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DE2027950A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE2027950A1
DE2027950A1 DE19702027950 DE2027950A DE2027950A1 DE 2027950 A1 DE2027950 A1 DE 2027950A1 DE 19702027950 DE19702027950 DE 19702027950 DE 2027950 A DE2027950 A DE 2027950A DE 2027950 A1 DE2027950 A1 DE 2027950A1
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DE
Germany
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substituted
benzenesulfonyl
quinoline
salts
urea
Prior art date
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Pending
Application number
DE19702027950
Other languages
English (en)
Inventor
Rudi Dr. 6230 Frankfurt; Aumüller Walter Dr. 6233 Kelkheim-Münster; Weber Helmut Dr. 6000 Frankfurt; Schweitzer Roland Dipl.-Chem.Dr. 6243 Falkenstein; Heerdr Ruth Dr. 6800 Mannheim-Feudenheim Weyer
Original Assignee
Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt filed Critical Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt
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Priority to AT488771A priority patent/AT327936B/de
Priority to CA114,786A priority patent/CA986114A/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Description

FARB1ViERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeicheni - Hoe ΤΟ/Ρ 096
Datum: 27. Mai 1970 Dr. Li/Fo
Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind Sulfonylharnstoffe der Formel
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten
X Wasser stoff, Chlor, Brom, Me thoxy oder Me thyl, Y -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- oder vorzugsweise
—CHp-CHp-,
R Alkyl mit 3-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 --8. C-Atomen, 3-Äthyl-cyclopentyl, Methyl-cyclopentyl, Dimethylcyclopentyl, 4-Alkyl-cyclohexyl mit 1 - 3 C-Atomen im Alkylrest, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, 4-Chlor-cyclohexyl, 4,4-Dimethylcyclohexyl, 3-Methyl-cyclopentenyl, 4-Methylcyclohexenyl, Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Bicyclo(2.2.1)hept-2-en-7-yl.
109852/1913
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe. Diese sind dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mit der Gruppe
^-CO-NH-Y-
in 4-Stellung substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate, carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit einem Amin R-IJHp oder dessen Salzen umsetzt oder Sulfonamide der Formel · ^ " ■
-CO-NH-Y-
oder deren Salze mit R-substituierten .Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsaureestern, Carbaminsäure halogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
b)entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffather, -para bansäuren oder -halogenameisensäureamidine oder Verbindungen der Formel
in der U 0-niedermolekulares Alkyl, S-niedermolekulares Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet9 verseift oder hydrolysiert,
10 9 8 5 2/ 1913·
c) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen, Thioamidoalkyl-benzolsulfonylharnstof fen oder -j'bioharriGtcffen das Schwefelatom bzw. die Schwefelatome clc-r Thioharnstoffe- und/oder der Thioamidogruppi6rung durch ein Sauerstoffatom bzw. Sauerstoffatome ersetzt oder an entsprechend substituierte Carbodiimide Yasser anlagert,
d) entsprechende Benzolsulfinyl- oder sulfenylharnstoffe oxydiert,
e) in Benzolsulforiylharnstoffen der Formel
H2n~Y~\_y-S02-NH-C0-NH-R
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest
einführt,
f) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt oder entsprechend substituierte Benzolsulf insäure-halogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsiaitteln, auch entsprechend substituierte . '■;■'■ Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze, mit N-R-N'-hydroxy-harnstoff umsetzt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclische!
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Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluss auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die N-R-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens infrage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonygruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werdenο Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Benzolsulfonylcarbamoylimidazole und ähnliche Verbindungen oder Bisbenzol sulfonyl, -harnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substitueten, z.B. Methyl, tragen können, verwenden. Man: kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-äcylk harnstoffe mit R-substituierten Aminen behandeln Und die
erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 1000C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von R-substituierten Harnstoffen auszugehen oder von solchen R-substituierten Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, und diese mit
X
\-CO-NH-Y-
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in 4-Stellung substituierten Benzol-2-sulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise infrage N-Cyclohexyl-harnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl, N'-Nitro, N'.-Cyclohexyl, N-' ,N'-Diphenyl-(wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CHp-, -NH-, -0- oder -S- miteinander berbunden sein können), N'-Methyl-N1-phenyl-, N' ,N'-Dicyclohexylharnstoffe sowie Cyclohexyl-carbamoyl-imidazole, -pyrazole oder -triazole sowie solche der genannten Verbindungen, die anstelle des Cyclohexyls einen anderen im Bereich der Definition für R liegenden Substituenten tragen.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulf onyl-parabansäur en, -isoharnstoffather, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.
Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter V/eise zum Beispiel mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd, salpetriger Säure oder Permanganien ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden. .
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Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht .es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
Tabelle
Blutzuckersenkung am Kaninchen in % nach Verabreichung von 10 mg/kg N-/£-(ß-6-Chlor-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzosulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff p.o. nach ... Stunden,
1 3 6 24 48 72 96
24 23 20 36 . 31 22 0
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Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert v/erden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, .z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 Ms 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemässen Sulfonylharnstoffe verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindung sgegens.tandes darstellen.
109852/1913 ·
Beispiel 1 ~ 8 ""
N-^-fe-ChJnol^n-B-cg.rbonainidoäthylJ-benzolsulfonyl j-N-eyeloheyylharnstoff
8,9 g 4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonarnid (Schmp. 210-212°, hergestellt aus 4-(ß-Aiuinoäthylbonzolsulf onamid und dein gemischten Anhydrid erhalten aus Chinolin-8-carbonsäure.Triäthylarain und Chlorameisen-' slvuremethyleatcr) werden in 150 ml Aceton mit 5 g Kaliumcarbonat unter Rühren am Itückfluß:.ühl6r zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 3,1 g Cyclohexylisocyanat kocht man 5 Std. unter Rühren am Rückflußkühler, dampft das Aceton ab, behandelt den Rückstand mit Wasser und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure schwach angesäuert, die Fällung abgesaugt und aus Y/asser-Athanol- urnkristallisiert. Der erhaltene N-[4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl]'-benzolsulfonyl J-I1P -cyclohexyl-harzstecff' schmilzt bei 184-185°.
In analoger Weise erhält man. N '
den Ii-(4-(ß-Chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl ~}-}V -(4-methyl- .
cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp« 206-208 (aus Äthanol) den N-[4~( ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulf onyl ]-I\f' -
isobutyl-harnstoff vom Schmp. I7O-I72 (aus Wasser-A'thanol) den lJ-[4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulf onyl ]~IV -
(Δ 5-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 200-202 (aus Wasser-Athanol) den N-[4vß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-iP~
(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 192-194 (aus Y/'asser-Athanol) den N-[4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonylj-lT' -
(4-methyl-Ä 3-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 171 (aus Wasser-ÄtbaD0 den N-[4-(β-Chinolin-8-carbonamiäoäthyl)-benzolsulfonyl]-N1-(2,5-endomethylen-A 3-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp«, 195-197° (aus Wasser-Äthanol)
/1-01
— Q —
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-2-Hethyl-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 199-202°
den N-A-(ß-2-Methyl-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 168-171° (aus
Wasser-Äthanol),
den N-/5-(ß-2-Methyl-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsul=- fonyl7-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp.
199-201° (aus Äthanol-Wasser).
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 230-232°
den N-A-Cß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthylJ-benzolsul-
fonylT'-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 197-199°, den N-Zi-ifi-o-Chlor-chinbliii-S-carbonamidoathylJ-benzolsulfonylT· N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff + 1 CpH1-OH vom Schmp.
.124-127° (aus Äthanöl-DMF),
den N-A-iß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoätbyüJ-benzolsulfonyl/-N'-n-butyl-harnstoff■vom Schmp. 151-153° (aus
Äthanol-DMF),
den N-A-Xß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthylJ-benzolsulfonyl7-N'-,(^3-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 214-216° (aus Äthanol-DMF).
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-6-Brom-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 221-222°
den N-A-(ß-ö-Brom-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 187,5-188,5 (aus Wasser-Äthanol).
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidopropyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 215-217°C · ■
den N-A-iß-G-Chlor-chinolin-S-carbonamido-propyl)-benzolsulf onylZ-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 197-199°.
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-ΙΟ-
In analoger Weise erhält man
den N-A-(ß-6-Chlor-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N·-(2,5-endoraethylen-^ 3-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 190-192°C (aus Äthanol),
den N-/5-(ß-G-Chlor-chinolin-e-carbonamidoäthyl)-!benzolsulf onylZ-N '-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp-166-168°C (aus Äthanol),
den N-/4"- (ß-6-Chlor-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-toenzolsulfonyl/-Nf - (4-chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 192-1940C (aus Äthanol),
aus dem 4-(ß-5-Methoxychinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 201-202°
den N-/Zi-(ß-5-Methoxychinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsuifonylZ-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 191-1930C (aus Äthanol),
aus dem 4-(oUMethyl-ß-6-chlor-chinolon-8-carbonaiaidoäthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 202-204°C den Ν-/4"-(<λ -Methyl-ß-e-chlorchlnolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp.
198-2000C (aus Äthanol-DMF).
Beispiel 2
N-/2+- ( ß-Chinolin-S-carbonamidoäthyl) -benzolsulfonyl/-N' cyclopentyl-harnstoff
8,3 g 4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonylurethan (Schmp. 207-2090C, hergestellt aus 4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid und Chlorameisensäuremethylester in Aceton in Gegenwart von Pottasche) v/erden in 100 ml Dioxan mit 1,7 g Cyclopentylamin am absteigenden Kühler 1 Std, zum gelinden Sieden erhitzt. Anschliessend dampf man das Dioxan unter vermindertem Druck vollkommen ab und kristallisert den Rückstand aus Wasser-Äthanol um.· Der erhaltene Ν-
109852/1913 '
Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclopentylharnstoff schmilzt bei 188-19O°C.
In analoger Weise erhält man
den N-A-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cycloheptylharnstoff vom Schmp. 196-1980C (aus Wasser-Äthanol),
den N-A-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N' 4,4-diraethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 203-2050C (aus Äthanol-DMF),
den N-A-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-n-propyl-harnstoff vom Schmp. 180-1820C (aus Äthanol-DMF),
den N-A-(ß-ehinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-n-hexyl-harnstoff vom Schmp. 134-136°C (aus Äthanol).
In analoger Vieise erhält man
den N-A-(ß-Chinolon-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-
N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmp. 208-2100C (aus Äthanol), den N-A-(ß-Chinolin-8-carbonamiäoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(3-Methyl-cyclopent:en--(2)-yl)-harnstoff vom Schmp.
191-193°C (aus Äthanol-DMF),
aus dem
4-( ß-e-Chlor-chinolin-e-carbonamidoäthyl.)-benzolsulf onylcarbonamidsäuremethylester (Schmp. 199-2010C, hergestellt aus 4-(ß-e-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid und Chlorameisensäuremethylester)
den N-A-(ß-e-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N»-cyclopentyl-harnstoff vom Schmp. 204-206°C (aus Äthanol-DMF),
den N-A- (ß-e-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthyl) -benzolsulfonyl7-Nf-cycloheptyl-harnstoff vom Schmp. 199-2010C (aus Äthanol-DMF), '
den N-A-(ß-e-Chlor-chinolin-e-carbonamidoäthyl)-benzolsulf onylZ-N'-^risopropylcyclohexyl) -harnstoff vom Schmp. 171-173°C (aus Äthanol),
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20279
den N-/5-(ß-6-Chlor-chinolon-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonylX-N'-nortricyclyl-harnstoff vom Schmp. 195-197°C
(aus Äthanol),
den N-/5-(ß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(3-äthyl-cyclopentyl)-harnstoff vom
Schmp. 156-1580C (aus,Methanol), den N-A-iß-e-Chlor-chinolin-S-carbon-amidoäthylJ-benzolsulfonyl/-N'-(cyclopenten .-(2)-yl)-harnstoff vom
Schmp. 199-20O0C (aus Methanol-DMF), den N-/5-(ß-6-Chlor-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(cyclohepten-(2)-yl)-harnstoff vom
Schmp. 208-2100C (aus Methanol-DMF), den 11-/Ji- (ß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoathyl) -benzolsulfonyl7-N'~(3,3-dimethyl-cyclopentyl)-harnstoff vom Schmp. 152-1550C (aus Methanol).
Beispiel 3
N-/5-(ß-Chinolin-e-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl7- N' -cyclohexyl-harnstof f .
Ein Gemisch von ■
28,56 g ^(ß-Chinolin-S-carbonamidoäthylJ-benzolsulfonamid 22,1 g Kaliumcarbonat
300 ml Aceton wurde 6 Std. unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend tropft man 11,3 g Cyclohexylsenföl zu und rührt 8 Std. bei Siedetemperatur nach. - MI?
I- .
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Hun wird abgesaugt, in Verd. Salzsäure eingetragen und der erhaltene N-[4-(p-Chinolin-8-car'bonamido-äthyl)-'benzolsulfonyl]-R1 -cyclohexylthioharnstoff aus Methanol und Dioxan umkristallisiert. Schmp.: 183-184°C<»
2 g !^[^(/-p-Chinolin-S-carlionamido-athylJ-benzOlsulfonylJ-lT1-cyclohexyl-thiohai-nstoff werden in 25 ml 1 η Natronlauge und 25 ml Dioxan gelöst. , ■
Anschließend 3 ml 30 Joiges Wasserstoffperoxyd zugegeben und I5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.
Man verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert mit verd. Salzsäure an. Abgesaugt und zweimal aus verd. Ammoniak und verd. Salzsäure uingefällt. Das Produkt wird isoliert und der erhaltene N-[-4-(ß-Chinolin-8-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-li'-cyclohexyl-harrstoff aus Methanol umkristallisiert. '
Schmp.: 186-187°C .. '
Beispiel 4
I^T-Γ4-(ß-ChinΌlin-8-carbonamido-äth.yl)-benzolsulfonyl1-IT'-'C,γclohexylharnstoff ·
4,96 g N-L4-(ß-Chinolin-8-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-Ii'-cyclohexyl-thioharnstoffvrerden in 25Ο ml Methanol und 40 ml Dioxan gelöst. Anschließend 2,16 g HO zugegeben und 4 Std. unter Ruhren zum Sieden erhitzt,
LC)
Nun wird eingeengt und der erhaltene N-L-^-Cßbenzolsulfonylj-ii' -cyclohexyl-isoharnstoff-methyl-äther aus Methanol uinkristallisiert.
Schmp.: 138-14O0C. -' ■
1 g Isoharnstoffmethyläther ,. .
30 ml Dioxan
30 ml In Natronlauge , · ' .
v/erden 1 Std. auf dem Dampfbad erhitzt.
■10 9 8 5 2/191-31
Anschließend wird eingeengt, mit verd. Salsfj&ure ausfteriihrt und 2 mal aus verd. Ammoniak und verd. Salzsäure umgefällt. Der erhaltene li-[4-(ß-Chinolin-8-car'bonaQido-äthyl)-'benzolculf onyl ]~:ίι-eye lohe x,ylharnstoff v/ird aus Methanol umkristallisiert. Pp.: 184-18?° C
Beispiel 5
l·T'-Γ4^^(p.·^ ι Chinolin-8-carbonaπido-äthyl)-ΐιenzolsulί'onyl]-IT1-c:/clohey.^.'^lharnstoff
4»96 g N-[-4-(ß-Chinolin-8-carbonantidoäthyl)-benzolsulfonyl]-lf'-cyclohexyl-thioharnstoff, gelöst in 75 ml Dioxan, werden in eine überschüssige Diazonethan-Äther-Lösung· eingetragen und über ITacht stehen gelassen. Anschließend' wird eingeengt und mit Äther behandelt. Der erhaltene K-[4-(ß-8-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-isothioharnstoffmethyläther schmilzt bei 121-124 C·
1 g lT-[4-(ß-Chinolin-8-carbonaniido-äthyl)-benzolsulfonyl]-IiI-cyclohexyliscthioharnstoff-Hiethyläther
15 ml Dioxan und
30 ml 1n Natronlauge
werden 1 Std. auf dem Dampfbad erhitzt»
Anschließend engt man ein, rührt mit verd. Salzsäure aus und fällt
2 χ aus verd. Ammoniak und verd. Salzsäure um»
Der erhaltene K-[4-(ß-Chinolin-8-carbOnamido-äthyl)-benzolsulfOnyl]-NI-cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 185-1870C.
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Claims (5)

r ■ · ■ - 15 - . Patentansprüche ■. ■ .
1) Sulfonylharnstoffe der Formel
-CO-NH-Y-^ VSOo-HH-CO-IiH-R
in welcher bedeuten
X Wasserstoff, Chlor, Brom, Methoxy oder Methyl, Y -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- oder vorzugsweise
—CHp-CHp-, ■
R Alkyl mit 3 - 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-8
C-Atomen, 3-Äthyl-cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Dimethylcyclopentyl, 4-Alkylcyclohexyl mit 1-3 C-Atomen im Alkylrest, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, • Cycloheptenyl, ^Chlor-cyclohexyl, 4,4-Dimethyl-
cyclohexyl, 3-Methyl-cyclopentenyl, 4-Methylcyclohexenyl, Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Bicyclo(2.2.1.)hept-2-en-7-yl. und deren Salze.
2) Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen gemäss Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass man a) mit der Gruppe χ
0-NH-Y-
in 4-Stellung substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate, carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester·, -harnstoffe, -semicarbazide oder semicarbazone mit einem Amin R-NHp oder dessen Salzen umsetzt oder Sulfonamide der Formel
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CO-NH-Y-fJ- SO2-NH2
oder deren Salze mit R-sub^tituierten Isocyanaten, Carb-' aminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, · ., .i;
b) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisqharnstqffäther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffather, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine oder Verbbindungen der Formel
SO0-NH-CO-NH-R
in der U O-niedermolekulares Alkyl, S-niedermolekulares Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift oder hydrolysiert, ^ .
c) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen, Thioamidoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen oder -Thioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die Schwefelatome der Thioharnstoffe- und/oder der Thioamidogruppierung durch ein Sauerstoffatom bzw. Sauerstoffatome ersetzt oder an ent·- * r sprechend substituierte CarbodiimMei^iMs^oSnlfigert^ * r
d) entsprechende Benzolsulfinyl- oder-sulfenylharnstoffe oxydiert,
e) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest
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-CO
einführt»
f) entsprechend substituierte Benzoisüifönyihalögenide mit R-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt= oder entsprechend substituierte Benzol sulfinsäuren halogenide oder» in Gegenwart von sauren Rondensationsaitteln» auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze, mit N~R-N»-hydroxy»harnstoff umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
3) Verfahren zur Herstellung von blutzuGkersenk&nd wirksamen zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeignöten pharmazeutischen Präparaten» dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 wieder^ gegebenen Formel oder deren Salze» gegebenenfalls in Mischung mit geeigneten *£rägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreiehtingsförm bringt»
4) Blutzuckersenkend wirksame» zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an einen im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.
5) Verfahren zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei der Behandlung von Diabetes mellitus» dadurch gekennzeichnet» dass .mau dem Patienten eine wirksame Menge eines in Anspruch definierten Benzolsulfonylhamstoffes oral verabreicht»
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