DE3108068A1 - N-methansulfonsaeuren und alkali-n-methansulfonate von sisomicin, gentamicin und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung, die neuen verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als antibiotika - Google Patents
N-methansulfonsaeuren und alkali-n-methansulfonate von sisomicin, gentamicin und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung, die neuen verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als antibiotikaInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
- C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
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Description
- N-Methansulfonsäuren und Alkali-N-methansulfonate von
- Sisomicin, Gentamicin und deren Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung, die neuen Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung als Antibiotika Die Erfindung betrifft neue N-Methansulfonsäuren und Alkali-N-methansulfonate der breit wirksamen Aminoglykosidantibiotika Sisomicin, Gentamicin und ihrer Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Antibiotika.
- Aminoglykosidantibiotika vom Typ des Sisomicins bzw.
- Gentamicins sind wichtige Arzneimittel zur wirkungsvollen Bekämpfung bakterieller Infektionen. Unter der Behandlung mit diesen Stoffen können jedoch in vereinzelten Fällen Nebenwirkungen an der Niere und am Gehörnerv auftreten.
- Es ist bereits bekanntgeworden, daß sich Antibiotika wie Neomycin, Dihydrostreptomycin, Kanamycin und 3',4'-Didesoxykanamacin B mit Formaldehyd und Schwefeldioxid bzw. Formaldehyd und Natriumbisulfit oder mit Natriumhydroxymethansulfonat nach mehrstündiger Reaktionsdauer in die entsprechenden N-Alkansulfonsäuren bzw.
- N-Alkansulfonate überführen lassen, die eine verbes- serte Verträglichkeit aufweisen: Deutsche Auslegeschrift 1 216 280, Deutsche Offenlegungsschrift 1 418 452, The Journal of Antbiotics, Ser. A, 12, 114 (1959), The Journal of Antibiotics, Ser. A, 12, 117 (1959), The Journal of Antibiotics, Ser. A, 14 170 (1961), Deutsche Auslegeschrift 2 641 388. Da diese Antibiotika jedoch gegenüber einer Vielzahl von resistenten Bakterienstämmen wirkungslos sind, ist es wunschenswert, für die Behandlung bakterieller Infektionen breit wirksame Antibiotika mit hoher Verträglichkeit zu besitzen.
- Es wurde nun gefunden, daß die gesuchten breit wirksamen Antibiotika mit hoher Verträglichkeit in den Verbindungen der Formel (I) vorliegen, worin Me für Natrium, Kalium oder Wasserstoff steht, R1 für Methyl oder Ethyl, R2 für NH-X2,
N-Alkyl, N-Hydroxyalkyl, N-Hydroxyalky- x2 x2 x2 2 len-NH, NH-CO-O-Alkylen-NH-X , NH-CO-O-Hydroxyal- 2 kylen-NH-X², NH-CO-O-Alkylen-N-Hydroxyalkyl, NH-CO- - Es wurde weiterhin gefunden, daß man die neuen Verbinungen der Formel (I) erhält, wenn man eine Verbindung der Formel (II) worin Pos1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, R2' für Amino, Alkylamino, Hydroxyalkylamino, Aminohydroxyalkylamino, Aminoalkyloxycarbonylamino, Aminohydroxyalkyloxycarbonylamino, Hydroxyalkylaminoalkyloxycarbonylamino, Aminohydroxyalkylcarbonylamino steht, und R5' für einen Rest der Formeln steht, mit HO-CH2-S03Me' oder einer Mischung von Formaldehyd und Me'HSO3 oder einer Mischung von Formaldehyd und Me2XS205 oder einer Mischung von Formaldehyd und S02 in wäßriger Lösung umsetzt, wobei Me' für Natrium oder Kalium steht.
- Insbesondere steht Alkyl in R2 für C1-C4-Alkyl, Hydroxyalkyl in R2 für C2-C5-Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Hydroxylgruppen, Hydroxyalkylen in R2 für C3-C6-Hydroxyalkylen mit 1 bis 4 Hydroxylgruppen und Alkylen in R2 für C2-C6 -Alkylen.
- Geeignete Reste R2 sind beispielsweise: -NH-CH2 -503Na, -NH-CH2-S03K, -NH-CH2-S03H, -NH-CO-O-CH2CH2 -NH-CH2 -S03Na, Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre pharmazeitsch verwendbaren Salze zeichnen sich durch eine starke antibakterielle Wirksamkeit sowie eine gegenüber den zugrundeliegenden Aminoglykosidantibiotika beträchtlich gesteigerte Verträglichkeit aus.
- Als Ausgangsstoffe der Formel (II) dienen bevorzugt die Aminoglykosidantibiotika Sisomicin, Netilmicin, 3"-N-Ethyl-3"-N-desmethylsisomicin, 1-N- (2-Aminoethyl- oxycarbonyl) -sisomicin, 1 -N- (3-Amino-2-hydroxy-propyloxycarbonyl) -sisomicin, 1 -N-L2- (2, 3-Dihydroxypropylamino ) -ethyloxycarbonyl7-sisomicin, 1-N-/(R,R,S) -2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl7-sisomicin, 1 -N- (4-Amino-2-hydroxybutyl)-sisomicin, 1-N- (4-Amino-2-hydroxybutyryl) -sisomicin, 1-N-(S-3-Amino-2-hydroxypropionyl) -sisomicin, 1-N(/S,S7-4-Amino-2,3-dihydroxy-butyloxycarbonyl)-sisomicin, 5-Episisomicin, die Gentamicine B, C1, Cola' C2, 1-N-(S-3-Amino-2-hydroxypropionyl)-gentamicin B.
- Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man 1 Mol einer Verbindung der Formel (II) mit 1 bis n Mol HO-CH2-S03Me' oder mit einer Mischung von Formaldehyd (als Paraformaldehyd oder 1,3,5-Trioxan) und Me'HS03 oder einer Mischung von Formaldehyd (als Paraformaldehyd oder 1,3,5-Trioxan) und Me'2S205 oder einer Mischung von Formaldehyd (als Paraformaldehyd oder 1,3,5-Trioxan) und Schwefeldioxid in wäßriger Lösung um, wobei n die maximale Anzahl der basischen Aminogruppen bedeutet, die in der Verbindung der Formel (II) enthalten sind.
- Die Reaktion führt man im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 0° bis 1000C aus, vorzugsweise zwischen etwa 100C und etwa 500C.
- Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
- Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Stoffe benötigt man Reaktionszeiten, die von unterhalb einer Minute bis zu 20 Stunden reichen können. Die Reaktionsdauer richtet sich nach der Art der eingesetzten Ausgangsprodukte. So kann man gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung überraschenderweise eine Mischung von Sisomicin bzw. Gentamicin bzw. deren Derivaten und dem Natriumsalz der Hydroxymethansulfonsäure sofort nach dem Auflösen in Wasser für eine Injektion verwenden, da die Umsetzung schon in weniger als einer Minute abgelaufen ist. Dagegen benötigt man für die Reaktion von Sisomicin mit Natriumdisulfit oder Natriumhydrogensulfit mit dem schwerlöslichen Paraformaldehyd oder 1,3,5-Trioxan in Wasser längere Reaktionszeiten.
- Verwendet man Sisomicin und das Natriumsalz der Hydroxymethansulfonsäure als Ausgangsverbindungen, so kann die Umsetzung durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: 5 HO-CH2-SO3Na (H20; 200C) Als Wirkstoffe seien beispielhaft genannt: Sisomicin-penta-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, -Natriumsalz Sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Kaliumsalz Sisomicin-tris-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Sisomicin-di-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Sisomicin-mono-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 3"-N-Ethyl-3"-N-desmethylsisomicin-penta-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 3"-N-Ethyl-3"-N-desmethylsisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 3" -N-Ethyl-3" -N-desmethylsisomicin-tris-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 1-N-(2-Aminoethyloxycarbonyl}-sisomicin-penta-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 1-N-(2-Aminoethyloxycarbonyl)-sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 1-N-(2-Aminoethyloxycarbonyl)-sisomicin-tris-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 1-N-(/SIS7-4-Amino-2,3-dihydroxy-butylox micin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz, 1-N-L(R,R,S)-2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl/-sisomicinpenta-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 1-N-/(R,R,S)-2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl7-sisomicintetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 1-N-/(R,R,S)-2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl7-sisomicintris-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Netilmicin-penta-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Netilmicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Netilmicin-tris-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 1 -N- (4-Amino-2-hydroxybutyl) -sisomicin-penta-N-sulfonsäure, Natriumsalz 1 -N- (3-Amino-2-hydroxypropyloxycarbonyl) -sisomicintetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 1-N-/2-(2,3-Dihydroxypropylamino)-ethyloxycarbonyl7-sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz 1-N-(S-3-Amino-2-hydroxypropionyl)-gentamicinB-tetra-N-methansulfonsäure, Kaliumsalz 5-Episisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Gentamicin-tris-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen in der Regel feste Substanzgemische dar, in denen die eingeführten n N-Methansulfonat-Gruppierungen statistisch auf die im Ausgangsprodukt der Formel (II) vorhandenen basischen Aminogruppen verteilt sind. Da sich die Reaktivität dieser Aminogruppen nur sehr geringfügig voneinander unterscheidet, tritt keine selektive Umsetzung ein. Für die praktische Anwendung ist es unerheblich, ob die erfindungsgemäßen Wirkstoffe als Substanzgemische oder als einheitliche Verbindungen eingesetzt werden.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen im IR-Spektrum charakteristische Absorptionsbanden bei etwa 3450, 1635, 1190 und 1035 cm 1. Im Dünnschichtchromatogramm (DC-Cellulose-Fertigplatten, Firma Merck, Darmstadt; Laufmittel = n-Butanol/Pyridin/Wasser/Essigsäure 5:5:3:2) laufen sie als stark polare Sub- stanzen bei geringeren Rf-Werten als die Ausgangsverbindungen. Die Verbindungen werden durch verdünnte Salzsäure gespalten, wobei sich als Spaltprodukte Formaldehyd durch Umsetzung mit Dimedon und das zugrundeliegende Aminoglycosid dünnschichtchromatographisch nachweisen lassen. Ebenso erfolgt eine Spaltung zum zugrundeliegenden Aminoglykosid, wenn man die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in wäßrig-ammoniakalischer Lösung 1 Tag bei Raumtemperatur hydrolysiert. Dagegen lassen sich diese Verbindungen ohne Spaltung in wäßriger Lösung 8 Stunden bis auf 600 erhitzen. Nach Metabolisierung durch die Maus werden die Wirkstoffe teilweise in Form des zugrundeliegenden Aminoglykosids und teilweise unverändert mit dem Harn ausgeschieden, was sich durch Elektrophorese oder Dünnschichtchromatographie und anschließender bioautographischer Bestimmung nachweisen läßt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antimikrobielle Mittel mit einem breiten Wirkungsspektrum und besonderer Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien.
- Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere bei der Bekämpfung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen bei Mensch und Tier. Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen, insbesondere des Urogenitalsystems in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch gram-negative Bakterien, z.B. E.coli, Proteus, Klebsiella und Pseudomonas ver- ursacht werden, geeignet. Hemmhöfe im A-rar-Lochtest wurden z.B. gegen folgende Bakteriensta bei einer Konzentration von 100 Mikrogrammll ml gefu 'zn: Pseudomonas aerug. 5737 Pseudomonas aerug. F 41 Klebsiella pneum. 2 Müncnen Klebsiella pneum. 1 Düsseldorf E. coli Münster E. coli Neumann Das Verfahren zur Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen Menschen und Tieren appliziert, die an diesen Erkrankungen leiden.
- Im allgemeinen hängt die zu verabreichende Dosis der Verbindungen de, Erfindung vom Alter und Gewicht des Lebewesens, von der Verabreichungsart, vom Typ und von der Schwere der bakteriellen Infektion ab. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gewöhnlich der Dosierung der zugrundeliegenden Aminoglykoside ähnlich. Der Dosierungsspielraum beträgt von 20 mg/Tag/Mensch bis 2000 mg/Tag/Mensch, vorzugsweise 100 mg - 500 mg/Tag.
- Die Verbindungen der Erfindung können oral verabreicht werden. Die Verabreichung kann in Einzelgaben oder auf mehrere Gaben verteilt erfolgen. Sie können auch to- pisch verabreicht werden in der Form von Salben, Cremen oder Lotionen. Pharmazeutische Trägerstoffe für diese Formulierungen umfassen Wasser, Öle, Fette, Polyester und Polyole.
- Wie im folgenden gezeigt wird, ist das Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, welche die neuen Derivate enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die neuen Verbindungen mit pharmazeutisch geeigneten Träger-und/oder Zusatzstoffen vermischt.
- Zur oralen Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können Tabletten, Kapseln oder Elixiere Anwendung finden, die Verbindungen können aber auch beim Tierfutter zugemischt werden.
- Im allgemeinen enthalten topische Präparationen ca.
- 0,1 bis ca. 3,0 g der Verbindungen der Erfindung pro 100 g Salbe, Creme oder Lotion. Die topische Verabreichung erfolgt ca. 2 bis 5 mal am Tag.
- Die antibakteriellen Mittel der Erfindung können in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen zur Anwendung an Ohren und Augen oder zur parenteralen Verabreichung in Form intramuskulärer oder intravenöser Injektionen vorliegen. Injektionslösungen oder -suspensionen werden gewöhnlich so verabreicht, daß ca.
- 1 bis 15 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht in 2 bis 4 Dosen pro Tag in den infizierten Organismus gelangen. Die genaue Dosis hängt von der Art der Infektionen, der Empfindlichkeit des infizierenden Keims und von den individuellen Charakteristika des zu Behandelnden ab.
- Formulierung 1 Tablette 10 mg Tab. 25 mg Tab. 100 mg Tab.
- a) Verbindung nach Beispiel 1 10,50* mg 26,25* mg 105,00* mg Lactose 197,50 mg 171,25 mg 126,00 mg Maisstärke 25,00 mg 25,00 mg 35,00 mg Polyvinylpyrrolidon 7,50 mg 7,50 mg 7,50 mg Magnesiumstearat 2,50 mg 2,50 mg 3,50 mg * 5 %iger Ueberschuß Zur Herstellung der Tabletten wird eine Aufschlämmung der Verbindung nach Beispiel 1, Lactose und Polyvinylpyrrolidon, hergestellt und diese sprühgetrocknet, Man gibt die Maisstärke und Magnesiumstearat zu und verpreßt zu Tabletten.
- Formulierung 2 Salbe Verbindung nach Beispiel 1 1,0 g Methylparaben U.S.P. 0,5 g Propylparaben U.S.P. 0,1 g Petrolatum auf 1000 g Herstellung (1) Man schmilzt das Petrolatum; (2) man mischt die Verbindung nach Beispiel 1 Methylparaben und Propylparaben mit ca. 10 % des geschmolzenen Petrolatum; (3) gibt das Gemisch in eine Kolloidmühle; (4) gibt das restliche Petrolatum unter Rühren zu und kühlt, bis es halbfest wird. Das Produkt wird in geeignete Behälter abgefüllt.
- Formulierung 3 Injektionslösung Per 2,0 ml Phiole per 50 Liter Verbindung nach Beisp. 1 84,0 mg* 2100,0 gm Methylparaben, U.S.P. 3,6 mg 90,0 gm Propylparaben, U.S.P. 0,4 mg 10,0 gm Natriumbisulfit, U.S.P. 6,4 mg 160,0 gm Dinatriumethylendiamintetraacetat-dihydrat 0,2 mg 5,0 gm Wasser, U.S.P. q.s. 2,0 mg 50,0 Liter * 5 %iger Ueberschuß Beispiel 1 Sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Eine Lösung von 1,34 g (0,003 Mol) Sisomicin in 1 ml Wasser versetzt man mit 360 mg (0,012 Mol) Paraformaldehyd und 1,14 g (0,006 Mol) Natriumdisulfit in 1 ml Wasser und schüttelt nach Abklingen der exothermen Reaktion das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur. Am nächsten Tag wird filtriert und das Filtrat in 25 ml Ethanol eingegossen, wobei man eine zweiphasige Lösung erhält. Die Unterphase wird mit insgesamt 60 ml Ethanol verknetet und das erhaltene Festprodukt im Hochvakuum getrocknet.
- Ausbeute: 2,15 g.
- Beispiel 2 Sisomicin-tris-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man setzt analog Beispiel 1 1,34 g (0,003 Mol) Sisomicin, 270 mg (0,009 Mol) Paraformaldehyd und 855 mg (0,0045 Mol) Natriumdisulfit um.
- Ausbeute: 1,75 g weißes Pulver.
- Beispiel 3 Sisomicin-di-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man setzt analog Beispiel 1 1,34 g (0,003 Mol) Sisomi- cin mit 180 mg (0,006 Mol) Paraformaldehyd und 570 mg (0,003 Mol) Natriumdisulfit um.
- Ausbeute: 1,6 g weißes Pulver.
- Beispiel 4 Sisomicin-mono-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man setzt analog Beispiel 1 1,34 g (0,003 Mol) Sisomicin mit 90 mg (0,003 Mol) Paraformaldehyd und 285 mg (0,0015 Mol) Natriumdisulfit um.
- Ausbeute: 0,6 g.
- Beispiel 5 Sisomicin-penta-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man setzt analog Beispiel 1 447 mg (0,001 Mol) Sisomicin in 1 ml Wasser mit 150 mg (0,005 Mol) Paraformaldehyd und 475 mg (0,0025 Mol) Natriumdisulfit um und verrührt mit 10 ml Methanol.
- Ausbeute: 590 mg weißes Pulver.
- Beispiel 6 Sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Eine Lösung von 1,34 g (0,003 Mol) Sisomicin in 2,5 ml Wasser wird mit 1,66 g (0,012 Mol) Hydroxymethansulfon- säure, Natriumsalz (97 Eig) 15 h bei Raumtemperatur geschüttelt und entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet.
- Ausbeute: 2,1 g weißes Pulver.
- Beispiel 7 Sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Eine Lösung von 134 mg (3 x 10 4 Mol) Sisomicin in 0,25 ml Wasser wird mit 166 mg (1,2 x 10-3) Hydroxymethansulfonsäure, Natriumsalz (97 %ig) 0,5 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt und durch Ausrühren mit 2 ml Ethanol das Reaktionsprodukt isoliert, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen identisch ist.
- Ausbeute: 205 mg weißes Pulver.
- Beispiel 8 Sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man Paraformaldehyd durch 1,3,5-Trioxan ersetzt.
- Ausbeute: 2,1 g.
- Beispiel 9 Sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man Natriumdi- sulfit durch eine frisch bereitete Natriumhydrogensulfitlösung ersetzt.
- Ausbeute: 2,1 g.
- Beispiel 10 Sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Kaliumsalz Man setzt analog Beispiel 1 1,34 g (0,003 Mol) mit -360 mg (0,012 Mol) Paraformaldehyd und 1,33 g (0,006 Mol) Kaliumdisulfit um.
- Ausbeute: 2,2 g.
- Beispiel 11 3"-N-Ethyl-3"-N-desmethylsisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man setzt analog Beispiel 1 1,38 g (0,003 Mol) 3"-N-Ethyl-3"-N-desmethylsisomicin (Deutsche Offenlegungsschrift 2 737 264) mit 360 mg (0,012 Mol) Paraformaldehyd und 1,14 g (0,006 Mol) Natriumdisulfit um.
- Ausbeute: 2,2 g weißes Pulver.
- Beispiel 12 1-N-(2-Aminoethyloxycarbonyl)-sisomicin-penta-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Zu einer Lösung von 534 mg (0,001 Mol) 1-N-(2-Aminoethyloxycarbonyl ) -sisomicin (Deutsche Offenlegungsschrift 2 753 769) in 0,4 ml Wasser gibt man unter Eiskühlung 150 mg (0,005 Mol) Paraformaldehyd und 475 mg (0,0025 Mol) Natriumdisulfit in 0,4 ml Wasser und schüttelt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird durch Filtration geklärt und mit insgesamt 20 ml Ethanol verrührt, wobei ein weißes Festprodukt ausfällt.
- Ausbeute: 0,83 g.
- Beispiel 13 1 -N- (2-Aminoethyloxycarbonyl) -s isomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man arbeitet analog Beispiel 12, jedoch mit 120 mg (0,004 Mol) Parnformãldehyd und 380 mg (0,002 Mol) Natriumdisulfit.
- Ausbeute: 0,8 g.
- Beispiel 14 1-N-(2-Aminoethyloxycarbonyl)-sisomicin-tris-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man arbeitet analog Beispiel 12, jedoch mit 90 mg (0,003 Mol) Paraformaldehyd und 285 mg (0,0015 Mol) Natriumdisulfit.
- Ausbeute: 0,68 g.
- Beispiel 15 1-N-/7R,R,S)-2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl7-sisomicintetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man setzt analog Beispiel 12 577 mg (0,001 Mol) 1-N-/7R,R,S)-2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl7-sisomicin (Deutsche Offenlegungsschrift 2 832 268) mit 120 mg (0,004 Mol) Paraformaldehyd und 380 mg (0,002 Mol) Natriumdisulfit um.
- Ausbeute: 0,65 g.
- Beispiel 16 1-N-/7R,R,S)-2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl7-sisomicintris-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man setzt analog Beispiel 12 577 mg (0,001 Mol) 1-N-/(R,R,S) -2,3 ,4,5-Tetrahydroxypentyl7-sisomicin mit 90 mg (0,003 Mol) Paraformaldehyd und 285 mg (0,0015 Mol) Natriumdisulfit um.
- Ausbeute: 0,55 g.
- Beispiel 17 Netilmicin-tetra-N-methansulfonsäure, Kaliumsalz Entsprechend Beispiel 6 werden 475 mg (0,001 Mol) Netilmicin mit 0,6 g Hydroxymethansulfonsaure, Kalium salz umgesetzt.
- Asubeute: 0,75 g.
- Beispiel 18 3"-N-Ethyl-3"-N-desmethyl-sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man arbeitet analog Beispiel 1, jedoch mit 1,38 g (0,003 Mol) 3 " -N-Ethyl-3"-N-desmethyl-sisomic in (Deutsche Offenlegungsschrift 2 737 264).
- Ausbeute: 2,05 g.
- Beispiel 19 Gentamicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man arbeitet analog Beispiel 1, jedoch mit 1,40 g (0,003 Mol) Gentamicin (als Gemisch der Gentamicine C1 C2 und C1a /4:4:27).
- Ausbeute: 1,88 g.
- Beispiel 20 Gentamicin-penta-N-methansulfonsäure, Kaliumsalz Man setzt analog Beispiel 1 1,40 g (0,003 Mol) Gentamicin mit 450 mg (0,015 Mol) Paraformaldehyd und 1,67 g (0,0075 Mol) Kaliumdisulfit um.
- Ausbeute: 2,54 g.
- Beispiel 21 Sisomicin-tetra-N-methansulfonsäure, Natriumsalz Man mischt gleiche Volumina der Lösungen A und B miteinander in einer Injektionsspritze und verwendet die so erhaltene Mischung sogleich zur therapeutischen Behandlung bakterieller Infektionen.
- Lösung A = 447 mg (0,001 Mol) Sisomicin in 1 ml phosphatgepufferter (pH 7) physiologischer Kochsalzlösung.
- Lösung B = 536 mg (0,004 Mol) Hydroxymethansulfonsäure, Natriumsalz in 1 ml phosphatgepufferter (pH 7) physiologischer Kochsalzlösung.
Claims (6)
- Patentansprüche 1) Verbindungen der Formel (I) worin Me für Natrium, Kalium oder Wasserstoff steht, R1 für Methyl oder Ethyl, R2 für NH-X²,
N-Alkyl, N-Hydroxyalkyl, N-Hydroxyalky- X² 2 len-NH, NH-CO-O-Alkylen-NH-X , NH-CO-O-Hydroxyal- X 2 kylen-NH-X , NH-CO-O-Alkylen-N-Hydroxyalkyl, NH-CO- '2 X - 2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alkyl in R2 für C1-C4-Alkyl, Hydroxyalkyl in R2 für C2-C5-Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Hydroxylgruppen, Hydroxyalkylen in R2 für C3-C6-Hydroxyalkylen mit 1 bis 4 Hydroxylgruppen und Alkylen in R2 für C2-C6-Alkylen stehen.
- 3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für einen der Reste -NH-CH2-S03Na, -NH-CH2-SO3K, -NH-CH2-SO3H, -NH-CO-O-CH2CH2-NH-CH2-SO3Na, steht.
- 4) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) worin R1, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R2 F für Amino, Alkylamino, Hydroxyalkylamino, Aminohydroxyalkylamino, Aminoalkylcarbonylamino, Aminohydroxyalkyloxycarbonylamino, Hydroxyalkylaminoalkyloxycarbonylamino, Aminohydroxyalkylcarbonylamino steht, und R5 für einen Rest der Formeln steht, mit HO-CH2-S03Me' oder einer Mischung von Formaldehyd und Me'HSO3 oder einer Mischung von Formaldehyd und Me2'S205 oder einer Mischung von Formaldehyd und S02 in wäßriger Lösung umsetzt, wobei Me' für Natrium oder Kalium steht.
- 5) Antibiotisch wirksames Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3 enthält.
- 6) Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3 bei der Bekämpfung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19813108068 DE3108068A1 (de) | 1981-03-04 | 1981-03-04 | N-methansulfonsaeuren und alkali-n-methansulfonate von sisomicin, gentamicin und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung, die neuen verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als antibiotika |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19813108068 Withdrawn DE3108068A1 (de) | 1981-03-04 | 1981-03-04 | N-methansulfonsaeuren und alkali-n-methansulfonate von sisomicin, gentamicin und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung, die neuen verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als antibiotika |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3108068A1 (de) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8383596B2 (en) | 2007-11-21 | 2013-02-26 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US8492354B2 (en) | 2009-05-15 | 2013-07-23 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US8524675B2 (en) | 2009-05-15 | 2013-09-03 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US8524689B2 (en) | 2009-05-15 | 2013-09-03 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US8653042B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-02-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US8658606B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-02-25 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
-
1981
- 1981-03-04 DE DE19813108068 patent/DE3108068A1/de not_active Withdrawn
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8383596B2 (en) | 2007-11-21 | 2013-02-26 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US8822424B2 (en) | 2007-11-21 | 2014-09-02 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US9266919B2 (en) | 2007-11-21 | 2016-02-23 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US9688711B2 (en) | 2007-11-21 | 2017-06-27 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US11117915B2 (en) | 2007-11-21 | 2021-09-14 | Cipla USA, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US8492354B2 (en) | 2009-05-15 | 2013-07-23 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US8524675B2 (en) | 2009-05-15 | 2013-09-03 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US8524689B2 (en) | 2009-05-15 | 2013-09-03 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| US8653042B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-02-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
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| USRE47741E1 (en) | 2009-05-15 | 2019-11-26 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
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