DE2159679C3 - Isonipecotinsäurederivate - Google Patents

Description

A Y

CH Y

COOR

in der A eine der Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH = CH-,

-CH2-S- und -CHz-O-, X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei X und Y jeweils gleich oder verschieden sein können, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen und anorganischen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel Il

(H)

Λ Χ

CH Y

Hal

worin A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem IsonipecotinsSurealkylester der allgemeinen Formel Hl

HN

-COOR

(III)

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, und den so erhaltenen Ester gewünschtenfalls in die freie Säure und diese gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden basischen Salze überführt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch I als Wirkstoff und üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln bestehen.

COOR

in der A eine der Gruppierungen
-CH2-CH2-, -CH-CH-,
-CH2-S- und -CH2-O-,

X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei X und Y jeweils gleich oder verschieden sein können, sowie

deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen und anorganischen Basen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die aus einer dieser Verbindungen und den üblichen Hilfsmitteln bestehen.

Die erfindungsgemäQen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II

(H)

CH X
Hai

worin A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Isonipecotinsäurealkylester der allgemeinen Formel III

HN

;—cooR

(111)

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, und den so erhaltenen gewünschtenfalls Ester in die freie Säure und diese gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden basischen Salze überführt

Zur Durchführung dieses Verfahrens kondensiert man die Derivate der allgemeinen Formeln II und III in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. 3. Nitromethan, Acetonitril oder Dimethylformamid.

Die Derivate der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, bilden mit anorganischen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalibasen, wie den Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, und mit organischen Basen Salze.

Weiterhin können die Derivate der allgemeinen Formel I, worin X und Y Chloratome bedeuten, ebenso wie die Verbindunger., worin A ein asymmetrisches

Brückenglied darstellt in Form der optischen Isomeren vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Die Derivate der allgemeinen Formel I. worin R einen niedermolekularen Alkylrest darstellt sind weiße, gut kristallisierte Verbindungen mit bestimmtem Schmelzpunkt Die Derivate der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet sind im allgemeinen Feststoffe, deren Schmelzpunkte im Grunde Zersetzungspunkte sind und deren Bestimmung somit ungenau ist.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit der Kofier-Bank bestimmt.

Beispiel 1 ,_?

N-[23-Dimethoxy-dibenzo(a,d)cycloheptadien-5-yl]-isonipecotinsäure

CH,- CH,

CH

OCH₁

OCH,

N >—COOH

Man gießt 48 g (0,165 Mol) 2,3-Dimethoxy-5-chlor-di- ,₀ benzo(a,d)cycloheptadien in 450 m! Nitromethan auf einmal in eine Lösung von 53 g (0330 Mol) Isonipecotinsäureäthylester in 50 ml Nitromethan. Die Reaktion ist leicht exotherm, und die Mischung wird auf dem Wasserbad während einer Stunde auf 60⁰C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, dann wird der Rückstand in Chloroform und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Man erhält 64,7 g des reinen Produktes, das nach der Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol 60 g N-{23-Dimethoxy-

dibenzo(a,d)cycloheptadien-5-yl}-isonipecotinsäureäthylester, F. 108 bis 110"C, ergibt

64 g (0,156 Mol) dieses Esters werden mit 165 ml einer 1 normalen Natronlauge und 150 ml Äthanol behandelt Die Mischung wird während 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und das Äthanol wird anschließend im Vakuum verdampft. Die verbleibende wäßrige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und über Nacht bei O⁰C _so stehengelassen. Die so erhaltene organische Säure wird abgesaugt und im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid und Kaliumhydroxid getrocknet Man erhält 53 g der reinen Säure, die nach der Umkristailisation aus Methanol und Trocknen im Trockenschrank bei 105°C im Vaki'um 34,8 g N-[23-Dimethoxy-dibenzo(a,d)cycloheptadien-5-yl]-isonipecotinsäure, F. 140° C (Zersetzung), ergibt.

Beispiele 2bis6

Die folgenden Derivate werden gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt

2. N-[2-Methoxy-dibenzo(a^l)cyclohepudien-5-yl}-isonipecotinsäure, F. 190⁰C (Zersetzung), erhalt man ausgehend von 2-Methoxy-5-chlor-dibenzo(axJ)cycloheptadien und Isonipecotinsäure-äthylester.

3. Natriumsalz der N-[Dibenzo(a^l)cycloheptadien-5-yl]-isonipecotinsäure, das mit 1,5 Mol HjO kristallisiert

6o erhält man ausgehend von 5-Chlor-dibenzo(wi)cycloheptadien und Isonipecotinsäureäthylester.

4. Die N-{Dibenzo(a4)cycloheputrien-5-yl]-isonipecotinsäure (F. 167° C) und den entsprechenden Äthylester dieser Säure (F. 84 bis 85° Q erhält man ausgehend von 5-Chlor-dibenzo(a,d)cycloheptatrien und dem Isonipecotinsäureäthylester.

5. Die N-[23-Dimethoxy-dibenzo(b.e)thiepin-ll-yl]-isonipecotinsäure (F. 170° C, Zersetzung) und den entsprechenden Äthylester (F. 128 bis 130° C) erhält man ausgehend von 23-Dimethoxy-ll-chIor-dibenzo(b,e)thiepin und Isonipecotinsäureäthylester.

6. Die N-[3-ChIor-dibenzo(b.e)thiepin-llyl]-isonipecotinsäut e (F. 190° C₁ Zersetzung) erhält man ausgehend von 3,ll-Dichlordiben.-!o(b,e)thiepin und Isonipecotinsäureäthylester.

Beispiel 7 N-[Dibenzo(b,e)oxepin-l I -ylj-isonipecotinsaure

Stufe A

Man löst Ig 11-Chlordibenzo(b,e)oxepin, das man gemäß der Lehre der DT-OS 20 11 806 erhalten hat, in 25 cm³ Pyridin. Dann gibt man eine Lösung von 1,47 g Isonipecotinsäureäthylester in 30 cm¹ Dioxan zu und erhitzt während 2 Stunden im Wasserbad auf 60° C. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur verdünnt man die Reaktionsmischung mit 100 cm³ Wasser. Der aufgetretene Niederschlag wird abgetrennt mit Wasser gewaschen und erneut in der Wärme in 20cm^J Isopropyläther gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert der N-[Dibenzo(b,e)oxepin-l 1 -ylj-isonipecotinsaiireäthylester aus. Zur Analyse wird das Produkt zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert.

N-[Dibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj-isonipecotinsäureäthylester schmilzt bei 98 bis 100⁰C.

Stufe B

Man löst 1,80 g N-[Dibenzo(b,e)oxepin-llyl]-isonipecotinsäureäthylester in 25 cm³ Äthanol und gibt 20 cm³ einer 0,1 η-Kalilauge in 50%igem Äthanol zu. Man erhitzt während 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß und neutralisiert die überschüssige Kalilauge durch Zugabe von 2 cm³ Essigsäure. Beim Stehen Ober Nacht im Eisschrank scheidet sich die N-[Dibenzo(b,e)oxepin-11 -yl]-isonipecotinsäure ab. Man filtriert sie, saugt sie ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum.

N-[Dibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj-isonipecotinsflure schmilzt bei 178 bis 180⁰C.

Beispiel 8

N-[2-Chlordibenzo(b,e)oxepin-l 1 -yl]-isonipecotinsäure

Stufe A

Man löst 2,7 g 2,11-Dichlordibenzo(b,e)oxepin (F. 122 bis 126⁰C), das man gemäß der in der DT-OS 20 11 806 beschriebenen Verfahrensweise erhalten hat, in 20 cm³ Dimethylformamid Dann gibt man 2 cm³ Pyridin und schließlich eine Lösung von 3,20 g Isonipecotinsäureäthylester in Dioxan zu. Man erhitzt wahrend 1 Stunde auf 60⁰C und gießt die Reaktionsmischung, nachdem sie sich auf Raumtemperatur abgekühlt hat in 200 cm³ Wasser. Der ausgefällte N-{2-Chlordibenzo(b,e)oxepinll-yl]-isonipecotinsäureathylester wird abgetrennt mit Wasser bis zur Neutralitat gewaschen, abgesaugt und getrocknet Man löst ihn erneut in 20 cm³ Tetrahydrofuran, engt auf das halbe Volumen ein und laßt durch

Abkühlen auskristaliisieren. Nach 12stündigem Stehen trennt man den Niederschlag von N-{2-Chlordibenzo(b,e)oxepin-l l-yQ-isonipecotinsäureäthylester ab. saugt ihn ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert Man erhält in dieser Weise 3,10 g N-[2-Chlordibenzo(b,e)oxepin-ll-yl]-isonipecotinsiureäthylester,

F.= lO5bislO7°G

Stufe B

Durch Verseifen von 1,75 g N-[Chlordibenzo(b.e)oxepin-ll-yl>isonipecotinsäureäthylester mit Natriumhydroxid in jväßrig-alkoholischem Medium und durch Neutralisation des Reaktionsmediums erhält man 1.42 g N-[2-ChIordibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj-isonipecotinsäure. F.= 197°C

Beispiel 9

N-[3-Chlordibenzo(b.e)oxepin-11 -yljisonipecotinsäure

Stufe A

Man löst 180 g 3,11-Dichlordibenzo(b,e)oxepin (F. 80 bis 84°C) in 20 cm³ Dioxan, gibt 5cm^J Pyridin und schließlich 2,4 g Isonipecotinsäuremethylester-hydrochlorid zu. Man erhiut die Reaktionsmischung während 2 Stunden auf 80⁰C und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der gebildete Pyridinhydrochloridniederschlag wird abfiltriert und mit einigen cn³ Dioxan gespült Das Filtrat wird zu der Reaktionsmischung gegeben.

Anschließend destilliert man im Vakuum den überschüssigen Isonipecotinsäuremethylester und Dioxan ab. Der Rückstand wird mit 50 cm³ Wasser verdünnt Dann rührt man den N-{3-Chlordibenzo(b.e)oxepin-l l-yl]-isonipecotinsäuremethylester während 2 Stunden, filtriert ihn ab. wäscht ihn bis zur Neutralität des Waschwassers und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 2,65 g N-{3-Chlor-

dibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj- isonipecotinsäuremethylester, den man durch Umkristallisation aus Methanol reinigt Das reine Produkt schmilzt bei 76 bis 78⁰C

Durch Verseifen mit einer wäßrigen 10%igen

Natriumcarbonatlösung erhält man nach der Neutralisation N-[3-Chlordibenzo(b,e)oxepin-l 1-ylJ-isonipecotin säure,F.= 169°C

Die Verbindung der allgemeinen Formel I und die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen besitzen interessante pharmakologische und therapeutische, insbesondere antisekretorische Eigenschaften hinsichtlich des Magens und antiulceröse Eigenschaften. Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering, und die ,ο DLm bei der Maus schwankt zwischen 250 _und 500 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und zwischen 630 bis > 1000 mg/kg bei oraler Verabreichung.

Die Aktivität der neuen Dervate auf die Magense-

kretion wurde gemäß dem Verfahren von H. Shav

et al. (vgl. Gastroent, 5, S. 43 [1945]) bestimmt Eine

Verminderung des Volumens und der Acidität der Sekretion um 50% wurde bei einer Dosierung der

erfindungsgemäßen Derivate von 10 bis 50 mg/kg, die

auf intraduodenalem oder intraperitonealem Wege

verabreicht wurden, beobachtet

Die erfindungsgemäßen Derivate üben eine erhebliche Schutzwirkung gegen Zwangsgeschwüre und gegen das durch Phenylbutazon hervorgerufene Geschwür aus. Die DE» liegt zwischen 44 und 150 mg/kg bei oraler oder intraperitionaler Verabreichung.

Die geringe Toxizität und die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften gestatten die Verwendung der neuen Derivate in der Therapie und insbesondere zur Behandlung von Magen und Zwölffingerdarmgeschwüren und der Magenhypersekretion. Zum Nachweis der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden diese Substanzen auf ihre Toxizität, ihr neurologisches Verhalten, ihre Schutzwirkung gegen Geschwüre, ihre Wirkung auf die Magen-Darm-Motorik und auf die Magensekretion untersucht Als Vergleichssubstanz wurde ein bekanntes Präparat mit antisekretorischer und antiulcerogener Wirkung verwendet, das als Wirkstoff N-Benzoyl-N'.N'-di-n-propyl-dl-isoglutamin enthält.

Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Λ Χ

Z Y

R'

R' = — N

COOH

Beispiel

X Y

DI.,,,

(H, (II,

(Il

i. ρ 250 Neurologische
Untersuchung

I. Dosis: (i2.5 mg kg i. p.

125 mg.kg: Zunahme

der Motorik und der

Muskelkraft

250 mg kg: Abnahme

der Tonus-[-implindlich-

keil

Zwangs-	Magen	Wirkuni
pcschwiir	sekretion	auf die
		Magcn-
[-,D51,	aktive	Darm-
geschätzt	Dosis	Molorik
	oder Hl)5,,
Inig/kgl	(mg kgl	img kgl
50 i. p.	|5O i. p. 71 "„1	(1 (511 s. c

Kort set/ime

YY

Neurologische	Zwangs-	Magen-	Wirkuni
I iuersiiehung	geschwür	sekrclion	auf die
			Magen-
	ID51,	aktne	Darm-
	t!csch:'it/l	Dosis	Molorik
		oder ED,,,

img kgl (mg kgl img kgl

cn, cn, -CH-R' :-Meiho\> i.p. - :?<)

CU. CH,

- CH,-S-

--CH R

= CH- -CH-R'

2.3-Dimelho\> 276.4 i. p.

1342.5 -413.51 p.ο.: 630 (69264Sl

i. p. -

■CH.-S— -CH-R'

3-Chlor

p.o. >I(HMI

-CH --R·

2.3-Dimcih- i. p. 250 5(Xl oxy

-CH--Ο— -CH-R' p-o ^ 15(K)

Yerglcichssubstanz: i- \. 2250

N-Ben/o>l-N'.\"-di-n-propyl-dl-isoglutamin

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine sehr geringe Toxizität besitzen. Die Schutzwirkung gegen Geschwüre ändert sich je nach dem Verabreichungsweg. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auf intraperitonealem Wege verabreicht wirksamer als auf bukkalem Wege, mit Ausnahme der Verbindung des Beispiels 1, die die aktivste Verbindung darstellt und die, soweit die statistischen Fehler diesen Schluß zulassen, auf bukkalem Wege verabreicht, wirksamer ist, als wenn sie auf intraperitonealem Wege verabreicht wird.

Die Wirkung auf die Magen-Darm-Motorik ist sehr gering oder gleich NuIL Hierdurch unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Produkte von Atropin oder anderen cholinergischen Verbindungen. Die letzteren vermindern die Geschwindigkeit des Magen- und &>

I. Dosis: 125 mg; kg i. p. 44 p. o. i 50 i. d. (l(l(K)p.o.)

leichte Abnahme der

Muskelkraft und

Mydriusis

250 mg kg: Depressor 55.3 i. p. 11.2 i. p. O
45.Sp. ο. 16.0 p. ο.

I. Dosis: 125 mg kg i. p. KO i. p. 47.5 i. p. O (80s. el

250 mg kg i. p.: Abnahme

der Motorik und des

Tonus

5(K) mg kg i. p.: Depres- KX) p. o.

sor. Krämpfe. Mydriasis

I. Dosis: 250 mg kg p.o. 2(K) p. o. 30.5 i. d. stark
Abnahme der Muskel- depressiv

kraft I KX) p. o.l

SCH) mg kg: Depressor-Plosis

I. Dosis: UK) mg-kg i.p. HO i. p. 42 i. p.

250 mg kg: Zunahme 150 p. o. 100 i.d.

des Tonus und der

Reflexe. Abnahme der

Motorik

500 mg kg: Plosis-Tränen

I. Dosis: 250 mg kg p.o. KX) ρ ο. (5Oi. d.
Abnahme der Muskel- = 65.11

kraft depressiv
(3Os-Cl
0(150 p. o.i

Ol HKI p. o.l

240

637 s. c.
575 i.d.

Darmdurchsatzes erheblich.

Die neurologischen Vergiftungssymptome sind gering und weisen lediglich auf eine leichte neurodepressive Komponente hin.

An Hand der Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchung ist festzustellen, daß die erfindungsgemfi· ßen Verbindungen in bezug auf die Wirkung der Magensektretion und auf den Schutz gegen Geschwüre der Vergleichssubstanz wesentlich überlegen sind. Diese Überlegenheit ist darin zu sehen, daß die erfindungsgemäßen Substanzen bei einer Dosierung von weniger als 50 mg/kg in gewissen Fällen auch von etwa 10 mg/kg eine deutliche antisekretorische Wirkung entfalten, während die vorbekannte Vergleichssubstanz erst bei Dosierungen eine merkliche Wirkung zeigt, die um den Faktor 10 oder mehr größer sind.

609 650/205

Claims (1)

Patentansprüche: A.

1. Isonipecotinsäurede-ivate der allgemeinen Formel 1

A X

/V VX

CH Y

i
N

(D Gegensiand der Erfindung sind Isonipecotinsäurederivate der allgemeinen Formel I