DE2140719A1

DE2140719A1 - Arzneimittel auf der Grundlage eines Pyrazolons

Info

Publication number: DE2140719A1
Application number: DE19712140719
Authority: DE
Inventors: Pierre Paris Hagemann Guy Nogent sur Marne Girault, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1970-08-14
Filing date: 1971-08-13
Publication date: 1972-02-17
Also published as: FR2101060B1; US3719764A; FR2101060A1; NL7111178A; BE771308A

Description

ROUSSEL UCLAF, Paris/Frankreich.
Arzneimittel auf der Grundlage eines Pyrazolons
[Zusatz zu Patent „« (Patentanmeldung P 19 55 920.7)]

Das Hauptpatent (Patentanmeldung P 19 55 920.7) betrifft 4,4—disubstituierte 3—Amino-5-pyrazolone sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Medikamente auf der Grundlage von Pyrazolonderivaten„ Sie betrifft insbesondere 3-Amino-4,4-dichlor-5-pyrazolon der Formel

NH.

Cl

5 ¹MH

If
ο

sowie dessen Salze mit anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säuren.

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Diese Verbindungen besitzen interessante antibakterielle und antifungistische. Eigenschaften, durch die sie für die Therapie "nützlich sind· Sie können insbesondere zur Behandlung von Staphyloraykosen, wie malignen Gesichts-Staphylomykosen, Haut—Staphylomykosen, Pyodermien, septischen und eiternden Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipel, akuten, primitiven oder postgrippalen Staphylomykosen Verwendung finden.

Die antifungistischen Eigenschaften dieser Verbindungen gestatten deren Verwendung zur Behandlung von Haut- und Pilzdermatosen, Fußmykosen, mykosischen Intertrigos, mykosischen Ekzemen, mykosischen Vaginiten, Impetigos, Pyodermien, ekzeraatiformer Dermatitis, Epidermomykosen, Dysidrosen und Onychomykosen.

Diese Verbindungen werden auf lokalem Wege durch topisches Auftragen auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht.

Sie können in Form von Pulvern, Cremes, Salben, Aerosolpräparaten, Lotionen, Lösungen, Suspensionen, Pulvern oder Granulaten zur sofortigen Bereitung, Augenwässern, Augenpräparaten, Nasentropfen oder Ohrentropfen vorliegen. Diese pharmazeutischen Verwendungsfarmen werden nach üblichen Verfahrensweisen hergestellt.

P Die Verbindungen können ebenfalls in kosmetische Präparate, insbesondere Cremes, und Hygieneprodukte'eingearbeitet werden.

Die nützlichen Konzentrationen dieser Verbindungen bei der topischen Anwendung auf der Haut oder den Schleimhäuten erstrekken sich zwischen 0,1 und 2 %.

Die Herstellung von 3-Amino-4,4~dichlor-5-pyrazolon ist in dem " Hauptpatent . ... ... (Patentanmeldung P 19 55 920.7) beschrieben;

Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung besteht im wesentlichen darin, daß man gasförmiges in essigsaurem Medium auf 3-Amino-5-pyrazolon einwirken läßt.

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Beispiel . ; Herstellung von 3-Amino-4,4-dichlor-5~pyrazolon

In 3OO ecm Essigsäure gibt man 100 g 3~Amino-5-pyrazolon und leitet dann unter Rühren bei Raumtemperatur wä'hx-end 1 Stunde 150 g gasförmiges Chlor in die Reaktionsmischung ein. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Wasser und erhält 143 g'3-Amino-4,4-dichlor-5-pyrazolon, F = 220 bis 222°C (Zers.).

Eine Probe dieses Produktes wird aus Methanol umkristallisiert, F = 220 bis 222°C (Zers.).

Pharmakoloqisch.e Untersuchung von 3-Amino-4,4-dichlor-5-pyrazolon

I. Antifunqistische Aktivität in vitro λ· Aktivität in flüssigem Medium;

Die minimale inhibierende Konzentration wurde an Candida albicans in einem flüssigen Oxoidmedium nach Sabouraud bestimmt. Nach Ablauf von 24 Stunden beträgt diese Konzentration 150/ug/ml.

B. Aktivität,durch Diffusion im Aqarmedium bestimmt;

Ein Agarmedium nach Sabouraud, Dextrose-Agar-Oxoid (p_H 5,6), wird mit dem untersuchten Mikroorganismus angeimpft. Man stanzt Schälchen mit 1 cm Durchmesser in das Medium und gibt in die so erhaltenen Öffnungen das untersuchte Produkt in Form einer 1%-igen Salbe. Die Vergleichsproben werden nur mit dem Salbenträgermaterial behandelt. Man inkubiert und bestimmt dann die Inhibierung sb er ei ch e.

Das IrägerMaterial der abwaschbaren Salbe besteht aus einer Mischung aus gesättigten C^-Alkoholen, Watriumketostearylalkoholsulfat, einer Mischung aus gleichen Teilen Cetylalkohol und Stearylalkohol, Propylenglykol, Phenylquecksilbernitrat und destilliertem Wasser.

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2KQ719-

~ st -H

Der untersuchte Pilz ist Candida albicans,

Der Durchmesser der Inhibierungsbereiehe beträgt nach 48 Stunden Inkubierungszeit als auch nach 24 Stunden, 2,3 cm. Die Aktivität des Produktes ist daher zeitlich stabil.

II. Antibakterielle Aktivität in vitro A. Aktivität in flüssigem Medium:

Die minimalen inhibierenden Konzentrationen (C.K.I.) wurden inflüssigem Medium gegenüber verschiedenen Bakterienstammen nach 24 und 4 8 Stunden der Inkubierung bei 3 7°C bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt.

Gram-positive Keime	C.M.I 24 Stunden	4 8 Stunden
Staphylococcus aureus Oxford Staphylococcus aureus clini Streptococcus haemolyticus Bacillus subtilis	5 μ g/ml ₅/ ti 20 " 5	10 ug/inl 20' " 40 " 10 "

Gram-negative Keine	C.M.I 24 Stunden	48 Stunden
Escherichia coli Escherichia coli pathogenes Klebsiella pneumoniae Salmonella typhimurium Proteus rnirabilis Pseudomonas pyocyanea	2 /jg/ml 5^/ " 5 " 2 » 2 » 5	5/ug/ml ₁₀/ ,. 20 " 5 " 20 " 20 "

B. Diffusionsaktivität im Aqarmedium:

Das angewandte Verfahren ist mit dem unter I, B beschriebenen vergleichbar*

Das verwendete Medium ist das Agarmedium "D.S.T. Agar Base Oxoid" mit einem p^-Wert von 7,4. Das untersuchte Produkt wird in Form der bereits erwähnten Salbe eingesetzt.

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Die erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Stämme klinischen Ursprungs	Durchmesser	cm	des Inhibierungs- bereiche
	24 Stunden
Staphylococcus aureus	4,4	ti
(2 Stämme)		ti
Bacillus subtilis	5,5	Il
Escherichia coli (2 Stämme)	3,9	Il
Klebsiella pneumoniae	3,8	ti
Proteus mirabilis	3,8
Pseudomonas aeruginosa	4,7
48 Stunden
4,2 cm

5,4 "
3,9"
3,8 "
3,8 "
4,7 "

Diese Ergebnisse zeigen, daß die verwendete Salbe gut diffundiert und eine ausgezeichnete inhibierende Aktivität gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien ausübt. Die Aktivität ist während der Zeit stabil, da die nach 48 Stunden der Inkubierung beobachteten Irihibierungszonen identisch waren mit den Zonen, die nach einer Inkubxerungszeit von lediglich 24 Stunden beobachtet wurden.

III. Hautverträqlichkeit

3~Ämino-4,4-dichlor-5-pyrazolon wurde in Form der oben bereits erwähnten 1%-igen Salbe während 20 Tagen einmal täglich auf

eine Fläche von etwa 24 bis 2 8 cm der Haut von vier männlichen weißen Ratten mit einem mittleren Gewicht von 140 g aufgetragen (nach einer sorgfältigen Enthaarung und heftigem Kratzen mit Hilfe von Schmirgelpapier Nr. 000 bis zum Bluten). Die Tiere wurden dann alle 4 Tage gewogen. Während der gesamten Untersuchungsdauer behielten die Ratten einen ausgezeichneten Allgemeinzustand und nahmen gleichmäßig zu (wobei keine Anomalie der Gewichtskurve festgestellt werden konnte). Das Wachstum der Ilaare war normal, und es konnte'keine lokale Intoleranz beobachtet werden, Und bei der Atopsie konnte kein makroskopisch sichtbarer Befall von Organen festgestellt werden. Diese Präparation wird somit auch bei längerer lokaler Anwendung toleriert.

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IV. Toxizität

β- -

Die letale Dosis 50 für die Ratte beträgt 750 mg/kg.

Bemerkungen:

Das untersuchte Produkt besitzt -eine gute antibakterielle Aktivität mit breitem Spektrum gegenüber pathogenen Gram-positiven und Gram-negativen Keimen. In Form einer abwaschbaren
Salbe mit 1 % des aktiven Wirkotoffs ist die inhibierende Wirkung durch Diffusion gegenüber verschiedenen Bakterien sehr
zufriedenstellend und im Verlaufe der Zeit stabil (bactericide Wirkung). Das Produkt wird in Form der 1%-igen Salbe bei wiederholten Anwendungen gut von der Haut der Ratte toleriert und ist per os eingenommen wenig toxisch.

Beispiele für Präparate auf der' Grundlage von 3-Amino—4,4—di— chlor-5-pyr.^zolon

Formulierungen: Hautsalbe:

3-Amino-4,4-dichlor-5-pyrazolon 0,75 g

destilliertes Wasser 4,50 g

dickes Vasilineöl Codex 2,38 g

Polysorbat 80 0,42 g

W Propylenglykol Codex 26,60 g

Zinkstearat 5,9Og

Vaseline 9,85 g

Natriummetabisulfit 0,50 g

Dinatriumtetracemat O,1O g

Cholesterin 0,7Og Acetylmethylamin ad 100 g

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Hautcreme: 5

3-Ainino-4,4-dichlor-5-pyrazolon 0,400 g

gesättigter C_?0-Fettalkohol, im Handel unter

dem Namen Eutanol G erhältlich ' 10,000 g

Ketostearylalkoholnatriumdoppelsulfat, im Handel

unter den Namen Lünette E erhältlich 0,300 g

Mischung aus gleichen Teilen Cetylalkohol und

Stearylalkohol, im Handel unter dem Kamen

Excipient GM 946 erhältlich 3,700 g

Fhenylquecksilbernitrat 0,002 g

Propylenglykol - 10,000 g

Natriummetabisulfit . _ " 0,500 g

Tris—(hydroxymethyl)-aminomethan 0,100 g

destilliertes Wasser ad 100,000 g

Ohrentropfen:

3-Arnino-4,4-dichlor-5-pyrazolon ' 0,40 g

Trinatriumäthylendiamintetraacetat 0,10 g

Natriummetabisulfit 0,50 g

Glycerin 10,00 g

destilliertes Wasser , 10,00 g

Propylenglykol Codex ad 100,00 g

Aerosol-Präparat:

3—Amino-4,4-dichlor-5-pyrazolon 1,00 g

Zinkstearat 0,60 g

Perhydrosqualen 3,50 g

Dinatriumtetracemat · 0,10 g

verflüssigtes Treibgas ad 50 ml

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Auqenvvasser: ' ;

3-Amino-4,4-dichlor-5-pyrazolon 0,500 g

Polyäthylenglykol 4000 · 10,000 g

Lithxumchlorid 0,300 g

Zitronensäure 0,020 σ

Trinatriümcitrat 0,200 g

Phenylquecksilbernitrat 0,001 g

Benzylalkohol - 0,030 g Trinatriumäthylendiamintetraacetat . 0,050 g

Natriummetabisulfit - 0,500 g injizierbares destilliertes Wasser Codex ad 100 g

Nasentropfen:

3-Amino-4,4-dichlor-5~pyrazolon 0,500 g

Benzylalkohol 0,300 g

Polysorbat 80 0,100 g

Carboxymethylcellulose (Natriumsalz) 0,500 g

Natriumchlorid . O,800 g

Phenylquecksilbernitrat 0,002 g

Natriummetabisulfit 0,500 g

Dinatriumtetracemat 0,100 g destilliertes Wasser . ad 100,000 g

Lösung zur lokalen Anwendung:.

3-Amino-4,4-dichlor-5-pyrazolon ■** 0,500 g

Tris-(hydroxyrnethyl )-aminomethan 0,100 g

Natriummetabisulfit O,5OO g

isotonische Natriumchloridlösung ad 100 g

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Zahnpaste:

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2U0719'

0,20 g

Medizinalseife . 0,20 g

Tricalciuraphosphat 0,15 g

Propylenglykol Codex . 10,00 g

Glycerin " 10,00 g

Saccharin 0,01 g

Pfefferminzessenz . 0,04 g

Natriummetabisulfit . 0,05 g

Dinatriumtetracemat 0,100g

Calciurncarbonat ' ad 100 g

Claims

JO

Patentari Sprüche

3-Amino-4,4-dichlor-5-pyrazolon und dessen Salze mit einer anorganischen oder organischen physiologisch verträglichen Säure.
2.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch ein'en Gehalt an 3-Amino-4,4-dichlor-5-pyrazolon oder dessen Salzen mit einer anorga-. nischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säure als Wirkstoff.
3.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und ein pharmazeutisch inertes Trägermaterial enthalten.
4.) Pharmazeutische Zusammensetzungen dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff eine der Verbindungen gernäß Anspruch 1 und einen oder mehrere andere aktive Wirkstoffe

mit antibakterieller und/oder antifungistischer Wirkung enthalten.

ψ 5.) Kosmetische Präparate, insbesondere Cremes und Hygieneprodukte, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.

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