DE2215545C3

DE2215545C3 - Pyridin-2-carbonsäurepiperazide

Info

Publication number: DE2215545C3
Application number: DE19722215545
Authority: DE
Inventors: Jenö Dr.; Erdelyi geb. Petöcz Lujza Dr.; Balla geb. Kosoczky Ibolya Dr.; Budapest; Lay geb. Konya Aranka; Szabo geb. Czibula Gabriella; Kiszelly Enikö; Budapest; Körösi (Ungarn)
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest
Priority date: 1971-03-31
Filing date: 1972-03-30
Publication date: 1976-03-11

Description

worin R₁ für Wasserstoff, einen Methylrest, einen /,'-Hydroxyäthylrest oder einen Benzylrest steht, sowie ihre Säureadditionssalzc.

2. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch I und übliehen Hilfs- und Trägerstoffen.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet. d;iH man ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel 11

■N'

- C — R₂

(Hl

worin R₂ für Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppc oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppc mit I bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein entsprechendes Säure- «ddilionssal/. in an sich bekannter Weise mit einem Pipcrazinderivat der alluemeinen Forme! III ^__x

H-N N-R₁ (III)

35

worin R₁ wie im Anspruch 1 festgelegt ist. oder einem Säureadditionssalz desselben umsetzt, wor-

4iüi ΐΐΙΗΠ, itiitS UiC Cruü.iCnC ν Crwiuviüng CiiiC SOiCiiC tier allgemeinen Formel I, bei welcher R₁ für Wasserstoff steht, ist, diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R, ein Alkalimetalltttom bedeutet, überführt und die letztere in an Sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkylierungs- oder Benzylierungstrittcl in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R₁ einen Methyl-, /»'-Hydroxylithyl- oder Benzylrest bedeutet, überführt, sowie gegebenenfalls eine so erhaltene freie Base der «llgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säure-Udditionssalz bzw. ein erhaltenes Säureadditions-SaIz der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer starken Base in die freie Base oder durch Umsetzen mit eine 1 anderen Säure in ein anderes Säurcadditionssalz überführt.

N^:

J-C N

N-R₁

(I) ,,-Ilydroxyälhylres' oder einen Benzylresi steht, sowie ihre Säurendditionssalze sowie Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren der obigen Verbindungen als Wirkstoff bzw. Wirkstoffen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die eriindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle therapeutische Eigenschaften, da sie wirksame Anlidepressiva bzw. Anregungsmittel sind.

Piperazinderivale der Nicotinsäure und der Isonicotinsäure sind im Schrifttum in Farmacia iBucuresti). IO [ 1962]. S. 35 bis 40 und Sl bis K6 (C". A.. 5S [1963]. Spalten 522 und 11359). beschrieben. Die bekannten Verbindungen wurden durch Umsetzung von N-Melhylpiperazin und Nicolinsäurechlorid bzw. Isonicolinsäurechlorid hergestellt, und es wurde die kardiovaskuläre Wirkung der hergestellten Verbindungen untersucht. Auf Grund der Untersuchungen der Anmelderin ist festzustellen, daß die bekannten Verbindungen keine auswertbare antidepressi\e Wirkun" haben. Ferner ist in Internationale Zeilschrift für Vitaminforschung. 19 [1947]. S. 193 bis I'M (C. Α.. 42 [ 1948]. Spalte 6002) unter anderen N<cotinsäureamidderivaten N -Nicolinoylpiperazin als Antihistaminmittel erwähnt.

Die erlindungsgemäüen Verbindungen /eigen auf Cirund pharmakologischer Untersuchungen eine starke Tetrabena/in und Reserpin entgegenwirkende Wirkunii. Die Wirkungen und Toxizitätsangahen der Dihydrochloride von eriindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I zusammengestell-.. Zum Vergleich sind auch die entsprechenden Angaben. die mit dem bekannten Antidepressiv um 5-(;--Dimeihylaminopropyliden) - dibenzo! a.d | - 1.4 - c\cloheptadien (Amitryptilin) erhalten wurden, gebracht Die Untersuchungen wurden an Mäusen durchgeführt. Die Wirkstoffe wurden peroral verabreicht.

Tabelle 1

Verbindung
äß Beispiel

I mg kg I

Gegenstand der Erfindung sind Pyridin-2-carbonsäurepiperazide der allgemeinen Formel I

Tetiiihena/in	Re se ep πι	eni-
entgegen	gegenwir	l· ende
wirkende	Wirkung	als
Wirkuni! ills	ι·.ιχ,.-\\\	:rt

1	30(K)
1	860
3	3000
4	3000
5-(;-Di- meihyl-
amino-
propyliden)-
di-
benzo[ a.d ]-
1.4-cyclo-
heptadien	1X5

ι mg k;ji

200 39

• 400 200

worin R, für Wasserstoff, einen Methylrest, einen Die erlindungsgemälien Verbindungen haben in mindestens einer Hinsicht einen vorteilhafteren thera-

peutischenIndex ( fk^s") alsdieVergleicnsverbindung. \ ''•'-'so/

und zwar vielfach um Größenordnungen. F'erncr /eigen die eriindungsgemäßen Verbindungen auch

cine den Starrkrampf bzw. die Katalepsie hemmende, lokalanästhelische und oder sedative Wirkung.

Die erlindungsgemäikn Verbindungen können in h"i)iin von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese können in fesler Form, beispielsweise als Tabletten. Dragees. Kapseln bzw. Zäpfchen, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen. Suspensionen. Emulsionen bzw. injizierbar Präparate, vorliegen.

Die Präparate können beispielsweise peroral, parenteral bzw. rektal verabreicht werden. Sie können außer dem Wirkstoff geeignete inerte feste oder flüssige Träger, wie Stärke. Magnesiumstearai. Talk. Wasser, Polyalkylenglykole bzw. Magnesiumcarbonai. enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können sieuebenenfalls weitere MilfsstolTe. wie Emulgiermittel. Netzmittel bzw. Stabilisatoren enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können mit Hilfe von an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie in der Weise hergestellt werden, daß der Wirkstoff mit einem inerten festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen Iraner vermischt wird.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren /ur Herstellung der erlindungsgemälien Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel 11

C" R,

worin R_: für Ilalogen, eine llydroxygruppe. eine Aminogruppe oder eine geradkeitige oder verzweigte Alkoxygruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein entsprechendes Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise mit einem Piperaz.iiulerival der allgemeinen Formel III

H-N N R,

(Uli

worin R| wie oben festgelegt ist. oder einem Säureadditionssalz desselben umgesetzt wird, worauf, falls die erhaltene Verbindung eine solche der allgemeinen Formel 1, bei welcher R, für Wasserstoff steht, ist. diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R| ein Alkalimetallalom bedeutet, überführt wird und die letztere in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mil einem entsprechenden Alkylicrungsodcr Benzylierungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Forme! I. bei welcher R, einen Methyl-, /f-Hydroxyäthyl- oder Benzylresl bedeutet, überführt wird sowie gegebenenfalls eine so erhaltene freu Base der allgemeinen Formel I in an sieh bekannter Weise durch Umsetzen mit Säuren ir ein Säureadditionssalz, bzw. ein erhaltenes Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel 1 durch Umsetzen mit einer starken Base in die freie Base oder durch Umsetzen mit einer anderen Säure in cm anderes Säurcadditionssalz. überführt wird.

Die freien Basen der allgemeinen Formel I können vor der Salzbildung vorzugsweise durch Umkristallisieren oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden, es können aber auch die rohen Basen zur Salzbildung verwendet werden.

Im Falle der Verwendung von Verbindungen der auucrneir.cn Forme! !!, bei welchen R₂ für eine Hydroxygruppe. eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, als Ausgangsstoffe wird die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 111 vorzugsweise bei 140 bis 250 C durchgeführt. Die Umsetzung kann sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines Lösungsmittels mit höherem Siedepunkt, vorzugsweise von Athylenglykol, Formamid. Dimethylformamid, Benzylalkohol oder einem Gemisch aus Diphenyl und Diphenyloxyd, wie Diphyl (Gemisch aus 2"⁷¹Ii. Diphenyl und 73% Diphcnyloxyd). durchgeführt werden.

Im Falle der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II. bei welchen R₂ für Halogen steht, als Ausgangsstoffe wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 100 C" ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther. Dioxan. Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III sind bekannt (USA.-Paienischrift 24 15 785: J. C'hem. Soc. 1927. S. 47; .1. (hem. Soc. 1959. S. 3634: CA.. 45 [1951]. Spähe 5954: CA.. 47 [1953], Spalte 617).

Die Herstellung der eriindungsgemäßen Verbin-}° düngen wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von N-Pieolinoylpiperazin

Ils wurde ein Gemisch von 27.4 g (0.2 Moll Pieolinsäuremethylester (oder 30.2 g [0.2 Mol] Picnlinsäureäthylester oder 35.Sg [0.2 Mol] Picolinsäuren-buiylester) und 51.6 g (0.6 Mol) wasserfreiem Pipera/.in 25 Stunden lang auf 135 bis 145 C gehalten.

worauf der Piperazinüberschuß auf einem ölbad mit einer Temperatur von 240 C abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde unter einem Druck von 0.1 mm Hg fraktioniert destilliert. So wurden 21 bis 23 g (55 bis 60"Ό der Theorie) N-Pieolinoylpiperazin mit einem Siedepunkt von 152 bis 155 C 0.1 mm Hg erhalten. Das Produkt kristallisierte während des Stehens. Schmelzpunkt: 72 bis 73 C.

Analyse (Molekulargewicht = 191.24):

Berechnet ... N 21.97",,;
gefunden .... N 21.65%.

Das weiße kristalline N - Picolinoylpipera/indihydroch'iond schmolz nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 210 C (unter Zersetzung).

Analyse (Molekulargewicht = 264.17):

Berechnet ... N 15.91. Cl 26.84%:
gefunden .... N 15,95. Cl 26.36",,.
60

Beispiel 2

Herstellung von N-Picolinoyl-N'-benzylpiperazin

a) Ls wurde ein Gemisch von 15.95 g (0.1 Mol) Picolinsäurehydrochlorid und 1 7.6 g (0.1 Mol) N-Benzylpiperazin in einer offenen Vorrichtung 5 Stunden lang auf 160 bis 170 C erhitzt. Das erhaltene N-Pieolinoyl-N'-benzylpiperazinmonohydrochlorid wurde in

200cm' heißem absolutem Äthanol gelöst, und die hl Ls wurden einer heilten Lösung von in der im Lösung wurde bei 50 bis 70 C mil mil Chlorwasser- Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestelltem I'M g stoffgas gesättigtem absolutem Äthanol auf einen (0.1 Moll N-Pieolinoylpiperazin in 15I)Cm¹ absopH-Wert von 3 angesäuert. Per pH-Wert wurde mit iuiem Dio\an uiiier Rührer, während esner Stunde Indikatorpapier kontrolliert. Das Gemisch wurde 5 2.3 g Nalriummetallpulver portionsweise zugesetzt. einige Stunden lang im Kühlschrank gehalten, wor- worauf das Gemisch 24 Stunden lang bei Zimmerauf die ausgeschiedenen Krislulle !iltrierl mit 2inal temperatur stehengelassen wurde. Dem erhaltenen 20 cm' absolutem Äthanol gewaschen und gel rock- N-Picolmoylpipera/innalrium wurde unter von auBen net wurden. So wurden 20.3g (5X"i. der Theorie) erfolgender Wasserkühlung 0.1 Mol Benzvlchlorid N-Picolinoyl-N'-benzylpiperazindihydrochlorid mit io während einer Stunde zugetropft. worauf das Geeinem Schmelzpunkt von 214 bis 215 C (unter /er- misch zum Sieden erhitzt wurde. Das ausgeschiedene setzung) erhalten. Nach einem Umkristallisieren aus Natriumchlorid wurde ablillrierl. das Lösungsmittel absolutem Äthanol erhöhte sich der Zersetzung;- wurde abdestilliert. und der Rückstand wurde unter punkl auf 216 bis 217 C. vermindertem Druck fraktioniert destilliert. So wur-. , ... . . , .. ,_{,_Λ1, i₅ den 1K.2 12(65".. der Theorie) N-Picolinoyl-N"-berzyl-Analyse (Molekulargewicht = 354.29): piperazin mit einem Schmelzpunkt von 21X bis Berechnet ... N 11,86, Cl 20.0 Γ/,.: 220 C 0.1 mm Hg erhalten. Das Produkt war mil gefunden .... N I 1,91. Cl 19,70%. der unter al hergesiellten Verbindung idc-nlisch.

Das N - Picolinoyl - N¹ - benzylpiperazmmaleinal 20 Beispiele 3 und 4

(('ρΙΙ,,,Ν,Ο ■ C₄H₄O₄) schmolz bei 169 bis 170 C. Die in der folgenden Ί ahelle 2 angegebenen \ et -

und das N - Picolinoyl - N" · benzylpiperazinfumaral bindun::en wurden in ähnlicher Weise wie in ilen

((',-Ι'ιίΝ,Ο ■ C₄Il₄O₄) schmolz bei 165 C. vorhergehenden Beispielen hergestellt.

Tabelle 2

1 mknsi.iili

ibt

Beispiel Nr.	CIl	OH	Au	sbcil	bis	Iv.¹	HiIM.	0.1	Oihulm,	.hl.Till
	C - H,			bis		Nieilepunk ι	0.4	Schmel/i	,unk.
		,"„	I		ι ( inni I Ii! ι	1 Ci
3		45 66	50	130 bis 133	202 bis	204/
4		50 61	55	209 bis 212	210 bis	213/

	-c- H,

/ I 'Hler /iMsel/UM!!.
(ill Λιι·.')()".iii!cm Älliiinnl u
Ihl Aus -ibsiiliiicm ΛιΙκιηοΙ ii

Claims

Patentansprüche:

1. ryfiuiii-—-vc»i «

meinen Formel I

N-R,

allge-

(I)