lfephthylengruppe bedeuten.
Beispiele derartiger Gruppen sind in der britischen Patentschrift 1 054 806 beschrieben. Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetylgruppe.
Andere Acylgruppen dieser Art schliessen z.B. diejenigen ein, die sich von natürlich vorkommenden
Aminosäuren ableiten, wie die σ -Aminoadipoylgruppe, oder Derivate
davon, wie z.B. die N-Benzoyl-α -aminoadipoylgruppe oder
!f-Chloracetyl- jf-amino-adioylgruppe.
(xii) Substituierte Glyoxylylgruppen der lOrmel Ry.CO«CO-,
worin R^ eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische,
araliphatische oder aromatische Gruppe, z.B. eine Thienylgruppe,
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eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten z.B. ein oder
mehrere Halogenatome (P5Cl5Br oder J), Meth.oxygru.ppen, Methylgruppen
oder Aminogruppen oder einen kondensierten Bensolring darstellen. In dieser Gruppe eingeschlossen sind ebenfalls die
- «^-Carbonylderivate der oben angegebenen substituierten
Glyoxylylgruppen, die sich z.B. mit Hydroxylamin, Semicarbazid, Ihiosemicarbazid, Isoniazid oder Hydrazin herstellen lassen.
Wenn die Gruppe R^ in den Formeln IA und HA eine Gruppe " ■■ r
oder \ \ ' worin R eine geschützte Hydroxyl- oder
Aminog'ruppe darstellt, bedeutet, kann die Kette R* anschliessend
abgetrennt werden, um eine weitere Funktionalisierung des
ß-Laetam-Stickstoffatoms zu ermöglichen, wie es z.B. bei der
Umwandlung (i) > (ü) von Woodward, wie es oben gezeigt ist,
der lall ist. Der Ausdruck " geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppen",
wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Gruppen, die leicht unter Bildung von Hydroxylgruppen oder Aminogruppen,
ohne eine unerwünschte Beeinflußung anderer Teile des Moleküls, z.B. durch milde saure oder basische Hydrolyse, durch enzymatische
Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse gespalten werden können. Geeignete geschützte Hydroxylgruppen schließen z.B.
ein leicht spaltbare Äther- und Estergruppen, wie die Tetrahydropyranyloxygruppe
oder die 4-Methoxy-tetrahydropyranyloxygruppe und Di -(2-chloräthoxy)-methoxygruppen, die durch milde
saure Hydrolyse abgetrennt werden können; und die Diphenylmethoxygruppen,-die
leicht durch Hydrogenolyse abgetrennt werden können; und die Carbobenzoxygruppen und die Trifluoracetoxygruppen,
die leicht durch Hydrolyse abgespalten werden können. In einigen dieser Fälle, z.B. mit der Tetrahydropyranyloxy
gruppe, kann ein weiteres asymmetrisches Zentrum eingeführt werden. Jedoch vermeidet die 4-Methoxy-tetrahydropyranyloxygruppe
die Einführung eines derartigen asymmetrischen Zentrums.
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Geeignete geschützte Aminogruppen schließen insbesondere Urethangruppen ein, d.h. veresterte Garboxylaminogruppen. Wie
oben angegeben, können Urethane aus den entsprechenden 3-Isocyanaten
hergestellt werden und stellen Schlüsselzwischenprodukte bei der Herstellung der freien Aminoverbindungen und
anderer Derivate davon, wie Acylaten, dar. Die veresternde Gruppierung
in den Urethanen kann z.B. irgenein Alkoholrest sein, der leicht von dem Urethan abgespalten werden kann, z,B. durch
milde saure oder basische Hydrolyse, enzymatische Hydrolyse, Reduktion oder durch Hydrogenolyse. Derartige Gruppierungen
schließen z.B. 2-Ha.logen-niedrigalkylgruppen, die vorzugsweise
mehr als ein Halogenatom aufweisen, z.B. eine 2,2,2~rfrichloräthyl-
oder 2,2,2-Irichlor-1-methyl-äthylgruppe oder eine 2,2,2-Tribromäthylgruppe;oder eine 2-Bromäthyl-= oder 2-Jodäthylgruppe
ein. Im allgemeinen sind die Halogenatome vorzugsweise Chloratome.
Diese Halogenalkoxygruppen können leicht durch Behandlung mit
einem chemischen Reduktionsmittel unter milden Bedingungen, im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, abgetrennt
werden. Derartige Mittel sind im wesentlichen nascierender Wasserstoff, wie man ihn z.B. durch die Reaktion eines Metalls, einer
Metalllegierung oder eines Metallamalgams auf einen Wasserstoffdonator erhält, und es können z.B. Zink, eine Zinklegierung,
z.B. Zinkkupfer oder Zinkamalgam in Gegenwart einer Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. einer Niedrigalkan-carbonsäure,
wie z.B. Ameisensäure oder vorzugsweise Essigsäure oder einem Alkohol, wie einem niedrigen Alkanol, z.B.
Methanol oder Äthanol, oder ein Alkalimetallamalgam, wie natrium oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart
eines Lösungsmittels, das Wasser enthält, wie Äther oder einem niedrigen Alkohol, verwendet werden. Zink kann ebenfalls in
aprotischen !lösungsmitteln, wie Pyridin und Dimethylformamid, eingesetzt werden. Es wandelt die Halogenester in ein komplexes
Zinksalz der entaprechenden Säure um. Die Säure kann sodann
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durch Zugabe von protischen Lösungsmitteln, wie Yfasser, vorzugsweise
unter sauren Bedingungen, freigesetzt werden. Eine HaIogenalkoxygruppe
kann ähnlich durch Behandlung mit einem Metallsalz, das ein hohes Redoxpotential aufweist, wie eine Verbindung
von zweiwertigem Chrom, z.B. Chrom-II-chlorid»oder -acetat,
vorzugsweise in wäßrigem Medium, das ein mit V/aser mischbares, organisches Lösungsmittel, wie ein niedriges.Alkanol, eine
niedrige Alkancarbonsäure oder einen Ester, z.B. Methanol,
Äthanol, Essigsäure, ^tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther
oder Diäthylenglycol-dimethyläther enthält,gespalten werden. Die Gruppe R kann ebenfalls eine Aryl me thylaminogruppe
darstellen, wobei in diesem Pail die Abtrennung durch Hydrogeno-*-
lyse, d.h. unter Verwendung eines Platin- oder Palladium-Katalysators,
bewerkstelligt wird.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Verfugung, gemäß
dem eine Verbindung der Formel II, die wie oben angegeben erhalten wurde, in ein ΪΓ-geschütztes Derivat der Formel IHA
R1 H
IHA
J-u
ρ
worin R eine selektiv abtrennbare Gruppe, die dazu dient,
worin R eine selektiv abtrennbare Gruppe, die dazu dient,
ein sekundäres Stickstoffatom zu schützen, darstellt und R
die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Reaktion der Verbindung der Formel HA mit einem Reagens, das in der Lage ist,
ρ
die Schutzgruppe R einzuführen, überführt wird.
die Schutzgruppe R einzuführen, überführt wird.
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Die so hergestellten N-gesehützten Vertindungen der Formel
HIA können bei der Kondensation mit z.B. 3,3~Diformylacrylat,
y/ie "bei der Woodward'sehen Synthese verwendet werden, da ein
Angriff am iDhiazolidinstickstoff verhindert wird. Geeignete
Schutzgruppen R schließen Iiohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen
("bei denen die geschützte Aminogruppe ein Urethan ist), Arylmethylgruppen
und Sulphenylgruppen ein. Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen schließen insbesondere ein Alkoxycarbonylgruppen,
wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen und
am bevorzugtesten tert.-Butoxycarbonylgruppen, die Substituenten
tragen können, die Halogenatome, wie es bei der 2,2,2-Srichloräthoxycarbonylgruppe
der Pail ist, als auch Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyöloxycarbonylgruppen, p-Methoxybenzyloxyparbonylgruppen
und Diphenylmethoxycarbonylgruppen. Cycloalkoxycarbonylgruppen sind ebenfalls von Vorteil, insbesondere
die Adamaiityloxycarbonjrlgruppe. Die p-Mtrobenzyloxycarbonylgruppe,
die selektiv durch Reduktion, z.B. durch Hydrogenolyse, entfernt werden kann, ist ebenfalls nützlich.
Sulphenylgruppen schließen o~ und p-Hitrophenylsulphenylgruppen
ein. A3?ylmethylgruppen schließen z.B. ein die Diphenyl—
methyl- und Triphenylmethylgruppen.
Diese Einführung einer Schutzgruppe an das !hiazolidinstickstoffatom
kann in einer Vielzahl von Verfahrensweisen durchgeführt werden. Normalerweise sind Säurehalogenide bevorzugte
Reaktionsteilnehmer zur Einführung von Acylgruppen, jedoch ist
die IT-Acylierung von Thiazolidinen in dieser Weise im allgemeinen
schwierig. Um Urethane der Art, wie sie durch die Woodward'sehe Verbindung (i) dargestellt werden, herzustellen,
ist es bevorzugt, die [Thiazolidine der Formel II mit einem Carbonyldihalogenid, wie Phosgen, umzusetzen, und das entstehende
Carbamoylhalogenid mit einem Alkohol oder Phenol oder einem Derivat davon unter Bildung eines Urethans umzusetzen.
Phosgen wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer tertiären Stickstoffbase, wie Trimethylamin, Triäthylamin,
Pyridin oder Collidin, oder einer anorganischen Base, wie
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BAD ORIGINAL
einem Alkalimetallbicarbonat, umgesetzt. Die Reaktion wird
vorzugsweise in einem inerten polaren lösungsmittel,- wie in
einem cyclischen Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, in
einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid oder Dirne thylaoetamid oder in einem Uitrillösungsmittel, wie Acetonitril,
bewerksteiligt.
Die Reaktion des Carbamoylhalogenids mit dem Alkohol oder
Phenol wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, Tr i—
methylamin, Pyridin oder Collidin oder einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallbicarbonat oder am bevorzugtesten
in einem Erdalkaliinetallearbonat, wie Calciumcarbonat, durchgeführt.
Alternativ können Kohlenwassertoffoxyearbonyl --Schutzgruppen
direkt durch Reaktion der Verbindung der Formel II mit z.B. einem geeigneten Ester einer Halogenameisensäure, bevorzugter
einem Chlorameisensäure- oder Fluorameisensäure-ester ., eingeführt
werden. Somit dient die Reaktion mit Pluorameisensäure tert.-butylester dazu, eine -COOC(CII.*)., Gruppe einzuführen,
während eine -COOCH2CCl^ Gruppe durch Reaktion mit Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester
eingeführt werden kann. Eine ähnliche Reaktion mit Chlorameisensäurebenzylester führt die
-C6H5 Gruppe ein.
Die IT-geschützten Verbindungen können direkt bei der Kondensation
der Woodward1sehen Art mit z.B. 3,3-Diformylacrylaten
und ähnliehen Reaktionsteilnehrnern verwendet werden. Verbindungen
der Formel HA können ebenfalls mit derartigen Reaktionsteilnehmern
ohne Angriff auf das Thiazolidinstickstoffatom kondensiert werden, insbesondere wenn das letztere ynotoniert
ist. Somit stellen die Säureadditionssalze der Verbindungen
der Formel HA mit z.B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff
säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit orga-
ORIGINAL
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nisehen Säuren, wnep-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure,
wertvolle synthetische Zwischenprodukte dar. Mit starken Säuren kann das ß-Lactamstiekstoffatom ebenfalls protoniert
werden. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II sind ebenfalls "bei der Abtrennung der Mutterbasen aus Mischungen
davon, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, geeignet.
Die Verbindungen der Formel II und deren Säureadditionssalze, deren 4-Halogencarbonylderivate und die Verbindungen der Formel
HIA stellen neue Yerbindungen mit nützlichen synthetischen Anwendungen dar. "
Die folgenden Beispiele sollen, die Erfindung weiter erläutern,
ohne sie jedoch zu beschränken.
3"Benzyl-4,7-diaza--6-oxo-2-thia-1 (R), 5(Ρθ-^ίονο1ο/3'.,2.θ7 heptan.
Eine Lösung von 1g (4,55 mMol) 3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R),5(R)-bicyclo-/3.2.07
in 50 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Wasser, die amalgamiertes Aluminium (aus 3s5g Aluminium)
(Fieser und Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Wiley, ITew York, 1967, S. 20) enthielt, wurde bei etwa 20°C gerührt.
In 50 Min. Intervallen wurden weitere Wassermengen (0,5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie
verfolgt (Merck Foj-^Silicagel in Benzol/lthylacetat 1/1), und .
nachdem das gesamte Ausgangsmaterial zu einer polaren Verbindung umgewandelt worden war, wurde die Suspension filtriert.
Das FiItrat wurde untervermindertem Druck eingedampft, so
daß man die Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs (0,805 g, 80#) erhielt. Dieses Material
kristallisierte in Form von farblosen !Tadeln aus Äthylacetat aus,
'F, 175 bis 177°C, JJiJ^ + 37° (c. 1, Tetrahydrofuran,
IR-Spektrum r^&y. (GIIBr3) 3420 und 3336 (MII), 1780 om~1
(ß-Lactam), HMR-Spektrum (60 MHz, dg-DMSO, T) 1,74 (NH), 2,70
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(C6H5), 4,.58 (Doublett; J = 4 Hz; H1), 4,90 (1-Protonen-Multi-.plett;
Jn^1J = 4 Hz,
,H5= 7 Hz, JR ^ = 1 HZjH5 5,50·(1-
, = 12 Hz, J?/ 7 )
4 3,PhOH2
(doppeltes Doublett; J= 12 Hz und 7 Hz;H4), 6,62.UiId 6
Protonen-Multiplett; Jn T, = 12 Hz, J?/ 7 = 6 Hz; H~), 6,38
1V 4 5
| (AB-Teil des ABX-S ys te ms; J | 60 | C | 5; | H | PhCH2 | = 14 Hz, J-Tj^ nTT = 6 Hz; |
| C11H12U2OS | 60 | ,0 | ,5 | IT | S | |
| berechnet | ,2 | irbom | ,4 | 12,7 | 14,6 fo | |
| gefunden | jhlo | 13,0 | 14,7 | |||
| Beispiel 2 | 5(R)-bicyclo-/3 | res | /•1-4, | |||
| 3-Benzvl-4-c | .2. | , 07*-heptan | 7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R), | |||
| • | ||||||
Eine Lösung von 1,4 ml (10 .mMol) Triäthylatnin in trockenem
Tetrahydrofuran wurde "bei 00C mit einer Lösung von Phosgen
in Äther (29,4 ml,der 1,0 g COCl2 enthielt, 10,1 mMol) behandelt.
ITach 1-minütigem Rühren wurde die Suspension mit einer Lösung von 1,0g (4,5 mMol) 3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R),5(R)-Mcyclo-/3.2.0/-heptan
in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Fach 5 Min. bei Räumtemperatür v/urde
die Suspension filtriert und das Filtrat eingedampft, so äs.ß
man einen kristallinen Feststoff erhielt. Dann wurden 15 ml Äther hinzugegeben und die Suspension filtriert, so daß man
das Carbamoylchlorid in Form von farblosen Prismen erhielt.
P. 164 bis 166°C (Zers.), Jj^J-Q - 436° (c 0,44, Chloroform),
IRdSpektrum 0 v (CHBrx) 3380 (HH),1780 (ß-Lactam) und
λ ■ max. j
17:50 cm"1 (DiCOCl), EMR-Spektrum (100 MIz, CDCl3, 7") 2,70
(C6H5), 3,45 (M), 4,32 (1 -Protonen-Multiplett,^) 4,63 (1-Protonen-Multiplett,
H5) 4,90 (Doublett Jj1 H = 4,5 Hz, H1)
6,62 (2-Protonen-Multiplett, PhCH2) 1>
5
109887/1923
-■ 19 -
| C12H11CUT2O2S | . 51 | C | 3 | H | 1 | Cl | 5 | 9 | H | 1 | S | ,3 |
| berechnet | 50 | ,0 | 4 | ,9 | 1 | 2, | 4 | 9 | ,9 | 1 | 1 | ,1 |
| gefunden | ,7 | ,0 | 2, | ,7 | 1 | |||||||
j,y_l—3c-, —benzyl··^ <
7-diaza-6~ozo-2-thia-1 (R),
5 (R) -1) icy el o-/J. 2«07-he-ptan.
Eine !Lösung von 600 mg (2,12 mMol) 4-Chlorcarl)onyl-3f--t)enzyl-4,7-diaza-6~oxo-2-thia-1
(R) ,5(R)-MCyCIo-/!.2.07-heptan in
80 ml tert.-Butanol wurde während 4 Tagen mit 1,6g Calciunicarbonat
(Calofort U) am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und filtriert und der Rückstand
mit 15 ml Benzol gewaschen. Das Piltrat und die Benzolwaschwasaer
wurden im Yakuuni eingedampft, so daß man ein dunkelbraunes
Harz erhielt. Eine lösung des Harzes in 250 ml Benzol
wurde mit 3 x 250 ml Wasser gewaschen und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde über eine Silicagel-Kolonne
(75 g) (Merck 0,05 "bis 0,2 mm) Chromatograph!ert, und die
Fraktionen wurden mit Äthylacetat/Bensol (1/4) eluiert und^ .*,
eingedampft, so daß man 315 mg (0,985 Mol; 47$) 4-tert.Butyloxycarbonyl-3
f -■benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1 (R) ,5(R)-Mcyclo-j/*5.2.07-heptan
in Porm eines weißen Pulvers erhielt,,
das aus Chloroform/Petroläther (Siedepunkt 40 bis 600C) (1/1)
umkristallisiert wurde, so daß man Plättchen erhielt.
P. 132 bis 133 0C (Zers.) ,/J^l-jf0 - 307° (c 0,38, Chloroform),
IR-Spektrum Vma,r (in Bromform) 3442 (IiH), 3150 bis 3600 (H2O),
1782 (ß-Lactata)17O6 cm"1 (OHCO2R), HMR-Sρektrum, T (100 MHz;
CDCl-Z Lösung) 2,70 (5-Protonen-Singulett; Phenyl-Protonen),
3,70 (1-Proton; ß-Lactarn HH), 4,60 (1-Protonen-Quartett;
X-Ieil des ABX-Husters; JAX 8,5 Hz; JBX 3,0 Hz; H5) 4,66 (1-Protonen-Doublett,
J 5 Hz; IIr) 4,88 (1-Protonen-Doublett;
J 5 Hz; H1), 6,55 (2-Protoneii-Octett; AB-Teil des ABX-Musters;
JAB 13j5 Hz; JAX 8'5 Hz; JBX 5'° Hz^' 8'46 ^9" Protonen-Singulett;
109887/ 1 923 BAD ORIGINAL
(OHj-O).
| C16H2oN2°3i | 3.H2O | 56 | 0 | 6 | H | 8 | Ή | 9 | S |
| berechnet | 56 | ,8 | 5 | ,3 | 8 | ,3 | 9 | ,6 | |
| gefunden | ,9 | ,7 | ,8 | ,8 | |||||
Beisoiel 4
(1R,5R)-4<7~Diaza«»3 t -methyl~6-oxo-2M;hiabicyclo--/3'. 2 heptan.
Eine Lösung von 3 g (0,013 Mol) (1R,5R)-4,7-Diaza-6-oxo-3- ·
phenoxy-methyl-2-thia'bicyclo-/3.2.07-hept--3-eri in 160 ail
gereinigtem Tetrahydrofuran wurde mit 12g amalgamierten
Aluminiumspänen während 1 Std. "behandelt, währenddem man 1 ml
Wasser zugab* Die Mischung wurde über Kieselgur filtriert, mit überschüssigem !Tetrahydrofuran gewaschen und das Piltrat au
einem Öl eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung durch Verreiben mit Äther in Form von farblosen Prismen (0,99 g
53,559.
S1. 148,5 bis 1500C ßxj-^· 74,5° (c 1, Tetrahydrofuran),
IR-Spektruni !/ CTV (CIIBr,) 3380 und 3308 (zwei-BH) und 1760 cm"1
(ß-Lactam), ffi'iR-Spektrum (60 MHz, ODCl3, ΐ) 2,4 (MH), 4,52
(Doublett, J 4,5 Hz, 1-H), 4,88 (Multiplett, 5-H), 5,00 (HuI-tipleft,
CH) 7,6 (Ml) und 2,35 (Doublett, CH3).
C5H8I2OS C H Ή S
berechnet 42,0 5,6 19,5 22,2 ^ gefunden 42,3 5,5 19,6 22,0
Beisp.iel 5
(1R, 5R)-*4-Ohlorcarbonyl-4,7-diaza-36' -K bicyclo~/3. 2. p7-he-ptan.
Eine Lösung von 0,58 g (4,03 mMol) (1R,5R)-4,7-diaza~3-methyl-6-oxo-2-thiabicyclo-/3".2.07~b.eptan
in 116 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das 0,73 ml (5,1 mMol) Triäthylamin enthielt,
109887/1923
wurde während 1 Min. bei 210G mit einer lösung von Phosgen in
wasserfreiem Äther (10,8 ml) (hergestellt durch Auflösen von
6.9 g» 0,07 Mol Phosgen in 134 ml wasserfreiem Äther) "behandelt.
Dann wurden 60 ml wasserfreier Äther zugegeben und der Niederschlag
durch !Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde zu einem Peststoff eingedampft und ergab bei dem Verreiben mit· Äther die
Titelverbindung in Form von weißen Prismen.
(0,55 g, 66,5°/), P. 106 bis 1080C, /JkJ1)23 - 530° (c,1, Tetrahydrofuran)
IR-Spektrum max (OHBr3) 3390 (TE), 1785 (ß-lactaoi)
und 1748 cm"1. (OOGl), IMR-Spektrum (60 MHz, CDCl,,, Γ) 3,00 (Ml),
4.10 (MuItiplett, 5-H) 4,50 (Dublett 3 5 Hz,1-H), 4,74 (Quartett
3 6 Hz 3-H) und 8,18 (Dublett, J 6 Hz, CH3)
C6H7ClDT2O2S C H Cl ¥ S - " '
berechnet 35,0 3,4 17,3 13,6 15,5 1° gefunden 35,3 3,6 16,9 13,9 15,0
(1R, 5R)-4 ,7-Diaza-3-*methyl~6-oxo-4-tert.butvloxycarbonyl-2--thiab JCyCIo-ZB".. 2.07—heptan*.
Eine lösung von 0,4 g (1,94 mMol) (1R,5R)»4~Chlorearbonyl~4,7-diaza-3-methyl-6~o:2o-2-thabicyclo~/3.2e07-heptan
in 40 ml wasserfreiem tert.Butanol, die 1,5 g (15 mMol) Calciumcarbonat
enthielt, wurde 48 Std. am Rückfluß erhitzt. Fach der-Filtration
über Kieselgur und Waschen des Filterkuchens mit Äthylacetat wurde das Filtrat zu einem Harz eingedampft. Dieses Harz wurde
dann in 1,5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und 3 Std. bei 22°C
stehengelassen. Da3 Verteilen zwischen Wasser und 60 ml Äthylacetat,
das Waschen mit Wasser, das Trocknen und das Eindampfen der organischen Schicht führte zu einem Schaum. Die Chromatographie
über Silicagel (5 g) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (7/1) als Lösungsmittel ergab die Titellösung in Form
weißer Prismen.
(0,16 g, 34$) F. 107 -10S0O L0Q^ - 378° ((B1 0,52, Tetrahydrofuran),
IR-Spektrum I/ „„„ (CHBr,) 3394 (MH), 1778 (ß-Lactam)
λ · max* j
und 1705 cm"1 (CO2R), HHR-Spektrum (60- MHz, CDCl3, T) 3,5
(MH). 4,22 (Multiplett, J.4,5 Hz. 5-H), 4,64 (Doublett, J 4,5 Hz,
109887/1923
1-H), 4,98 (Quartett, J 6Hz, 3-H), 8,19 CDublett, J 6Hz, OH3)
und 8,52 (C(OH3)5).
G-\0E16M2°3S C H Ή S
berechnet 49,2 6,6 11,5 13,1 ?°
gefunden 48,9 6,5 11,9 13,1
(1 Rt 5R)- 3-Benzyl-»4 , 7--diaza-7--/TsoT)ro-penyl~( tetrahydropyrane-·
yl) 7-iaethyl·-6-^oxo-2--thiabycycl·ιo-^/3ι . 2.0 J-heyban.
Eine lösung von 2 g (6,2 mMol) (1S,3S,5R,6R)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-phenylacetamidopenani--1-oxyd
in 30 ml trockenem Dihydropyran wurde 6 Std. am Rückfluß gehalten. Dann wurde das Dihydropyran unter vermindertem Druck abgezogen, so daß
man eine Mischung der Tetrahydropyranylether, des Ausgangsmaterials
in Form eines gelben Harzes erhielt. Eine lösung dieses Harzes in 30 ml Äthylacetat, die 1,3 ml (11,0 laMol)
Trimethylph.osph.it und 1 g Calciurnearbonat enthielt, wurde
36 Std. am Rückfluß gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert
und das lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Eine lösung des erhaltenen Harzes in 100 ml Tetrahydrofuran, die
1 ml Wasser enthielt, wurde mit ainalgamiertem Aluminium gerührt. Weitere Mengen von Wasser (1,0 ml) wurden in 30 Ilinuten-Intervallen
zugegeben. Die Reaktion v/urde durch Dünnschichtchromatographie (Benzol/Äthylacetat 1/1) verfolgt, und als es
sich zeigte, daß das Ausgangsmaterial zu einer polaren Verbindung
umgewandelt worden war, wurde die Suspension filtriert und das FiItrat unter Bildung eines gelben Harzes eingedampft.
Eine lösung des Harzes in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran
wurde mit einer lösung von ChIorwasserstoff in Äther behandelt.
Der sich abscheidende weiße Feststoff wurde abfiltriert. Eine Suspension dieses Feststoffs in Äthylacetat wurde mit wäßrigem
Fatriumbydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht
wurde abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Aus einer lösung des Rückstandes in Äther schied sich die Titelverbindung in
Form von weißen Prismen ab.
109887/1923 bad original
(600 rag, 26$), F. 145 - 149°0 £ο£/Ί) - 279°, (c !,Tetrahydrofuran),
IR-Spektrum tf nav (CHBrJ 3360 (NH) und 1760 eof1
(ß-Lactam), MI-IR-Spektrurn (CDCl5ZD2O, Ί) 2,72 (Ph), 4,61 und
4,95 (AB-Quartett, J 4,5 Hz, 1-H und 5-H), 5,37 (1-Protonen-I-lultiplett,
3~H), 4,57 und 4,64 (= CH2), 5,01 und 5,36 ,
(H-CH-OTHP und jÄ ' ), 6,30 und 8,4 ( _O )» 6,76 (2-
Protonen-Hultiplett, PhCH2), 8,21 (CH3).
(ill, 5R)-C^- Isopro-penyl- 1X -/'3"'bengyl·~'4τ7-·diaza-6-oxo-2-thl·a ι -
"bicyc'lo-/5.2.0 7-^hept-7-·yl·7-6ssigsä^re«
1,4 g (0,0031 Mol) 2',2!,2!-Trichloräthyl-(iR,5R)-iX-isopropenyl-(X
-^5-i3enzyl-4,7-diaza-6-o:sö-2-thabicyölo~/5.-2.07-hept-3-en-7~
yl7-aeetat wurden mit 2 g Zinkstauh in 30 ml Ameisensäure
während 3 Std. "bei 900C verrührt. Der Zinkstaub wurde durch
Filtration abgetrennt und die Ameisensäurelösung zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und
wäßriger ITatriumhydrogenearbonatlÖGung verteilt. Nach dem Waschen
mit Äthylacetat wurde die wäßrige Schicht mit Ameisensäure angesäuert und mit Äthylacetgt extrahiert. Das Äthylacetat
wurde eingedampft, und man erhielt die Titelverbindung.
0,77 g, 78·;ί) 3?. 134 - 137°C (Zers.), Z1IT1,20 - 200° (o, 1,00,
Dioxan), IR-Spettrum Vmax (CHBr5) 3510 (COOH Monomeres),3350
(HH), 2600 (COOH-Dimeres), 1750 (ß-Lactam), 1720 (COOH Monomeres),
1690 (COOH Dimeres) und 910 cra-1 (=CH2); IWIR-Spektrum y
(CDCl5 mit 2 Tropfen DMSO) 2,71 (Singlett; Phenyl-protonen),
3,00 (breites Signal; MI und COOH), 4,24 (Doublett, 5 4 Hz; 5-H),
4,90 (verdeckte Doubletts; 1-H), 4,92 (Singlett;=CH2), 5,29
(Multiplett;3-H), 5,34 (Singlett; ^CHCOOH), 6,23 (Singlett;
und 8,15 (Singlett;
109887/1923 BAD ORIGINAL
| 3.0. | 5H2O | (327) | C | H | |
| berechnet | 58,6 | 5,8 | |||
| gefunden | 58,6 | 5,8 |
- 24 -
8,6 9,8,.
8,5 9,5
Bei ppi el „9
2',2 T,2'-Trichloräthyl~(iR,5R)- ^v-ioowropyliden-X- £5-
1,13 g"(0,0025 Mol) 2',2',2'~Trichloräthyl-(1R,5R)" "X-isopropyliden--
'"'( -/3-~benzyl-4,7-diaza~6-oxo~2-tliiabicyclo~/"3~. 2. (Tf
3-en~7-yl7-a-ctat wurden mit Aluminiumamalgam (aus 1 g Aluminiumpulver
hergestellt) in 70 ml Tetrahydrofuran behandelt,
wobei alle 30 Minuten 0,1 ml V/asser zugegeben wurden« Haoli
4 Std. wurde das Amalgam durch ."Filtration abgetrennt, mit
Tetrahydrofuran gewaschen und aas Piltrat eingoü&npft. Der
Rückstand (1,1g) wurde über Silicagel chromatogr&phiert und
ergab bei der Eluierung mit 25/6 Äthylacetat in Petroläther
(Siedepunkt 40 bis 60°) die Titelverbindung (0,13 g, 12>ό)
/wobei man O5 74 g, (66f;0 .AusgangGmaterial zurückerhielt^7".
P. 118 bis 1210C, IR-Spektrum .'" (GILBr^) 3350 (NH), 1760
(i3-Lactam) und 1740 cm (ungesättigter Ester), IMR-Spektruui 1"
5) 2,71 (SingulettjPhenyl-rrotonen), 4,12 C DuMett, J
Hz; 5-H),. 4,81 (Du blett, J 4 Hz; 1-H), 5,04 und 5,41 (AB-Quartett,
J 12 HzJ-CII2CCl5), 5,25 (MuItiplett; 3-H), 6,55 und
6,87 (AB-Teil eines ABX-Syßtems, J^ I4 Hs; J^x 5 Hz; J33x 6 H
-CH2Ph) und 7,73 und 8,02 (CH3).
BeisOiel 10
(1R< 5H)-3~Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-(2',2',2'.trichl01--äthorycarbonyl )-bicyclo-/3'.
2. 07~heptrm.
Eine Lösung von 0,5 g (2,38 mMol)(iR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza~
6-oxo-2-thiabicyclo-/3'.2.07-heptan in 12,5 ml Ii,IT-Dimathylacetamid
und 5 ml Hethylcyanid wurde mit 2,2,2-Tricliloräthyl-
10 9 8 8 7/1923 bad
chlorforniiat (0,5 ml, 3,9 mMol) während 1 Std. bei 20°G behandelt.
Anschließend wurden weitere 0,5 ml (3,9 mMol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat
zugegeben und die Reaktion eine weitere Stunde fortgesetzt. ITach dem Eingießen in überschüssige,
" gesättigte ITatriumhydrogencarbonatlösung und nach der Extraktion
mit Äthylacetat (50 ml) wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Harz eingedampft.
Das Terreiben mit Äther ergab die Titelverbindung in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs:
(0,43g, 49$), P. 161 bis 162°C, ß>J-£A - 243° (c 0,1, Tetrahydrofuran),
IR-Spektrum \/ma (GHBr7) 3440 (MH), 1790 (ß-Lactam),
1730 (GO2R) und 746 cm11 (Phenyl), IMR-Spektrum (CDCl5, £*)
2,70 (Phenyl), 3,44 (MH), 4,50 und 4,52 (Multiplett 5-H und 3-H), 4,84 (1-H, /DyCblett, J 5 Hz), 5,04 und 5,25 (AB-Quartett,
J 13 Hz, -CH2CCl5), 6,24 und 6,78 (2-Protonen-Muitiplett, J
und 9 Hz). :
C14H15Cl5Ii2O5S G H ' Cl ■ H" S
berechnet 42,5 ' 3,3 26,8 7,1 8,1 # gefunden 42,3 3,2 26,9 7,3 8,3
(1R, 5R)-3--Benzyl-4~boiizyloxvca.rbonyl~4,7-diaza--6~oxo--2-thia-Ui-IXSi.0
-/3". 2,07-hop t an
Eine Lösung von 0,5 g (2,3 mmOl) (iR,5R)-3-Benzyl~4,7-diaza-6-oxo~2-thiabicyclo-/3".2.07-heptan
in 5 ml wasserfreiem Pyridin wurde bei O0C mit 5 ml Benzyloxycarbonylchlorid behandelt.
ITach 2 ßtd. v;ut?de die Mischung in überschüssige 2n-Chlorwasserstoff
säure gegossen und mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Das
Waschen mit V/asser, das Trocknen und das Eindampfen ergaben. ein öl. Dieses Öl wurde über Silicagel (7,5g) chromatographiert,
wobei man als Lösungsmittel Benzol und anschließend Benzol/
PAD ORIGINAL
109887/1923
Äthylacetat (4/1) verwendete. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs.
(0,1 g, 12,5^) F. 118 Ms 121°G, IR-Spektrum j/
, , max» O
3415 (HH), 1780 (ß-Lactam), 1710 (GO2R) und
749 cm"1 (Ph), MMR (CDGl3, T) 2,4 bis 2,9 (Hultiplett, Ph),
3,74 (33H), 4,58 (Multiplett, 3-H und 5-H), 4,78 (-0GH2Ph),
4,91 (Doublett J 5 Hz, 1-H), -6,30 und 6,83 (Multiplett, -CH
(Diäthyl-2-(i 1R,5 'R)-(5 '-Benz;yl-4 ' ,7'-diaza-6'-oxo-2 '-tliiabioyclo-/!. 2. 07-he-pt-7' -yl
)-malcnat
0,5 g (0,0014 Mol) Diäthyl-2-(1 IR,5lJ.l)-(3'-benzyl-4l ,7'-diaza
6'-oxo-2'~thiabicyclo~/3".2.07-hept-3'-en-7'-yl)malonat wurden
mit atnalgamiertein Aluminium (hergestellt aus 2 g gepulvertem
Aluminium) in 20 ml !tetrahydrofuran, das 0,4 ml Wasser enthielt,
während 1,5 Std. "bei 28°C behandelt. Die Suspension
wurde filtriert und das Filtrat nach dem Einengen über Silica
gel (30 g) in Methylenchlorid/Aceton-Mischungen (98/2 bis 9o/iO) cliromatographiertj so daß man die Titelverbindung erhielt.
(0,37 g, 74c/O in Forme eines Harzes, IR-Soektrum-V (GHBr.,)
3312 (HH), 1770 (ß-Lactam) und 1746 cm ' (Ester, 7 (CDOl5)
2,73 (Singlett; Plienyl-protoneii), 4,11 und 4,81 (2 Doubletts,
J 4 Hz; ß-Lactam-protoneii), 5,00 (Singlett; -GH (COOEt)2,
5,2 bis 5,4 (X-Teil eines ABX-Systems, Ph-CH2-CH), 5,75
(Quartett, J 7 Hz; -CH2CH.), 6,4 bis 7,0 (AB-Teil eines
ABX-Systems, Ph-CH2-), 7,55 (breites Singlett; H-4 H) und
8,72 und 8,79 (2 Tripletts, J 7 Hz; CH2CH3
BAD ORIGINAL
109887/192 3
Die in den oben angegebenen Beispielen 1, 4, 8 und 9 verwendeten Ausgangsmaterialien können in der Weise hergestellt
werden, wie es in den Beispielen Ic, 4, la bzw. Ib der Patentschrift
Patentanmeldung<?-/<*?Jdl-5 (Case Nr.
37186/70 und 52289/70 (Teil 1/7)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist» Das Ausgangsmaterial von
Beispiel 7 kann, wie In Beispiel 2 der Patentschrift Patentanmeldung f^? SYlZ J, J (Case Nr. 37189/70 und 52285/70
Teil 2/4)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist und das Ausgangsmaterial von Beispiel 12 kann gemäß
Beispiel 4 (Verbindung F) der Patentschrift Patentanmeldung 2* Jf 3 *i>l· (Case Nr. 52290/70 (Teil 9))
hergestellt werden.
BAD ORIGINAL
109887/1923- -
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Pormel II
HN S
Ά—■—ρ-
1 1
(worin R den Rest einer Acylgruppe RCO darstellt, die
1 bis 21 Kohlenstoffatome aufweist, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen SOrmel I
mit einem Redulctionsraittel "behandelt, das dasu dient,
einen Imino-thioäther zu einem Amino-thioäther zu reduzieren.
2. Verfahren gemäß Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Verbindung der Pormel I mit einem Reduktionsmittel
BAD ORIGINAL 109887/1923
umgesetzt wird, das die Lösung eines Metalls verwendet.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Zink in Säure ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Säure Essigsäure ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
die verwendete Säure Ameisensäure oder Propionsäure ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Aluminiumamalgam in Gegenwart von
¥asser ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
die Reduktion in Gegenwart eines Lösungsmittels für die Verbindung I durchgeführt wird, das in der Lage ist, Wasser
zu lösen.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
das Lösungsmittel ein Äther oder ein N-substituiertes
Amidlösungsmittel ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid oder Dimethylacetamid ist.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß Wasser im Verlauf der Reduktion zugegeben wird.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung der Formel II anschliessend durch Reaktion mit einem Reagenz, das in der Lage
109887/1923 bad original
ist, die Schutzgruppe R einzuführen, in ein N-geschütztes
Derivat der allgemeinen Formel III
III
überführt wird, worin R eine selektiv abtrennbare Gruppe darstellt, die dazu dient, ein:?sekundäres Stickstoffatom
zu schützen.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
die Schutzgruppe R eine substituierte oder unsubstituierte
Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe oder Aryltnethylgruppe
oder eine substituierte Sulphenylgruppe ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
die Schutzgruppe R eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-,
tert.Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Irichloräthoxycarbonyl-,
Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxyearbonyl-, Diphenylme
t hoxycarb onyl-, Adama tyl oxycarb onyl-, p-llit r obenzyloxycarbonyl-,
o- oder p-Nitrophenylsulfenyl-, Diphenylmethyloder
Triphenyltnethyl-Gruppe ist.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Kohlenwasserstoffoxycarbonyl- ·
Schutzgruppe R in eine Verbindung der Pormel It durch Reaktion
dieser Verbindung mit einem Garbonyldihalogenid und anschließende Reaktion des so erhaltenen Carbamoylhalogenids
mit einem Alkohol oder einem Phenol oder einem
Derivat davon eingeführt wird«
109887/1923
15. Verfahren gemäß Anspruch 14* dadurch gekennzeichnet,
daß das Carbonyldihalgenid Phosgen ist.
16. Verfahren gemäß Anspruch I4 oder 15, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktion mit dem Carbonyldihalogenid und/oder j,die Reaktion des Carbamoylhalogenids in Gegenwart einer
Base durchgeführt wird.
17'. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß
die Base eine tertiäre Stickstoff "base, ein Alkalimetallbicarbonat
oder ein Erdalkalimetallcarbonat ist.
18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 "bis 17, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktion mit dem Carbonyldihalogenid in einem inerten polaren lösungsmit+°l bewerkstelligt
wird.
19. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß
das Lösungsmittel ein cyclischer Äther, ein substituiertes Amid oder ein ITitril-Lösungsmittel ist.
20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Kohlenwasserstoffoxycarbonyl-
Schutzgruppe R in eine Verbindung der Formel II durch
Reaktion dieser Verbindung mit einem Halogenameisensäureester eingeführt wird.
21. Verfahren gemäß Anspruch 2o, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II mit Fluoraneisensäure-tert,-butylester
oder Chloraneisensäure-2,2,2-triehloräthylester
umgesetzt wird.
22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch .
gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II in ein Säureadditionssalz dieser Verbindung umgewandelt wird.
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213S322
23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daJB das Ihiazolidin-Stiekstoffatom durch Umsetzen mit
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in ein
Säureadditionssalz umgewandelt wird.
24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 23, dadurch gekennzeichnet,
daß die Gruppe R eine Benzylgruppe "bedeutet.
) 25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 Ms 23, dadurch
-I
gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Phenoxymethylgruppe
darstellt.
26. Abänderung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 Ms 10, 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung
der !Formel IA
IA
worin R4 eine Gruppe ^v <^ oaev ~*\)eäe\ibe-b,
worin R eine geschützte R R Hydroxyl- oder
Aminogruppe bedeutet, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird, das dazu dient, einen Imino-thioäther in
einen Amino-thioäther zu reduzieren, so daß man eine Verbindung der !Formel IIA
109887/1923
-Vt-
erhält.
HN $
HA
27. Ala änderung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 11
bis 25j dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der'
Formel HA, wie sie in Anspruch 26 definiert wurde, durch Reaktion dieser Verbindung mit einem Reagens, das in der
Lage ist, die Schutzgruppe R einzuführen, in ein IT-geschütztes Derivat der allgemeinen Formel IHA
K1 >
R N
S /
IHA
•H
überführt wird,(worin E. die in Anspruch 26 angegebene
Bedeutung besitz"^.
28. Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet,
daß R ein Äther oder ein Urethan, d.h. eine veresterte Carboxylaminogruppe darstellt.
29. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß
R eine Tetrahydropyranyloxygruppe bedeutet.
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30. Verfahren gemäß Anspruch 28 , dadurch gekennzeichnet,
daß R eine Urethangruppe darstellt, worin der Esterteil von einem 2-Halogen-niedrigalkanol abgeleitet ist.
31. Verfahren gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeicb.net,
daß der Esterteil des Urethanä ;sich von 2,2J2-Trichloräthanol
ableitet.
32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel H.A. oder
IHA anschließend mit einem Reagenz umgesetzt wird, das dazu dient, die Schutzgruppe von R zu entfernen, so
daß durch die Abtrennung der Gruppe R die Bildung einer Verbindung der IPorrnel II, wie sie in Anspruch 1 definiert
wurde, oder eine Verbindung der lOrniel III, wie sie in
Anspruch 11 definiert wurde, bewirkt wird.
33. Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe von R durch milde saure oder basische
Hydrolyse, durch enzymatisch^ Hydrolyse oder Hydrogenolyse der Verbindung der Formel HA oder IHA
abgetrennt wird.
34. Verbindungen der allgemeinen FormelIV -, '
R1 H
R3-N S IV
-ti
\ 4
0 R
worin R den Rest einer Acylgruppe R CO, die 1 bis 21
■χ
Kohlenstoffatome aufweist, R ein Wasserstoffatom, eine
Halogencarbonylgruppe oder eine selektiv abtrennbare Gruppe, die dazu dient, ein tert.Stickstoffatom zu
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schützen und R ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie
die Säureadditionssalze derartiger Verbindungen, bei denen die Gruppe R ein Wasserstoffatom darstellt.
35. Verbindungen gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R eine substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasöerstoffoxyearbonyl-
oder Arylmethylgruppe oder eine substituierte Sulfenylgruppe bedeutet.
36. Verbindungen gemäß Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet,
daß die Gruppe R-^ eine Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl-,
tert.-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorathoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-,
Adamantyloxycarbonyl-, p-Hitrobenzyloxycarbonylo-
oder p-Mtrophenylsufenyl-, Diphenylmethyloder
Triphenylmethyl-Gruppe bedeutet.
37. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 34 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Benzylgrup--"
pe bedeutet.
38. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 34 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Phenoxymethylgruppe
bedeutet.
39. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 34 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R^ eine Gruppe der.
•Pn-nirißlN ^>
oder \ s darstellt,- worin R eine ge-
schützte Hydroxyl- oder -Aminogruppe bedeutet.
4Q Verbindungen gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet,
daß R ein Äther oder ein Urethan, d.h. eine veresterte Carboxylaminogruppe darstellt.
41. Verbindungen gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist.
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42. Verbindungen gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,
daß R eine Ursthangruppe ist, Seren Eotertell von
einen 2-Halo£;en--niedrigalakanol herrührt.
43. Yevl·indungen {jemaß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet,
daß Omt Esteicteil des Urethans von 2,2,2-Trichloräth-'iiol
abgeleitet ist.
44. 3-Beisr:yl-4 ,7-diasa-6-oxo-2-thia-1 (R), 5(R)-"bicyclo-
/3.2.O/-heptan.
45. 3-I3eiiiJvl-4-clilorcar?Jonyl-4,7-diasa-6-oxo-2-thia-i(R5
46. 4-tert.-Butoxj'car'bon3rl-3 £ —bens^rl—4,7—diaza—6-oxo-2-
47. 3-Kethyl-4 ,7-diaze-£-oxo-2-tliia-1 (R) ,
48. 3-I·ioΐ^yl-4~chloΓcaΓbom-l-4,7-diPza-2-thia-1(n),5(R)
"bicycio~/J. 2.07-heptan.
49. 4-tert.-Buto:-:ycai"bo:ijrl-3^ -
i&-1 (R) ,5(K)-bicyclo-/>
BAD
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