DE2144013A1

DE2144013A1 - 1-phenyl-2-amino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2144013A1
Application number: DE19712144013
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Hoefke; Herbert Dr Koeppe; Werner Dr Kummer; Helmut Dr Staehle
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1971-09-02
Filing date: 1971-09-02
Publication date: 1973-03-15
Also published as: AT315833B; ES406248A1; AU4624272A; NL7211924A; JPS4834878A; FR2154450A1; BE788329A

Description

Case 1/415
Dr.Cr/Kg

CH. BOEHRINGER ÖOHN, Ingelheira am Rhein

l-Phenyl-2-amino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue l-Phenyl-2-amino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel

I,

worin R-, , Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze. Die Verbindungen der Formel I stehen mit den tautomeren l-Phenyl-2-imino-imidazolidinen im tautomeren Gleichgewicht.

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Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen entspricht der allgemeinen Formel

Ia,

in der R₁, R₉ und R, die oben genannte Bedeutung besitzen.

Die neuen Verbindungen der Formel I können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

a) Umsetzung von Verbindungen der Formel

worin R, bis R, wie oben angegeben definiert sind und Y eine Amino-, Sulfhydryl- oder Alkylthiogruppe bedeutet, bzw. von deren Säureadditionssalzen mit bifunktionellen Derivaten der Formel

Hai - CH₂ - CH₂ - X III,

worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Jod, Chlor oder Brom und X ein Halogenatom oder eine Amino-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe darstellt.

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Die Umsetzung kann in polaren protonischen oder polaren aprotonischen Lösungsmitteln oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels in der Schmelze durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 60 - 180⁰C. Die Reaktionsdauer kann innerhalb weiter Grenzen schwanken und beträgt normalerweise bei der Umsetzung in der Schmelze 5 - 30 Minuten. Längere Reaktionszeiten sind gewöhnlich erforderlich, wenn in Lösung gearbeitet wird. Säurebindende Mittel wie z.B. Kaliumcarbonat können bei der Umsetzung ebenfalls verwendet werden. Die bei der Umsetzung auftretenden Zwischenstufen werden normalerweise nicht isoliert, da sie unter den Bedingungen der Reaktion bereits cyclisieren.

b) Umsetzung von Phenylimidazolinen-(2) der Formel

in der R-, - R, die oben genannte Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder eine Sulfhydryl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe bezeichnet, mit Ammoniak.

c) Abspaltung einer Schutzgruppe aus Verbindungen der Formel

^Kl

ν,

V/

in der R-. - R, die oben genannte Bedeutung besitzen und

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A und B die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten. Als Schutzgruppen sind alle solche Reste verwendbar, die normalerweise zum Schutz von Aminofunktionen verwendet werden. Beispiele für Schutzgruppen sind der Benzyl-, Phenyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Trityl -, Trifluoracetyl- oder Trimethylsilylrest. Die Entfernung der Schutzgruppen kann durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse erfolgen.

d) Reaktion von Diaminen der Formel

R₂ —£ \\ - NH - CH₂ - CH₂ - NH₂ VI,

worin R-, - R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, bzw von deren Säureadditionssalzen mit Bromcyan '-der Cyane.z.iu

e) Cyclisierung von Guanidinen der Formel

(l· V-NH- CH₀ - CH₀ - NH - C VII, \4-/ ^{ά ά} \

y¹⁷

worin R-, - R^ die obige Definition besitzen. Diese Reaktion kann sowohl in polaren protonischen als auch polaren aprotonischen Lösungsmitteln durchgeführt werden und erfolgt am zweckmäßigsten bei erhöhter Temperatur.

309811/ in fr/

f) Halogenierung von l-Phenyl-2-amino-imidazolinen-(2) der Formel I, worin mindestens einer der Reste R-, , Rp oder R, ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I unterscheiden siöh von den isomeren 2-Arylamino-imidazolinen-(2) im Schmelzpunkt, der gewöhnlich bei den vorliegenden 1-Phenyl-2-amino-imidazolinen-(2) höher liegt, im Dünnschichtchromatogramm sowie im NMR⁴; IR-und Massenspektrum.

Die erfindungsgemäßen l-Phenyl-2-amino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise z.B. durch Lösen der gereinigten Basen in Äther und Zusatz der entsprechenden Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulf onsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften und sind darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung neuer pharmakologisch wirksamer Verbindungen. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üben insbesondere eine therapeutisch nutzbare blutdrucksenkende Wirkung aus und können daher beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Anwendung finden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral

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angewandt werden, die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei etwa 0,1 - 80, vorzugsweise 1-30 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit anderen Arzneiwirkstoffen wie Analgetika, Spasmolytika, Sedativa, Tranquillizer und dergleichen kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder ) Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen,beispielsweise inerten Trägermaterialien wie Kaliumcarbonat, Kalziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talg und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Poly-vinylacetat erhalten werden.

. Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen, entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln,beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfestoffe Anwendung finden können.

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Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanzen in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien wie Lactose, Saccharose, Go^bit, '-annit, St:.lr':e s. "■>. 'trt-.frVi-t&ir-ke, ::ais3tärke oder Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine enthalten.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel z.B. Aromastoffe wie vrdMir.. οά-τ '■ rangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel wie Natriumcarboxyraethylcellulose, Netzmittel beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd oder Schutzstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren wie Komplexonen hergestellt und und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoff- bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen. Man kann auch Gelatinerektalkapseln, welche die aktive Substanz in Genisch mit pflanzlichem Öl oder Parafinöl enthalten herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne n\n zu beschränken.

3 0 9 R 1 1 / ι η R v

BAD ORIGINAL

Beispiel 1

2-Amino-l- (2-chlor-6-metb.yl--ph.enyl )-imidazolin- (2)

9,2 g (0,05 Mol) N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-guanidin werden zusammen mit 10,3 g (110 $) Äthylenbromid unter Rühren im Ölbad erhitzt. Bei der Temperatur von 65⁰C tritt eine heftige Reaktion ein, die einen Temperaturanstieg bis auf 155⁰C bewirkt. Man läßt noch einige Zeit bei 155°C und kühlt daraufhin die Schmelze ab. Das feste Reaktionsgemisch wird in 1 η Salzsäure gelöst und die Lösung anschließend bei verschiedenen pH-Werten (Abstumpfen mit verdünnter Natronlauge) fraktioniert " mit Äther extrahiert. Die die neue Substanz enthaltenden Ätherextrakte (Dünnschichtchromatogramm) werden vereinigt, über Drierite getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt die dünnschichtchromatografisch-reine Verbindung in silbrig glänzender Form. Die Ausbeute beträgt 1,7 g entsprechend 16,2 % der Theorie. Fp: 189-190⁰C.

Beispiel 2 2-Amino-l-(2-chlor-4-methylphenyl)-imidazolin-(2)

9,2 g (0,05 Mol) N-(2-0hlor~4-methylphenyl)-guanidin werden zusammen mit 10,3 g (110 %) Äthylenbromid unter Rühren im ^ Ölbad erhitzt. Nach Erreichen einer Temperatur von 75 - 85⁰C ' beginnt eine heftige Reaktion mit Temperaturanstieg bis auf ca. 150⁰C. Man beläßt einige Zeit bei dieser Temperatur und kühlt anschließend ab. Die erstarrte Masse wird in 1 η Salzsäure aufgenommen und die salzsaure Lösung bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert ausgeäthert. (Abstumpfen mit verdünnter Natronlauge). Die das neue Imidazolin enthaltenden Ätherextrakte werden vereinigt, über Drierite getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das als Rückstand verbleibende Öl kristallisiert beim Anrühren mit Äther durch. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,45 g der Substanz als weiße Kristalle entsprechend einer Ausbeute von 13,8 % der Theorie.
Der Schmelzpunkt beträgt 155°C

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Beispiel 3

2-Anino-l-(2,6-di chlorphenyl)-imidazolin-(2)

14,0 g (0,068 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-guanidin werden zusammen· mit 20g(125 %) Athylenbromid im Ölbad (Ölbadtemperatur 180⁰C) 30 Minuten lang erhitzt. Nach dieser Zeit wird abgekühlt und die erkaltete Schmelze in 1 η Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit Äther extrahiert, wobei Verunreinigungen in den Äther gehen. Sodann wird mit verdünnter Natronlauge stufenweise alkalisiert und bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Chloroform extrahiert. Diejenigen Chloroformextrakte, welche die neue Verbindung in reiner Form enthalten (Nachweis mittels Dünnschichtchromatogramm im System Benzol:Dioxan:Äthanol: konz. Ammoniak = 50 : 40 : 5 : 5/ Anfärbung: Kaliumjodplatinat), werden vereinigt und über Drierite getrocknet. Nach dem Abziehen des organischen Lösungsmittels erhält man 3,8 g 2-Amino-l-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2), das entspricht einer Ausbeute von 24,3 % der Theorie. Pp: 189 - 191⁰C

Beispiel 4

2-Amino-l-(2,6-diäthylphenyl)-imidazolin-(2)

Ausgehend von N-(2,6-DiäthyIphenyl)-guanidin und Athylenbromid erhält man die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 7,4 ?έ der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 109 - HO⁰C.

Beispiel 5

2-Amino-l-(2,5-dimethoxyphenyl)-imidazolin-(2)

Durch Umsetzung von N-(2,5-Dimethoxyphenyl)-guanidin mit Athylenbromid erhält man die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 3 % mit einem Schmelzpunkt von 116 - 118 C.

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- ίο -

Beispiel 6

N-(2-Fluorphenyl)-guanidin und Athylenbromid werden nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt. Ausbeute 2 % der Theorie; Pp: 104 - 106⁰C.

Beispiel 7 2-Amino-l-(2-trifluormethylphenyl)-imidazolin-(2)

Ausgehend von N-(2-Trifluormethylphenyl)-guanidin und Athylenbromid erhält man die oben genannte Verbindung nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 in einer Ausbeute von 10 ^c/o der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 147 - 149⁰C.

Beispiel 8

2-Amino-l-(2,4-dichiprphenyl)-imidazolin-(2)

N-(2,4-Dichlorphenyl)-guanidin und Athylenbromid werden zu der gewünschten Verbindung umgesetzt, Ausbeute 22 % der Theorie; Pp: 119 - 120⁰C.

Beispiel 9 ' 2-Amino-l-(4-oyanophenyl)-imidazolin-(2)

Ausgehend von F-(4-Cyanophenyl)-guanidin und Athylenbromid erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 3 % mit einem Schmelzpunkt von 127°C.

Beispiel

2-Amino-l-(4-brom-2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2)

N-(4-Brom-2,6-dichlorphenyl)-guanidin und Äthylen tn o:\ic werden umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 14 $> der Theorie mit einen ochrnelzpunkt von 203⁰C erhalten wird.

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Beispiel 11 2-Amino-l-phenyl-imidazolin-(2)

N-Phenylguanidin und Äthylenbromid werden nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 2 $ mit einem Schmelzpunkt von 93 - 95⁰C erhält.

Beispiel 12

2-Amino-l-(2,3-dichlorphenyl)-imidazolin-(2)

Ausgehend von N-(2,3-3)ichlorphenyl)-guanidin und Äthylenbromid erhält man die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 14,3 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 148 - 149°C.

Beispiel 13

2-Amino-l-(2,5-dichlorphenyl)-imidazolin~(2)

N-(2,5-Dichlorphenyl)-guanidin und Äthylenbromid werden zu der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 14 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 153 - 155 C umgesetzt.

Beispiel 14 2-Amino-l-(2-dhlor-3-methylphenyl)-imidazolin-(2)

Man setzt nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 N-(2-Chlor-3-methylphenyl)-guanidin mit Äthylenbromid um, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 8 # der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 134 - 135⁰G- erhält.

Beispiel 15

2-Amino-l-(5-chlor-2-methylphenyl)-imidazolin-(2)

Ausgehend von N-(5-Chlor-2-methylphenyl)-guanidin und Äthylenbromid erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 15 ?ö der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 172 - 174⁰C.

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Beispiel 16 2-Amino-l-(5-fluor--2-methylphenyl)-imidazolin-C2)

N-(5-Fluor-2-methylphenyl)-guanidin werden mit Äthylenbr.'i.-.id zu der gewünschten Verbindung umgesetzt. Ausbeute 6,2 % der Theorie; Fp: 137 - 138⁰C.

Beispiel 17 2-Amino-l-(4-chlor-2-methylphenyl)-imidazolin-(2)

Ausgehend von N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-guanidin und Äthylenbromid erhält man die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 2 % mit einem Schmelzpunkt von 176⁰C.

Formulierungsbeispiele

Beispiel A: Tabletten
2-Amino-l-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) 5 mg

Milchzucker 50 mg

Maisstärke 30 mg

f lösliche Stärke 4 mg

Magnesiumstearat 1 mg

insgesamt 90 rag

Herstellung:

Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten von je 90 mg verpreßt. Jede Tablette enthält 5 mg Wirkstoff.

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Beispiel B: Lösung
2-Amino-l-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) 1 mg

Natriumchlorid 18 mg

dest. Wasser ad 2,0 ml

Herstellung:

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen steril abgefüllt.

Beispiel C: Suppositorien
2-Araino-l-(2-chlor-6-methylphenyl)-iraidazolin-(2) 2 mg

Milchzucker 198 mg

Zäpfchenmasse ad 1,7 g

Herstellung:

Wirkstoff und Milchzucker werden innig vermischt und in der geschmolzenen Zäpfchenmasse gleichmäßig verteilt. Jedes Zäpfchen von 1,9 g Gewicht enthält 2 mg Wirkstoff.

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche

worin R, , R₂ und R-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

Ia,

in der R, , R₂ und R, die oben genannte Bedeutung besitzen sowie deren Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungn der Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

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II,

^R3

worin R-. bis R, wie oben angegeben definiert sind und Y eine Amino-, Sulfhydryl- oder Alkylthiogruppe bedeutet bzw. deren Säureadditionssalze, mit einem bifunktionellen Derivat der Formel

Hai - CH₂ - GH₂ - X III,

worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Jod, Chlor oder Brom und X ein Halogenatom oder eine Amino-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe darstellt, umsetzt; oder

b) ein Phenyl-imidazolin der Formel

in der R, bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder eine Sulfhydryl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe bezeichnet, mit Ammoniak umsetzt; oder

c) daß man aus einer Verbindung der Formel

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N-A

in der R, bis R-, die oben genannte Bedeutung besitzen und A und B, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, die Schutzgruppe abspaltet; oder

d) daß man ein Diamin der Formel R-,

- NH -

- GH₂ -

worin R-, bis R, die oben angegebene Bedeutung besitzen bzw. deren Säureadditionssalze, mit Bromcyan oder Cyanamid umsetzt; oder

e) daß man ein Guanidin der Formel

-NH-CH₀-

- NH - C

NH

NH,

VII,

worin
oder

bis IU die obige Definition besitzen, cyclisiert;

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f) daß man ein l-Phenyl-2-amino-imidazolin der Formel I, worin mindestens einer der Reste R-, , Rp oder R, ein Wasserstoffatom bedeutet, halogeniert;

und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in polaren protonischen oder polaren aprotonischen Lösungsmitteln oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels in der Schmelze durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 3a und/oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 60 und 180⁰C durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3a bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart säurebindender Mittel durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 3c, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schutzgruppe den Benzyl-, Phenyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Trityl-, Trifluoracetyl- oder Trimethylsilylrest verwendet.
8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten.
9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder deren Säureadditionssalze enthalten.

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10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder
Pulver formuliert.
11. Verfahren zur Herstellung von. Arzneimitteln nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder deren Säureadditionssalze zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver formuliert.
-cirHSefcfflnpfttfigr der "'Hype'£ ton^S^inrEtels -Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. dÄ'fen Säureadditionssalzen.
13. Methode zur Bekämpfungjilsr Hypertonie nach Anspruch 12
mittels Verbindungep^der allgemeinen Formel Ia bzw.
deren Säureadditiönssalzen.
14. Methode napii Anspruch 12 und/oder 13, dadurch gekennzeichnet daß man eine Dosierung für die orale Anwendung
von 0#'f bis 80, vorzugsweise 1 bis 30 mg anwendet.

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