DE2150279C2 - Blutzuckersenkende Sulfamoylpyrimidine mit asymmetrischem Kohlenstoffatom - Google Patents
Blutzuckersenkende Sulfamoylpyrimidine mit asymmetrischem KohlenstoffatomInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Gegenstand der Erfindung sind
S(-)-4-[N-(5-Isoburyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyI]-phenylessigsäure-1-ff-naphthy
läthylam id,
S(-)-4-[N-(5-Neopentyl-2-pyrimidinyl)-sulfamyl]-phenylessigsäure-1-ff-naphthyläthylamid,
S(-)-4-IN-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-l-ff-naphthyläthylamid
und
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl>sulfamoyl]-phenyless!gsäure-l-(2-pyridy!>äthy!am!d
sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine blutzuckersenkende Wirkung auf.
Die Prüfung auf Blutzuckersenkung erfolgte stündlich am 24-Stunden-Hunger-Kaninchen über ein Zeitintervall
von 6 Stunden.
Als Vergleichssubstanz haben wir die in der BE-PS 7 26 253 beschriebene Verbindung 4-{5-Isobutyl-2-pyrimidinyI)-sulfbnamido-phenylessigsäure-(2-methoxy-5-
chloranilid) auseewählt (Dosisabstufung 30: 3: 1: CL5·
0,25; 0,1; 0,05 rng/kg):
Dosis
(mg/kg)
SC-^iN-^S-Isobutyl^-pyrimidinyO-sulfamoyll-phenylessigsäure-l-ar-naphthyläthylamid
SC-H-IN-iS-Neopentyl^-pyrimidinyO-sulfamoyll-phenylessigsäure-l-ar-naphthyläthylamid
S(-)-4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenyIessigsäure-l-ff-naphthyl- Beispiel 3
äthylamid
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyI]-phenylessigsäure-H2-pyridyl)-äthylamid Beispiel 4 0,25
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfonamido]-phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chlor- BE-PS 7 26 253 2
anilid) (Vergleichsverbindung) (= DE-PS
16 95 855)
Beispiel 1 0,1
Beispiel 2 0,25
0,25
Die erfindungsgemäßen Stoffe zeichnen sich gegenüber der strukturell ähnlichen Vergleichsverbindung durch
eine gesteigerte blutzuckersenkende Aktivität aus.
Zu den Toxizitätsangaben wird auf das Standardwerk »Oral wirkendes Antidiabetika« (Herausgeber H.
Maske), Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York (1971), S. 362, verwiesen, wo zur Toxikologie der
blutzuckersenkenden Sulfonamide festgestellt wird, daß so sie neben ihrer Hauptwirkung auf die B-Zellen der
Langerhanschen Inseln und der Wirkung auf die Nebennierenmarkzellen praktisch keine weiteren wesentlichen
pharmakologischen Effekte besitzen und daß dieser günstige Umstand ihre gute Verträglichkeit SS
bedingt.
Die Konfektionierung der erfindungsgemäßen Stoffe wird mit den in der galenischen Pharmazie üblichen
Zusätzen, Trägersubstanzen, Geschmackskorrigenzien durchgeführt, und zwar beispielsweise in Pulverform, als
Tabletten, Draggees, Kapseln, Pillen in Form von Suspensionen oder Lösungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach üblichen, in der DE-PS 7 26 253
angegebenen Methoden.
Auch kann eine Racematspaltung beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze mit starken, optisch
aktiven Basenerfolgen.
S( — )-4-[N-5-lsobutyI-2-pyrimidinyl)-suliamoyl]-phenylessigsäure-1
-«-naphthyläthylamid
Zu einer Lösung von 20 mMol 4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäurechlorid
in 70 ml Aceton wurde bei ICC eine Lösung von 22 mMol
Triethylamin und 22 mMol S(-)-l-«-Naphthyläthylamin in Aceton getropft. Nach 16 Stunden bei 200C und
90 Minuten Kochen wurde gekühlt, abgesaugt und aus Aceton-Wasser 1 :1 umkristallisiert. Ausbeute: 4,0 g
vom Schmelzpunkt 172" C.
[«]? = -23,7° (c= !,Chloroform).
S( — )-4-[N-5-Neopentyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1
-«-naphthyläthylamid
2-Amino-5-neopentylpyrimidin wurde, wie allgemein für 2-Amino-5-alkyl-pyrimidine beschrieben (Arzneimittelforschung
14,373 (1964)), dargestellt.
56 mMol davon wurden in 100 ml Pyridin mit 4-Chlorsulfonyl-phenylessigsäure 2 Stunden bei 80°C
behandelt. Fällen mit wäßriger Salzsäure, Verseifen der Dimethylamidfunktion mit 3°/oiger Natronlauge (6
Stunden Kochen), Filtrieren in der Hitze und Fällung
mit Salzsäure ergab nach Umkristallisation aus Methylglycol-Alkohol
14,2 g4-[N-(5-Neopentyl-2-pyrimidinyI)-sulfamoyl]-phenylessigsäure
vom Schmelzpunkt 2500C. Die Umsetzung des entsprechenden (mit Thionylchlorid
hergestellten) Säurechlorids (19mMol) mit 28mMoI
(S)-I-«-Naphthyläthylamin und 2OmMoI Triäthylamin
in 100 ml Chlorofonn (1 Stunde Kochen), Abdampfen des Lösungsmittels, Suspendieren in wäßriger Salzsäure
und Umkristallisation aus Pyridin-Wasser, dann aus Isopropanol-Aceton-Wasser ergab das Produkt mit
46% Ausbeute, Schmelzpunkt 166° C.
[«]?= -25° ^!,Chloroform).
[«]?= -25° ^!,Chloroform).
S(—)-4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyI)-suIfamoyI]
phenylessigsäure-l-oc-naphthyläthylamid
phenylessigsäure-l-oc-naphthyläthylamid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 mit 4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäurechlorid
und (S)-I -oc-Naphthyläthylamin.
15
20 Ausbeute:43% der Theorie, Schmelzpunkt: 183°C
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1
-(2-pyridyI)-äthylamid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1 mit l-(2-Pyridyl)-äthyIamin. Das Aceton wurde jedcch
abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Salzsäure suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Nach
Abdampfen des Chloroforms wurde der Rückstand in wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen, die
Mischung filtriert, das Filtrat angesäuert, der Niederschlag
abgesaugt und in wäßrigem Ammoniak aufgenommen. Die Lösung wurde über Kohle filtriert und auf
pi ι 6 angesäuert (2O°/oige Essigsäure). Der Niederschlag
wurde aus Alkohol-Wasser umkristallisiert
Ausbeute: 1,2 g mit 1,4% Wasser, Schmelzpunkt: 84° C.
Claims (5)
- Patentansprüche: >l.S(—>4-{N-{>IsobutyI-2-pyrimidinyI)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-l-ff-naphthyläthylamid.
- 2. S(-)-4-[N-(5-Neopentyl-2-pyrimidinyl)-suIfamoyl]-phenylessigsäure-l-ff-naphthyläthylamid.
- 3. S(—)-4-[N-(5-IsGpropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-l-ff-naphthyläthylamid.
- 4.4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäcre-l-(2-pyridyl)-äthylamid.
- 5. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Ansprüche I -4 und üblichen Hilfs- und TrägerstofFen.
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