DE2158260C3 - 11-alkoxysteroids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
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Description
YOYO
XO R OMXO R OM
/■./■■■■,/'"■-■■ Cr-CM/■./■■■■,/'"■-■■ Cr-CM
/\A/ YO : Y1 / \ A / YO: Y 1
erhält, worin M ein Alkalimetallatom bedeutet, man diese letztere Verbindung gemäl.l der Birch-Reaktion reduziert und das erhaltene Produkt sauer hydrolysiert.obtained, in which M is an alkali metal atom, one this latter connection according to the Birch reaction reduced and the product obtained is acid hydrolyzed.
7. 11-Alkoxy-gona-2.5(10)-diene der allgemeinen Formel7. 11-Alkoxy-gona-2.5 (10) -dienes of the general formula
XO R ()HXO R () H
YOYO
4040
worin R. X und Y einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Z ein Wasscrstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrcst mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Y1 und Y, ein Wasserstoffatom oder einen Melh\ Irest bedeuten. wherein R. X and Y are an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Z denotes a hydrogen atom or a saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms and Y 1 and Y denote a hydrogen atom or a metal radical.
8. 1 l-Alkoxy-gon-5-enc der allgemeinen Formel8. 1 l-alkoxy-gon-5-enc of the general formula
XOXO
OHOH
A ΛA Λ
Y,Y,
worin K eine Ketalgruppe. R einen Alk\liest mii 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. X einen Alk\ liest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, /einen gesättigten oder ungesättigten Kohlcnwasserstoffrest mit I his 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y, und Y, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, worin die gestrichelte Linie die Anwesenheit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-5|1()|- oder -5(6)-Doppelbindung bedeutet.wherein K is a ketal group. R reads an alk \ with 1 to 4 carbon atoms. X reads an alk \ with 1 to 4 carbon atoms, / a saturated one or unsaturated hydrocarbon radical with I his 6 denotes carbon atoms and Y, and Y, which have the meanings given in claim 1, wherein the dashed line indicates the presence of a carbon-carbon 5 | 1 () | - or Means -5 (6) double bond.
erbindungen der allgemeinen Formelconnections of the general formula
OHOH
worin Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Alkalimetallamids unterzieht, so daß man ein .Derivat der allgemeinen Formelwherein Y is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, the action of an alkali metal amide undergoes, so that one is a derivative of the general formula
worin R, X, Y1 und Y2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.wherein R, X, Y 1 and Y 2 have the meanings given in claim 1.
Die \orliegendc Erfindung betrifft neue Steroide, die in 11-Stellung sauerstoffhalt ige Gruppen enthalten, sowie ein Verfahren zur Flerstellung dieser Verbindungen.The present invention relates to new steroids, which contain oxygen-containing groups in the 11-position, and a process for the preparation of these compounds.
Sie beiriffi insbesondere 11-Alkox\sleroide der allgemeinen Formel 1They apply in particular to 11-alkoxysleroids general formula 1
XO R OR1 XO R OR 1
Y1 Y 1
Y1 Y 1
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen Alkylresl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R1 einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstofföl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. R2 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Y1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und Yi ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie die Enolcster dieser Verbindungen.wherein R is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, X is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. R 1 is a saturated or unsaturated hydrocarbon oil having 1 to 6 carbon atoms. R 2 is a hydrogen atom or an acyl radical of an organic carboxylic acid having 1 to 18 carbon atoms, Y 1 is a hydrogen atom or a methyl radical and Yi is a hydrogen atom or a methyl radical, and also the enol groups of these compounds.
Der Substituent R bedeutet beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-. n-Propyl- oder n-Buiyl-Gruppe.The substituent R means, for example, a methyl, ethyl. n-propyl or n-butyl group.
Der Substituent X bedeutet beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Fropyl-, Isopropyl- oder n-Butyl-Gruppc. The substituent X denotes, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl group.
Vorzugsweise bedeutet der Substituent R1 einen Alkylresl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrcst mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylresl oder einen Halogenalkinylrest mit 2 bis 4Kohlensloffatomen oder einen Pheny'rcst.The substituent R 1 preferably denotes an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl radical or a haloalkynyl radical with 2 to 4 carbon atoms or a phenyl radical.
Der Substiluent R1 kann somit z. B. eine Methyl-. Äthyl- oder Propylgruppe, eine Cyclopropyl-, Cyclopcntyl- oder Cyclohexylgruppe. eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe. eine 2'-Methylallylgruppe oder eine 2-Butenylgruppe. einen Äthinylrest, einen 1-Propinylrest. einen 2-11IOPiIIyIrCSt. einen 2-Butinylrest oder einen Butadiinylresl oder einen Chloräthinylresi oder einen 1 ritluorpropinylrcst darstellen.The substituent R 1 can thus, for. B. a methyl. Ethyl or propyl group, a cyclopropyl, cyclopecntyl or cyclohexyl group. a vinyl group, an allyl group. a 2'-methylallyl group or a 2-butenyl group. an ethynyl radical, a 1-propynyl radical. a 2-1 1 IOPiIIyIrCSt. represent a 2-butynyl radical or a butadiynyl radical or a chloroethinyl radical or a 1-ritluorpropynyl radical.
Wenn die Gruppe R: den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, handelt es sich vorzugsweise um den Rest einer aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten Säure und insbesondere um den Rest einer Alkancarbonsäure.If the group R : represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, it is preferably the radical of an aliphatic or cycloaliphatic saturated or unsaturated acid and in particular the radical of an alkanecarboxylic acid.
wie ζ. B der Essigsäure, der Propionsäure, der Isobuttersäure oder der Undecylsäure, den Rest einer Cycloalkylcarbonsäure oder eine Cydoalkylalkancarbonsäure, wie z. B. den Rest der Cyclopropylcarbonsäure, der Cyclopentylcarbonsäure oder der Cyclohexylcarbonsäure, den Rest der Cyclopentyl- oder Cyclohexylessigsäure oder -propionsäure, den Rest der Benzoesäure oder den Rest einer Phenylalkancarbonsäure, wie den Phenylessigsäurerest oder den Phenylpropionsäurerest, den Rest einer Aminosäure, wie den Diäthylaminoessigsäure- oder den Asparaginsäurerest, oder den Rest der Ameisensäure.like ζ. B of acetic acid, propionic acid, isobutyric acid or undecylic acid, the residue of a cycloalkylcarboxylic acid or a cycloalkylalkanecarboxylic acid, such as B. the remainder of the cyclopropylcarboxylic acid, the cyclopentylcarboxylic acid or the cyclohexylcarboxylic acid, the remainder of the cyclopentyl or cyclohexyl acetic acid or propionic acid, the remainder of the benzoic acid or the residue of a phenylalkanecarboxylic acid, such as the phenylacetic acid residue or the phenylpropionic acid residue, the remainder of an amino acid, such as the diethylaminoacetic acid or the aspartic acid residue, or the remainder of the formic acid.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise die folgenden:Particularly preferred compounds according to the invention are, for example, the following:
3-Oxo-l l/i-methoxy-na-äthinyl- "5 3-oxo-l / i-methoxy-na-ethinyl- " 5
17/i-hydroxyöstr-4-en,
3-Oxo-l l/i-äthoxy-17«-äthiny!-l 7/<-hydroxy-17 / i-hydroxyöstr-4-en,
3-Oxo-l l / i-ethoxy-17 "-äthiny! -L 7 / <- hydroxy-
östr-4-en,
3-Oxo-11 /y-methoxy-13/i-äthyl-17«-äthiny 1- oestr-4-en,
3-Oxo-11 / y-methoxy-13 / i-ethyl-17 «-äthiny 1-
17/^-hydroxygon-4-en,
3-Oxo-l l/i-methoxy-17a-äthinyl-17 / ^ - hydroxygon-4-en,
3-oxo-l l / i-methoxy-17a-ethinyl-
17//-butyryloxyöstr-4-en,
3-Oxo-l 1/i-methoxy-l 3/i-äthyl-17«-vinyl-
^ 17/i-hydroxygon-4-en,17 // - butyryloxyöstr-4-en,
3-Oxo-l 1 / i-methoxy-l 3 / i-ethyl-17 "-vinyl- ^ 17 / i-hydroxygon-4-en,
3,17/i-DibutyryIoxy-l l/<-methoxy-17n-äthinylöstra-3,5-dien. 3.17 / i-DibutyryIoxy-l / <- methoxy-17n-ethinylestra-3,5-diene.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen antiandrogene und antiöstrogene Eigenschaften.The compounds of the invention have interesting pharmacological properties. They have anti-androgenic and anti-estrogenic properties.
Es sind bereits 11-Alkoxygonane bekannt, die am Steroidkern zwei oder drei Doppelbindungen aufweisen. There are already 11-alkoxygonanes known Steroid core have two or three double bonds.
So sind in der französischen Patentschrift 15 19 520 insbesondere 3-Oxo-l l-alkoxygona-4,9-dienc beschrieben, die eine hypophyseninhibierendc Wirkung und eine im Vergleich zu den entsprechenden 11-Hydroxyderivaten überlegene hypocholesterinämische Aktivität besitzen. Diese Verbindungen verdanken ihre Eigenschaften einer erheblichen östrogcnen Wirkung. For example, in French patent specification 15 19 520 in particular 3-Oxo-l l-alkoxygona-4,9-dienc described, which has a pituitary-inhibiting effect and a hypocholesterolemic one which is superior to the corresponding 11-hydroxy derivatives Have activity. These compounds owe their properties to a considerable estrogenic effect.
In der französischen Arzneimittel-Patentschrift BSM 5519 M sind 11-Methoxyöstra-1,3,5(10)-trienc. die in den Stellungen 3 und 17 sauerstoffhaltige Substituents enthalten, beschrieben, die eine bedeutende östrogene Wirkung besitzen, während die entsprechenden 11-Hydroxyderivatc eine sehr geringe östrogene Wirkung zeigen.In the French pharmaceutical patent BSM 5519 M are 11-methoxyöstra-1,3,5 (10) -trienc. which contain oxygen-containing substituents in positions 3 and 17, described the one significant have estrogenic effects, while the corresponding 11-Hydroxyderivatc a very low show estrogenic effects.
Es scheint somit, daß die Einführung einer Alkoxygruppe in die 11-Stellung zu einer erheblichen Stcigerung der östrogenen Eigenschaften führt.It thus appears that the introduction of an alkoxy group in the 11-position leads to a considerable increase which leads to estrogenic properties.
Es sind ferner die 1 i-Hydroxyderivate von 17«-Methyl- oder 17«-Äthyl-19-nor-testosteron bekannt. Diese Verbindungen wirken anabolisierend und androgen (vgl. B.J. Magerlein und J.A. H oog. Journal of American Chemical Society 80, 2222 [1958J).There are also the 1 i-hydroxy derivatives of 17 «-Methyl- or 17 "-ethyl-19-nor-testosterone known. This Compounds have an anabolic and androgenic effect (see B.J. Magerlein and J.A. H oog. Journal of American Chemical Society 80, 2222 [1958J).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen in wesentlicher Weise dadurch, daß die Veräthcrung an der 11-Stellung die androgenen und anabolisicrenden Eigenschaften der Verbindungen der Reihe der 19-nor-7 estosterone verschwinden läßt, die östrogenen Eigenschaften der Gonadienrcihe oder aromatischen Reihe verschwinden läßt und antihormonale Eigenschaften zum Vorschein treten.The compounds according to the invention differ essentially from the known compounds Way in that the etherification at the 11-position is the androgenic and anabolic Properties of the compounds of the series of 19-nor-7 estosterone disappears, the estrogenic properties of the gonadal or aromatic series disappears and anti-hormonal properties appear.
Das Interesse an diesen Verbindungen beruht auf dem fast vollständigen Verschwinden der Peripherhormon-Eigcnschaften, die bei der therapeutischen Verwendung der Verbindungen zu unerwünschte: Nebenwirkungen, wie Gefaßstörungen. Gewichtszu nähme, Blutungen, Chloasma, Haarausfall usw fiihThe interest in these compounds is based on the almost complete disappearance of the peripheral hormone properties, which are undesirable in the therapeutic use of the compounds: side effects, such as vascular disorders. Weight to take, bleeding, chloasma, hair loss etc fiih
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Behandlung von Prostataadenomen, der Hyperandro uenie. der Akne, Hirsutismus oder zur Behandlung von durch Hyperöstrogenie hervorgerufenen Störun een verwendet werden.The compounds according to the invention can be used to treat prostate adenomas, the Hyperandro uenie. the acne, or hirsutism treatment of disturbances caused by hyperestrogenia can be used.
Sie können ferner dazu verwendet werden, die Euer stocke durch Blockierung der Ovulation stillzulegen z. B. bei der Behandlung der Sterilität, von Dysmenor rhöe oder von ovariellen Dystrophien.They can also be used to improve your stagnate by blocking ovulation to shut down z. B. in the treatment of sterility, of dysmenor rhee or from ovarian dystrophies.
Sie können zur Herstellung von pharmazeutischer Zusammensetzungen dienen, die als aktiven Wirkstuf eine oder mehrere dieser Verbindungen, gewünschten falls zusammen mit einem östrogen, wie z. B. Äthinyl östradiol, Mestranol oder 1 l/f-Methoxy-na-äthinyl östradiol, enthalten. Diese Assoziation mit östrogener wird in östroprogestativen Formulierungen mit empfängnisverhütender Wirkung verwendet.They can be used for the preparation of pharmaceutical compositions that act as the active ingredient one or more of these compounds, if desired together with an estrogen, such as e.g. B. ethynyl estradiol, mestranol or 1 l / f-methoxy-na-ethinyl estradiol. This association with estrogenic is used in estroprogestative formulations with contraceptive Effect used.
Diese Zusammensetzungen liegen in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosisfiäschchen konditioniert sind, in Form von Implantaten, Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingualtabletten, Kapseln. Suppositorien. Salben, Cremes oder Lotionen vor. Diese pharmazeutischen Formen werden in üblicher Weise hergestellt. These compositions are in the form of injectable solutions or suspensions that come in ampoules or multi-dose vials are conditioned, in the form of implants, tablets, enveloped Tablets, sublingual tablets, capsules. Suppositories. Ointments, creams or lotions. These pharmaceutical forms are prepared in the usual manner.
Diese Zusammensetzungen werden auf bukkalem. perlingualem, transkutanem oder rektalem Wege oder lokal durch topische Auftragung verabreicht.These compositions are based on buccal. perlingual, transcutaneous or rectal routes or administered locally by topical application.
Die Dosierung erstreckt sich im allgemeinen täglich zwischen 500 -· und 50 mg des aktiven Wirkstoffs für Erwachsene in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg.The dosage generally ranges between 500 and 50 mg of the active ingredient per day for adults depending on the therapeutic indication and the route of administration.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Enolestern ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 11 -Alkoxygonal,3.5(10)-trien der allgemeinen FormelThe process for the preparation of the compounds of general formula I and their enol esters is characterized in that there is an 11 -alkoxygonal, 3.5 (10) -triene the general formula
XOXO
OHOH
VN--/VN - /
YOYO
Y,Y,
worin hier und im folgenden R, X. Y, und Y, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen Alkylres! mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemäß der Birch-Reaktion reduziert, man das erhaltene 3-OY-Gona-2,j(10)-dien der allgemeinen Formel wherein here and in the following R, X, Y, and Y, the Have the meanings given above and Y is an alkylres! with I to 4 carbon atoms, according to the Birch reaction, the resulting 3-OY-Gona-2, j (10) -diene of the general formula is reduced
XOXO
OHOH
YOYO
Y,Y,
mit einem Kelalisicruniismillel behandelt, man dastreated with a Kelalisicruniismillel, one that
irhallcnc 3-Kctal-gonen der allgemeinen Formel
XO R OHirhallcnc 3-cctal-gones of the general formula
XO R OH
Y,Y,
worin K eine Ketalgruppe bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt, man das gebildete 3-Kctal-17-oxo-goncn der allgemeinen Formelwherein K is a ketal group, with one Treats oxidizing agent, the 3-cctal-17-oxo-goncn formed the general formula
XO R OXO R O
Hs sei festgestellt, daß die Ketalisierungsreaktion im allgemeinen zu einer Mischung der 3-Kctal-I5"01- und 3-Ketal- !'""-Derivate fuhrt. Man kann die Synthese entweder mit dem leicht abtrennbaren vorwiegenden l5ll0l-lsomeren oder mit der Isomerenmischung fortführen.Hs should be noted that the ketalization reaction is generally a mixture of the 3-Kctal-I 5 '01 - and 3-ketal'"." - leads derivatives one can synthesis with either the easily removable predominant l 5ll0l -lsomeren or continue with the isomer mixture.
Man kann die ll-Alkoxy-3-oxo-gon-4-ene der allgemeinen Formel 1 auch durch ein Verfahren herstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ίο 1 l-Alkoxy-gona-1.3,5(10)-trien der allgemeinen Formel One can use the ll-alkoxy-3-oxo-4-enes of the general Formula 1 also produce by a process which is characterized in that one ίο 1 l-alkoxy-gona-1.3,5 (10) -triene of the general formula
XOXO
S—S—
OHOH
Y,Y,
mit einem metallorganischen Reagens, dessen organischer Rest R, die oben angegebene Bedeutung besitzt, behandelt, man das erhaltene 3-Kelal-l 7/i-hydroxy-l7a-R,-goncn der allgemeinen Formelwith an organometallic reagent whose organic The radical R, which has the meaning given above, is treated, the resulting 3-Kelal-l 7 / i-hydroxy-17a-R, -goncn the general formula
XOXO
OHOH
YOYO
Y,Y,
worin Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X. R, Y1 und Y2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gemäß der Birch-Reaktion reduziert, man das erhaltene 3-YO-Gona-2.5(10)-dien der allgemeinen Formelwherein Y is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and X. R, Y 1 and Y 2 have the meanings given above, reduced according to the Birch reaction, the resulting 3-YO-Gona-2.5 (10) -diene of the general formula
XOXO
OHOH
Y1 Y 1
R,R,
einer sauren Hydrolyse unterwirft, so daß man ein 3-Oxo-11,!-alkoxy-17, .'-hydroxy- 17o-R,-gon-4-en der allgemeinen Formelsubjected to acid hydrolysis, so that a 3-oxo-11,! - alkoxy-17, .'-hydroxy-17o-R, -gon-4-en the general formula
XO R OHXO R OH
R,R,
VOVO
Y,Y,
Y1 Y 1
mit einem Oxydationsmittel behandelt, so daß man ein 3-OY-17-oxo-gonadien der allgemeinen Formeltreated with an oxidizing agent, so that a 3-OY-17-oxo-gonadiene of the general formula
4° 4 ° XOXO
Y,Y,
erhält, das man gewünschtenfalls mil Hilfe einer organischen Carbonsäure oder eines funktionellen Derivats dieser Verbindung verestert und man die gewünschte Verbindung isoliert. obtained, which is esterified, if desired, with the aid of an organic carboxylic acid or a functional derivative of this compound and the desired compound is isolated.
Bei einer Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die überführung des 3-OY-Gona-2,5(10)-diens in das 3-Ketalgon-5(10)-en in zwei Stufen er- folgen, indem man das 3-OY-Gona-2,5(10)-dien sauer hydrolysiert und dann das erhaltene 3-Oxogonen der allgemeinen FormelIf the method according to the invention is modified, the conversion of the 3-OY-gona-2,5 (10) -diene into the 3-ketalgon-5 (10) -en can be carried out in two stages. follow by acid hydrolyzing the 3-OY-Gona-2,5 (10) -diene and then the 3-oxogones obtained general formula
XO R OHXO R OH
6060
mit einem Ketalisierungsmittel behandelt.treated with a ketalizing agent.
YOYO
Y-,Y-,
Y,Y,
erhält, man diese Verbindung mit einem metallorganischen Reagens, dessen organischer Rest R1 einen Kohlen wasserst off rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, man das erhaltene 3-0Y-17/f-hydroxy-17u-Rt-gonadien der allgemeinen Formel obtained this compound with an organometallic reagent, the organic radical R wasserst 1 a coals off radical having 1 to 6 carbon atoms, is reacted, comparing the obtained 3-0Y-17 / f-hydroxy-17u-R t -gonadien the general formula
XOXO
YOYO
sauer hydrolysiert, so daß man ein ll-Alkoxy-3-oxo-hydrolyzed acidic, so that one ll-alkoxy-3-oxo-
&Q9& Q9
gon-4-en der allgemeinen Formelgon-4-en of the general formula
XO R OHXO R OH
Y,Y,
Y,Y,
erhält., das man gewünschtenfalls mit Hilfe einer organischen Carbonsäure R2OH oder eines funk· tionellen Derivats dieser Verbindung, worin R2 einen Acylrest der oben definierten Arl bedeutet, verestert. Zur Herstelhmu der Verbindungen der allizemcinenwhich is esterified, if desired, with the aid of an organic carboxylic acid R 2 OH or a functional derivative of this compound, in which R 2 is an acyl radical of the above-defined Arl. To make the connections of the allizemcinen
FOrmd XO R OR, Form XO R OR,
Y1 Y 1
XOXO
OHOH
2020th
worin R, R2, X, Yi und Y2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R, einen gesättigten Kohlenwasserstoifresl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es ferner möglich, als Ausgangsprodukt ein H-Alkoxy-gona-l,3,5(10)-trien, das bereits in der 17«-Stellung durch den gesättigten Substituenten R,. der durch die Birch-Reduklion nicht beeinflußt wird, substituiert ist, zu verwenden. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 11-Alkoxy-gona-1.3,5(10)-trien der allgemeinen Formelwhere R, R 2 , X, Yi and Y 2 have the meanings given above and R is a saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, it is also possible to use an H-alkoxy-gona-l, 3.5 ( 10) -triene, which is already in the 17 "position by the saturated substituent R ,. which is not influenced by the Birch reduction, is to be substituted. This process is characterized in that an 11-alkoxy-gona-1,3,5 (10) -triene of the general formula is used
organischen Carbonsäure der Formel R2OH odei eines funktionellen Derivats dieser Verbindung, worir R2 einen Acylrest der oben delinierten Arl bedeutet verestert.organic carboxylic acid of the formula R 2 OH or a functional derivative of this compound, where R 2 is an acyl radical of the above-delineated Arl is esterified.
Man kann die Birch-Reduktion auch auf eir n-Alkoxy-17,<-äthinyl-gona-1.3,5(1 ())-trien gemäß derr Verfahren von Ruggieri (Anali di Chimica 48 1042 [1958]) anwenden, das darin besteht, daß mar diese Verbindung zunächst der Hinwirkung eine:The Birch reduction can also be carried out on an n-alkoxy-17, <- äthinyl-gona-1.3,5 (1 ()) -triene according to derr Procedure of Ruggieri (Anali di Chimica 48 1042 [1958]), which consists in the fact that this connection is first of all an effect:
ίο Alkalimetallamids (Lithium. Natrium oder kaliunr in flüssigem Ammoniak) unterwirft, um dasίο alkali metal amides (lithium, sodium or potassium unr in liquid ammonia) to the
OMOM
17—:17—:
-Derivat-Derivative
C ~ CMC ~ CM
worin M ein Alkalimetall bedeutet, zu bilden, wodurch es möglich wird, die Hydrogenolyse der Hydroxy gruppe in der I7-Stellung zu vermeiden.wherein M is an alkali metal to form, whereby it becomes possible to avoid hydrogenolysis of the hydroxyl group in the I7 position.
Gemäß diesem letzteren Verfahren stellt man eir 11 -Alkoxy-3-oxo- 17,,-vinyl- 17/i-hydroxy-13/i-alkylgon-4-en der allgemeinen FormelAccording to this latter procedure, one establishes a 11-Alkoxy-3-oxo-17'-vinyl-17 / i-hydroxy-13 / i-alkylgon-4-en the general formula
XO R OHXO R OH
CH-CH,CH-CH,
Y1 Y 1
worm R. X. Y, und γ, djc obcn ant,et,cbi:nen Bedeutungen besitzen, gemäß einem Verfahren her. da.· dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein 11-Alkoxy-17,,-aihinyl-17,;-hydroxy-13,;-alkyl-i:ona -1.3.5(101-tncn der folgenden allgemeinen Formelworm RX Y, and γ, djc obcn ant , et , cbi: have meanings according to a method. because · is characterized by it. that an 11-alkoxy-17 ,, - aihinyl-17,; - hydroxy-13,; - alkyl-i: ona -1.3.5 (101-tncn of the following general formula
XOXO
OHOH
4040
YOYO
Y,Y,
worin Y einen Alkylrcst mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemäß der Birch-Rcaktion reduziert. man das erhaltene 3-OY-Gona-2.5(10)-dien der alicemeinen Formelwherein Y is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms means reduced according to the Birch reaction. the obtained 3-OY-Gona-2.5 (10) -diene of the aliceminen formula
XOXO
OHOH
YOYO
sauer hydrolysiert, so daß man ein Il-Alkoxy-3-oxogon-4-en der allgemeinen Formelhydrolyzed acidic, so that one Il-alkoxy-3-oxogon-4-ene the general formula
XOXO
erhält, das man gewünschtcnfalls mit Hilfe einer C - CHobtained, if desired with the help of a C - CH
YOYO
Y,Y,
worin V die oben angegebene Bcdcuiimü besitzt, de: t-inwirkung eines Alkalimetallamids unterwirft, s« daß man ein Derivat der allgemeinen Formelwhere V has the Bcdcuiimü given above, de: subject to the action of an alkali metal amide, s « that one is a derivative of the general formula
OMOM
55 worm M ein Alkalimetall bedeutet, erhält, man dies« letztere Verbindung gemäß der Birch-Reaktion redu ziert und man das erhaltene Produkt sauer hydroly sicrt. 55 worm M denotes an alkali metal is obtained if this latter compound is reduced according to the Birch reaction and the product obtained is acid hydrolyzed.
Die oben angegebenen Verfahren können vorteil hafterweisc wie folgt durchgeführt werden:The methods given above can be advantageous be carried out as follows:
a) Die Reduktion gemäß der Birch-Reaktion erfolga) The reduction according to the Birch reaction is successful
mit Hilfe eines Alkalimctalls in flüssiccm Ammonia*with the help of an alkali metal in liquid ammonia *
m Gegenwart eines Alkohols. Das Alkalimetall ist vor zugsweise Lithium oder Natrium oder Kalium. Marm presence of alcohol. The alkali metal is before preferably lithium or sodium or potassium. Mar
kann a^ch in Gegenwart eines anderen Lösungsmittelscan also be used in the presence of another solvent
wie Tetrahydrofuran. Dioxun oder Älhyläther. arbeiten. Der Alkohol ist vorzugsweise ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol. Äthanol. Isopropanol oder tert.-Butanol.such as tetrahydrofuran. Dioxun or ethyl ether. work. The alcohol is preferably an alkanol having 1 to 6 carbon atoms, such as. B. methanol. Ethanol. Isopropanol or tert-butanol.
b) Das Ketalisierungsmittcl ist ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Äthylenglykol oder Propylenglykol. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines sauren Katalysators.b) The Ketalisierungsmittcl is an alkanol with 1 to 4 carbon atoms or an alkylene glycol with 2 to 4 carbon atoms, such as. B. ethylene glycol or Propylene glycol. The reaction takes place in the presence of an acidic catalyst.
Die Ketalisierung kann auch durch eine Austauschreaktion mit einem Dioxolan in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen. Das Dioxolan kann z.B. 2-Methyl-2-äthyl-dioxolan, 2-Methyl-2-phenyldioxolan. 2- Methyl -4-(4'-methylbenzyl)-dioxolan. 2.2-Dimethyl-4-(4'-methylbenzyl)-dioxolan. 2-Chlormethyl - dioxolan, 2(1 - Chloräthyl - dioxolan oder 2-Methyl-2-isopropenyldioxolan sein.The ketalization can also be carried out by an exchange reaction with a dioxolane in the presence of an acidic catalyst. The dioxolane can be, for example, 2-methyl-2-ethyl-dioxolane, 2-methyl-2-phenyldioxolane. 2-methyl -4- (4'-methylbenzyl) dioxolane. 2.2-dimethyl-4- (4'-methylbenzyl) dioxolane. 2-chloromethyl - dioxolane, 2 (1 - chloroethyl - dioxolane or 2-methyl-2-isopropenyldioxolane.
Der saure Katalysator ist insbesondere eine anorganische Siiure, wie Chlorwasserstoffsäurc, Perchlorsäure oder Schwefelsäure, oder eine Sulfonsäure. wie p-Toluolsulfonsäure, oder Bortrifluorid.The acid catalyst is in particular an inorganic acid such as hydrochloric acid, perchloric acid or sulfuric acid, or a sulfonic acid. how p-toluenesulfonic acid, or boron trifluoride.
c) Die Umwandlung der 17/<-Hydroxy-Verbindungen in die 17-Keton-Verbindungen erfolgt mit Hilfe eines Oxydationsmittels, wobei in neutralem oder basischem Medium gearbeitet wird, um eine Abspaltung der Schutzgruppe des Ketons in der 3-Stellung (Ketal- oder Enoläther) zu vermeiden.c) The conversion of the 17 / <- hydroxy compounds into the 17-ketone compounds is carried out with the help of an oxidizing agent, in neutral or basic medium is used to cleavage of the protective group of the ketone in the 3-position (Ketal or enol ethers).
Das Oxydationsmittel ist insbesondere ein Mctallderivat, das als Oxydationsmittel (insbesondere ein Metalloxyd) oder als Katalysator (im Fall der Oppenauer-Reaktion) dient, sein.The oxidizing agent is in particular a metal derivative which is used as an oxidizing agent (in particular a Metal oxide) or as a catalyst (in the case of the Oppenauer reaction).
Die Oxydationsreaktion erfolgt vorzugsweise gemäß dem Oppenauer-Verfahrcn, das darin besieht, daß man die Oxydation mit Hilfe eines Ketons in Gegenwart eines Aluminiumalkoholats durchfuhrt. Das verwendete Keton ist insbesondere ein niederes aliphatisdics Keton, wie Aceton, Mcthyläthylkcton. Mcthylisobutylketon. oder ein Cycloalkanol wie Cyclohexanon.The oxidation reaction is preferably carried out according to the Oppenauer process, which consists in the oxidation being carried out with the aid of a ketone in the presence of an aluminum alcoholate. In particular, the ketone used is a low aliphatisdics Ketone, such as acetone, Mcthyläthylkcton. Methyl isobutyl ketone. or a cycloalkanol such as cyclohexanone.
Das Aluminiumalkoholat ist vorzugsweise ein AIuminiumtrialkanolat. das sich von einem niederen Alkanol ableitet, wie z. B. Aluminiumisopropylat oder Aluminium-lert.-butylat.The aluminum alcoholate is preferably an aluminum trialkanolate. derived from a lower alkanol, such as. B. aluminum isopropoxide or Aluminum tert-butoxide.
Die Oxydationsreaklion kann auch mit Hilfe eines Metalloxyds erfolgen, wobei man insbesondere Chromsäurcanhydrid in Pyridin verwendet.The oxidation reaction can also be carried out with the aid of a metal oxide, chromic acid anhydride in particular used in pyridine.
d) Die Umführung eines Kohlcnwasserstoff-Substitucntcn in der 17.(-Stellung erfolgt mit Hilfe eines metallorganischen Reagens mit einem organischen Rest R1. wobei R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt. Man verwendet insbesondere entweder magnesiumorganische Halogenide der allgemeinen Formel R1MgX, worin X ein Halogenatom und insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, oder ein Alkalimetallderivat der allgemeinen Formel R1M, worin M ein Alkalimetallatom und insbesondere ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumatom bedeutet.d) The by-pass of a Kohlcnwasserstoff-Substitucntcn after 17 (position takes place with the aid of an organometallic reagent with an organic radical R 1. wherein R 1 has the meaning given above. It is used in particular either organomagnesium halides of the general formula R 1 MgX, in which X denotes a halogen atom and in particular a chlorine, bromine or iodine atom, or an alkali metal derivative of the general formula R 1 M, in which M denotes an alkali metal atom and in particular a lithium, sodium or potassium atom.
Die verwendeten metallorganischen Reagenzien werden im allgemeinen im Augenblick ihrer Verwendung hergestellt.The organometallic reagents used are generally in the moment of their use manufactured.
e) Die Hydrolyse der Ketale oder der Enoläther, die zur Ausbildung des Ketons in der 3-Stcllung führt, wird mit Hilfe einer Säure durchgeführt, die gleichzeitig mit der Hydrolyse die Isomerisierung der Doppelbindung I5001 in die I4-Bindung bewirken kann. Man verwendet insbesondere eine anorganische Saure, wie Chlorwasserstoffsäurc, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, in wäßrigem Medium oder eine Carbonsäure, wie Essigsäure. Ameisensäure. Citronensäure oder Trichloressigsäure, in wäßrigem Medium oder eine Mischung dieser Säuren.e) The hydrolysis of the ketals or the enol ethers, which leads to the formation of the ketone in the 3-position, is carried out with the aid of an acid which can effect the isomerization of the double bond I 5001 into the I 4 bond at the same time as the hydrolysis. In particular, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or perchloric acid in an aqueous medium or a carboxylic acid such as acetic acid is used. Formic acid. Citric acid or trichloroacetic acid, in an aqueous medium, or a mixture of these acids.
0 Die funktioneilen Derivate der organischen Carbonsäuren der Formel R2OH, worin R2 einen Acylrest der oben angegebenen Art darstellt, sind Anhydride oder Säurechloridc.The functional derivatives of the organic carboxylic acids of the formula R 2 OH, in which R 2 is an acyl radical of the type indicated above, are anhydrides or acid chloride.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die bei der Anwendung des oben angegebenen und in den folgenden Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen ίο Verfahrens und deren Abänderungen erhaltenen Zwischenprodukte. The present invention further relates to those in the practice of the above and the following Examples described ίο method according to the invention and their modifications obtained intermediates.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
"5 The following examples are intended to explain the present invention further without, however, restricting it.
"5
3-Oxo-11 p'-methoxy-l 7d-äthinyl-17/i-hydroxyöstr-4-en 3-Oxo-11 p'-methoxy-l 7d-ethinyl-17 / i-hydroxyestr-4-en
Stufe ALevel a
3-Oxo-l l/)-methoxy-17/;-hydroxy-östr-4-en 1. Birch-Reduktion3-Oxo-1 l /) - methoxy-17 /; - hydroxy-estr-4-en 1. Birch reduction
Man vermischt 10 g 3,1 l/;-Dimethoxy-17p'-hydroxyöstra-1.3.5(10)-tricn, 72 ecm Tetrahydrofuran und 3,6 ecm Äthanol, kühlt auf —40" C ab, gibt 92 ecm flüssiges Ammoniak und dann unter Rühren 1,6 g Lithium hinzu. Man rührt während 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen —35 und —40 C unter inerter Atmosphäre, bringt dann die Reaktionsmischung auf -400C, gibt 26 ecm Äthanol hinzu, verdampft das Ammoniak durch Erhitzen und gibt 110 ecm Wasser, ohne eine Temperatur von +15;C zu übersteigen, hinzu. Dann gießt man in eisgekühltes Wasser, rührt während einer Stunde bei +5 C. saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 10 g 3,1lrf-Dimethoxy-17,i-hydroxy-östra-2,5(10)-dien in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol und Benzol löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 189° C schmelzen.Mix 10 g of 3.1 l /; - dimethoxy-17p'-hydroxyöstra-1.3.5 (10) -tricn, 72 ecm of tetrahydrofuran and 3.6 ecm of ethanol, cool to -40 "C, give 92 ecm of liquid ammonia and then, with stirring, 1.6 g of lithium added. the mixture is stirred for 2 hours at a temperature from -35 to -40 C under an inert atmosphere, then bring the reaction mixture to -40 0 C, are added 26 cc of ethanol, the ammonia evaporated by and heating is 110 cc of water, without a temperature of +15; exceed C, added then poured into iced water, stirred for one hour at +5 C. filtered off the precipitate is washed with water and dried in vacuo to... receives 10 g of 3,1lrf-dimethoxy-17, i-hydroxy-oestra-2,5 (10) -diene in the form of colorless crystals, which are soluble in ethanol and benzene and insoluble in water and melt at 189 ° C.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
2. Saure Hydrolyse2. Acid hydrolysis
Man erhitzt 10 g der oben erhaltenen Verbindung mit 100 ecm Methanol und 10 ecm 1 n-Chlorwassers'iOffsäure unter Rühren und unter Stickstoff während einer Stunde am Rückfluß, bringt dann die Lösunc auf Raumtemperatur und gießt sie in eisgekühlte: Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht di< Methylenchloridphasen mit Wasser, trocknet übe! Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zu Trockne ein. Man läßt dann den Rückstand über Nach in Gegenwart einer geringen Menge Äther bei 0°( stehen und trocknet Man erhält 9,9 g 3-Oxo-l 1 /i-meth oxy-17,-y-hydroxy-östr-4-en. Man reinigt das Produk durch IJmkristallisation aus Isopropyläther und er hält 6,42 g der gesuchten Verbindung, die in Form voi farblosen Nadeln, die in Äthanol und Benzol löslic und in Wasser unlöslich sind und bei 114" C un schließlich bei 1200C schmelzen. Drehwert: [«] = + 82° (c = 0,6% Dioxan).10 g of the compound obtained above is heated with 100 ecm of methanol and 10 ecm of 1N hydrochloric acid with stirring and under nitrogen for one hour under reflux, then the solution is brought to room temperature and poured into ice-cold water, extracted with methylene chloride, Washes the methylene chloride phases with water, dries over! Sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue is then left to stand overnight in the presence of a small amount of ether at 0 ° (and dried. 9.9 g of 3-oxo-l 1 / i-methoxy-17, -y-hydroxy-oestr-4-ene are obtained . purify the production by IJmkristallisation from isopropyl ether and holds 6.42 g of the desired compound in the form voi colorless needles, which are insoluble in ethanol and benzene löslic and in water and un at 114 "C finally melting at 120 0 C Rotation value: [«] = + 82 ° (c = 0.6% dioxane).
Analyse für C19H28O., = 304,41:Analysis for C 19 H 28 O., = 304.41:
Berechnet
Gefunden .Calculated
Found .
C 74,96, H 9,27%; C 74,8, H 9.0%.C 74.96, H 9.27%; C 74.8, H 9.0%.
U V-Spcktrum—Äthanol:U V spectrum — ethanol:
Max. bei 242 bis 243 m μ. EJ"" = 536. d.h. , = 16 300.Max. At 242 to 243 m μ. EJ "" = 536. ie , = 16,300.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this connection is in the literature not described.
Stufe BLevel B.
3,3-Äthylcndioxy-ll/;-methoxy-17/)-hydroxyöstr-5(10)-en 3,3-ethyl-dioxy-II /; - methoxy-17 /) - hydroxyestr-5 (10) -en
Man löst unter Rühren 15g 3-Oxo-ll/>'-methoxy-17/i-hydroxy-östr-4-en in 400 ecm Benzol, das 80 mg p-ToIuolsulfonsäurc und 80 ecm Äthylenglykol enthält, am Rückfluß. Man hält während 7 Stunden am Rückfluß, bringt auf Raumtemperatur und gibt 100 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung hinzu. Man dekantiert die organische Phase, wäscht die wäßrige Phase mit Benzol und wäscht die vereinigten Benzolphasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, gibt dann 1 Tropfen Triäthylamin hinzu, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm Benzol auf, verfestigt das Material durch Zugabe von Isopropyläther mit 1% Triäthylamin. saugt ab, wäscht mit Isopropyläther. der 1 % Triäthylamin enthält, und trocknet im Vakuum. Man erhält 13,10g 3,3-Äthylendioxy-l l/i-methoxy-17/.'-hydroxy-östr-5(10)-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Aceton und Äthylacetal löslich, in Benzol und Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 104 bis 1060C.With stirring, 15g of 3-oxo-II />'- methoxy-17 / i-hydroxy-oestr-4-ene are dissolved in 400 ecm of benzene containing 80 mg of p-toluenesulfonic acid and 80 ecm of ethylene glycol under reflux. The mixture is refluxed for 7 hours, brought to room temperature and 100 ecm of an aqueous saturated sodium bicarbonate solution are added. The organic phase is decanted, the aqueous phase is washed with benzene and the combined benzene phases are washed with water until the wash water is neutral, then 1 drop of triethylamine is added, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 50 ecm of benzene and the material is solidified by adding isopropyl ether with 1% triethylamine. sucks off, washes with isopropyl ether. which contains 1% triethylamine, and dries in vacuo. 13.10 g of 3,3-ethylenedioxy-l / i-methoxy-17 /.'-hydroxy-estr-5 (10) -ene are obtained in the form of a solid colorless product which is soluble in acetone and ethyl acetal, in benzene and Ether is sparingly soluble and insoluble in water, F. = 104 to 106 0 C.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Durch Eindampfen der Mutterlaugen gewinnt man eine zweite Charge von 4,5 g der Verbindung (die eine Mischung der oben angegebenen Verbindung und des einsprechenden 1s<f°-Isomeren enthält), so daß man insgesamt 17,6 g des Produktes erhält, das man so. wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.A second batch of 4.5 g of the compound (containing a mixture of the above compound and the corresponding 1 s <f ° isomer) is obtained by evaporation of the mother liquors, so that a total of 17.6 g of the product is obtained one like that. as it is, used in the following stage.
Soweit bekannt, ist das I5(6'-Isomere in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, the I 5 (6 'isomer is not described in the literature.
Stufe C
3.3-Äthylcndioxy-1 l,7-mcthoxy-17-oxo-östr-5( 10)-enLevel C
3,3-Ethyldioxy-1, 7-methoxy-17-oxo-estr-5 (10) -ene
Man löst 17.7 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes in 500 ecm Toluol und 200 ecm Cyclohexanon durch Erhitzen am Rückfluß unter inerter Atmosphäre. Man destilliert 100 ecm des Lösungsmittels ab, gibt 400 ecm einer Lösung von 2,28 g Aluminiumisopropylat in 100 ecm Toluol hinzu und behält das Lösungsmittelniveau durch Destillation bei und erhitzt während 15 Minuten am Rückfluß. Dann gibt man eine Lösung von 100 g Kaliumnatriumtartrat in iOOOccm Wasser hinzu, indem man das Lösungsmittelniveau beibehält, bringt dann auf Raumtemperatur, extrahiert mit Benzol und wäscht die Benzolphasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man gibt dann 1 Tropfen Triäthylamin hinzu, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd und eluiert mit Hilfe einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (8/2), die 1% Triäthylamin enthält, und erhält 3,56 g 3,3 - Ä thylendioxy-11 /i-methoxy-17-oxo-östr- 5( 10)-en in Form eines farbloser, festen Produktes, das in Alkoholen. Aceton. Benzol und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 118 C und dann 135 bis 140°C.17.7 g of the product obtained in the previous stage are dissolved in 500 ecm of toluene and 200 ecm of cyclohexanone by refluxing under an inert atmosphere. 100 ecm of the solvent is distilled off, 400 ecm of a solution of 2.28 g of aluminum isopropoxide in 100 ecm of toluene are added and the solvent level is maintained by distillation and refluxed for 15 minutes. A solution of 100 g of potassium sodium tartrate in 10000ccm of water is then added while maintaining the solvent level, then brought to room temperature, extracted with benzene and the benzene phases are washed with water until the wash water is neutral. 1 drop of triethylamine is then added, the mixture is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica and eluted with the aid of a benzene / ethyl acetate mixture (8/2) containing 1% triethylamine, and 3.56 g of 3,3 - ethylenedioxy-11 / i-methoxy-17-oxo are obtained -östr- 5 (10) -en in the form of a colorless, solid product that is dissolved in alcohols. Acetone. Benzene and chloroform are soluble, sparingly soluble in ether and insoluble in water. M.p. = 118 C and then 135 to 140 ° C.
Man erhält diese Verbindung zusammen mit 6.44 g 3.3-Äthylen-dioxy-11/i-mcthoxy-l 7-oxo-östr-5-cn. F. = 128 C.This compound is obtained together with 6.44 g of 3,3-ethylene-dioxy-11 / i-methoxy-l 7-oxo-oestr-5-cn. F. = 128 C.
Man verwendet die Mischung dieser beiden Verbindungen so wie sie ist in der folgenden Stufe.The mixture of these two compounds is used as it is in the following step.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, these compounds are not described in the literature.
Stufe DLevel D
3-Oxo-l l/;-mcthoxy-17(i-äthinyl-17(;-hydroxyöstr-4-en 3-Oxo-l /; - methoxy-17 (i-ethinyl-17 ( ; -hydroxyestr-4-en
1. Äthinylicrung1. Ethynylic acid
Man leitet unter Rühren während 2 Stunden in 250 ecm einer Lösung von 2,76 g Natrium-tert.-amylat in 100 ecm Toluol einen Acetyienstrom ein und gibt 40ecm Toluol hinzu. Man gibt dann 10 g einer Mischung aus 3,3-Äthylendioxy-l 1/i-methoxy-17-oxoöstr-5(10)-en und 3.3-Äthylendioxy-l l/i-methoxy-17-oxo-östr-5-en und 25 ecm Tetrahydrofuran hinzu und leitet während weiterer 5 Stunden den Acetylen-A solution of 2.76 g of sodium tert-amylate is passed through 250 ml of a solution of 2.76 g of sodium tert-amylate while stirring for 2 hours a stream of acetylene in 100 ecm of toluene and 40 ecm of toluene are added. 10 g of a mixture are then added from 3,3-ethylenedioxy-l 1 / i-methoxy-17-oxoestr-5 (10) -en and 3,3-ethylenedioxy-1 l / i-methoxy-17-oxo-estr-5-en and 25 ecm of tetrahydrofuran and for a further 5 hours the acetylene
strom ein. Man bringt dann die Reaktionsmisehuny unter eine inerte Atmosphäre und kühlt auf +10 C ab. gibt dann eine Lösung von 25 g Ammoniumchlorid in 150ecm Wasser hinzu, rührt während 15 Minuten. dekantiert die organische Phase ab. extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, wäscht die vereinigten Toluolphasen bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 9,47 g einer Mischung aus 3,3-Äthylendioxy-l lfi-methoxy-17a-äthinyl-17 ;-hydroxy-östr-5(10)-en und 3.3-Äthylendioxy-l 1 ,Mnethoxy-17(i-äthinyl-17,'i-hydroxy-östr-5-en. electricity on. You then bring the reaction mixture under an inert atmosphere and cools down to +10 C. then gives a solution of 25 g of ammonium chloride in 150 cm of water, stir for 15 minutes. the organic phase is decanted. the aqueous phase extracted with toluene, washed the combined Toluene phases until neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo Dry up. 9.47 g of a mixture of 3,3-ethylenedioxy-lfi-methoxy-17a-ethinyl-17; -hydroxy-oestr-5 (10) -en are obtained and 3,3-ethylenedioxy-l 1, methoxy-17 (i-ethinyl-17, 'i-hydroxy-estr-5-en.
2. Hydrolyse2. hydrolysis
Man rührt während einer Stunde und 30 Minuten unter Stickstoff die Mischung der erhaltenen beiden Verbindungen in einer Lösung von 180 ecm Essigsäure. 6 ecm Chlorwasserstoffsäure und 14 ecm Wasser. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Wasser, rührt während 2 Stunden.The mixture of the two obtained is stirred for one hour and 30 minutes under nitrogen Compounds in a solution of 180 ecm acetic acid. 6 ecm hydrochloric acid and 14 ecm water. The reaction mixture is poured into a mixture of ice and water and stirred for 2 hours.
saug! ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 5.91 g des rohen 3 - Oxo - 11(; - methoxy - 17.< - äthinyl - 17,. - hydroxyöslr-4-ens. Durch Alkalischmachen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Charge von 1.3 g. so daß man insgesamt 7,21 g des Produktes erhält. Man chroma- tographiert die 7,21 g der erhaltenen Verbindung über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Benzol /Äthylacetat-Mischung (5/5), erhält 6,6 g des Produktes, das man in Benzol am Rückfluß anteigt und während 2 Stunden suck! off, wash the precipitate with water and dry in vacuo. This gives 5.91 g of the crude 3 - oxo - 11 (- methoxy - 17 <- ethynyl - 17 ,. - hydroxyöslr-4-ene by basification of the mother liquors gives a second crop of 1.3 g so that a total of 7.. , 21 g of the product obtained. it tographiert the chromatic 7.21 g of the compound obtained over silica, eluting with a benzene / ethyl acetate mixture (5/5) obtained 6.6 g of product is obtained which in benzene at reflux ante and for 2 hours
bei 15C auskristallisieren läßt. Dann saugt man ab wäscht mit Benzol und trocknet im Vakuum. Man erhält 5,2 g 3-Oxo-ll/?-methoxy-17a-äthinyl-17/i-hydroxy-östr-4-en in Form eines festen farblosen Pro duktes, das in Alkohol. Aceton, Benzol und Chloro form löslich, in Äther wenig löslich und in Wassei unlöslich ist F. = 212 bis 213°C. lets crystallize at 15C. Then it is suctioned off, washed with benzene and dried in vacuo. 5.2 g of 3-oxo-II /? - methoxy-17a-ethinyl-17 / i-hydroxy-oestr-4-ene are obtained in the form of a solid, colorless product which is dissolved in alcohol. Acetone, benzene and chloro form soluble, sparingly soluble in ether and insoluble in water is M. = 212 to 213 ° C.
Zur Analyse wird die Verbindung aus Äthylacetal umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt unveränder bleibt.For analysis, the compound is recrystallized from ethyl acetal, the melting point unchanged remains.
Berechnet ... C 76,79, H 8,59%: gefunden C 77.0. H 8,6%.Calculated ... C 76.79, H 8.59%: found C 77.0. H 8.6%.
UV-Spektrum — Äthanol:UV spectrum - ethanol:
Max. bei 242 bis 243 πΐμ,
El* =508, d.h. <- = 16 700.Max. At 242 to 243 πΐμ,
El * = 508, i.e. <- = 16 700.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Das 3,1 l/i - Dimethoxy - 17/i - hydroxy - östra-1,3,5(10) - trien sowie die anderen 11 - Alkoxy- 13/i - alkyl -gona-l,3,5(10)-triene erhält man gemäß den in den belgischen Patentschriften 6 99 393 und 6 99 394 beschriebenen Verfahren.The 3.1 l / i - dimethoxy - 17 / i - hydroxy - oestra-1,3,5 (10) - triene as well as the other 11 - alkoxy- 13 / i - alkyl -gona-l, 3,5 (10 ) -trienes are obtained according to the processes described in Belgian patents 6 99 393 and 6 99 394.
3-Oxo-11 /i-methoxy-17(i-äthinyl-17/i-butyry loxyöstr-4-en 3-Oxo-11 / i-methoxy-17 (i- ethinyl-17 / i-butyryloxyestr-4-en
Man erhitzt eine Mischung aus 20 ecm Benzol, 90 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,8 ecm Buttersäureanhydrid und destilliert 2 ecm Benzol ab. Man bringt auf Raumtemperatur, gibt Ig 3-Oxo-l 1 /i-methoxy-17/i-hydroxy-17«-äthinyl-östr-4-en hinzu und rührt die Reaktionsmischung während 17 Stunden unter Stickstoff, kühlt dann auf eine Temperatur zwischen 0 und + 50C ab, gibt 1,8 ecm Triäthylamin und dann 1,8 ecm Methanol hinzu, rührt während 15 Minuten, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherphasen mit Wasser und dann mehrfach mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung bis zur Einstellung eines neutralen pH-Wertes, trocknet dann über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxyd und eluiert mit einer Benzol Äthylacetat-Mischung (7'3) und erhält 710mg 3-Oxo-l ί/ί-methoxy-l7r<-äthinyl-17/i-butyryloxy-östr-4-en in Form eines farblosen festen Produktes, das in Alkoholen, Äther. Chloroform und Benzol löslich und in Wasser unlöslich ist.A mixture of 20 ecm benzene, 90 mg p-toluenesulfonic acid and 1.8 ecm butyric anhydride is heated and 2 ecm benzene is distilled off. The mixture is brought to room temperature, Ig 3-oxo-l 1 / i-methoxy-17 / i-hydroxy-17 "-äthinyl-oestr-4-ene is added and the reaction mixture is stirred for 17 hours under nitrogen, then cooled to a temperature between 0 and + 5 0 C., are 1.8 cc of triethylamine and then 1.8 cc of methanol is added, stirred for 15 minutes, then poured into water and extracted with ether. The ether phases are washed with water and then several times with an aqueous sodium bicarbonate solution until a neutral pH is established, then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified by chromatography over silica and eluted with a benzene / ethyl acetate mixture (7'3) and 710 mg of 3-oxo-l ί / ί-methoxy-l7r <-ethinyl-17 / i-butyryloxy-oestr-4- are obtained en in the form of a colorless solid product that dissolves in alcohols, ethers. Chloroform and benzene are soluble and insoluble in water.
UV-Spektrum Äthanol:UV spectrum ethanol:
Max. bei 241 ιημ.Max. At 241 ιημ.
E|* = 402. d.h., = 16000.E | * = 402, i.e. = 16000.
1R-Spektrum Chloroform:1R spectrum chloroform:
Anwesenheit von C ξξ C, Ester, C — O - C und konjugiertem Keton.Presence of C ξξ C, esters, C - O - C and conjugated ketone.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Durch die Chromatographie wird es ferner möglich, ein zweites Produkt zu isolieren, dessen UV- und IR-Spektralanalysc zeigte, daß es sich um den 3-Enolester der obengenannten Verbindung oder um 3,17/i-Dibutyryloxy-l l/i methoxy-17a-äthinyl-östra-3,5-dien handelt.Chromatography also makes it possible to isolate a second product whose UV and IR spectrum analysis showed that it was the 3-enol ester the abovementioned compound or around 3.17 / i-dibutyryloxy-l l / i methoxy-17a-ethinyl-oestra-3,5-diene acts.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
3-Oxo-11/i-äthoxy-17(1-äthinyl-17/i-hydroxy-östr-4-en 3-Oxo-11 / i-ethoxy-17 (1- ethinyl-17 / i-hydroxy-estr-4-en
Stufe ALevel a
3-Methoxy-l l/i-äthoxy-17/f-hydroxyöstra-2.5(10)-dicn 3-methoxy-l / i-ethoxy-17 / f-hydroxyöstra-2.5 (10) -dicn
Man kühlt 320 ecm Ammoniak auf - 70 C und gibt unter Rühren bei — 33 C 8 g 3-Methoxy-l 1/i-äthoxy-17,t-livilmxv-östra-1.3.5110)-trien (erhallen gemäß demOne cools 320 ecm ammonia to - 70 C and gives with stirring at -33 C 8 g of 3-methoxy-l 1 / i-ethoxy-17, t-livilmxv-östra-1.3.5110) -trien (obtained according to the
in der französischen Patentschrift 15 14 122 beschriebenen Verfahren) 160 ecm Tetrahydrofuran und 120 ecm tert.-Butylalkohol hinzu. Man gibt dann 13,5 g Natrium zu, rührt während einer Stunde und 45 Minuten bei -33° C und gibt erneut 1,5 g Natrium hinzu. Man vertreibt das Ammoniak mit Hilfe eines Stickstoffstroms, kühlt den Rückstand auf -30° C ab und gibt 500 ecm Wasser zu. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält 6,8 g 3-Methoxy-l 1/i-äthoxy-17/i-hydroxy-östra-2,5(10)-dien, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.described in French patent specification 15 14 122 Method) 160 ecm tetrahydrofuran and 120 ecm of tert-butyl alcohol are added. Then you give 13.5 g of sodium are added, the mixture is stirred for one hour and 45 minutes at -33 ° C. and another 1.5 g of sodium are added added. The ammonia is expelled with the aid of a stream of nitrogen and the residue is cooled to -30 ° C and adds 500 ecm of water. It is filtered off with suction, washed with water and 6.8 g of 3-methoxy-l 1 / i-ethoxy-17 / i-hydroxy-oestra-2,5 (10) -diene are obtained, which is used as it is in the next stage.
Die Verbindung liegt vor in Form eines festen, farblosen Produktes, das bei 130°C schmilzt.The compound is in the form of a solid, colorless product that melts at 130 ° C.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatür nicht beschrieben.As far as is known, this connection is in literature not described.
Stufe BLevel B.
3,3-Äthylendioxy-l 1 /i-äthoxy-17, .-Iiydroxyöstr-5(10)-en 3,3-ethylenedioxy-l 1 / i-ethoxy-17,.-Hydroxyestr-5 (10) -en
Man löst die oben erhaltenen 6,8;.: 3-Meihoxy-1 l/i - äthoxy - 17/i - hydroxy - östra - 2,5(10) - dien in 108 ecm Methyläthyldioxolan, das 2% Glykol enthält, und gibt 136 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu.The 6,8;.: 3-Meihoxy-1 obtained above are dissolved l / i - ethoxy - 17 / i - hydroxy - estra - 2.5 (10) - diene in 108 ecm methylethyldioxolane, which contains 2% glycol, and add 136 mg of p-toluenesulfonic acid.
Man läßt die Lösung während 60 Stuncien bei Raumtemperatur stehen, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man chromategraphiert den Rückstand über Siliciumdioxyd und eluiert mit einer Benzol,Äthylacetat-Mischung (6/4). die 1 % Triäthylamin enthält. Man löst den Rückstand in 5 ecm Äther, nitriert, engt auf das halbe Volumen ein, gibt 3 ecm Isopropyläther hinzu, engt bis zur beginnenden Kristallisation ein, kühlt während einer Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Isopropyläther und trocknet. Man erhält 2,65 g 3,3-Äthylendioxy-l 1 /i-äthoxy-17/i-hydroxy-östr-5(10)-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform und Benzol löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 128° C.The solution is left to stand for 60 hours at room temperature, then poured into water and extracted with methylene chloride. The organic phases are dried over sodium sulfate and distilled in Vacuum to dryness. The residue is chromatographed on silica and eluted with a Benzene, ethyl acetate mixture (6/4). which contains 1% triethylamine. Dissolve the residue in 5 ecm of ether, nitrated, concentrated to half the volume, added 3 ecm of isopropyl ether, concentrated until crystallization began one, cools with ice for one hour, sucks off, washed with ice-cold isopropyl ether and dries. 2.65 g of 3,3-ethylenedioxy-l 1 / i-ethoxy-17 / i-hydroxy-estr-5 (10) -en are obtained in the form of a solid colorless product that is soluble in chloroform and benzene and insoluble in water. F. = 128 ° C.
1R-Spektrum Chloroform:1R spectrum chloroform:
Abwesenheit von Carbonylgruppen.
Anwesenheit von — OH- und Kotalgruppen.Absence of carbonyl groups.
Presence of - OH and kotal groups.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Stufe CLevel C
3.3-Äthylendioxy-l 1/i-äthoxy-17-oxo-3.3-ethylenedioxy-l 1 / i-ethoxy-17-oxo-
östr-5(10)-enoestr-5 (10) -en
Man erhitzt eine Mischung aus 2,6 g 3,3-Äthylendioxy - 1 l/i - äthoxy - 17/i - hydroxy - östr - 5(10) - en.A mixture of 2.6 g of 3,3-ethylenedioxy is heated - 1 l / i - ethoxy - 17 / i - hydroxy - estr - 5 (10) - en.
73 ecm Toluol und 30 ecm Cyclohexanon, destilliert 15 ecm ab und gibt 58 ecm einer Lösung von 2,28 g Aluminiumisopropylat in 100 ecm Toluol zu, indem man zur Aufrechterhaltung des konstanten Volumens destilliert. Man gibt unter Beibehaltung eines konstanten Volumens 100 ecm Toluol hinzu, hält dann die Lösung unter Rühren während einer Stunde und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt auf + 20" C ab. saugt ab. wäscht den Filter mit Methylenchlorid und engt die organische Phase im Vakuum ein. Man unterzieht das erhaltene öl während 4 Stunden einer Wasserdampfdestillation, extrahiert den öligen Rückstand mit Benzol, wäscht die Benzolphase mit Wasser, trocknet über Ntriumsulfat und destilliert im Vakuum zur73 ecm toluene and 30 ecm cyclohexanone, distilled 15 ecm and gives 58 ecm of a solution of 2.28 g Aluminum isopropylate in 100 ecm of toluene by adding to maintain the constant volume distilled. 100 ecm of toluene are added while maintaining a constant volume, then the The solution is refluxed with stirring for one hour and 30 minutes, cools to + 20 ° C. with suction away. the filter was washed with methylene chloride and the organic phase was concentrated in vacuo. One undergoes the oil obtained during 4 hours of steam distillation, extracted the oily residue with benzene, the benzene phase washes with water, dried over Ntriumsulfat and distilled in vacuo
Trockne. Man löst den Rückstand in 4 ecm Methylenchlorid, engt auf das halbe Volumen ein, gibt 4 ecm Isopropyläther hinzu und engt bis zur beginnenden Kristallisation ein, kühlt während einer Stunde mit Eis, saugt ab und trocknet. Man erhält 1,365 g 3,3-Äthylendioxy-ll/*-äthoxy-17-oxo-östr-5(10)-enDry. The residue is dissolved in 4 ecm of methylene chloride, narrowed to half the volume, added 4 ecm isopropyl ether and narrowed to the beginning Crystallization, cools with ice for one hour, sucks off and dries. 1.365 g are obtained 3,3-Ethylenedioxy-II / * - ethoxy-17-oxo-estr-5 (10) -ene
in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform, Benzol und Alkoholen löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 1300C.in the form of a solid colorless product that is soluble in chloroform, benzene and alcohols and insoluble in water. F. = 130 0 C.
Durch Umkristallisation der Mutterlaugen erhalt man 1,36 g des Produktes, das bei 125° C schmilzt und das man durch Chromatographie über Sihciumdioxyd und durch Elution mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/1), die 1% Triäthylamin enthält, reinigt. '5 Recrystallization of the mother liquors gives 1.36 g of the product which melts at 125 ° C. and which is purified by chromatography on silicon dioxide and by elution with a benzene / ethyl acetate mixture (9/1) containing 1% triethylamine. ' 5
Analyse Tür C22H32O4 = 360,48:Analysis door C 22 H 32 O 4 = 360.48:
Berechnet ... C 73,29, H 8,94%;
gefunden .... C 73,3, H 9,2%.Calculated ... C 73.29, H 8.94%;
found .... C 73.3, H 9.2%.
IR-Spektrum — Chloroform:IR spectrum - chloroform:
Abwesenheit von — OH.Absence of - OH.
Anwesenheit von Cyclopentanon und Ketal.Presence of cyclopentanone and ketal.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Stufe DLevel D
3,3-Äthylendioxy-l l/v'-äthoxy-17<!-äthinyl-17/(-hydroxy-östr-5( 10)-en3,3-ethylenedioxy-l / v'-ethoxy-17 <! - ethinyl-17 / (- hydroxy-oestr-5 ( 10) -en
Man vermischt 83 ecm Tetrahydrofuran, 38 ecm Hexamethylphosphortriamid und 4,72 g Kalium-tert.-butylat, bringt die Mischung auf 00C und leitet während einer Stunde und 30 Minuten einen Acetylenstrom ein. Man gibt dann eine Lösung von 3,37 g 3,3-Äthylendioxy-11/i-äthoxy-17-oxo-östr-5(10)-en in 5 ecm Tetrahydrofuran hinzu und rührt während einer Stunde und 30 Minuten bei 0°C, indem man das Einleiten von Acetylen fortsetzt. Man vertreibt das überschüssige Acetylen durch einen Stickstoffstrom und gießt die Suspension in 500 ecm einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,74 g 3,3-Äthylendioxy - 11 β - äthoxy - 17u - äthinyl -1 Iß - hydroxy - östr-5(10)-en, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.Mixing 83 cc of tetrahydrofuran, 38 cc of hexamethyl phosphoric triamide and 4.72 g of potassium tert-butoxide, the mixture takes on 0 0 C and directs a stream of acetylene a one hour and 30 minutes. A solution of 3.37 g of 3,3-ethylenedioxy-11 / i-ethoxy-17-oxo-estr-5 (10) -ene in 5 ecm of tetrahydrofuran is then added and the mixture is stirred for one hour and 30 minutes at 0 ° C by continuing the introduction of acetylene. The excess acetylene is expelled by a stream of nitrogen and the suspension is poured into 500 ecm of an aqueous saturated ammonium chloride solution, extracted with ether, the ether phases are washed with water, dried over sodium sulfate and distilled to dryness in vacuo. 3.74 g of 3,3-ethylenedioxy-11 β -ethoxy-17u-äthinyl -1 Iß -hydroxy-oestr-5 (10) -en are obtained, which is used as it is in the next stage.
50 IR-Spektrum - Chloroform: 50 IR spectrum - chloroform:
Abwesenheit von — C = O.
Anwesenheit von — OH, — C == CH und Ketalgruppen.
Absence of - C = O.
Presence of - OH, - C == CH and ketal groups.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Stufe ELevel E.
3-Oxo-l l/i-älhoxy-17(/-äthinyl-17//-hydroxy-östr-4-en 3-oxo-l / i-alhoxy-17 (/ - ethinyl-17 // - hydroxy-estr-4-en
Man löst 3,7 g 3,3-Äthylendioxy-l l/i-äthoxynri-äthinyl-n/i-hydroxy-östr-SUOi-en in einer Mischung aus 61,2ccm Essigsäure, 2,04ccm Chlorwasserstoffsäurc und 4.76 ecm Wasser. Man rührl während einer Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Lösung in eine Mischung aus Eis und3.7 g of 3,3-ethylenedioxy-l / i-ethoxynri-ethinyl-n / i-hydroxy-oestr-SUOi-en are dissolved in a mixture of 61.2ccm acetic acid, 2.04ccm hydrochloric acid and 4.76 ecm of water. The mixture is stirred for one hour and 30 minutes at room temperature and pour the solution into a mixture of ice and
5555
60 Wasser. Man rührt während 2 Stunden, saugi den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet Man erhält 2 g des rohen Produktes, das bei 160C schmilzt. Durch Alkalischmachen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Charge von 100 mg, die "bei 166° C schmilzt. 60 water. The mixture is stirred for 2 hours, the precipitate is sucked off, washed with water and dried. 2 g of the crude product, which melts at 160.degree. C., are obtained. By making the mother liquors alkaline, a second batch of 100 mg is obtained which "melts at 166 ° C.
Man löst die zwei vereinigten Chargen in 4 ecm Methylenchlorid, Chromatographien die Lösung über Magnesiumsilicat, eluiert mit Methylenchlorid und engt die erhaltene Lösung im Vakuum auf 2 ecm ein, gibt dann 10 ecm Isopropyläther hinzu, engt in der Wärme im Vakuum ein, kühlt während einer Stunde, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Isopropyläther und trocknet. Man erhält 1,6 g schwachgelber Kristalle, die bei 173°C schmelzen. Man löst die Kristalle in der Wärme in 3 ecm Methanol, das 20% Wasser enthält, kühlt während einer Stunde mit Eis und sauet ab. Man erhält in zwei Chargen 1,116 g 3-Oxo-! 1,-i-äthoxy-17«-äthinyl-17/*-hydroxy-östr-4-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform, Benzol und Alkoholen löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 174'C schmilzt. Setzt man die Kühlung der Methanollösung fort, so erhält man eine dritte Charge von 231 mg dieses Materials, das bei 170 C schmilzt. Man leitet die Mutterlaugen der Kristallisation, zu denen man diese dritte Charge gegeben hat, über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Benzol Äthylacetat-Mischung (5/5) und kristallisiert aus eisgekühltem Isopropyläther um. Man erhält erneut 271 mg der Verbindung, die bei 174" C schmilzt.The two combined batches are dissolved in 4 ecm of methylene chloride, and the solution is chromatographed Magnesium silicate, eluted with methylene chloride and the resulting solution is concentrated in vacuo to 2 ecm, then adds 10 ecm of isopropyl ether, concentrates in the heat in a vacuum, cools for one hour, sucks off, washes with ice-cold isopropyl ether and dries. 1.6 g of pale yellow crystals are obtained, which melt at 173 ° C. The crystals are dissolved in the warmth in 3 ecm of methanol, which is 20% water contains, cools with ice and sauces for one hour. In two batches, 1.166 g of 3-Oxo-! 1, -i-ethoxy-17 "-äthinyl-17 / * - hydroxy-estr-4-en in the form of a solid colorless product that dissolves in chloroform, Benzene and alcohols are soluble and insoluble in water and melts at 174'C. If you put the cooling If the methanol solution continues, a third batch of 231 mg of this material is obtained, which is at 170.degree melts. The mother liquors of the crystallization to which this third batch has been added are passed, over silica, eluted with a benzene / ethyl acetate mixture (5/5) and crystallized from ice-cold Isopropyl ether. Another 271 mg of the compound, which melts at 174 ° C., is obtained.
Analyse für C22H30O3 = 342,46:Analysis for C 22 H 30 O 3 = 342.46:
Berechnet ... C 77,1, H 8,8%;
gefunden .... C 76,8, H 8,9%.Calculated ... C 77.1, H 8.8%;
found .... C 76.8, H 8.9%.
IR-Spektrum — Chloroform:IR spectrum - chloroform:
Anwesenheit von —OH bei 3595cm"'. von — C ξ CH bei 3300 cm"1. von konjugiertem Keton bei 1662 cm"1 und von C = C bei 1619cm"1.Presence of —OH at 3595 cm "'. Of - C ξ CH at 3300 cm" 1 . of conjugated ketone at 1662 cm " 1 and of C = C at 1619 cm" 1 .
UV-Spektrum — Äthanol:
Max. bei 243 ηΐμ, EJl = 484.
> = 16 600.UV spectrum - ethanol:
Max. At 243 ηΐμ, EJl = 484. > = 16 600.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
3-Oxo-l l/i-methoxy-n/i-äthyl-n.i-äthinyl-17/Miydroxy-gon-4-en 3-Oxo-l l / i-methoxy-n / i-ethyl-n.i-äthinyl-17 / miydroxy-gon-4-en
Unter Anwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens auf 3,ll/)'-Dimethoxy-13/y-äthyl-17/i-hydroxygona-l,3,5(10)-trien [erhalten durch Reduktion von 3 - Hydroxy -11 β - methoxy -13// - äthyl -17 - oxo - gonal,3,5(10)-trien (beschrieben in Stufe B des Beispiels 5) und anschließende Methylierung des gebildeten 3,17 - Dihydroxy - 1 \ß - methoxy - LV - äthyl - gonal,3,5(10)-triens in der 3-Stellung] erhält man nacheinander: Using a procedure analogous to Example 1 to 3, ll /) '- dimethoxy-13 / y-ethyl-17 / i-hydroxygona-1,3,5 (10) -triene [obtained by reducing 3-hydroxy-11 β - methoxy -13 // - ethyl -17 - oxo - gonal, 3,5 (10) -triene (described in stage B of example 5) and subsequent methylation of the 3,17 - dihydroxy - 1 \ ß - methoxy - LV - ethyl - gonal, 3,5 (10) -triene in the 3-position] one obtains in succession:
3,1 l/f-Dimethoxy-13//-äthyl-l 7/i-hydroxy-gona-3.1 l / f-dimethoxy-13 // - ethyl-l 7 / i-hydroxy-gona-
2,5(10)-dien,
3-Oxo-l l/^-methoxy-KV-äthyl-17/i-hydroxy-2.5 (10) -diene,
3-Oxo-l l / ^ - methoxy-KV-ethyl-17 / i-hydroxy-
gon-4-en,
3,3-Äthylendioxy-l V-methoxy-LV-äthyl-gon-4-en,
3,3-ethylenedioxy-l V-methoxy-LV-ethyl-
17/Miydroxy-gon-5(10)-en. begleitet von dem
I5l6)-Isomeren,17 / miydroxy-gon-5 (10) -en. accompanied by that
I 5l6) isomers,
3,3-Äthylendioxy-l l/i-methoxy-13/^-äthyl-17-oxo-gon-5(10)-en,
begleitet von dem
Is<6)-Isomeren,3,3-Ethylenedioxy-l l / i-methoxy-13 / ^ - ethyl-17-oxo-gon-5 (10) -en, accompanied by the
I s <6) isomers,
3,3-Äthylendioxy-1 i /i-methoxy-13/i-äthyl-3,3-ethylenedioxy-1 i / i-methoxy-13 / i-ethyl-
17/i-hydroxy-17u-äthinyl-gon-5(lü)-en,17 / i-hydroxy-17u-äthinyl-gon-5 (lü) -en,
begleitet von dem 15i6>-Isomeren, undaccompanied by the 15i6> isomer, and
3-Oxo-l 1/f-methoxy-l 3/f-äthyl-l 7/<-hydroxy-17«-äthinyl-gon-4-en. 3-Oxo-l 1 / f-methoxy-l 3 / f-ethyl-l 7 / <- hydroxy-17 "-äthinyl-gon-4-en.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, these compounds are not described in the literature.
"5"5
3-Oxo-11 /i-methoxy-13/i-äthy 1-17«-viny 1-17/f-hydroxy-gon-4-en 3-oxo-11 / i-methoxy-13 / i-ethy 1-17 "-viny 1-17 / f-hydroxy-gon-4-en
Stufe A
3,17-Dioxo-11 /i-methoxy-13/i-äthyl-gona-4,9-dienLevel a
3,17-Dioxo-11 / i-methoxy-13 / i-ethyl-gona-4,9-diene
Man löst 8,967 g 3,17-Dioxo-l 1/i-hydroxy-l 3/i-äthylgona-4,9-dien (erhalten gemäß dem in der französischen Patentschrift 15 14088 beschriebenen Verfahren) in 448 ecm Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, gibt 0,88 ecm 70%ige Perchlorsäure hinzu und rührt während 10 Minuten. Man gießt dann die Reaktionsmischung in eine Mischung von gleichen Teilen Wasser und wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, saugt ab und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 9,628 g 3,17 - Dioxo -11 β - methoxy -13ß - äthyl - gona-4,9-dien, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.8.967 g of 3,17-dioxo-l 1 / i-hydroxy-l 3 / i-äthylgona-4,9-diene (obtained according to the process described in French patent 15 14088) are dissolved in 448 ecm of methylene chloride, which contains 1% Contains methanol, add 0.88 ecm of 70% perchloric acid and stir for 10 minutes. The reaction mixture is then poured into a mixture of equal parts of water and aqueous saturated sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The organic phases are washed with an aqueous saturated sodium bicarbonate solution and then with water, dried over sodium sulfate, filtered off with suction and distilled to dryness in vacuo. 9.628 g of 3,17-dioxo-11 β- methoxy -1 3β -ethyl-gona-4,9-diene are obtained, which is used as it is in the following stage.
Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropyläther um. Man erhält das Material in Form von farblosen Kristallen, die in Benzol, Äthanol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = U5°C, Drehwert: [«]?? = -21,5° ± 2,5 (c = 0,3%, Äthanol).For analysis, the compound is recrystallized from isopropyl ether. The material is preserved in shape of colorless crystals soluble in benzene, ethanol and chloroform and insoluble in water. F. = U5 ° C, rotation value: [«] ?? = -21.5 ° ± 2.5 (c = 0.3%, ethanol).
Analyse für C20H26O3 = 314,41:Analysis for C 20 H 26 O 3 = 314.41:
Berechnet ... C 76,40, H 8,34%; gerunden .... C 76,4, H 8,2%.Calculated ... C 76.40, H 8.34%; rounded .... C 76.4, H 8.2%.
UV-Spektrum — Äthanol:UV spectrum - ethanol:
Max. bei 236 ηΐμ, EJ* = 147.Max. At 236 ηΐμ, EJ * = 147.
Max. bei 292 ιτίμ, EJ* = 639, d. h. f = 20 100.Max. At 292 ιτίμ, EJ * = 639, ie f = 20 100.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Stufe BLevel B.
3-Hydroxy-l l/f-methoxy-B/i-äthyl-n-oxogona-l,3,5(10)-trien 3-Hydroxy-l l / f-methoxy-B / i-ethyl-n-oxogona-1,3,5 (10) -triene
Man löst 9,088 g 3,17 - Dioxo - 11// - methoxy-13(;-äthyl-gona-4,9-dien in 475ecm Methanol, gibt 5,63 g 13,6% Palladiumhydroxyd auf Magnesiumhydroxyd hinzu und bringt während 2 Stunden und 30 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren zum Rückflußsieden. Man saugt ab, wäscht den Filter mit siedendem Aceton und destilliert das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 30 Volumen Methanol am Rückfluß auf, engt auf 10 Volumen ein. kühlt ab. kühlt während 3 Stunden mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Methanol und trocknet. Man erhält 5,319 g 3- Hydroxy- 11/i-methoxy-130-äthyl-17-oxo-genaue 10)-trien. F. = 226°C. 9.088 g of 3.17-dioxo-11 // -methoxy-13 ( ; -äthyl-gona-4,9-diene are dissolved in 475 cm of methanol, 5.63 g of 13.6% palladium hydroxide on magnesium hydroxide are added and the mixture is brought over during 2 Hours and 30 minutes under nitrogen and with stirring to reflux. It is suctioned off, the filter is washed with boiling acetone and the filtrate is distilled to dryness in vacuo. The residue is taken up in 30 volumes of methanol under reflux and concentrated to 10 volumes Cools with ice for 3 hours, sucks off the precipitate, washes the precipitate with ice-cold methanol and dries, giving 5.319 g of 3-hydroxy-11 / i-methoxy-130-ethyl-17-oxo-exact 10) -triene. M.p. = 226 ° C.
Zur Analyse reinigt man die Verbindung durch erneute Umkristallisation, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.For analysis, the compound is purified by renewed recrystallization, the melting point being remains unchanged.
Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Benzol, Chloroform und Äthanol löslich, in Methanol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = 226° C, [«]?>= +129° ± 3° (c = 0,45%, Äthanol).The compound is in the form of colorless crystals that exist in benzene, chloroform, and ethanol soluble, sparingly soluble in methanol and insoluble in water. F. = 226 ° C, [«]?> = + 129 ° ± 3 ° (c = 0.45%, ethanol).
Analyse für C20H26O3 = 314,41:Analysis for C 20 H 26 O 3 = 314.41:
Berechnet ... C 76,40, H 8,34%;
gefunden .... C 76,2, H 8,3%.Calculated ... C 76.40, H 8.34%;
found .... C 76.2, H 8.3%.
UV-Spektrum — Äthanol:UV spectrum - ethanol:
Infl. um 220 mμ, EJ* = 234.
Infi. ιηη228πΐμ, E}*. = 177.
Max. bei 281 πΐμ, Ej* = 65, d. h.
Infl. um 286 ταμ, EJ* = 59, d. h.,Infl. around 220 mμ, EJ * = 234.
Infi. ιηη228πΐμ, E} *. = 177.
Max. At 281 πΐμ, Ej * = 65, ie
Infl. around 286 ταμ, EJ * = 59, that is,
t = 2050.
= 1860. t = 2050.
= 1860.
IR-Spektrum — Chloroform:IR spectrum - chloroform:
Anwesenheit von Aromaten bei 1611 und 1587cm"1, von —OH bei 3588cm"1, von Cyclopentanon und von — C — O — C —.Presence of aromatics at 1611 and 1587cm " 1 , of —OH at 3588cm" 1 , of cyclopentanone and of - C - O - C -.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this connection is in the literature not described.
Stufe CLevel C
3,17/i-Dihydroxy-ll/i-methoxy-13/y-äthyl-17«-äthinyl-gona-1,3,5( 10)-trien3.17 / i-dihydroxy-II / i-methoxy-13 / y-ethyl-17 "-ethinyl-gona-1,3,5 ( 10) -trien
Man löst 10,65 g Kalium-tert.-butylat unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre in 213 ecm Tetrahydrofuran und leitet während 15 bis 20 Minuten einen Acetylenstrom in die Lösung ein. Man gibt dann 27 ecm Hexatnethylphosphortriamid hinzu und setzt das Acetyleneinleiten während 15 Minuten fort. Man gibt dann 5,093 g 3-Hydroxy-l 1/i-methoxy-l3/i-äthyl-17-oxo-gona-l,3,5(10)-trien hinzu, rührt unter Stickstoff und leitet während einer Stunde und 20 Minuten einen Acetylenstrom ein. Man kühlt auf eine Temperatur zwischen + 5 und + 100C ab und gibt eine Lösung von 6,35 ecm Essigsäure und 77,5 ecm Wasser hinzu. Man rührt während 5 Minuten, verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum, gibt 8 ecm Wasser hinzu, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man löst den Rückstand in 100 Volumen Äthanol am Rückfluß, engt ein, kühlt ab, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Methanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,8 g 3,17/i-Dihydroxy -11 /i - methoxy -13/i - äthyl -17« - äthinyl - gonal,3,5(10)-trien. F. = 3050C.10.65 g of potassium tert-butoxide are dissolved in 213 ecm of tetrahydrofuran with stirring and under an inert atmosphere, and a stream of acetylene is passed into the solution for 15 to 20 minutes. 27 ecm of hexatethylphosphoric triamide are then added, and the introduction of acetylene is continued for 15 minutes. 5.093 g of 3-hydroxy-l 1 / i-methoxy-13 / i-ethyl-17-oxo-gona-1,3,5 (10) -triene are then added, the mixture is stirred under nitrogen and passed for one hour and 20 Minutes a stream of acetylene. It is cooled to a temperature between + 5 and + 10 0 C and a solution of 6.35 ecm acetic acid and 77.5 ecm water is added. The mixture is stirred for 5 minutes, the tetrahydrofuran is evaporated in vacuo, 8 ecm of water are added, the product is filtered off with suction, the precipitate is washed with water and dried in vacuo. The residue is dissolved in 100 volumes of ethanol under reflux, concentrated, cooled, filtered off with suction, washed with ice-cold methanol and dried in vacuo. 3.8 g of 3.17 / i-dihydroxy -11 / i-methoxy -13 / i-ethyl -17 "-ethinyl-gonal, 3.5 (10) -triene are obtained. F. = 305 0 C.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Methanol um. wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.For analysis, the product is recrystallized from methanol. with the melting point unchanged remains.
Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Alkoholen wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = 3O5°C, [.<]?! = +8° ± 2 (c = 0.6%, Pyridin).The compound is in the form of colorless crystals that are sparingly soluble in alcohols and in Are insoluble in water. F. = 3O5 ° C, [. <] ?! = + 8 ° ± 2 (c = 0.6%, pyridine).
Analyse für C22H28O3 = 340,44:Analysis for C 22 H 28 O 3 = 340.44:
Berechnet ... C 77,61, H 8,29%;
eefunden .... C 77.6. H 8,5%.Calculated ... C 77.61, H 8.29%;
found .... C 77.6. H 8.5%.
IR-Spektrum — Nujol:IR spectrum - Nujol:
Anwesenheit von —OH, C = CH bei 3535 und 3306Cm-1 und von Aromaten.Presence of —OH, C = CH at 3535 and 3306Cm -1 and of aromatics.
UV-Spektrum:UV spectrum:
Infl. um 217 bis 218 πΐμ, EJ*. = 211. Infl. um 222 πΐμ, EJ* = 203. infl. um 229 ηΐμ, EJ*. = 150. Max. bei 281 πΐμ, Ej* = 57 d. h. t- = 1950. Max. bei 287 πΐμ, EJ* = 52, d. h. ,· = 1780.Infl. around 217 to 218 πΐμ, EJ *. = 211th infl. around 222 πΐμ, EJ * = 203. infl. around 229 ηΐμ, EJ *. = 150. Max. At 281 πΐμ, Ej * = 57 dh t - = 1950. Max. At 287 πΐμ, EJ * = 52, dh, · = 1780.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Unterzieht man den 3-Methyläther dieser Verbindung (erhalten durch Einwirkung von Dimethylsulfat) der Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak zur Bildung des entsprechenden 17,21-Dilithiumderivates und unterwirft man das letztere einer Birch-Reduktion durch Zugabe von Lithium und Äthanol. so erhält man durch saure Hydrolyse des Reduktionsproduktes 3 - Oxo - 1 \f> - methoxy - 13/i - äthyl-17«-vinyl-17/i-hydroxy-gon-4-en. Subjecting the 3-methyl ether of this compound (obtained by the action of dimethyl sulfate) to the action of lithium in liquid ammonia to form the corresponding 17,21-dilithium derivative and subjecting the latter to a Birch reduction by adding lithium and ethanol. Acid hydrolysis of the reduction product gives 3 - oxo - 1 \ f> - methoxy - 13 / i - ethyl-17 «-vinyl-17 / i-hydroxy-4-ene.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Claims (6)
1. 11-Alkoxysteroide der allgemeinen Formel IPatent claims:
1. 11-alkoxy steroids of the general formula I
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7042158A FR2115033B1 (en) | 1970-11-24 | 1970-11-24 | |
| FR7042158 | 1970-11-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE2158260A1 DE2158260A1 (en) | 1972-06-08 |
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| DE2158260C3 true DE2158260C3 (en) | 1976-07-01 |
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