DE2159679B2 - Isonipecotinsaeurederivate - Google Patents

Description

CH Y

COOR

in der A eine der Gruppierungen

-CH2-CH2-, -CH = CH-,

-CH2-S- und -CH2-O-.
X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei X und Y jeweils gleich oder verschieden sein können, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen und anorganischen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel Il

Λ Χ

(II)

CH Y
Hal

worin A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Isonipecotinsäurealkylester der allgemeinen Formel III

COOR

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, und den so erhaltenen Ester gewünschtenfalls in die freie Säure und diese gewünschtenfalls mit physiologisch vertraglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden basischen Salze überführt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemittelnbestehen.

COOR

in der A eine der Gruppierungen
-CH2-CH2-, -CH=CH-,
-CH2-S- und -CH2-O-,

X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei X und Y jeweils gleich oder verschieden sein können, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen und anorganischen Basen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die aus einer dieser Verbindungen und den üblichen Hilfsmitteln bestehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formelll

CH
Hai

worin A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Isonipecotinsäurealkylester der allgemeinen Formel III

HN

>—COOR

worin R einen Alkylrest mit 1 bis S Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, und den so erhaltenen gewünschtenfalls Ester in die freie Säure und diese gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden basischen Salze überführt

Zur Durchführung dieses Verfahrens kondensiert man die Derivate der allgemeinen Formeln Il und III in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Nitromethan, Acetonitril oder Dimethylformamid

Die Derivate der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, bilden mit anorganischen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalibasen, wie den Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, und mit organischen Basen Salze.

Weiterhin können die Derivate der allgemeinen Formel I, worin X und Y Chloratome bedeuten, ebenso wie die Verbindungen, worin A ein asymmetrisches

Brückenglied darstellt, in Form der optischen Isomeren vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Die Derivate der allgemeinen Formel I, worin R einen niedermolekularen Alkylrest darstellt, sind weiße, gut kristallisierte Verbindungen mit bestimmtem Schmelzpunkt. Die Derivate der allgemeinen Formel I. worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind im allgemeinen Feststoffe, deren Schmelzpunkte im Grunde Zersetzungspunkte sind und deren Bestimmung somit ungenau

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit der Kofier-Bank bestimmt.

Beispiel 1

N-[2,3-Dimethoxy-dibenzo(a,d)cycloheptadien-5-yl]-isonipecotinsäure

CU, -CH,

CH

OCH;

OCH;

COOH

Man gießt 48 g (0,165 Mol) 2,3-Dimethoxy-5-chlor-dibenzo(a,d)cycloheptadien in 450 ml Nitromethan auf einmal in eine Lösung von 53 g (0,330 Mol) Isonipecotinsäureäthylester in 50 ml Nitromethan. Die Reaktion ist leicht exotherm, und die Mischung wird auf dem Wasserbad während einer Stunde auf 60⁰C erwärmt. j₅ Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, dann wird der Rückstand in Chloroform und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Man erhält 64,7 g des reinen Produktes, das nach der Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol 60 g N-[23-Dimethoxy-

dibenzo(a,d)cycloheptadien-5-yl]-isonipecotinsäureäthylester, F. 108 bis 110° C, ergibt

64 g (0,156 Mol) dieses Esters werden mit 165 ml einer _4S lnormalen Natronlauge und 150 ml Äthanol behandelt Die Mischung wird während 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und das Äthanol wird anschließend im Vakuum verdampft. Die verbleibende wäßrige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und über Nacht bei 0⁰C stehengelassen. Die so erhaltene organische Säure wird abgesaugt und im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid und Kaliumhydroxid getrocknet. Man erhält 53 g der reinen Säure, die nach der Umkristallisation aus Methanol und Trocknen im Trockenschrank bei 105⁰C im Vakuum 34,8 g N-[2,3-Dimethoxy-dibenzo(a,d)cycloheptadien-5-yl]-isonipecotinsäure, F. 140⁰C (Zersetzung), ergibt.

Beispiele 2bis6

Die folgenden Derivate werden gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt

2. N-[2-Methoxy-dibenzo(a,d)cycloheptadien-5-yl> isonipecotinsäure, F. 190⁰C (Zersetzung), erhalt man ausgehend von 2-Methoxy-5-chlor-dibenzo(ad)cycloheptadien und lsonipecotinsäure-äthylester.

3. Natriumsalz der N-[Dibenzo(ad)cycloheptadien-5-vll-isoniDecotinsäure, das mit 1,5 Mol HX) kristallisiert

fiO erhält man ausgehend von 5-Chlor-dibenzo(a,d)cycloheptadien und Isonipecotinsäureäthylester.

4. Die N-fDibenzoia.dJcycloheptatrien-S-ylJ-isonipecotinsäure (F. 167° C) und den entsprechenden Äthylester dieser Säure (F. 84 bis 85° C) erhält man ausgehend von S-Chlor-dibenzofadJcycloheptatrien und dem Isonipecotinsäureäthylester.

5. Die N-[2,3-Dimethoxy-dibenzo(b,e)thiepin-11-yl]-isonipecotinsäure (F. 17O⁰C, Zersetzung) und den entsprechenden Äthylester (F. 128 bis 130°C) erhält man ausgehend von 2,3-Dimethoxy-li-chlor-dibenzo(b,e)thiepin und Isonipecotinsäureäthylester.

6. Die N-[3-Chlor-dibenzo(b,e)thiepin-11yl]-isonipecotinsäure (F. 190⁰C, Zersetzung) erhält man ausgehend von 3,11-Dichlordibenzo(b,e)thiepin und Isonipecotinsäureäthylester.

Beispiel 7

N-[Dibenzo(b,e)oxepin-11 -yl]-isonipecotinsäure Stufe A

Man lost 1 g Π-Chlordibenzo(b.e)oxepin, das man gemäß der Lehre der DT-OS 20 11 806 erhalten hat, in 25 cm³ Pyridin. Dann gibt man eine Lösung von 1.47 g Isonipecotinsäureäthylester in 30 cm³ Dioxan zu und erhitzt während 2 Stunden im Wasserbad auf 60°C. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur verdünnt man die Reaktionsmischung mit 100 cm³ Wasser. Der aufgetretene Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und erneut in der Wärme in 20 cm¹ Isopropyläther gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert der N-[Dibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj-isonipecotinsäureäthylester aus. Zur Analyse wird das Produkt zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert.

N-[Dibenzo(b,e)oxepin-l 1 -yl]-isonipecotinsäureäthylester schmilzt bei 98 bis 100⁰C.

Stufe B

Man löst 1,80 g N-[Dibenzo(b,e)oxepin-llyl]-isonipecotinsäureäthylester in 25 cm³ Äthanol und gibt 20 cm³ einer 0,1 η-Kalilauge in 50%igem Äthanol zu. Man erhitzt während 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß und neutralisiert die überschüssige Kalilauge durch Zugabe von 2 cm³ Essigsäure. Beim Stehen über Nacht im Eisschrank scheidet sich die N-[Dibenzo(b,e)oxepin-11-yij-isonipecotinsäure ab. Man Filtriert sie, saugt sie ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum.

N-[Dibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj-isonipecotinsäure schmilztbeil78bis180°C.

Beispiel 8

N-[2-Chlordibenzo(b,e)oxepin-11 -yl]-isonipecotinsäure

Stufe A

Man löst 2,7 g 2,11-Dichlordibenzo(b,e)oxepin (F. 122 bis 126° C), das man gemäß der in der DT-OS 20 11 806 beschriebenen Verfahrensweise erhalten hat, in 20 cm³ Dimethylformamid. Dann gibt man 2 cm³ Pyridin und schließlich eine Lösung von 3,20 g IsonipecotinsJuireäthylester in Dioxan zu. Man erhitzt während I Stunde auf 60° C und gießt die Reaktionsmischung, nachdem sie sich auf Raumtemperatur abgekühlt hat in 200 cm³ Wasser. Der ausgefällte N-{2-Chlordibenzo(b,e)oxepin-11-yl]-isonipecotinsäureäthylester wird abgetrennt mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, abgesaugt und getrocknet Man löst ihn erneut in 20 cm³ Tetrahydrofuran, engt auf das halbe Volumen ein und laßt durch

Abkühlen auskristallisieren. Nach 12stündigem Stehen trennt man den Niederschlag von N-[2-Chlordibenzo(b,e)oxepin-l 1 -yl]-isonipecotinsäureäthylester ab. saugt ihn ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. s

Man erhält in dieser Weise 3.10 g N-[2-Chlordibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj-isonipecotinsäureäthylester.
R= 105 bis 107° C.

Stufe B

IO

Durch Verseifen von 1,75 g N-[Chlordibenzo(b,e)oxepin-ll-yl]-isonipecotinsäureäthylester mit Natriumhydroxid in wäßrig-alkoholischem Medium und durch Neutralisation des Reaktionsmediums erhält man 1.42 g N-[2-Chlordibenzo(b,e)oxepin-11 -yl]-isonipecotinsäure. ι s F.= 197°C.

Beispiel 3 N-[3-ChIordibenzo(b.e)oxepin-11 -yl]-

isonipecotinsäure

Stufe A

Man löst 180 g 3.11-Dichlordibenzo(b.e)oxepin (F. 80 bis 84° C) in 20 cm³ Dioxan, gibt 5 cm³ Pyridin und schließlich 2,4 g Isonipecotinsäuremethylester-hydrochlorid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden auf 80° C und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der gebildete Pyridinhydrochloridniederschlag wird abfiltriert und mit einigen cm³ Dioxan gespült. Das Filtrat wird zu der Reaktionsmischung gegeben.

Anschließend destilliert man im Vakuum den überschüssigen lsonipecotinsäuremethylester und Dioxan ab. Der Rückstand wird mit 50 cm³ Wasser verdünnt. Dann rührt man den N-f3-Chlordibenzo(b,e)oxepin-l l-ylj-isonipecotinsäuremethylester während 2 Stunden, filtriert ihn ab, wäscht ihn bis zur Neutralität des Waschwassers und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 2,65 g N-[3-Chlor-

dibenzo(b,e)oxepin-11 -ylj-isonipecotinsfluremethylester, den man durch Umkristallisation aus Methanol reinigt. Das reine Produkt schmilzt bei 76 bis 78° C

Durch Verseifen mit einer wäßrigen 10%igen

Natriumcarbonatlösung erhält man nach der Neutralisation N-[3-Chlordibenzo(b,e)oxepin-11 -yl]-isonipecot!nsäure,F.= 169°C.

Die Verbindung der allgemeinen Formel 1 und die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen besitzen interessante pharmakologische und therapeutische, insbesondere antisekretorische Eigenschaften hinsichtlich des Magens und antiulceröse Eigenschaften. Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering, und die DLw bei der Maus schwankt zwischen 250 und 500 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und zwischen 630 bis > 1000 mg/kg bei oraler Verabreichung.

Die Aktivität der neuen Derivate auf die Magensekretion wurde gemäß dem Verfahren von H. Shay et al. (vgl. Gastroent, 5, S. 43 [1945]) bestimmt. Eine Verminderung des Volumens und der Acidität der Sekretion um 50% wurde bei einer Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate von JO bis 50 mg/kg, die auf intraduodenalem oder intraperitonealem Wege verabreicht wurden, beobachtet.

Die erfindungsgemäßen Derivate üben eine erhebliche Schutzwirkung gegen Zwangsgeschwüre und gegen das durch Phenylbutazon hervorgerufene Geschwür aus. Die DE» liegt zwischen 44 und 150 mg/kg bei oraler oder intraperitionaler Verabreichung.

Die geringe Toxizität und die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften gestatten die Verwendung der neuen Derivate in der Therapie und insbesondere zur Behandlung von Magen und Zwölffingerdarmgeschwüren und der Magenhypersekretion.

Zum Nachweis der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden diese Substanzen auf ihre Toxizität, ihr neurologisches Verhalten, ihre Schutzwirkung gegen Geschwüre, ihre Wirkung auf die Magen-Darm-Motorik und auf die Magensekretion untersucht. Als Vergleichssubstanz wurde ein bekanntes Präparat mit antisekretorischer und antiulcerogener Wirkung verwendet, das als Wirkstoff N-Benzoyl-N',N'-di-n-propyl-dl-isoglutamin enthält.

Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

R' = —N

COOH

Bei- A
spiel

X. Y

DL50	Neurologische	Zwangt-	Magen-	Wirkung
	Untersuchung	geschwür	Sekretion	auf die
				Magen-
		ED50	aktive	Darm-
		geschätzt	Dosis	Motorik
			oder ED50
		(mg/kg)	(mg/kg)	(mg/kgl
i. p. 250 5(X)	1. Dosis: 62,5 mg/kg i. p.	50 i. p.	150 i.p.	0(50s. el
	125 mg/kg: Zunahme		= 71%)
	der Motorik und der
	Muskelkraft
	250 mg/kg: Abnahme
	der Tonus-Empfindlich
	keit

Fortsetzung

X. Y

Neurologische
Untersuchung

Zwangs- Magen- Wirkung

geschwür sckrction auf tue
Magcn-

ED₅₁, aktive Darm-

gcschüt/l Dosis Motorik
oder ED₅,,,

(mg kg| Img'kgl (mg kg|

\
-CH₂-CH₂- —CH-R' 2-Methoxy i. p. -

\
-CH₂-CH, CH-R'

-CH=CH- — CH- R'

I. Dosis: 125 mg/kg i.p. 44 p. o.

leichte Abnahme der

Muskelkraft und

Mydriasis 250 mg/kg: Depressor

i 50i. ti. 0(100 p. o.)

2.3-Dimethoxy 276.4 i. p.

(342,5-413,5) p. o.: 630 (692—648)

i. p. 55,3 i.p. 11,2 i.p. 0
45,8 p. o. 16.0 p. o.

47.5 i.p. U(XOs. el

—CH,-S—

—CH-R'

3-Chlor

p.o. > 1000

1. Dosis: 125 mg/kg i. p. 80 i. p.

250 mg/kg i. p.: Abnahme

der Motorik und des

Tonus 500 mg/kg i.p.: Depres- 100 p. o.

sor, Krämpfe, Mydriasis

1. Dosis: 250 mg/kg p. o. 200 ρ. ο. 30.5 i. d. stark
Abnahme der Muskel- depressiv

kraft (100 p. ο. ι

500 mg/kg: Depressor-Ptosis

5 -CH2-S- —CH-R' 2,3-Dimeth- / oxy	i. p. 250- 500	1. Dosis: 100 mg/kg i.p.	80 ι. p.	42 ι. p.	depressiv (30 s. c.)
		250 mg/kg: Zunahme des Tonus und der Reflexe, Abnahme der Motorik	150 p.o.	K)Oi. d.	0(150 p. o.l
\		500 mg/kg: Ptosis-Tränen
\ 7 -CH2-O- —CH-R'	p.o. - 150C!	1. Dosis: 250 mg/kg p. o. Abnahme der Muskel kraft	HXIp. o.	(50i. d. = 65.11	OtlOOp.o.l
Vergleichssubstanz:	i. v. 2250		240	637 s. c.
N-Benzoyl-N'.N'-di-n-propyl-dl-isoglutamin				575 i. d.

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemaßen Produkte eine sehr geringe Toxiizität besitzen. Die Schutzwirkung gegen Geschwüre ändert sich je nach dem Verabreichungsweg. Im allgemeinen sind die erfindungsgemaßen Verbindungen auf intraperitonealem Wege verabreicht wirksamer als auf bukkaiem Wege, mit Ausnahme der Verbindung des Beispiels 1, die die aktivste Verbindung darstellt und die. soweit die statistischen Fehler diesen Schluß zulassen, auf bukkaiem Wege verabreicht, wirksamer ist als wenn sie auf intraperitonealem Wege verabreicht wird.

Die Wirkung auf die Magen-Darm-Motorik ist sehr gering oder gleich NuIL Hierdurch unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Produkte von Atropin oder anderen cholinergischen Verbindungen. Die letzteren vermindern die Geschwindigkeit des Magen- und &o

Darmdurchsatzes erheblich.

Die neurologischen Vergiftungssymptome sind gering und weisen lediglich auf eine leichte neurodepressive Komponente hin.

An Hand der Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchung ist festzustellen, daß die erfindungsgema Ben Verbindungen in bezug auf die Wirkung dei Magensektretion und auf den Schutz gegen Geschwür« der Vergleichssubstanz wesentlich Oberlegen sind Dies« Überlegenheit ist darin zu sehen, daß die erfindungsge mäßen Substanzen bei einer Dosierung von weniger al; mg/kg in gewissen Fallen auch von etwa 10mg/kj eine deutliche antisekretorische Wirkung entfalten während die vorbekannte Vergleichssubstanz erst be Dosierungen eine merkliche Wirkung zeigt, die um dei Faktor 10 oder mehr größer sind.

609 518/50

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Isonipecotinsäurederivate der allgemeinen Formel I

CH Y

(1)

Gegenstand der Eriindung sind Isonipecotinsäurederivate der allgemeinen Formel I

Λ Υ